JPH08501780A

JPH08501780A - ３−置換された２−チオメチルプロピオン酸の立体選択的合成方法

Info

Publication number: JPH08501780A
Application number: JP6508712A
Authority: JP
Inventors: ホラー，ヴオルフガング; カメルマイアー，ベルンハルト; ベツク，ゲールハルト
Original assignee: ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト
Priority date: 1992-10-01
Filing date: 1993-09-30
Publication date: 1996-02-27
Also published as: ATE175193T1; US5554788A; DE59309261D1; HUT70583A; EP0662951B1; KR950703523A; WO1994007849A1; CA2146144A1; AU5110293A; AU681860B2; DE4233099A1; HU9500953D0; EP0662951A1

Abstract

(57)【要約】アクリル酸またはその誘導体またはプロピオン酸またはその誘導体とキラル助剤との反応、メルカプタンとの反応、立体選択的アルキル化および次の加水分解および酸化によって式Ｉ（式中、R¹およびR²は明細書において定義した通りである）の化合物を立体選択的に製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】３−置換された２−チオメチルプロピオン酸の立体選択的合成方法３−置換された２−チオメチルプロピオン酸およびその誘導体、例えばエステルは、分子の構成単位としておよびアスパルチルプロテアーゼ阻害剤に対するプレカーサーとして重要性が増大している〔P．Buhlmeyer等，J．Med．Chem．31(1 988)，1839；R．Henning，Nachr．Chem．Techn．Lab．38(1990)，460；J．R．Hu ff，J．Med．Chem．34(1991)，2305〕。上述した化合物は、既に知られている。さらに、これらの化合物を製造する一連の合成方法が文献に記載されている。これに関連して、若干の最近の研究の例としては、P．Buhlmeyer等，J．Med． Chem．31(1988)，1839；T．Tsuji等，TetrahedronLett．30(1989)，6189；M．Na kano等，Tetrahedron Lett．31(1990)，1569：M.Nakano等，Chem．Lett．(1990) ，505；およびD．A．Evans等，J．Org．Chem．50(1985)，1830がある。最初に述べた合成は、とりわけ、ホルムアルデヒドおよび／またはホルムアルデヒド誘導体の使用を必要とする。これらの化合物は、とりわけ形成される副生成物のように、化合物のアルキル化の性質のために健康の見地から非常に望ましくないものとみなされ、そして作業所の健康で安全な区域を含む特別な安全対策を必要とする〔Merck Index 11，4150〕。さらに、光学的に純粋な化合物の製造は、ラセミ体の分割を必要とする。この目的のために、ラセミ酸を、Ｌ−フェニルアラニノールを使用してジアステレオマーアミドに変換し、これらのアミドをクロマトグラフィー処理により分離しそして相当するアミドの加水分解により所望の異性体を得る。多数の工程、クロマトグラフィー処理に関連するラセミ体を分割する根本的な不利点および規模拡大の問題は、この方法が比較的多量の製造に対して魅力のあるものでないと思われることを意味する。 Tsuji等による合成は、ラセミ体を分割することはないけれども、同様な多数の工程を使用して光学的に純粋な物質を与える。この合成は、保護基を導入および除去する多数の工程からなり、使用される若干の試薬は高価であり、そしてある場合には、発癌性ホルムアルデヒド誘導体が合成の過程において使用または生成される〔H.G．Neumann in “Allgemeine und spezielle Pharmakologie und T oxikologie”〔General and Special Pharmacology and Toxicolo-gy〕，４th e dition，W．Forth，ed.，B.I．Wissenschaftsverlag，Mannheim-Vienna-Zurich ，p．621 ff．(1983)；Arch．Environ．Health 30(2)，61〕。それ故に、この合成方法は、多量の製造に対して経済的および生態学的に適切な代替方法とはならない。 EvansおよびMathreによって記載されているチオールファンの合成に関連して示されている２−メルカプトメチルジヒドロ桂皮酸の製造は、既に説明した二つの合成に比較して簡単であり、良好な全収率で進行しそして高い光学純度の両エナンチオマーを具体的に製造することを可能にする。この合成における弱点は、メルカプタン基の複雑な導入および結果として起こるベンジルチオメチルブロマイドを使用する必要性である。この化合物は、健康の見地から望ましいものでなくそしてトリオキサン（ホルムアルデヒド源として）、ベンジルメルカプタン（またはベンジルチオメチルクロライド）およびHBrから製造される〔H.G．Neumann in “Allgemeine und spezie-lle Pharmak ologie und Toxikologie”〔General and Special Phar-macology and Toxicolo gy〕，４th edition，W．Forth，ed.，B.I．Wissenschaftsverlag，Mannheim-Vi enna-Zurich，p．621 ff．(1983)；Arch．Environ．Health 30(2)，61）。 Nakano等は、化合物Ｉの炭素骨格の合成する二つの方法を記載している。第一の合成は、マロン酸ジエチルから出発しそして６工程およびさらにジアステレオマーのクロマトグラフィー分割を必要とする。第二の方法は、キラル非−ラセミアリールプロピオニルオキサゾリジノンおよびベンジルブロモメチルエーテルを使用したその立体選択的アルキル化〔M．W． Holladay等、J．Med．Chem．30(1987)、374〕次いでクロマトグラフィー処理を経て進行する。第一の方法の場合におけるように水素添加によりベンジル基を除去した後、硫黄置換分を、遊離ヒドロキシル基のトシル化次いでDMF中におけるN aSCH₂CH₃による置換により導入する。これらの２つの合成ルートは、工程の多さ、発癌性および毒性を有する前駆体または反応剤としてのホルムアルデヒド誘導体、ラセミ化を完全には避けることはできない硫黄置換分の複雑な導入、そして最後に述べるが決して軽んずべきでないものとしての、不純物のクロマトグラフによる分離並びにジアステレオマー化合物の分割によっても特徴付けられる。本発明の目的は、式Ｉの化合物の合成方法を開発せんとするものであり、その方法は＊工程が少なく、＊化学反応の保護基を必要としない、＊カラムクロマトグラフィー工程を必要としない、＊立体選択的（stereoselective）でありそして選択的に式Ｉのエナンチオマー化合物を与える、＊ラセミ体の分割またはジアステレオマーの分割を必要としない、そして＊改善を示す、すなわち、健康、生態学および安全の見地から異議のない方法である。この目的は、本発明による方法によって達成される。その結果、本発明の要旨は、式IIａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂ（式中、ＹはＯまたはＳである） IIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 IIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、 IIIａ：R³＝C¹〜C⁴−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝ R⁵＝R⁶＝H、 IIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R₃＝ R₅＝R₆＝H、の化合物（キラル助剤）それぞれを、 (a₁)アクリル酸またはアクリル酸の誘導体を使用して、式IVａまたはIVｂまたはＶａまたはＶｂ（式中ＹはＯまたはＳである） IVａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C⁶〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁵＝H、 IVｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、Ｖａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R₄＝R₅ ＝R₆＝H、Ｖｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵ ＝R⁶＝H、の化合物それぞれに変換し、または (a₂) C₃位において基Ｘ＝Cl、Br、OTs、OMsにより置換されているプロピオン酸またはプロピオン酸誘導体を使用して、式VIａまたはVIｂまたはVIIａまたはV IIｂ（式中、ＸおよびＹは上述した通りである） VIａ：R₃＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 VIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、 VIIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝ R⁵＝R⁶＝H、 VIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁−C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝ R⁵＝R⁶＝H、の化合物それぞれに変換し（ｂ） (a₁)または(a₂)によって得られた式IVａ、IVｂ、Ｖａ、Ｖｂ、VIａまたはVIｂ、VIIａまたはVIIｂの化合物を、直接または単離後、非水性媒質中または相転移触媒の存在下水性２−相系中で式R¹SH（式中、R¹は上述した通りである）のメルカプタンと反応させて、式VIIIａまたはVIIIｂまたはIXａまたはIXｂ（式中、R¹およびＹは上述した通りである） VIIIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 VIIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、 IXａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝R⁵＝R⁶＝H、 IXｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵ ＝R⁶＝H、の相当する化合物それぞれに変換しまたは (a₃)オキサゾリジノンの脱プロトン化およびメルカプタンR¹SH（式中R¹は上述した通りである）の脱プロトン化に対して十分な量の塩基の存在下において、一工程で式IIａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂの化合物それぞれを、ハロゲン化アクリロイルまたはハロゲン化プロピオニルまたはこれらのそれぞれの混合無水物との反応およびさらに反応生成物とメルカプタンとの反応によって、式VIII ａまたはVIIIｂまたはIXａまたはIXｂそれぞれの化合物に変換し、（ｃ）それから（ｂ）または(a₃)により得られた化合物を、立体選択的アルキル化によって、式Ｘａ、Ｘｂ、XIａまたはXIｂＸａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁴＝R⁶＝H、R⁵＝C₆〜C₁₂−アリール、 XIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R₄＝R₅ ＝R₆＝H、Ｘｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵＝H、 XIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C_６〜C₁₂−アリール、R³＝ R⁵＝R⁶＝H、（式中、Ｙ、R¹およびR²は上述した通りである）の相当する化合物に変換し、（ｄ）この方法で得られた化合物を、アルカリ性溶液中におけるH₂O₂、好ましくはLiOH／H₂O₂との反応によって、式XII の化合物（化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる）に変換し、そして（ｅ）それから、この方法で得られた化合物を、さらに酸化によって、式Ｉの相当する化合物に変換することからなる、式Ｉ〔式中、 R¹は、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール −（C₁〜C₄）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは −ヘテロアリールまたは−ヘテロシクロアルキル（これらの基は、１、２または３個の同一または異なるヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²は、１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂−アリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₃〜C₉−ヘテロアリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₁〜C₁₀−アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そして式Ｉの化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる〕の化合物を立体選択的に製造する方法である。本発明による方法は、特に R¹がC₁〜C₄−アルキル、C₅〜C₆−シクロアルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール− （C₁〜C₃）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは−ヘテロアリールまたは −ヘテロシクロアルキル（これらの基は、ヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり； R²がメトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂−アリール、メトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₃〜C₆−ヘテロアリールまたは C₁〜C₆−アルキル、−アルケニルまたはアルキニルである式Ｉの化合物の製造に適している。さらに、本発明による方法は、特に、R¹がC₁〜C₄−アルキル、（C₆〜C₁₂）− アリール−（C₁〜C₃）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールでありそしてR²がC₆ 〜C₁₂−アリール、C₃〜C₆−ヘテロアリールまたはC₁〜C₄−アルキル、−アルケニルまたは−アルキニルである式Ｉの化合物の製造に適している。本発明による方法は、R¹が第３ブチルでありそしてR²がナフチルである式Ｉの化合物の製造に対して非常に特に重要性を有する。上述した置換分C₆〜C₁₂−アリールは、例えばフェニル、ナフチルまたはビフェニルであると理解されるべきである。アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、直鎖状または分枝鎖状である。ハロゲンは、好ましくは弗素、塩素または臭素、特に好ましくは塩素である。ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、特に３個まで、好ましくは２個そして特に１個のＮ、Ｓおよび／またはＯ原子を環中に含有する化合物からなる。例えば、例として、ピリジル、フリル、ピリミジル、ピロリジノ、ピロリル、ピペリジノまたはピペリジル、特にピリジルをあげることができる。好ましく使用される式IIａ、IIｂ、IIIａおよびIIIｂの化合物は、 IIａ：R³＝Me、R⁵＝Ph、R⁴＝R⁶＝H IIｂ：R⁴＝Me、R⁶＝Ph、R³＝R⁵＝H IIIａ：R³＝CH(CH₃)₂、R⁴＝R⁵＝R⁶＝H IIIｂ：R⁴＝CH(CH₃)₂、R³＝R⁵＝R⁶＝H （式中、ＹはＯである）の化合物である。これらの合成方法における重要な中間体は、次の通りである。 (4R,5S)−および(4S,5R)−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、（Ｓ）−および（Ｒ）−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、(4R,5S) −および(4S,5R)−３−アクリロイル−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4S)−および(4R)−３−アクリロイル−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、 (4R,5S)−３−および(4S,5R)−３−〔１−オキソ−３−ハロプロピル〕−４− メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4R,5S)−３−および(4S,5R)−３−〔１−オキソ−３−（アルキル−またはアリールスルホニルオキシ）プロピル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4S)−および(4R)−３−〔１−オキソ−３−ハロプロピル〕−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、 (4S)−および(4R)−３−〔１−オキソ−３−（アルキル−またはアリールスルホニルオキシ）プロピル〕−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、 (4R,5S)−３−および(4S,5R)−３−〔１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオ）メチル〕プロピル−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4S)および(4R)−３−〔１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオ）メチル〕プロピル−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、 (4R,5S)−３−〔(2S)−１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオメチル）−３−アルキル−またはアリール）プロピル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4S,5R)−３−〔(2R)−１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオメチル）−３−（アルキル−またはアリール）プロピル〕−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン、 (4S)−３−〔(2R)−１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオメチル）−３−（アルキル−またはアリール）プロピル〕−４−イソプロピル−２−オキサゾリジノン、 (4R)−３−〔（Ｓ）−１−オキソ−２−（アルキル−またはアリールチオメチル）−３−（アルキル−またはアリール）プロピル〕−４−イソプロピル−２− オキサゾリジノンおよび (2S)−および(2R)−２−（アルキル−またはアリールスルホキシメチル）−３ −（アルキル−またはアリール）プロピオン酸。式IVａ、IVｂ、ＶａまたはＶｂのアクリロイル化合物および式VIａ、VIｂ、VI IａまたはVIIｂのプロピオニル化合物は、無水の非プロトン性溶剤、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、第３ブチルメチルエーテル、トルエン中における水素化ナトリウム、BuLi、KOtBuによる良好な収率で容易に得ることができる式IIａ、IIｂ、IIIａまたはIIIｂの化合物の完全な不可逆的な脱プロトン化〔D.A．Evans，D.J．Mathre，J．Org．Chem．50(1985)，1830；D.A．Evans，J.R ．Gage，Org．Synth．68(1989)，77；P.G.M．Wuts，L.E．Pruitt，Synthesis 19 89，622〕、次いで低温度（−80℃〜−20℃）において相当するカルボン酸ハライド、好ましくは酸クロライドまたは混合無水物（例えばアクリル酸または３−クロロ−または３−ブロモープロピオン酸、トリエチルアミンおよび塩化ピバロイルのようなカルボン酸クロライドから製造される）との反応によって得ることができる。アクリロイル化合物においては、Cu ／Cu₂Cl₂による安定化なしに行うことができる〔Binger等，Liebigs Ann．Chem ．1989，739；Oppolzer等，Tetrahedron Lett．(1991)，4893参照〕。特にアクリロイル化合物の合成に対する好適な操作は、テトラヒドロフラン中における室温でのオキサゾリジノンと水素化ナトリウムとの反応、次いで−80℃ 〜−60℃までの冷却および酸クロライドとの反応である。コンジュゲートメルカプタン付加を実施するために、適当なチオ化合物を、エーテル（好ましくはTHF）中の溶液としてアルカリ金属の水素化物（好ましくはN aH）または適当な有機金属化合物（好ましくはBuLi）またはフルオライド（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド）と反応させそしてそれから式 IVａ、IVｂ、ＶａまたはＶｂの化合物と反応させる。これに対する代替操作として、メルカプタン付加は、水性のNaOHおよび塩化メチレン、ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、第３ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのような有機溶剤の混合物中で相転移触媒（例えばメチルトリオクチルアンモニウムクロライドまたはテトラ−ｎ −ブチルアンモニウムハイドロジンサルフェート）を使用して実施することもできる。さらにVIIIａ，ｂ、IXａ，ｂの化合物を合成する可能性は、エタノールのようなプロトン性溶剤中K₂CO₃のような塩基の存在下における式VIａ，ｂ、V IIａ，ｂの化合物と式R¹SH（R¹は上述した通りである）のメルカプタンとの反応である。しかしながら、高い全収率、副生成物の性質、増大した容易性および処理の迅速性および生成物の単離のために、“ワン−ポット(one-pot)”変形法が有利であることが証明された。本発明のこのような変形法により、一工程で直接に式II ａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂの化合物それぞれから式VIIIａまたはVIII ｂまたはIXａまたはIXｂの化合物それぞれが得られる。この目的のために、式II ａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂのキラル助剤それぞれを、オキサゾリジノンの脱プロトン化およびメルカプタンの脱プロトン化の両方に十分な量の塩基（ NaH、BuLiなど）と反応させ、完全な脱プロトン化後に、ハロゲン化アクリロイルまたはハロゲン化プロピオニルまたはこれらのそれぞれの混合無水物を加えそしてアシル化が完了した（TLCにより監視）後に、それぞれのメルカプタンを得られた混合物に加える。さらに、次の操作が好ましい。−80℃〜−60℃でのハロゲン化アクリロイルまたはハロゲン化プロピオニルまたはそれぞれの混合無水物による式IIａ、IIｂ、 IIIａまたはIIIｂの化合物のNaH−またはBuLi−仲介アシル化の完了後に、プロトン供与体、例えば酢酸、クエン酸、水を加え、混合物を室温に加熱し、９〜12 のpHを確立し（例えば水性NaOHを使用して）そしてメルカプタンおよび相−転移触媒、例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジンサルフェート、メチルトリオクチルアンモニウムクロライドを加える。式VIIIａ、VIIIｂ、IXａまたはIXｂの化合物のアルキル化は、好ましくは無水の非プロトン性溶剤、好ましくはTHF中で、例えば−80℃〜−60℃でリチウム化第二アミン（例えばLDA）またはNaまたはLiヘキサメチルジシラザン（N aHMDS、LiHMDS）を使用して立体選択的エノレート形成を行い〔D.A．Evans，Pur e Appl．Chem．53(1981)，1109；D.A．Evans，Aldrichimica Acta 15(1982)〕次いで好ましくは−50℃〜−10℃でハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アリールと反応させることにより実施される。次のキラル助剤のおだやかな除去は、−10℃〜−30℃でアルカリ性溶液中でH₂ O₂を使用して、好ましくは０℃〜25℃で好ましくはジオキサン、THF、ジメトキシエタンまたはtBuOMeまたはこれらの溶剤の水性混合物中でLiOH／H₂O₂を使用して実施される〔Evans等、Tetrahedron Lett．28(1987)、6141〕。必要に応じて、式Ｘａ、XIａ、Ｘｂ、XIｂの化合物は、エステル交換（例えば LiOR、Ti(OR)₄またはBrMgORを使用）によって、アミノ交換（例えばMe₂AlN(OR)R を使用）によって、または例えばLiAlH₄、LiBH₄による還元によってエステルおよびアミドのようなカルボン酸誘導体にまたはアルコールに変換することができる。式Ｘａ、Ｘｂ、XIａまたはXIｂの化合物のLiOH／H₂O₂−誘発加水分解の場合において、これは、計画された通り、直接式VIIのスルホキシドを与える。式Ｉの化合物を与える酸化は、直接そしてまたスルホキシドの単離後にすることも可能である。適当な酸化剤は、次の通りである。＊例えば０〜25℃でのCH₂Cl₂中におけるメタクロロ過安息香酸（mCPBA）；＊例えば室温でのH₂O／K₂CO₃中における過マンガン酸カリウム（KMnO₄）；＊室温での水中におけるオキソン（2KHSO₅・KHSO₄・K₂SO₄）；＊室温での水中におけるマグネシウムモノパーオキシフタレート（MMPP）；＊特に好ましいのは、酢酸およびポリ燐酸の存在下におけるCH₂Cl₂中における室温での30％強度のH₂O₂である。特に大規模のバッチに対する製造条件の大きな利点は、ワン−ポット方法に対するアルキル化、加水分解および酸化の組み合わせから得られる。式VIIまたはＩの化合物への式VIIIａ、VIIIｂ、IXａまたはIXｂの化合物の直接的な変換後、望ましくない副生成物の分離および過剰な試薬の除去は、塩基性化された反応混合物の簡単な抽出処理（例えば水と塩化メチレンとの間の分配）に限定される。水性相の酸性化および酢酸エチルによる抽出後、式VIIまたはＩの所望の化合物が高い化学および光学純度で得られる。それ故に、本発明による方法は、60〜95％の収率（全収率は30％と40％との間にある）の４工程より多くない一連の工程からなる。中間体および最終生成物の処理は、結晶化、抽出および濾過に限定され、カラムクロマトグラフィー処理を必要としない。使用される出発化合物は、安価でありそして実施および安全な点からの問題を示さない。略号のリスト Bu ブチル LDA リチウムジイソプロピルアミド Me メチル OTs ｐ−トルエンスルホニル OMs メチルスルホニル Ph フェニルｔ第３ THF テトラヒドロフラン以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するために示すものである。実施例１化合物IVａ（式中、R³＝メチル、R⁵＝フェニル）の合成 NaH（純度60％）1.8g（45ミリモル）を、THF 50mlに入れそしてTHF 20ml中の式IIａ（式中、R³＝Me、R⁵＝Ph）のオキサゾリジノン５g（28ミリモル）を、20 〜25℃で加える。混合物を、20〜25℃で１時間撹拌しそしてそれから−70℃に冷却しそして塩化アクリロイル4.7ml（58ミリモル）を滴加する。温度を、−60℃ と−65℃との間に保持する。10分撹拌した後、反応を終了した。飽和NaHCO₃溶液 50mlを滴加する。この添加中、温度は約−10℃に上昇する。それから、冷却浴を除去し、酢酸エチルを加え、相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で２回洗浄しそしてNa₂SO₄で乾燥しそして溶剤を真空中で溜去する。残留物を第３ブチルメチルエーテルにとりそして沈澱を分離する。残った溶液（濾液）は、所望の生成物4. 6g（69％）を含有している。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.95（d；3H，CHCHH ₃）； 4.82（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.70（d；1H，CHCHPh）； 5.92（dd；1H，olef.）； 6.57（dd；1H，olef.）； 7.1-7.5（m；5H，Ph）； 7.53（dd；1H，olef.）。実施例２化合物VIIIａ（式中、R¹＝C(CH₃)₃、R³＝メチル、R⁵＝フェニル）の合成トルエン10ml、水5ml、5N NaOH 1ml、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート20mg、および第３ブチルメルカプタン0.76ml（6.74ミリモル）を、化合物IVａ（式中R³＝Me、R⁵＝Ph）1.39g（6.0ミリモル）に加えそして混合物を室温で２時間撹拌する。水100mlの添加後、混合物を酢酸エチル100mlで抽出し、有機相をMgS0₄で乾燥しそして回転蒸発器上で真空濃縮しそして残留物を第３ブチルメチルエーテルで処理する。形成した沈澱を濾去しそして捨てそして残った溶液を、濃縮して式VIIIａ（式中R¹＝t-Bu、R³＝Me、R⁵＝Ph）のメルカプト化合物1.54g（80％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C(CH₃)₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2−3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）： 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：65〜67℃ 実施例３化合物VIIIａ（式中、R¹＝C(CH₃)₃、R³＝Me、R⁵＝Ph）の合成実施例２と同様な操作で、化合物IVａ（式中、R³＝Me、R⁵＝Ph）0.7g（3.0ミリモル）、水0.5ml中のNaOH 0.012g（0.3ミリモル）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート10.5mgおよび第３−BuSH 0.39ml（3.4ミリモル）を、塩化メチレン４〜５ml中で室温で２時間撹拌する。実施例２におけるように処理（CH₂Cl₂による抽出、MgSO₄で乾燥）して、化合物VIIIａ（式中、R³ ＝Me、R⁵＝Ph）723mg（75％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C(CH₃)₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：65〜68℃ 実施例４化合物VIIIｂ（式中、R¹＝C(CH₃)₃、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）の合成 NaH（純度55〜60％）7.2g（約180ミリモル）を、乾燥テトラヒドロフラン200m lと一緒に、１ｌの四頚フラスコに入れる。式IIｂ（式中、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）のオキサゾリジノン20g（112.8ミリモル）および乾燥THF 80mlを、これに室温で滴加する。反応混合物を、室温で１時間撹拌しそしてそれから−60〜−65℃に冷却しそしてそれから、塩化アクリロイル11.8ml（146.64ミリモル）を徐々に加える。10分撹拌した後、冷却浴を除去しそして水120mlを徐々に加える。それから、５NaOHで11 〜12のpHを確立する。pHが一定に保持されたときに、メチルトリオクチルアンモニウムクロライド450〜500mgおよび第３ブチルメルカプタン13.16ml（116ミリモル）を加える。30〜40分後に、水約400mlおよび酢酸エチル約400mlを加え、混合物を振盪により抽出し、有機相を分離し、水性相を再び酢酸エチル200mlで抽出しそして合した有機相を、飽和NaCl溶液で洗浄する。Na₂SO₄またはMgSO₄を使用して乾燥した後、有機溶液を真空蒸発によって濃縮しそして残留物を第３ブチルメチルエーテルにとる。濾過後、エーテル溶液を、濃縮する。残留物を、ｎ−ヘプタン／酢酸エチルまたはｎ−ヘプタン／第３BuOMeを使用して結晶化させる。完全な結晶化後、収量は、26.08〜26.80g（72〜74％）であった。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C(CH₃)₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：68〜70℃ 実施例５化合物VIIIａ（式中、R¹＝C(CH₃)₃、R³＝Me、R⁵＝Ph）の合成 NaH（純度60％）1.8g（約45ミリモル）を、石油エーテルで洗浄しそしてそれからTHF50mlを加える。それから、式IIａ（式中、R³＝Me、R⁵＝Ph ）のオキサゾリジノン５ｇ（28.2ミリモル）を、THF20mlに溶解しそしてこの溶液をNaH／THF混合物に滴加する。室温で１時間撹拌した後、溶液を−20℃に冷却し、塩化アクリロイル2.35ml（29.03ミリモル）を徐々に加えそして混合物をさらに５分撹拌する。次に、水18mlを加え、混合物を室温に加温し、10のpHを確立しそしてテトラ− ｎ−ブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート75mgを加えそして第３ブチルメルカプタン2.87ml（25.45ミリモル）を加える。室温で２時間撹拌した後、水300mlおよび酢酸エチル250mlを加える。抽出およびNa₂SO₄による乾燥後、有機溶液を真空濃縮する。残留物を、第３ブチルメチルエーテルと一緒に撹拌する。形成した微細な沈澱を濾去しそしてエーテル溶液を、蒸発により濃縮乾固する。シリカゲル10〜15ｇ（CH₂Cl₂中）上の濾過および石油エーテルからの再結晶によって、式VIIIａ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R³＝Me、R⁵＝Ph）の純粋なマイケル付加物5.8〜6.0ｇ（64〜66％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： δ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C（CH₃）₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint：1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：73〜75℃ 実施例６化合物VIIIｂ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）の合成 NaH（60％）0.676ｇ（16.92ミリモル）を、THF（乾燥）25mlと一緒に入れる。 THF（乾燥）10ml中の式IIｂ（式中、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）のオキサゾリジノン2.5ｇ（14.1ミリモル）の溶液を、室温でこれに滴加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を−60℃に冷却しそして塩化アクリロイル1.19ml（14.8ミリモル）を徐々に滴加する。約10分後に、反応を終了する。それからｔ−ブチルメルカプタン2. 0ml（18.33ミリモル）およびTHF中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライドの1.1モル溶液19.2ml（21.15ミリモル）の予め製造した混合物を滴加する。 −60℃で２時間後に、水150mlおよび酢酸エチル150mlを加え、混合物を振盪により抽出し、有機相をMgSO₄で乾燥しそして溶剤を真空中で除去する。残留物を第３ブチルメチルエーテルに溶解し、形成した微細な沈澱を清澄化層上で吸引濾去しそしてエーテル相を真空濃縮する。残留物は徐々に固化する。再結晶または小さなシリカゲル（CH₂Cl₂中）上の濾過によって、式VIIIｂ（式中、R¹＝C（CH₃）₃ ）の所望のマイケル付加物3.4ｇ（75％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH₃）； 1.35（s；9H，C（CH₃）₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：69〜73℃ 実施例７化合物VIIIｂ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）の合成 NaH（純度60％）2.82ｇ（70.5ミリモル）を、石油エーテルで洗浄する。それから、乾燥したテトラヒドロフラン50mlを加えそしてTHF20ml中の式IIｂ（式中、R⁴＝Me、R⁶＝Ph）のオキサゾリジノン５ｇ（28.2ミリモル）の溶液を、室温で撹拌しながら滴加する。室温で１時間撹拌した後、混合物を−60℃に冷却しそして塩化アクリロイル2.35ml（29ミリモル）を徐々に加えそして混合物をさらに10 分撹拌する。それから、第３ブチルメルカプタン3.49ml（31ミリモル）をこれに −60℃で加える。約1.0〜1.5時間後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液 100mlに徐々に加える。それを室温に加温した後、水200mlおよび酢酸エチル300m lを加える。混合物を、振盪により抽出し、有機相を分離しそしてMgSO₄で乾燥しそして溶液を真空濃縮する。第３ブチルメチルエーテルを、残留した残留物に加え、濁りを濾過により除去しそして次に透明なエーテル溶液を蒸発により濃縮する。残留物を冷却条件下で結晶化させる。小さなシリカゲル上の濾過およびｎ− ヘプタンからの再結晶によって、所望の化合物VIIIｂ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R⁴ ＝Me、R⁶＝Ph） 5.89ｇ（65％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C（CH₃）₃）； 2.8-2.9（m：2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（mｍ；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。融点：73〜75℃ 実施例８化合物（Ｓ）−XII（式中、R¹＝C（CH₃）₃、およびR²＝１−ナフチル）の合成ジイソプロピルアミン0.59ml（4.2ミリモル）を、THF ７ml中に入れる。BuLi （ヘキサン中1.6Ｍ）2.5ml（4.04ミリモル）を、−60℃で滴加する。混合物を、 −60℃で10分撹拌しそしてそれからTHF３ml中の式VIIIａ（式中、R¹＝tBu、R³＝ Me、R⁵＝Ph）の化合物１ｇ（3.11ミリモル）の溶液を滴加する。撹拌を20分つづけそしてそれからTHF ３ml中の１−ブロモメチルナフタレン1.37ｇ（6.22ミリモル）の溶液を滴加する。混合物を−60℃で５分撹拌する。次に、温度を、冷却浴を除去することにより、15分にわたって−10℃に上昇させる。40〜60分後に出発物質は存在しない。H₂O １ml中のLiOH・H₂O 0.40ｇ（9.5ミリモル）およびH₂ O₂（濃度35％）1.0ml（12ミリモル）を加える。混合物を室温で約30分撹拌し、 THFを、真空蒸発により濃縮しそして残留反応混合物をCH₂Cl₂で抽出する。それから、水性相を酸性にしてpH＝１となしそして酢酸エチルで十分に抽出する。有機相をNa₂SO₄で乾燥しそして濃縮する。所望の生成物594mg（60％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、d₆-DMSO）： σ＝1.10、1.15（s：9H，SC（CH ₃）₃）； 2.70-3.70（m；5H，CHおよびCH₂）； 7.1-8.2（m；7H，aromat.）； 12.6（br；1H，COOH）。実施例９式XII（式中、R¹＝C（CH₃）₃およびR²＝１−ナフチル）の（2R）−スルホニルカルボン酸への式Ｘｂ（式中、R⁴＝Me、R⁶＝Ph、R¹＝tBu）のアルキル化生成物の変換化合物Ｘｂ（式中、R⁴＝Me、R⁶＝Ph、R¹＝tBu、R²＝１−ナフチル）200mg（0. 43ミリモル）を、THF 2mlに溶解しそして水１ml中のH₂O₂（純度30％）0.11ml（ 1.3ミリモル）およびLiOH・H₂O 55mg（1.3ミリモル）を加えそして混合物を室温で撹拌する。30〜40分後に反応は終了する。THF相を分離しそしてそれから、反応混合物をCH₂Cl₂で抽出し（キラル助剤の回収）そしてそれから水性相を酸性（pH＝１）にしそして所望のカルボン酸を酢酸エチルで抽出する。乾燥（Na₂SO₄ ）および真空濃縮によって、所望の（2R）−スルホニルカルボン酸VII126mg（92 ％）を得た。 MS（70 eV）：ｍ／ｚ（％）＝ 262.2（25，M-C₄H₈）。実施例10 式Ｉ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R²＝ナフチル）の（2S）−スルホンを与える式XII （式中、R¹＝C（CH₃）₃、R²＝ナフチル）の（2S）−スルホキシドの酸化（Ｓ）−スルホキシドXII（式中、R¹＝C（CH₃）₃およびR²＝ナフチル） 500mg（1.57ミリモル）を、CH₂Cl₂ １mlに溶解する。氷酢酸0.3ml、H₂O₂ 0.52 mlおよびポリ燐酸0.16ｇを連続的に加える。２時間撹拌した後に、反応は終了する。反応混合物に水を加えそして相を分離する。有機相を、水で２回洗浄し、乾燥（Na₂SO₄）しそして回転蒸発器上で濃縮する。（Ｓ）−配置の所望の化合物Ｉ 444mg（84.7％）を得た。 ¹H-NMR（270MHz、d₆-DMSO）： σ＝1.25（s；9H，O₂SC（CH₃）₃）； 3.1-3.65（m；5H，CH₂およびCH）； 7.35-8.2（m；7H，aromat.）； 12.55（br.；1H，COOH）。実施例11 式Ｉ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R²＝フェニル）の（2S）−スルホンを与える式XII （式中、R¹＝C（CH₃）₃）の（2S）−スルホキシドの酸化水20ml中のKMnO₄ 790mg（５ミリモル）を、上述した式XIIの（Ｓ）−スルホキシド1.34ｇ（５ミリモル）およびK₂CO₃ 300〜500mgの水溶液（10ml）に室温で滴加する。反応が終了（TLCにより監視）した後、沈澱した二酸化マンガンを濾去し、水溶液を酸性にしそして所望のスルホンを酢酸エチルで抽出する。乾燥（Na₂SO₄）および真空中の有機溶液の濃縮によって、（Ｓ）−配置の所望の化合物Ｉ（式中、R¹＝tBu、R²＝フェニル）1.25〜1.35ｇ（88〜95％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃） σ＝1.3（s；9H，O₂S C（CH₃）₃）： 2.9-3.6（m；5H，CH₂ n．CH）； 7.15-7.35（m；5H，Ph）。実施例12 式Ｉ（式中、R¹＝tBu、R²＝フェニル）の（2R）−スルホンを与える式XII（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R²＝フェニル）の（2R）−スルホキシドの酸化式XIIの（Ｒ）−スルホキシド670mg（2.5ミリモル）を、ｔ−ブチルメチルエーテル５〜10mlおよび水２〜５mlに入れそして水10ml中のオキソン2.5ｇを、０ ℃で滴加する。その後、混合物を室温で撹拌する。反応が終了（TLCにより監視）し、そして反応混合物を酸性にした後、相を分離する。水性相を酢酸エチルで２回抽出しそして合した有機相をMgSO₄で乾燥する。（Ｒ）−配置の式Ｉ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R²＝フェニル）の所望のスルホン682mg（96％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝1.3（s；9H，O₂S C（CH₃）₃）； 2.9-3.6（m；5H，CH₂ n．CH）； 7.15-7.35（m；5H，Ph）。実施例13 （4S，5R）−３−（１−オキソ−３−クロロプロピル）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン〔式VIｂ（式中、R⁴＝メチル、R⁶＝フェニル、Ｘ＝ Cl）の化合物〕の合成 NaH（60％）0.52ｇ（12ミリモル）を、THF ２mlに入れる。THF 13ml中の（4 S，5R）−４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン1.32ｇ（7.45ミリモル）の溶液を、これに撹拌しながら滴加する。室温で30〜40分撹拌した後、塩化クロロプロピオニル1.23ｇ（9.7ミリモル）を、これに−60℃で徐々に滴加しそしてそれから混合物を−60℃で約30分撹拌する。それからクエン酸／水10〜15mlを−60℃〜−40℃で加え、反応混合物の温度を徐々に25℃に上昇させ、反応混合物を振盪によって酢酸エチルで抽出し、そして有機相をMgSO₄で乾燥しそして真空中で濃縮する。結晶化によって、所望の生成物1.3〜1.4ｇ（65〜70％）を得た。 ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；1H，CHCH ₃）； 3.4-3.5（m；2H，CH₂CH₂）； 3.8-3.9（m；2H，CH₂CH₂）； 4.80（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.70（d；1H，CHCHPh）； 7.2-7.5（m；5H，Ph）。実施例14 シクロヘキシルアンモニウム塩としての式Ｉの化合物の沈澱化合物Ｉ 21ｇをアセトン200mlに溶解しそしてシクロヘキシルアミン６ｇを加える。アセトン100mlでうすめた後、固体の生成物を吸引濾去する。Ｉのシクロヘキシルアンモニウム塩20.4ｇが得られた。実施例15 シクロヘキシルアンモニウム塩からの式Ｉの化合物の遊離塩15ｇを、酢酸エチル100mlおよび2N HCl 100mlと混合しそして混合物を振盪により抽出する。有機相を飽和NaCl溶液100mlで洗浄し、Na₂SO₄で乾燥しそして濃縮する。遊離酸Ｉ 12ｇが得られた。実施例16 （Ｓ）−Ｉおよび（Ｒ）−Ｉの示差塩化メチレンに溶解した（Ｓ）−Ｉおよび（または）（Ｒ）−Ｉを、０℃に冷却しそして過剰のトリエチルアミン、（Ｓ）−フェニルアラニノールおよびプロパンホスホン酸無水物を加えそしてそれから混合物を室温で約１時間撹拌した。ジアステレオマーアミドは、HPLCによっておよびTLCによって示差した。例えばＩ（式中、R¹＝tBu、R²＝ナフチル）に対して：（S）−Ｉ−（S）−フェニルアラニノールアミドR_f（tBuOMe）0.60 （R）−Ｉ−（S）−フェニルアラニノールアミドR_f（tBuOMe）0.32 実施例17 化合物VIIIａ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R³＝Me、R⁵＝Ph）の合成無水のTHF 2mlを、NaH（約60％）0.515ｇ（11.8ミリモル）に加える。それから、オキサゾリジノンIIａ（式中、R³＝Me、R⁵＝Ph）1.32ｇ（7.45ミリモル）を加えそして混合物を室温で0.5〜1.0時間撹拌する。それを、−60℃に冷却しそしてそれから、塩化３−クロロプロピオニル0.72ml（7.45ミリモル）を徐々に加える。反応混合物を、−60℃で30〜45分撹拌しそしてそれからテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフェート20mg、水15mlおよび第３ブチルメルカプタンの混合物を加える。反応混合物を徐々に室温まで加温し、９〜11のpHを確立しそして混合物を室温で１〜２時間撹拌する。次に、水50〜100mlの添加後、混合物を酢酸エチルで抽出しそして有機相を乾燥しそして濃縮する。粗製生成物2.3ｇ。シリカゲル約６ｇ上で濾過しそしてシクロヘキサンから結晶化して所望の化合物VIII（式中、R¹＝C（CH₃）₃）1.7ｇ（73％）を得た。分光分析データ¹H-NMR（200MHz、CDCl₃）： σ＝0.92（d；3H，CHCH ₃）； 1.35（s；9H，C（CH₃）₃）； 2.8-2.9（m；2H，CH₂CH₂）； 3.2-3.3（m；2H，CH₂CH₂）； 4.78（quint；1H，CHCHCH₃）； 5.68（d；1H，CHCHPh）； 7.25-7.50（m；5H，Ph）。実施例18 化合物VIIIａ（式中、R¹＝C（CH₃）₃、R³＝Me、R⁵＝Ph）の合成 NaH（60％分散液）2.6ｇ（59ミリモル）および式IIａ（式中、R³＝Me、R⁵＝Ph ）のオキサゾリジノン6.6ｇ（39.25ミリモル）を、無水のTHF 10ml中で室温で１時間撹拌する。それから、混合物を−60℃に冷却し、塩化クロロプロピオニル 3.58ml （37.25ミリモル）を滴加しそして混合物を−60℃で30〜45分撹拌する。乾燥したクエン酸1.3ｇ（6.8ミリモル）の添加後、混合物を−60℃で５〜15分撹拌し、それから、水50mlを徐々に加え、温度を−10℃〜０℃に上昇させ、nBU₄ NHSO₄ 100mgを加えそして5N NaOHで９〜10のpHを確立する。第３ブチルメルカプタン4.31ml （38.6ミリモル）の添加後、混合物を室温で２時間撹拌する。反応混合物を処理するために、酢酸エチル200mlおよび半飽和クエン酸溶液200mlを加え、混合物を振盪により抽出しそして有機相を水で洗浄し、MgSO₄で乾燥しそして真空中で濃縮する。粗製収量12ｇ。シリカゲル（CH₂Cl₂）約25ｇ上で濾過しそしてヘキサンまたはペンタンとともに撹拌することにより抽出して、所望の生成物7.8ｇ（65％）を得た。融点73〜75℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 263/16 9283−4Ｃ 263/22 9283−4Ｃ 277/14 9283−4Ｃ 277/16 9283−4ＣＣ０７Ｍ 7:00 (72)発明者ベツク，ゲールハルトドイツ連邦共和国デー―60320 フランクフルト・アム・マイン．グスタフ―フライターク―シユトラーセ24

Claims

【特許請求の範囲】１．式IIａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂ（式中、ＹはＯまたはＳである） IIａ：R³＝C₁〜C₄-アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀-アリール、R⁴＝R⁶＝H、 IIｂ：R⁴＝C₁〜C₄-アルキル、R⁶＝C⁶〜C₁₀-アリール、R³＝R⁵＝H、 IIIａ：R³＝C¹〜C⁴-アルキル、C₁〜C₂-アルキル-C₆〜C₁₂-アリール、R⁴＝R⁵＝R⁶ ＝H、 IIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄-アルキル、C₁〜C₂-アルキル-C₆〜C₁₂-アリール、R³＝R⁵＝R⁶ ＝H、の化合物（キラル助剤）それぞれを、（a₁）アクリル酸またはアクリル酸の誘導体を使用して、式IVａまたはIVｂまたはＶａまたはＶｂ（式中ＹはＯまたはＳである） IVａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 IVｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、Ｖａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝R⁵ ＝R⁶＝H、Ｖｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵ ＝R⁶＝H、の化合物それぞれに変換し、または (a₂) C₃位において基Ｘ＝Cl、Br、OTs、OMsにより置換されているプロピオン酸またはプロピオン酸誘導体を使用して、式VIａまたはVIｂまたはVIIａまたはV IIｂ（式中、ＸおよびＹは上述した通りである） VIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C₁₀−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 VIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、 VIIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R₄＝ R₅＝R₆＝H、 VIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂− アリール、R³＝R⁵＝R⁶＝H、の化合物それぞれに変換し（ｂ）(a₁)または(a₂)によって得られた式IVａ、IVｂ、Ｖａ、Ｖｂ、VIａ、VI ｂ、VIIａまたはVIIｂの化合物を、直接または単離後、非水性媒質中または相転移触媒の存在下水性２−相系中で式R¹SH（式中、R¹は上述した通りである）のメルカプタンと反応させて、式VIIIａまたはVIIIｂまたはIXａまたはIXｂ（式中、 R¹およびＹは上述した通りである） VIIIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁵＝C₆〜C¹⁰−アリール、R⁴＝R⁶＝H、 VIIIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₀−アリール、R³＝R⁵＝H、 IXａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝R⁵ ＝R⁶＝H、 IXｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵ ＝R⁶＝H、の相当する化合物それぞれに変換しまたは (a₃)オキサゾリジノンの脱プロトン化およびメルカプタンR¹SH（式中R¹は上述した通りである）の脱プロトン化に対して十分な量の塩基の存在下において、一工程で式IIａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂの化合物それぞれを、ハロゲン化アクリロイルまたはハロゲン化プロピオニルまたはこれらのそれぞれの混合無水物との反応およびさらに反応生成物とメルカプタンとの反応によって、式VIIIａまたはVIIIｂまたはIXａまたはIXｂそれぞれに変換し、（ｃ）それから（ｂ）または(a₃)により得られた化合物を、立体選択的アルキル化によって、式Ｘａ、Ｘｂ、XIａまたはXIｂＸａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、R⁴＝R⁶＝H、R⁵＝C₆〜C₁₂−アリール、 XIａ：R³＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R⁴＝R⁵ ＝R⁶＝H、Ｘｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、R⁶＝C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵＝H、 XIｂ：R⁴＝C₁〜C₄−アルキル、C₁〜C₂−アルキル−C₆〜C₁₂−アリール、R³＝R⁵ ＝R⁶＝H、（式中、Ｙ、R¹およびR²は上述した通りである）の相当する化合物に変換し、（ｄ）この方法で得られた化合物を、アルカリ性溶液中におけるH₂O₂、好ましくはLiOH／H₂O₂との反応によって、式XII の化合物（化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる）に変換し、そして（ｅ）それから、この方法で得られた化合物を、さらに酸化によって、式Ｉの相当する化合物に変換することからなる、式Ｉ〔式中、 R¹は、C₁〜C₆−アルキル、C₃〜C₆−シクロアルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール −（C₁〜C₄）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクロアルキル（これらの基は、１、２または３個の同一または異なるヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基により置換されていてもよい）であり；そして R²は、１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂−アリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₃〜C₉−ヘテロアリール、または１、２または３個の同一または異なるメトキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、イソプロピルまたはニトロ基により置換されていてもよい C₁〜C₁₀−アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、そして式Ｉの化合物はＲまたはＳ形態で存在することができる〕の化合物の立体選択的な製法。２．R¹がC₁〜C₄−アルキル、C₅〜C₆−シクロアルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール −（C₁〜C₃）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールまたは−ヘテロアリール（これらの基は、ヒドロキシル、メトキシまたはトリアルキルシリルオキシ基によって置換されていてもよい）であり； R²がメトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₆〜C₁₂−アリール、またはメトキシ、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチルまたはイソプロピル基により置換されていてもよいC₃〜C₆−ヘテロアリール、または C₁〜C₄−アルキル、−アルケニルまたはアルキニルである請求項１記載の方法。３．R¹がC₁〜C₄−アルキル、（C₆〜C₁₂）−アリール−（C₁〜C₃）−アルキルまたはC₆〜C₁₂−アリールであり、そしてR²がC₆〜C₁₂−アリール、C₃〜C₆−ヘテロアリールまたはC₁〜C₄−アルキル、−アルケニルまたは−アルキニルである請求項１または２記載の方法。４．IIａ：R³＝Me、R⁵＝Ph、R⁴＝R⁶＝H IIｂ：R⁴＝Me、R⁶＝Ph、R³＝R⁵＝H IIIａ：R³＝CH(CH₃)₂、R⁴＝R⁵＝R⁶＝H IIIｂ：R⁴＝CH(CH₃)₂、R³＝R⁵＝R⁶＝H そしてＹがＯである式IIａ、またはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂの化合物それぞれを使用する請求項１〜３の何れかに記載の方法。５．式IIａまたはIIｂまたはIIIａまたはIIIｂの化合物それぞれを、(a₃)によって１工程で直接式VIIIａまたはVIIIｂまたはIXａまたはIXｂの化合物に変換する請求項１〜４の何れかに記載の方法。６．式VIIIａ、VIIIｂ、IXａまたはIXｂの化合物のアルキル化、次のキラル助剤の除去および式XIIまたはＩの化合物を与える酸化を、中間体を単離することなしに実施する請求項１〜５の何れかに記載の方法。