JPH0586945B2 - - Google Patents
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- Publication number
- JPH0586945B2 JPH0586945B2 JP61203643A JP20364386A JPH0586945B2 JP H0586945 B2 JPH0586945 B2 JP H0586945B2 JP 61203643 A JP61203643 A JP 61203643A JP 20364386 A JP20364386 A JP 20364386A JP H0586945 B2 JPH0586945 B2 JP H0586945B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- ammonia
- cimetidine
- derivative represented
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は、Ｈ−１受容体以外のヒスタミン受容
体に作用する抗ヒスタミン剤として有用な、式
〔〕で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
｛２−〔（４−メチル−５−イミダゾイル）メチル
チオ〕エチル｝グアニジン（一般名シメチジン）
あるいはシメチジン関連化合物の新規な製造法に
関する。 〔従来の技術〕 後記式〔〕で示される化合物の既存の合成法
には、大別すると２種類の方法がある。第１の方
法はイミダゾール誘導体から合成する方法で、例
えば特開昭49−75574号公報、特公昭51−125074
号公報に示されている。第２の方法は、一連の合
成反応の最後の段階でイミダゾール環を合成する
ことによつて式〔〕で示される化合物を合成す
る方法で、例えばα−ジケトン誘導体からシメチ
ジンを合成する方法がスペイン特許455991号（ケ
ミカルアブストラクト89巻146904g）に示されて
いる。第１の方法では高価なイミダゾール誘導体
を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る
製造方法であるため、原材料コストが高くなると
いう欠点を有していた。また、第２の方法は高価
でしかも悪臭を有するジアセチルを出発原料に用
いるという欠点を有していた。本発明は、従来法
における上記欠点を解決したイミダゾール誘導体
の新規な製造法を提供するものである。 式〔〕に示す合成中間体は、 一般式
体に作用する抗ヒスタミン剤として有用な、式
〔〕で示されるＮ−シアノ−N′−メチル−N″−
｛２−〔（４−メチル−５−イミダゾイル）メチル
チオ〕エチル｝グアニジン（一般名シメチジン）
あるいはシメチジン関連化合物の新規な製造法に
関する。 〔従来の技術〕 後記式〔〕で示される化合物の既存の合成法
には、大別すると２種類の方法がある。第１の方
法はイミダゾール誘導体から合成する方法で、例
えば特開昭49−75574号公報、特公昭51−125074
号公報に示されている。第２の方法は、一連の合
成反応の最後の段階でイミダゾール環を合成する
ことによつて式〔〕で示される化合物を合成す
る方法で、例えばα−ジケトン誘導体からシメチ
ジンを合成する方法がスペイン特許455991号（ケ
ミカルアブストラクト89巻146904g）に示されて
いる。第１の方法では高価なイミダゾール誘導体
を出発原料として用い、かつ多段階の反応を経る
製造方法であるため、原材料コストが高くなると
いう欠点を有していた。また、第２の方法は高価
でしかも悪臭を有するジアセチルを出発原料に用
いるという欠点を有していた。本発明は、従来法
における上記欠点を解決したイミダゾール誘導体
の新規な製造法を提供するものである。 式〔〕に示す合成中間体は、 一般式
で示されるメチルビニルケトン誘導体と
一般式
で示されるメルカプトグアニジン誘導体とをメタ
ノール、エタノール等の有機溶媒中、−20〜50℃
で反応させることにより合成される。 なお、この合成中間体の製造法は、特許出願
「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」〔特願
昭61−203640号（特開昭63−60963号）〕に記載さ
れている。本発明の特徴とするところは、合成中
間体（式〔〕）にイミダゾール環を形成させる
ことによつて、経済的に有利に式〔〕で示した
イミダゾール誘導体を得ることができる点であ
る。なお、式〔〕で示した化合物のうち、前出
のＲがメチル基のものは、胃潰瘍治療薬（一般名
シメチジン）として重要な化合物である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、式〔〕で示される化合物のまつた
く新規な合成法に関する。 式〔〕で示されるハロケトン誘導体は、例え
ば前記「シアノグアニジン誘導体及びその製造
法」に示されているように、安価な原料を用いて
容易に製造することができる。 式〔〕で示されるハロケトン誘導体をイミダ
ゾール誘導体に変換することによつて、式〔〕
で示される化合物を合成することができる。一般
に、α−ハロカルボニル化合物からイミダゾール
誘導体を合成する方法には２種類ある。すなわ
ち、ヘミツシエ ベリヒテ（Chemische
Berichte）34巻637頁（1901年）に示されている
α−ハロカルボニル化合物とアミジン誘導体とを
反応させる方法と、アンゲバンテ ヒミー
（Angewandte Chemie）23巻753頁（1959）に示
されているα−ハロカルボニル化合物とアミド誘
導体とを反応させる方法とである。式〔〕で示
される化合物から式〔〕で示される化合物を合
成するために、前記２通りの方法を試みたが、式
〔〕の化合物はまつたく得られなかつた。そこ
で、式〔〕の化合物から式〔〕の化合物を合
成するまつたく新規な方法を鋭意検討し、本発明
を完成させた。 〔発明の概要〕 本発明は、一般式〔〕
ノール、エタノール等の有機溶媒中、−20〜50℃
で反応させることにより合成される。 なお、この合成中間体の製造法は、特許出願
「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」〔特願
昭61−203640号（特開昭63−60963号）〕に記載さ
れている。本発明の特徴とするところは、合成中
間体（式〔〕）にイミダゾール環を形成させる
ことによつて、経済的に有利に式〔〕で示した
イミダゾール誘導体を得ることができる点であ
る。なお、式〔〕で示した化合物のうち、前出
のＲがメチル基のものは、胃潰瘍治療薬（一般名
シメチジン）として重要な化合物である。 〔発明が解決しようとする問題点〕 本発明は、式〔〕で示される化合物のまつた
く新規な合成法に関する。 式〔〕で示されるハロケトン誘導体は、例え
ば前記「シアノグアニジン誘導体及びその製造
法」に示されているように、安価な原料を用いて
容易に製造することができる。 式〔〕で示されるハロケトン誘導体をイミダ
ゾール誘導体に変換することによつて、式〔〕
で示される化合物を合成することができる。一般
に、α−ハロカルボニル化合物からイミダゾール
誘導体を合成する方法には２種類ある。すなわ
ち、ヘミツシエ ベリヒテ（Chemische
Berichte）34巻637頁（1901年）に示されている
α−ハロカルボニル化合物とアミジン誘導体とを
反応させる方法と、アンゲバンテ ヒミー
（Angewandte Chemie）23巻753頁（1959）に示
されているα−ハロカルボニル化合物とアミド誘
導体とを反応させる方法とである。式〔〕で示
される化合物から式〔〕で示される化合物を合
成するために、前記２通りの方法を試みたが、式
〔〕の化合物はまつたく得られなかつた。そこ
で、式〔〕の化合物から式〔〕の化合物を合
成するまつたく新規な方法を鋭意検討し、本発明
を完成させた。 〔発明の概要〕 本発明は、一般式〔〕
【化】
〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子であり、Ｒ
は水素または低級アルキル基である。〕で表わさ
れるハロケトン誘導体とホルムアミジンをアンモ
ニアの共存下に反応させて式〔〕
は水素または低級アルキル基である。〕で表わさ
れるハロケトン誘導体とホルムアミジンをアンモ
ニアの共存下に反応させて式〔〕
【化】
〔式中Ｒは前記に同じである。〕で表わされるイ
ミダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミダ
ゾール誘導体の製造方法に関する。 本発明に係る式〔〕で表わされるハロケトン
誘導体中、Ｒに用いられる低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基を例
示することができる。式〔〕で表わされるハロ
ケトン誘導体は、例えば本出願人の本願と同日付
の出願「シアノグアニジン誘導体及びその製造
法」に記載の方法に従い安価な原料を用いて容易
に製造することができる。 使用するアンモニアの量は、式〔〕で表わさ
れる化合物1molに対して２〜1000mol、さらに
好ましくは５〜100molである。使用するホルム
アミジンは、酢酸や塩酸などとの塩の形で用いる
ことができ、その使用量は式〔〕で表わされる
化合物1molに対して１〜50mol、さらに好まし
くは２〜10molである。反応温度は−50〜150℃、
さらに好ましくは０℃〜100℃である。反応時間
は反応温度によつて異なるが、５分〜48時間、さ
らに好ましくは30分から６時間である。本反応
は、溶媒を用いずに行うこともできるが、溶媒を
用いた方が好ましい。溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、エチレングリ
コール、グリセリン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホシキドなどを挙げることができ、さらに好
ましくはエチレングリコール、メタノールなどの
アルコール類である。使用する溶媒の量は、式
〔〕の化合物1molに対し１〜100、さらに好
ましくは１〜20である。 反応終了後、生成した式〔〕で表わされる化
合物を反応混合物中から分離・精製するには、例
えば溶媒抽出、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラム
クロマトグラフイーなどの公知の方法を適宜選
択、組合せて用いることにより容易に実施するこ
とができる。 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″メチルグアニジン
0.13g（0.5ミリモル）に塩酸ホルムアミジン0.40g
（5.0ミリモル）を加えたのちアンモニア0.85g
（50.0ミリモル）を含んだエチレングリコール5g
に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物中
のアンモニアを減圧留去したのち、残渣を高速液
体クロマトグラフイー（カラム ゾルバツク
ODS、展開溶媒 メタノール：水：酢酸：トリ
エチルアミン＝375：857：１：１、流量1.0ml／
min）で分析したところ、目的とするＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル〕
グアニジン（シメチジン）が収率17％で生成して
いることが分かつた。 実施例 ２〜３ 実施例１においてアンモニアを含んだエチレン
グリコールの代わりに表１記載のアンモニアを含
んだ溶媒を用いる以外は、実施例１と同様の方法
で反応を行つたところシメチジンが表１記載の収
率で生成した。
ミダゾール誘導体を得ることを特徴とするイミダ
ゾール誘導体の製造方法に関する。 本発明に係る式〔〕で表わされるハロケトン
誘導体中、Ｒに用いられる低級アルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、sec−ブチル基を例
示することができる。式〔〕で表わされるハロ
ケトン誘導体は、例えば本出願人の本願と同日付
の出願「シアノグアニジン誘導体及びその製造
法」に記載の方法に従い安価な原料を用いて容易
に製造することができる。 使用するアンモニアの量は、式〔〕で表わさ
れる化合物1molに対して２〜1000mol、さらに
好ましくは５〜100molである。使用するホルム
アミジンは、酢酸や塩酸などとの塩の形で用いる
ことができ、その使用量は式〔〕で表わされる
化合物1molに対して１〜50mol、さらに好まし
くは２〜10molである。反応温度は−50〜150℃、
さらに好ましくは０℃〜100℃である。反応時間
は反応温度によつて異なるが、５分〜48時間、さ
らに好ましくは30分から６時間である。本反応
は、溶媒を用いずに行うこともできるが、溶媒を
用いた方が好ましい。溶媒としては、水、メタノ
ール、エタノール、プロパノール、エチレングリ
コール、グリセリン、ベンゼン、トルエン、アセ
トニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホシキドなどを挙げることができ、さらに好
ましくはエチレングリコール、メタノールなどの
アルコール類である。使用する溶媒の量は、式
〔〕の化合物1molに対し１〜100、さらに好
ましくは１〜20である。 反応終了後、生成した式〔〕で表わされる化
合物を反応混合物中から分離・精製するには、例
えば溶媒抽出、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラム
クロマトグラフイーなどの公知の方法を適宜選
択、組合せて用いることにより容易に実施するこ
とができる。 以下、本発明の方法を実施例によつて具体的に
説明する。 実施例 １ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″メチルグアニジン
0.13g（0.5ミリモル）に塩酸ホルムアミジン0.40g
（5.0ミリモル）を加えたのちアンモニア0.85g
（50.0ミリモル）を含んだエチレングリコール5g
に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物中
のアンモニアを減圧留去したのち、残渣を高速液
体クロマトグラフイー（カラム ゾルバツク
ODS、展開溶媒 メタノール：水：酢酸：トリ
エチルアミン＝375：857：１：１、流量1.0ml／
min）で分析したところ、目的とするＮ−シアノ
−N′−メチル−N″−〔２−｛（５−メチル−1H−
イミダゾール−４−イル）メチルチオ｝エチル〕
グアニジン（シメチジン）が収率17％で生成して
いることが分かつた。 実施例 ２〜３ 実施例１においてアンモニアを含んだエチレン
グリコールの代わりに表１記載のアンモニアを含
んだ溶媒を用いる以外は、実施例１と同様の方法
で反応を行つたところシメチジンが表１記載の収
率で生成した。
【表】
実施例 ４
実施例３において溶媒の水にメタノールをさら
に１ml加えた以外は、実施例３と同様の方法で反
応を行つた。反応液を高速液体クロマトグラフイ
ーで分析したところ、シメチジンが収率８％で生
成していることがわかつた。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチルを減圧下に留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒 ジクロロメタン：メタノール＝10：１）
にて精製し、目的とするシメチジン６mgを得た。
（収率５％） 実施例 ５ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン0.13g（0.5ミリモル）に塩酸ホルムアミジン
0.40g（5.0ミリモル）、アンモニア5.00g（294ミリモ
ル）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間撹
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した
後、残渣を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、シメチジンが収率５％で生成している
ことが分かつた。 実施例 ６、７ 実施例１において、反応温度を室温で行う代わ
りに表２記載の温度で反応を行つたところ、シメ
チジンが表２記載の収率で生成した。
に１ml加えた以外は、実施例３と同様の方法で反
応を行つた。反応液を高速液体クロマトグラフイ
ーで分析したところ、シメチジンが収率８％で生
成していることがわかつた。反応混合物を酢酸エ
チルで抽出し、酢酸エチルを減圧下に留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶
出溶媒 ジクロロメタン：メタノール＝10：１）
にて精製し、目的とするシメチジン６mgを得た。
（収率５％） 実施例 ５ Ｎ−｛２−（２−クロロ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン0.13g（0.5ミリモル）に塩酸ホルムアミジン
0.40g（5.0ミリモル）、アンモニア5.00g（294ミリモ
ル）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間撹
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した
後、残渣を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、シメチジンが収率５％で生成している
ことが分かつた。 実施例 ６、７ 実施例１において、反応温度を室温で行う代わ
りに表２記載の温度で反応を行つたところ、シメ
チジンが表２記載の収率で生成した。
【表】
実施例 ８
Ｎ−｛２−（２−ブロモ−３−オキソブチルチ
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン0.15g（0.5ミリモル）に酢酸ホルムアミジン
0.52g（5.0ミリモル）、アンモニア5.00g（294ミリモ
ル）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間撹
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した
後、残渣を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、目的とするＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−〔２−｛（５−メチル1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジン（シ
メチジン）が収率13％で生成していることが分か
つた。
オ）エチル｝−N′−シアノ−N″−メチルグアニジ
ン0.15g（0.5ミリモル）に酢酸ホルムアミジン
0.52g（5.0ミリモル）、アンモニア5.00g（294ミリモ
ル）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間撹
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した
後、残渣を高速液体クロマトグラフイーで分析し
たところ、目的とするＮ−シアノ−N′−メチル
−N″−〔２−｛（５−メチル1H−イミダゾール−
４−イル）メチルチオ｝エチル〕グアニジン（シ
メチジン）が収率13％で生成していることが分か
つた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） 【化】 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは
水素原子または低級アルキル基である）で示され
るハロケトン誘導体とホルムアミジンをアンモニ
アの共存下で反応させることを特徴とする一般式
〔〕 【化】 〔式中、Ｒは前記と同じ）で示されるイミダゾー
ル誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203643A JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203643A JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6360971A JPS6360971A (ja) | 1988-03-17 |
| JPH0586945B2 true JPH0586945B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=16477439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61203643A Granted JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6360971A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0627120B2 (ja) * | 1986-11-07 | 1994-04-13 | 三井石油化学工業株式会社 | 新規なα−クロロケトン誘導体および製造法 |
-
1986
- 1986-09-01 JP JP61203643A patent/JPS6360971A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6360971A (ja) | 1988-03-17 |
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