JPS6360971A - イミダゾ−ル誘導体の製造法 - Google Patents
イミダゾ−ル誘導体の製造法Info
- Publication number
- JPS6360971A JPS6360971A JP61203643A JP20364386A JPS6360971A JP S6360971 A JPS6360971 A JP S6360971A JP 61203643 A JP61203643 A JP 61203643A JP 20364386 A JP20364386 A JP 20364386A JP S6360971 A JPS6360971 A JP S6360971A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- ammonia
- reaction
- mmol
- imidazole derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、Ｈ−１受容体以外のヒスタミン受容体に作用
する抗ヒスタミン剤として有用な、式（ｎ）で示される
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル）グアニジ
ン（−船名シメチシン）あるいはシメチジン関連化合物
の新規な製造法に関する。
する抗ヒスタミン剤として有用な、式（ｎ）で示される
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−（２−（（４−メチ
ル−５−イミダゾリル）メチルチオ〕エチル）グアニジ
ン（−船名シメチシン）あるいはシメチジン関連化合物
の新規な製造法に関する。
後記式（ＩＩ）で示される化合物の既存の合成法には、
大別すると２種類の方法がある。
大別すると２種類の方法がある。
第１の方法はイミダゾール誘導体から合成する方法で、
例えば特開昭４９−７５５７４号公報、特公昭５１−１
２５０７４号公報に示されている。第２の方法は、一連
の合成反応の最後の段階でイミダゾール環を合成するこ
とによって式（ＩＩ）で示される化合物を合成する方法
で、例えばα−ジケトンｊＡ ６体からシメチジンを合
成する方法がスペイン特許４５５９９１号（ケミカルア
ブストラクト８９巻１４６９０４ ｇ ）に示されてい
る。第１の方法では高価なイミダゾール誘導体を出発原
料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方法である
ため、原材料コストが高くなるという欠点を有していた
。
例えば特開昭４９−７５５７４号公報、特公昭５１−１
２５０７４号公報に示されている。第２の方法は、一連
の合成反応の最後の段階でイミダゾール環を合成するこ
とによって式（ＩＩ）で示される化合物を合成する方法
で、例えばα−ジケトンｊＡ ６体からシメチジンを合
成する方法がスペイン特許４５５９９１号（ケミカルア
ブストラクト８９巻１４６９０４ ｇ ）に示されてい
る。第１の方法では高価なイミダゾール誘導体を出発原
料として用い、かつ多段階の反応を経る製造方法である
ため、原材料コストが高くなるという欠点を有していた
。
また、第２の方法は高価でしかも悪臭を有するジアセチ
ルを出発原料に用いるという欠点を有していた。本発明
は、従来法における上記欠点を解決したイミダゾール誘
導体の新規な製造法を提供するものである。
ルを出発原料に用いるという欠点を有していた。本発明
は、従来法における上記欠点を解決したイミダゾール誘
導体の新規な製造法を提供するものである。
式（１）に示す合成中間体は、本出願人の本願と同日付
の特許出願「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」
に示されているように、メチルビニルケトンという安価
な原料を用い、容易に高収率で得ることができる。本発
明の特徴とするところは、合成中間体（式〔Ｉ〕）にイ
ミダゾール環を形成させることによって、経済的に有利
に式Ｃｎ）で示したイミダゾール誘導体を得ることがで
きる点である。なお、弐〔■〕で示した化合物のうち、
前出のＲがメチル基のものは、胃潰瘍治療薬（−船名シ
メチシン）として重要な化合物である。
の特許出願「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」
に示されているように、メチルビニルケトンという安価
な原料を用い、容易に高収率で得ることができる。本発
明の特徴とするところは、合成中間体（式〔Ｉ〕）にイ
ミダゾール環を形成させることによって、経済的に有利
に式Ｃｎ）で示したイミダゾール誘導体を得ることがで
きる点である。なお、弐〔■〕で示した化合物のうち、
前出のＲがメチル基のものは、胃潰瘍治療薬（−船名シ
メチシン）として重要な化合物である。
本発明は、弐（ｎ）で示される化合物のまったく新規な
合成法に関する。
合成法に関する。
式〔■〕で示されるハロケトン誘導体は、例えば本出願
人の本願と同日付の特許出願 「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」に示されて
いるように、安価な原料を用いて容易に製造することが
できる。
人の本願と同日付の特許出願 「シアノグアニジン誘導体及びその製造法」に示されて
いるように、安価な原料を用いて容易に製造することが
できる。
式（１）で示されるハロケトン誘導体をイミダゾール誘
導体に変換することによって、式（ＩＩ）で示される化
合物を合成することができる。一般に、α−へロカルボ
ニル化合物からイミダゾール誘導体を合成する方法には
２種類ある。すなわち、ヘミツシエ ヘリヒテ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ）３４巻６３７頁（
１９０１年）に示されているα−ハロカルボニル化合物
とアミジンｇ３体とを反応させる方法と、アンゲバンテ
ヒミ−（ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ ） ２
３巻７５３頁（１９５９）に示されているα−ハロカル
ボニル化合物とアミド誘導体とを反応させる方法とであ
る。式〔■〕で示される化合物から式（ＩＩ）で示され
る化合物を合成するために、前記２通りの方法を試みた
が、式ＣＩＩ）の化合物はまったく得られなかった。そ
こで、式（１）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を合成
するまったく新規な方法を鋭意検討し、本発明を完成さ
せた。
導体に変換することによって、式（ＩＩ）で示される化
合物を合成することができる。一般に、α−へロカルボ
ニル化合物からイミダゾール誘導体を合成する方法には
２種類ある。すなわち、ヘミツシエ ヘリヒテ（Ｃｈｅ
ｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ ）３４巻６３７頁（
１９０１年）に示されているα−ハロカルボニル化合物
とアミジンｇ３体とを反応させる方法と、アンゲバンテ
ヒミ−（ＡｎｇｅｗａｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ ） ２
３巻７５３頁（１９５９）に示されているα−ハロカル
ボニル化合物とアミド誘導体とを反応させる方法とであ
る。式〔■〕で示される化合物から式（ＩＩ）で示され
る化合物を合成するために、前記２通りの方法を試みた
が、式ＣＩＩ）の化合物はまったく得られなかった。そ
こで、式（１）の化合物から式（ＩＩ）の化合物を合成
するまったく新規な方法を鋭意検討し、本発明を完成さ
せた。
本発明は、一般式（１）
〔式中、Ｘは塩素原子または臭素原子であり、Ｒは水素
または低級アルキル基である。〕で表わされるハロケト
ン誘導体とホルムアミジンをアンモニアの共存下に反応
させて式ＣＩＩ） ７、ＣＮ 〔式中Ｒは前記に同じである。〕で表わされるイミダゾ
ール誘４体を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体
の製造方法に関する。
または低級アルキル基である。〕で表わされるハロケト
ン誘導体とホルムアミジンをアンモニアの共存下に反応
させて式ＣＩＩ） ７、ＣＮ 〔式中Ｒは前記に同じである。〕で表わされるイミダゾ
ール誘４体を得ることを特徴とするイミダゾール誘導体
の製造方法に関する。
本発明に係る式（１）で表わされるハロケトン誘導体中
、Ｒに用いられる低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、５ｅｃ−７”チル基を例°示することができる。
、Ｒに用いられる低級アルキル基としては、メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、５ｅｃ−７”チル基を例°示することができる。
弐（１）で表わされるハロケトン誘導体は、例えば本出
願人の本願と同日付の出願「シアノグアニジン誘導体及
びその製造法」に記載の方法に従い安価な原料を用いて
容易に製造することができる。
願人の本願と同日付の出願「シアノグアニジン誘導体及
びその製造法」に記載の方法に従い安価な原料を用いて
容易に製造することができる。
使用するアンモニアの量は、弐Ｎ］で表わされる化合物
１ｍｏｎに対して２〜１０１００Ｏｒ！、さらに好まし
くは５〜１００ｍｏ Ｅである。使用するホルムアミジ
ンは、酢酸や塩酸などとの塩の形で用いることができ、
その使用量は式（Ｉ）で表わされる化合物１ｍｏｊ２に
対して１〜５０ｍｏ ｎ、さらに好ましくは２〜１０ｍ
ｏ ｌである。反応温度は一５０〜１５０℃、さらに好
ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は反応温度に
よって異なるが、５分〜４８時間、さらに好ましくは３
０分から６時間である。本反応は、溶媒を用いずに行う
こともできるが、溶媒を用いた方が好ましい。溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、プロパツール、エ
チレングリコール、グリセリン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホシ
キドなどを挙げることができ、さらに好ましくはエチレ
ングリコール、メタノールなどのアルコール類である。
１ｍｏｎに対して２〜１０１００Ｏｒ！、さらに好まし
くは５〜１００ｍｏ Ｅである。使用するホルムアミジ
ンは、酢酸や塩酸などとの塩の形で用いることができ、
その使用量は式（Ｉ）で表わされる化合物１ｍｏｊ２に
対して１〜５０ｍｏ ｎ、さらに好ましくは２〜１０ｍ
ｏ ｌである。反応温度は一５０〜１５０℃、さらに好
ましくは０℃〜１００℃である。反応時間は反応温度に
よって異なるが、５分〜４８時間、さらに好ましくは３
０分から６時間である。本反応は、溶媒を用いずに行う
こともできるが、溶媒を用いた方が好ましい。溶媒とし
ては、水、メタノール、エタノール、プロパツール、エ
チレングリコール、グリセリン、ベンゼン、トルエン、
アセトニトリル、ジクロロメタン、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホシ
キドなどを挙げることができ、さらに好ましくはエチレ
ングリコール、メタノールなどのアルコール類である。
使用する溶媒の量は、式（Ｉ）の化合物１ｍｏｆｆに対
し１〜１００１、さらに好ましくは１〜２０１である。
し１〜１００１、さらに好ましくは１〜２０１である。
反応終了後、生成した式（ＩＩ）で表わされる化合物を
反応混合物中から分離・精製するには、例えば溶媒抽出
、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラムクロマトグラフィー
などの公知の方法を適宜選択、組合わせて用いることに
より容易に実施することができる。
反応混合物中から分離・精製するには、例えば溶媒抽出
、洗浄、溶媒留去、再結晶、カラムクロマトグラフィー
などの公知の方法を適宜選択、組合わせて用いることに
より容易に実施することができる。
以下、本発明の方法を実施例によって具体的に説明する
。
。
実施例Ｉ
Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
’−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１３ ｇ （
０，５ミリモル）に塩酸ホルムアミジン０．４０ｇ （
５，０ミリモル）を加えたのちアンモニア０．８５ｇ
（５０，０ミリモル）を含んだエチレングリコール５ｇ
に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物中のアン
モニアを減圧留去したのち、残渣を高速液体クロマドグ
らフィー（カラム ゾルハックＯＤＳ、展開溶媒 メタ
ノール：水：酢酸ニトリエチルアミン＝ ３７５：
８５７ ： １ ：１、流’ＦＪ １．Ｏｍｆ／ｍｉｎ
）で分析したところ、目的とするＮ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ”−（２−（（５−メチル−Ｅ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（シメ
チジン）が収率１７％で生成していることが分かった。
’−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１３ ｇ （
０，５ミリモル）に塩酸ホルムアミジン０．４０ｇ （
５，０ミリモル）を加えたのちアンモニア０．８５ｇ
（５０，０ミリモル）を含んだエチレングリコール５ｇ
に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応混合物中のアン
モニアを減圧留去したのち、残渣を高速液体クロマドグ
らフィー（カラム ゾルハックＯＤＳ、展開溶媒 メタ
ノール：水：酢酸ニトリエチルアミン＝ ３７５：
８５７ ： １ ：１、流’ＦＪ １．Ｏｍｆ／ｍｉｎ
）で分析したところ、目的とするＮ−シアノ−Ｎ′−
メチル−Ｎ”−（２−（（５−メチル−Ｅ−イミダゾー
ル−４−イル）メチルチオ）エチル〕グアニジン（シメ
チジン）が収率１７％で生成していることが分かった。
実施例２〜３
実施例１においてアンモニアを含んだエチレングリコー
ルの代わりに表１記載のアンモニアを含んだ溶媒を用い
る以外は、実施例１と同様の方法で反応を行ったところ
シメチジンが表１記載の収率で生成した。
ルの代わりに表１記載のアンモニアを含んだ溶媒を用い
る以外は、実施例１と同様の方法で反応を行ったところ
シメチジンが表１記載の収率で生成した。
表 １
□−一
＊ ＨＰＬＣにより定量
実施例４
実施例３において溶媒の水にメタノールをさらにｌ ｍ
ｌ加えた以外は、実施例３と同様の方法で反応を行った
。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、シメチジンが収率８％で生成していることがわかっ
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを減
圧下に留去した。
ｌ加えた以外は、実施例３と同様の方法で反応を行った
。反応液を高速液体クロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、シメチジンが収率８％で生成していることがわかっ
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを減
圧下に留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出７容
媒 ジクロロメタン：メタノール−１０：１）にて精製
し、目的とするシメチジン６（を得た。
媒 ジクロロメタン：メタノール−１０：１）にて精製
し、目的とするシメチジン６（を得た。
（収率５％）
実施例５
Ｎ−（２−クロロ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
ｒ−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１３ｇ （０
，５ミリモル）に塩酸ホルムアミジン０．４０ｇ （５
，０ミリモル）、アンモニア５．００ ｇ （２９４ミ
リモル）を加え、オートクレーブ中で室ン晶、３時間攪
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した後、残渣
を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、シメ
チジンが収率５％で生成していることが分った。
ｒ−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１３ｇ （０
，５ミリモル）に塩酸ホルムアミジン０．４０ｇ （５
，０ミリモル）、アンモニア５．００ ｇ （２９４ミ
リモル）を加え、オートクレーブ中で室ン晶、３時間攪
拌した。反応混合物中のアンモニアを留去した後、残渣
を高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、シメ
チジンが収率５％で生成していることが分った。
実施例６．７
実施例１において、反応温度を室温で行う代わりに表２
記載の温度で反応を行ったところ、シメチジンが表２記
載の収率で生成した。
記載の温度で反応を行ったところ、シメチジンが表２記
載の収率で生成した。
表 ２
＊ ）ＩＰＬｃにより定量
実施例８
Ｎ−（２−ブロモ−３−オキソブチルチオ）エチル−Ｎ
ｒ−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１５ｇ（０，
５ミリモル）に酢酸ホルムアミジン０．５２ｇ（５，０
ミリモル）、アンモニア５．００ｇ （２９４ミリモル
）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間攪拌した。
ｒ−シアノ−Ｎ“−メチルグアニジン０．１５ｇ（０，
５ミリモル）に酢酸ホルムアミジン０．５２ｇ（５，０
ミリモル）、アンモニア５．００ｇ （２９４ミリモル
）を加え、オートクレーブ中で室温、３時間攪拌した。
反応混合物中のアンモニアを留去した後、残渣を高速液
体クロマトグラフィーで分析したところ、目的とするＮ
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−Ｃ２−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ）エチル
〕グアニジン（シメチジン）が収率１３％で生成してい
ることが分った。
体クロマトグラフィーで分析したところ、目的とするＮ
−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ“−Ｃ２−（（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチルチオ）エチル
〕グアニジン（シメチジン）が収率１３％で生成してい
ることが分った。
Claims (1)
- （１）一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒは水素原
子または低級アルキル基である）で示されるハロケトン
誘導体とホルムアミジンをアンモニアの共存下で反応さ
せることを特徴とする一般式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔II〕 （式中、Ｒは前記と同じ）で示されるイミダゾール誘導
体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203643A JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61203643A JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6360971A true JPS6360971A (ja) | 1988-03-17 |
| JPH0586945B2 JPH0586945B2 (ja) | 1993-12-14 |
Family
ID=16477439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61203643A Granted JPS6360971A (ja) | 1986-09-01 | 1986-09-01 | イミダゾ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6360971A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041660A (en) * | 1986-11-07 | 1991-08-20 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof |
-
1986
- 1986-09-01 JP JP61203643A patent/JPS6360971A/ja active Granted
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5041660A (en) * | 1986-11-07 | 1991-08-20 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Novel alpha-chloroketone derivative and process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0586945B2 (ja) | 1993-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6360971A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPH04149151A (ja) | ４―ブロモ―３―ヒドロキシ酪酸エステル誘導体の製造法 | |
| JP3547590B2 (ja) | 不斉ジルコニウム触媒 | |
| JPS63201165A (ja) | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 | |
| JPS62155268A (ja) | ナイザチジンの合成法 | |
| JPS6379877A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造法 | |
| JPS6156224B2 (ja) | ||
| JPS6360969A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| EP0276574B1 (en) | Alpha-acyloxyketone derivatives | |
| JPS62126164A (ja) | ４−アルコキシ−２−オキソ−ピロリジン−１−酢酸アルキルエステルおよびその製法 | |
| JPH03261741A (ja) | ４―フェニル―３―ブテン―２―オンの製造法 | |
| JPS6056139B2 (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造法 | |
| JPS63201171A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| JPS636063B2 (ja) | ||
| JPH0379345B2 (ja) | ||
| JPS63132877A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製造方法 | |
| JPS63201164A (ja) | シアノグアニジン誘導体及びその製造法 | |
| JP3081359B2 (ja) | ２−アミノ−１−フェニル−１−エタノール誘導体 | |
| JPS6360970A (ja) | イミダゾ−ル誘導体の製法 | |
| JPS63190872A (ja) | シアノグアニジン誘導体の製造方法 | |
| JPH03161481A (ja) | テトラヒドロフラノン誘導体の製法 | |
| JPS63208566A (ja) | グアニジン誘導体の製造法 | |
| JPS5823397B2 (ja) | ピペリジルペンゾイミダゾ−ルユウドウタイノ セイホウ | |
| JPH03251573A (ja) | シメチジンの製造方法 | |
| JPH03258768A (ja) | １，３，５―パーヒドロトリアジン―２，４，６―トリチオン誘導体の製造方法 |