JPH0587488B2

JPH0587488B2 -

Info

Publication number: JPH0587488B2
Application number: JP59268592A
Authority: JP
Inventors: Takeshi Nara; Tokuo Hatori; Yozo Nishinomya; Hisashi Hayashi
Original assignee: Toa Eiyo Ltd
Current assignee: Toa Eiyo Ltd
Priority date: 1984-12-21
Filing date: 1984-12-21
Publication date: 1993-12-16
Also published as: JPS61148115A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は難溶性薬物の徐放性製剤及びその製造
法に関する。徐放性製剤の製造法に関しては従来多くの方法
が知られている。しかし製剤に含まれる主薬はそ
の性質によつて消化管内における溶解性、吸収部
位などが異なるため、それぞれの薬物に必要とさ
れる血中濃度曲線を得るためには、その薬物に最
適の製剤法を利用することが必要である。水への溶解性が低い難溶性薬物は経口投与した
とき胃腸管からの吸収性が劣るため、固形製剤と
して投与する場合は生物学的利用率が低い。ま
た、このような難溶性薬物においては製剤の製造
法によつてバイオエキユーバレンスに差が出やす
く、製剤を胃液及び腸液中に長時間浸漬しても、
薬効成分が100％完全には溶出しない場合もあり、
品質試験として溶出試験が必要な薬物といわれて
いる。例えば、錠剤の場合は、薬効成分の消化液への
溶出拡散が固形製剤マトリツクスの微細孔を通じ
て行われるので、成形圧力の僅かな変動で微細孔
径が変化し、溶出速度に増減が起こる。そのため
製造時の成形圧力を厳しく管理する必要がある。
一方、ワツクス等の放出遅延剤中に薬物を埋込む
ことによつて、得られた徐放性製剤においては、
消化液の浸透による崩壊速度が遅く薬効の発現が
遅延するが、含有薬効成分の溶出が100％になら
ず、溶出率の低下が避けられない。放出遅延剤を有機溶媒に溶解した混合液に難溶
性薬物を分散、造粒したマトリツクス製剤を圧縮
成形した錠剤においては、これらの傾向が一段と
強まり、溶出は持続するが長時間たつても含有薬
物の溶出は完全でなく、100％は溶出されない傾
向にある。この錠剤を人に投与すると崩壊せずに
原形を残したまま排泄されたり、投与後吸収が開
始されるまでの時間がかかるため、血中濃度の上
昇が遅くなり、同一投与量の非持続性製剤に比べ
吸収率が著しく劣るなどの欠点がある。これらの
現象を避けようとすると薬物の放出が一過性とな
り、持続効果が不充分となる。本発明者らは、難溶性薬物徐放性製剤において
従来法の欠点を除き、難溶性薬物の放出を確実に
調節することができ、しかも製造の容易な製剤を
得るため種々検討した。その結果、難溶性薬物、
放出抑制物質及び膨潤性高分子物質を一定の比率
で組合せた製剤が、難溶性薬物を長時間にわたつ
て放出し、難溶性薬物の溶出率がほぼ100％の完
全溶出性を示すことを見出した。本発明は、硝酸イソソルビド、塩酸プラゾシン
又はフロセミド（以下難溶性薬物という）を含有
する製剤において、製剤重量に対し、(a)エチルセ
ルロース、アクリル酸・メタクリル酸エステル共
重合体、硬化油及び／又はワツクスからなる放出
抑制物質５〜80重量％及び(b)カルボキシビニルポ
リマー、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
及び／又はカルボキシメチルセルロースナトリウ
ムをコーテイングした微細結晶セルロースからな
る膨潤性高分子物質0.5〜20重量％を配合してな
る難溶性薬物の徐放性製剤である。本発明の製剤は、例えば難溶性薬物と膨潤性高
分子物質の混合粉末に、放出抑制物質及び有機溶
媒を加えて混合し、得られた混合物を造粒したの
ち有機溶媒を除去することにより得られる。本発明の製剤は、粒状物を圧縮成形して錠剤と
することが好ましい。この圧縮成形物を人に経口
投与すると、胃腸内で徐々に崩壊し、その後は顆
粒の形でとどまり薬物を緩徐に放出する。この製
剤は胃腸内において、水不溶性でかつ水浸透性あ
るいは発水性を有する放出抑制物質と膨潤性及び
結合性を有する膨潤性高分子物質とが、難溶性薬
物に適当に作用して薬物の放出を調節しつつ、含
有薬物をほぼ100％溶出する。この製剤は難溶性
薬物製剤として新規なものであり、かつその徐放
効果が著しく優れている。本発明の難溶性薬物としては、水への溶解性が
日本薬局方にいう「ほとんど溶けない（溶質１ｇ
を溶かすに要する溶媒量が10000ml以上）」に属す
る薬物で、硝酸イソソルビド、塩酸プラゾシン、
フロセミドなどがあげられる。本発明に用いられる放出抑制物質はフイルム形
成性高分子物質であり、エチルセルロース、アク
リル酸・メタクリル酸エステル共重合体、硬化油
及びワツクスがあげられる。特にエチルアルコー
ルに可溶であつて溶解性がpHに依存していない
エチルセルロース、アクリル酸・メタクリル酸エ
ステル共重合体などが好ましい。エチルセルロースは20℃で５〜100cpsの粘度を
有するもの（エトキシ基含量44〜51重量％）、特
に25℃で50cpsの粘度を有するもの（エトキシ基
含量48〜49重量％）が好ましい。またアクリル
酸・メタクリル酸エステル共重合体としてはオイ
ドラギツトリタード例えばオイドラギツトRL、
オイドラギツトRSなどか好ましい。硬化油又は
ワツクス類は、融点が50〜90℃でエタノールへの
溶解性が高いものが好ましい。硬化油としては水
素添加した植物性油又は水素添加した動物性油で
ある。ワツクス類としては、パラフインワツク
ス、石油ワツクス、ユタワツクス、モンタンワツ
クス等のミネラルワツクス類、蜜ロウ、白蜜ロウ
等の昆虫ワツクス、カルナバロウ、木ロウ等の植
物性ワツクスが好ましい。これらの放出抑制物質
は混合して用いることもできる。本発明に用いられる膨潤性高分子物質は結合性
及び膨潤性を有し、吸水して膨潤するとともに半
透明なゲルを形成する物質であり、カルボキシビ
ニルポリマー、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウ
ムをコーテイングした微細結晶セルロースがあげ
られる。カルボキシビニルポリマーとしては主と
してアクリル酸の重合したものであるカルボポー
ル、ハイビスワコー、低置換度ヒドロキシプ
ロピルセルロースとしては局外規に記載の低置換
度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムをコーテイングした微
細結晶セルロースとしては、アビセルRC、アビ
セルRC591−NF（旭化成社製）などがあげられ
る。有機溶媒は、揮発性を有し、難溶性薬物に対し
非反応性のもので放出抑制物質を溶解する溶媒で
あればよい。これらの条件に適合する溶媒として
はメチレンクロライド、クロロホルム、メチルエ
チルケトン、アセトン、メチルアルコール、エチ
ルアルコール等があげられる。毒性が少ないエチ
ルアルコールが最も好ましい。本発明の製剤を製造するに際しては、まず放出
抑制物質と有機溶媒の液状混合物を調製する。こ
の混合物に膨潤性高分子物質、難溶性薬物及び所
望により添加剤を加えて攪拌混合し、得られた混
合物を適宜な手段で造粒すると共に有機溶媒を蒸
発させる。攪拌混合は常温で行つてもよいが、40〜70℃に
加温することが好ましい。処理時間は通常10〜60
分間である。造粒は真空造粒装置、噴霧乾燥装置
及び遠心流動造粒装置を用いて行うことができ
る。しかし混合物の有機溶媒を調製したのち、操
作が簡単で高価な装置を必要としない湿式造粒法
によつて造粒し、次いで乾燥して粒状物とするこ
とが好ましい。得られた粒状物は常法により圧縮
成形する。このとき、徐放性粒状物に非徐放性の
粉末又は顆粒を加えて圧縮成形することもでき
る。放出抑制物質の量は製剤の５〜80重量％、好ま
しくは10〜60重量％である。膨潤性高分子物質の
量は製剤の0.5〜20重量％、好ましくは１〜10重
量％である。溶媒量は放出抑制物質を溶解できる
量でよい。添加剤としては、経口投与剤に一般に使用され
るもの、例えば賦形剤、可塑剤、結合剤、滑沢
剤、着色剤、矯味・矯臭剤等が用いられる。賦形
剤としては例えば乳糖、殿粉、白糖、結晶セルロ
ース、タルク等、結合剤としては例えば殿粉、ヒ
ドロキシプロプルセルロース、メチルセルロー
ス、ゼラチン等、滑沢剤としては例えばタルク、
ステアリン酸マグネシウム、無水珪酸等が用いら
れる。本発明の製剤は、粒状物の大きさ、調製法、圧
縮成形品の硬度等の変動による放出速度の変化が
少なく、このため放出速度の再現性が極めて良い
ので大量生産にも適している。実施例１硝酸イソソルビド110ｇに乳糖310ｇ、ばれいし
よ殿粉150ｇ、結晶セルロース100ｇ及びカルボキ
シビニルポリマー（グツドリツチ社製カルボポー
ル 934）80ｇを加えて混合機でよく混合する。
次いで温エタノール50mlにアクリル酸・メタクリ
ル酸エステル共重合体（ロームアンドハース社製
オイドラギツト RS）50ｇ及び硬化油200ｇを溶
解した液を加え、混合物を55〜60℃で10分間攪拌
練合する。この練合物をペレツターで造粒したの
ち、乾燥、整粒して16〜32メツシユの徐放性粒状
物を得た。この粒状物98ｇに滑沢剤としてタルク
１ｇ、無水珪酸0.5ｇ及び硬化油0.5ｇを加えて混
合し、１錠当り硝酸イソソルビドを20mg含有する
圧縮成形錠Ａ（総重量190mg）を得た。実施例２硝酸イソソルビド200ｇに乳糖300ｇ及びカルボ
キシビニルポリマー（カルボポール 934）60ｇ
を加えて混合機でよく混合する。次いで温エタノ
ール450mlにエチルセルロース50ｇ及び硬化油390
ｇを溶解した液を加え、55〜60℃で30分間攪拌練
合する。この練合物を造粒、乾燥、整粒して徐放
性粒状物を得た。この粒状物88ｇにカルボキシメ
チルセルロースカルシウム10ｇ、タルク１ｇ及び
ステアリン酸マグネシウム１ｇを加えて混合し、
１錠当り硝酸イソソルビドを40mg含有する圧縮成
形錠Ｂ（総重量230mg）を得た。実施例３実施例２の徐放性粒状物44ｇに下記の硝酸イソ
ソルビド速放性粒状物44ｇ、滑沢剤としてタルク
１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを混合
し、１錠当り硝酸イソソルビドを40mg含有する圧
縮成形錠Ｃ（総重量210mg）を得た。硝酸イソソルビド速放性粒状物：硝酸イソソルビド20部に乳糖63部、ばれいしよ
殿粉10部及び結晶セルロース５部を加えてよく混
合する。次いでヒドロキシプロピルセルロース２
部を含有する水／アルコール溶液40部を加え、練
合、造粒、乾燥、整粒して粒状物とした（16〜32
メツシユの粒度分布）。実施例４硝酸イソソルビド250ｇに乳糖450ｇ、カルボキ
シビニルポリマー（和光純薬社製ハイビスワコー
104）50ｇ及び低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース（信越化学社製Ｌ−HPC ）50ｇを加
え、混合機でよく混合する。次いで温エタノール
500mlにエチルセルロース50ｇ及び硬化油150ｇを
溶解した液を加え、攪拌練合する。この練合物を
ペレツターで造粒したのち、乾燥、整粒して徐放
性粒状物を得た。この粒状物98ｇに滑沢剤として
タルク１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１ｇを
加えて混合し、１錠当り硝酸イソソルビドを40mg
含有する圧縮成形錠Ｄ（総重量165mg）を得た。実施例５塩酸プラゾシン22ｇ、乳糖578ｇ、ばれいしよ
殿粉150ｇ、結晶セルロース100ｇ、カルボキシビ
ニルポリマー30ｇ、温エタノールに溶解したエチ
ルセルロース20ｇ及び硬化油100ｇを用い、その
他は実施例１と同様に操作し、塩酸プラゾシンの
徐放性粒状物を得た。この粒状物98ｇに滑沢剤と
してタルク１ｇ及びステアリン酸マグネシウム１
ｇを加えて混合し、１錠当り塩酸プラゾシンを２
mg含有する圧縮成形錠Ｅ（総重量100mg）を得た。実施例６実施例５の塩酸プラゾシン徐放性粒状物52ｇに
下記の塩酸プラゾシン速放性粒状物36ｇ、滑沢剤
としてタルク１ｇ及びステアリン酸マグネシウム
１ｇを混合し、１錠当り塩酸プラゾシンを２mg含
有する圧縮成形錠Ｆ（総重量100mg）を得た。塩酸プラゾシン速性粒状物：塩酸プラゾシン2.2部に乳糖70.8部、ばれいし
よ殿粉15部及び結晶セルロース10部を加えてよく
混合する。次いでヒドロキシプロピルセルロース
２部を含有する水／アルコール溶液40部を加え、
練合、造粒、乾燥、整粒して粒状物とした（16〜
32メツシユの粒度分布）。実施例７フロセミド200ｇ、乳糖240ｇ、ばれいしよ殿粉
100ｇ、結晶セルロース50ｇ、カルボキシビニル
ポリマー40ｇ、温エタノールに溶解したエチルセ
ルロース70ｇ及び硬化油300ｇを用い、その他は
実施例１と同様に操作し、フロセミドの徐放性粒
状物を得た。この粒状物93ｇにカルボキシメチル
セルロース５ｇ、タルク１ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム１ｇを加えて混合し、１錠当りフロセ
ミドを40mg含有する圧縮成形錠Ｇ（総重量220mg）
を得た。試験例１日本薬局方Ｘ記載の溶出試験第１法、回転バス
ケツト法を準用して溶出試験を行つた。まず検体
として圧縮成形錠を１個とり、バスケツトに入れ
たのち、pH1.2に調整した試験液900ml中に浸漬
し、150rpmで２時間回転運動をさせた。次いで
バスケツトを静かに引き上げたのち、再びpH6.8
に調整した試験液900mlに浸漬し、150rpmで最高
４時間経過まで回転運動をさせた。経時的に試験
液を採取して試験液中に溶解した薬物量をそれぞ
れ下記の方法で測定した。その結果は第１〜３表
に示すとおりである。硝酸イソソルビド：高速液体クロマトグラフイー
法塩酸プラゾシン：蛍光分析法フロセミド：吸光度測定法

【表】

【表】試験例２健常人６名に実施例３の圧縮成形錠Ｃ（１錠中
硝酸イソソルビド40mg含有）又は普通錠Ｓ（１錠
中硝酸イソソルビド５mg含有）を各１錠経口投与
し、血漿中の硝酸イソソルビド量をガスクロマト
グラフイにより定量した。その結果は図面に示す
とおりである（Ｃは本発明の製剤、Ｓは比較製剤
の各グラフ）。これより明らかなように、本発明
の徐放性製剤は投与後４〜８時間における硝酸イ
ソソルビドの血漿中濃度の維持に顕著な効果が認
められた。この徐放性製剤を投与すると、投与後
すみやかに有効血漿中濃度に達し、しかも長時間
にわたりその濃度を維持した。また普通錠と比較
するとC_nax（最高血漿中濃度）及びAUC（血漿中
濃度一時間曲線下の面積）には有意な差は認めら
れず、T_nax（最高血漿中濃度到達時間）には有意
な差が認められた。これらの点から、全吸収量に
おいては差がなく、吸収率は損なわれていないこ
とが明らかである。これより本発明の製剤では、
難溶性薬物の持続性製剤にみられる、吸収率の低
下、持続効果の減弱等の欠点が改善されているこ
とが知られる。

【図面の簡単な説明】

図面は試験例２による硝酸イソソルビド製剤の
人平均血漿中濃度を示すグラフであつて、Ｃは本
発明の製剤、Ｓは比較製剤の場合である。

Claims

【特許請求の範囲】１硝酸イソソルビド、塩酸プラゾシン又はフロ
セミドを含有する製剤において、製剤重量に対
し、(a)エチルセルロース、アクリル酸・メタクリ
ル酸エステル共重合体、硬化油及び／又はワツク
スからなる放出抑制物質５〜80重量％及び(b)カル
ボキシビニルポリマー、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース及び／又はカルボキシメチルセル
ロースをコーテイングした微細結晶セルロースか
らなる膨潤性高分子物質0.5〜20重量％を配合し
てなる難溶性薬物の徐放性製剤。２剤形が圧縮成形物である特許請求の範囲第１
項に記載の徐放性製剤。３硝酸イソソルビド、塩酸プラゾシン又はフロ
セミドと(b)カルボキシビニルポリマー、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はカルボ
キシメチルセルロースをコーテイングした微細結
晶セルロースからなる膨潤性高分子物質の混合粉
末に、(a)エチルセルロース、アクリル酸・メタク
リル酸エステル共重合体、硬化油及び／又はワツ
クスからなる放出抑制物質及び有機溶媒を加えて
混合し、得られた混合物を造粒したのち有機溶媒
を除去することを特徴とする、製剤重量に対し放
出抑制物質５〜80重量％及び膨潤性高分子物質
0.5〜20重量％を配合してなる難溶性薬物の徐放
性製剤の製造法。