JPH0587501B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フエニルア
ラニンメチルエステル（アスパルテーム）、人工
甘味料の製造における使用に適する高品質のＮ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
（Ｚ−Asp）の単離に関するものである。詳言す
れば、本発明は高温でＺ−Aspのジアルカリ金属
塩のアルカリ水溶液を酸性にすることにより比較
的均一の大きさかつ高品質の大結晶を製造する方
法を記載する。 アスパルテームが水溶液中でサツカロースより
約160倍甘いことは知られている。したがつて、
低カロリ甘味料としてのアスパルテームの使用は
非常に望ましい最終製品を生ぜしめる。アスパル
テームは一般にＮ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−アスパラギン酸から製造される。砂糖の代用
品としての食品へのアスパルテームの最終使用を
考慮して、Ｚ−Aspは出来るだけ純粋でかつ実質
的に副産物がないようにしなければならない。ジ
ペプチド、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル・アス
パルチル・アスパラギン酸（Ｚ−Asp−Asp）、
ベンジルアルコール・塩化ベンジル・ベンズアル
デヒド・炭酸ジベンジルおよび塩化ナトリウムの
ごとき不純物がＺ−Aspの形成中またはそれ以前
に形成される。 Ｚ−Aspを生ずるようなＬ−アスパラギン酸
（Ｌ−AA）とベンジルクロロホルメート（BCF）
の反応は多年にわたつて良く知られている。化学
文献は、Ｚ−Aspをアルカリ媒体中でのベンジル
クロロホルメートとＬ−アスパラギン酸の凝縮に
より合成できることを開示している。1981年以前
に文献に記載された方法は比較的小量の副産物で
Ｚ−Aspを製造するに必要な反応条件を述べてい
ない。 1981年10月６日にゴーマン等に発行されたアメ
リカ合衆国特許第4293706号は、Ｚ−Aspを、20
〜25℃において10.75〜11.75の間でかつ好ましく
は11.50〜11.75の間の特別なPH範囲でアルカリ水
系においてＬ−アスパラギン酸の二ナトリウム塩
とベンジルクロロホルメートを反応させることに
より実質上Ｚ−Asp−Aspなしに製造できること
を教示した。反応完了後、反応混合物は冷却しな
がら酸性にされる。反応混合物を５〜10℃に維持
しながら、PHが1.5〜2.5に達するまで濃酸が加え
られる。これはＺ−Aspジアルカリ金属塩を遊離
酸に変換する。 1982年８月17日にスギヤマ等に発行されたアメ
リカ合衆国特許第4345091号は、高収量のＺ−
AspがベンジルクロロホルメートをＬ−アスパラ
ギン酸のナトリウムまたはカリウム塩と反応させ
しめかつ反応中12.0〜13.5の特別な範囲に維持さ
れたPHで反応を行なうことにより製造されること
ができることを請求している。スギヤマ等は反応
混合物の温度を３時間だけ10〜30℃に維持するこ
とを教示しかつまた系統中のすべての不純物を除
去するような有機溶媒の使用を示唆している。有
機層を反応混合物から分離した後、水性層は冷却
されかつ塩酸で酸性にされそれによりＺ−Aspが
結晶化される。１つの実施例においてPHはHCl
（塩化水素）で１に調整され、そして反応混合物
は５℃で一晩放置せしめられる。 反応条件は良好な収量での高純度Ｚ−Aspの製
造に極めて重要である。しかしながら、分離およ
び結晶化方法は良好な生成物を得るのに同様に重
要である。Ｚ−Asp水性反応混合物が低温におい
て塩酸のごとき鉱酸（無機酸）によつて酸性にさ
れるとき、Ｚ−Aspはさらに他の酸性化でより粘
性となる濃い重油として約PH3.5において分離し
かつそれは最終的に低いPHにおいて放置または攪
拌時固形塊に固化する。 最初均質である通常の結晶化装置において結晶
は溶液から直接形成かつ分離されそして不純物が
母液中に残留する。特許されたＺ−Asp方法の場
合に、Ｚ−Aspは油層として溶液から分離する。
同類が同類に溶解するという経験概則によれば、
この油層はそれとともに溶液中に存在する多くの
有機不純物を支持する。換言すれば、不純物はＺ
−Aspがそれから結晶化するＺ−Asp油層内に溶
解させられかつ凝縮させられる。その結果は簡単
な結晶化が反応不純物から直接高品質生成物を製
造できないということになる。生成物の品質は反
応混合物を有機溶媒で抽出するかまたは粗生成物
の再結晶化によつて改善されることができる。こ
れらの方法は時間を消費しかつかなりの収量損失
を生じる。 ゴーマン等およびスギヤマ等の特許権者は比較
的小量のＺ−Asp−Asp副産物で比較的純粋なＺ
−Aspを製造するため狭い特別なPH範囲での適切
な反応条件を供給する。それらの特許はＺ−Asp
の結晶の大きさを議論しておらず、またそれらは
Ｚ−Asp結晶の大きさを増大することによるかま
たは結晶化の方法の改良によつて収量、純度およ
び生成物の特性を改善する方法も示唆してない。
したがつて、増大した結晶の大きさおよび増加し
た純度および高収量のＺ−Asp結晶を製造する方
法を提供することが望ましい。大きな結晶が望ま
れる理由は、大きな結晶は粉末状になる比率が少
なく、小さな結晶よりあと処理が容易であり、か
つ貯蔵時に小さな結晶におけるように容易に湿気
を吸収しないことである。 概説すると、本発明によれば、より大きな結晶
寸法およびより高純度のＮ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−アスパラギン酸（Ｚ−Asp）は比較
的高い温度でＺ−Aspのジアルカリ金属塩を含有
する水溶液を酸性にすることによつて得られる。
水溶液は20〜45℃の間の高められた温度において
かつ2.5以下のPHに塩酸または硫酸のごとき鉱酸
により酸性にされる。これらの条件下でＺ−Asp
は水性媒体中での攪拌により容易に分散させられ
る薄く軽い油性液を形成する。良好に分散された
Ｚ−Asp液小滴および新たに形成された小さなＺ
−Asp結晶は比較的大きな表面積、かつしたがつ
てＺ−Asp小滴および結晶から不純物を連続的に
抽出する水性媒体との大きな接触を有する。これ
らの状況下で、非常に純粋な大きさな結晶のＺ−
Aspが遠心分離および洗浄後得られる。 選択的に、20℃以下の酸性化によつて得られた
小さなＺ−Asp結晶は上述した溶液−再沈澱動的
方法を受けるように約20〜45℃間に攪拌しながら
加熱されることができかつそれらは次いで５〜10
℃に冷却される。これらの手順は遠心分離および
洗浄後大きなかつ比較的より均質な結晶を有する
高品質の生成物を導く。 また、大きな結晶のＺ−Aspは約15〜45℃の温
度においてかつ有効な攪拌により約2.5以下のPH
で予め製造されたＺ−Asp結晶スラリにＺ−Asp
反応混合物および同時に塩酸を連続的にかつ比例
して供給することによつて得られることができ
る。新たに形成されたＺ−Asp液は現存する結晶
の表面上に連続的にかつ直接結晶化する。 大きなかつ高純度のＺ−Asp結晶はまた播種に
よつても得ることができる。この場合にＺ−Asp
反応混合物は約20〜45℃に保持されかつ2.5以下
のPHに酸性化される。小量のＺ−Asp結晶の添加
は結晶化過程を加連することができそしてそれら
はまた低温でのＺ−Aspの急激な固化を防止す
る。 上記方法のいずれかによつて得られた結晶の平
均的な大きさは同一反応混合物の酸性化が約５〜
10℃で行なわれるときの２〜10ミクロンに比して
15〜35ミクロンの間である。さらに、生成物中に
含有される水分およびジペプチド、塩化ナトリウ
ム、ベンジルアルコール、ベンズアルデヒドおよ
び炭酸ジベンジルのごとき極性および非極性不純
物はより少ない。 したがつて、本発明の目的は、Ｚ−Aspジアル
カリ金属塩の水性媒体からＺ−Aspを結晶化する
改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、比較的高い温度において
酸性化することにより反応混合物からＺ−Aspを
結晶化する方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、大きな結晶寸法の
Ｚ−Aspを単離する改良された方法を提供するこ
とにある。 本発明の他の目的は、塩化ナトリウム含有量が
減じられたＺ−Asp結晶を得るための改良された
方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、Ｚ−Asp−Aspの
含有量が減じられたＺ−Asp結晶を単離するため
の改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、ベンジルアルコール、ベ
ンズアルデヒドおよび炭酸ジベンジルの含有量が
減じられたＺ−Asp結晶を単離するための方法を
提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、乾燥を容易にする
水分の含有量が減じられたＺ−Aspを単離するた
めの改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、増収された水性混合物か
らのＺ−Aspを結晶化するための改良された方法
を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は、ベンジルクロロホ
ルメートの反応混合物およびＬ−アスパラギン酸
のジアルカリ金属塩からＺ−Aspを結晶化する改
良された方法を提供することにある。 したがつて、本発明の目的は、Ｚ−Asp結晶化
の条件を改善しかつ高純度のＺ−Asp結晶を得る
ようにＺ−Asp結晶から母液への不純物の転移を
加速する方法を提供することにある。 本発明の他の目的は、収量の損失なしに高純度
のＺ−Aspを製造するための簡単化された方法を
提供することにある。 本発明の他の目的は、低温での酸性化によつて
以前に得られた小さなＺ−Asp結晶を再成長する
ように加熱することによつて大きな結晶のＺ−
Aspを単離するための改良された方法を提供する
ことにある。 本発明のさらに他の目的は、Ｚ−Asp反応混合
物を予め製造されたＺ−Asp結晶スラリに供給す
ることにより連続的に大きな結晶のＺ−Aspを単
離するための改良された方法を提供することにあ
る。 本発明の他の目的は、約15〜45℃の温度および
2.5以下のPHにおいてＺ−Asp反応混合物にＺ−
Asp種結晶を加えることにより大きな結晶のＺ−
Aspを単離するための改良された方法を提供する
ことにある。 本発明のさらに他の目的および特徴は一部は自
明でありかつ一部は本明細書から明らかとなる。 したがつて、本発明は幾つかの工程およびかか
る工程の１つまたはそれ以上の他の各々に対する
関係、および以下の詳細な開示において明らかに
される特徴および特性を有する生成物からなり、
そして本発明の範囲は特許請求の範囲に示され
る。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸（Ｚ−Asp）はベンジルクロロホルメート
（BCF）および次いでＺ−Aspジアルカリ金属塩
を遊離酸に変換すべく酸性化されるＬ−アスパラ
ギン酸（Ｌ−AA）のジアルカリ金属塩の凝縮の
生成物である。凝縮は以下の等式による。

【化】 反応は適宜な反応条件の広い変化により行なわ
れることができる。例えば、０〜40℃に変化する
温度において反応媒体のPHを10.75から13.50に維
持することを教示しているゴーマン等またはスギ
ヤマ等の特許に教示された条件を使用することも
できる。アルカリ水性反応混合物中にＺ−Aspジ
アルカリ金属塩を結果として生じる他の条件も適
当である。有機溶媒が反応混合物に加えられるな
らば、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
パラギン酸の金属塩を含有する水性層は有機溶媒
から分離されかつ次いでＺ−Asp結晶の単離のた
め本発明によつて処理される。 本発明によれば、Ｚ−Aspジアルカリ金属塩を
含有する水性層は約20〜45℃の上昇された温度に
おいて鉱酸により酸性化される。酸は塩酸または
硫酸である。好ましくは、利用される酸は塩酸で
ありかつそれは約25〜40℃の間に維持される反応
混合物に加えられる。酸は通常約0.5〜2.5の間に
あるPHの変動が安定化されるまで加えられる。一
般に、酸は約1.0〜2.0の間にPHが達するまで加え
られる。 酸の添加後、水性混合物の温度は数時間の期間
にわたつて室温に降下せしめられる。混合物は次
いで数時間約５〜10℃の間に冷却される。結果と
して生ずるＺ−Asp結晶は遠心分離によつて収集
されかつ次いで氷水で洗浄されてもよい。氷水の
量は変化するが、一般に収集された結晶の重量の
約1/3〜2.0倍の間である。好ましくは、結晶は等
量の氷水で洗浄される。湿つた生成物は一般に約
10〜20％の間の水分を含有し、これは35〜55℃の
間においてオーブン中で除去される。 この方法で回収されるＺ−Asp結晶は従来教示
された通常の技術によつて結晶が回収される場合
より非常に大きな結晶寸法を一般に有する。これ
らの従来技術は反応温度を５〜10℃に冷却しかつ
この温度を酸性化の間中維持することを規定す
る。例えば、本発明によつて得られたＺ−Asp結
晶は一般に約15〜35ミクロンの間の平均的寸法を
有する菱形または棒形状である。これに反して、
通常の結晶化技術は約２〜10ミクロンの間の平均
粒子寸法を有する不定形物質を提供する。 上述のごとく、本発明は以下の実施例において
詳細に例示される少なくとも４つの結晶化方法の
実施例を含む。単独でまたは組合せて使用される
とき各実施例はその酸性化された水性反応混合物
から直接Ｚ−Aspの分離および結晶化を改善しか
つ改良されたＺ−Asp生成物を供給する。この生
成物は不純物の量が減じられた高品質の良好に形
成された大きなかつ比較的均一に一定の大きさに
作られた結晶からなる。この種のＺ−Asp生成物
がアスパルテームの合成に使用されるとき、良好
な生成物が高収量で得られる。 本発明により新規に開発された方法はアメリカ
合衆国特許第4293706号および同第4345091号に記
載された方法のごとき従来の結晶化方法に比して
以下の利点を有する。 １ 高温方法は粉末状になる比率は少なく、より
安定な、より乾燥され易くかつ処理し易い良好
に形成されかつ比較的均質の結晶Ｚ−Aspを生
ずる。 ２ 良好に形成された大きなかつ比較的均質のＺ
−Asp結晶は高品質からなりかつアスパルテー
ムの合成に望ましい。この結晶はアスパルテー
ムの合成に望ましくなくかつ有害である不純物
の含有量が少ない。これらの不純物はＺ−Asp
−Asp、ベンジルアルコール、塩化ベンジル、
ベンズアルデヒド、炭酸ジベンジル、塩化ナト
リウムおよびHPLC、薄層クロマトグラフイお
よび湿量分析によつて検知し得る他の既知のま
たは未知の不純物である。 ３ 本発明の選択的な実施例は簡単でかつ直接的
でありそして従来の時間消費、損失発生および
高価な再結晶化およびまたは溶媒抽出方法を復
活することなく高品質のＺ−Asp生成物を提供
する。 ４ 選択的な実施例は従来の結晶化方法と比較す
るとより高収量で改良されたＺ−Asp生成物を
提供する。 ５ 本発明は、また、Ｚ−Asp−Asp、ベンジル
アルコール、塩化ベンジルおよび有機溶媒によ
つて非常に汚染された同様および／または反応
混合物のごとき異常な量の不純物を含有する低
品質の反応生成物の結晶化にも首尾よく適用さ
れる。例えば、1.0〜1.2％までのＺ−Asp−
Aspを含有する反応混合物は再結晶化および／
または溶媒抽出を復活することなく本発明によ
つて約0.2％だけのＺ−Asp−Aspを含有する生
成物に変換されることができる。 ６ より高温は油状液Ｚ−Aspから水性媒体への
不純物の転移を容易にしかつ結晶化を開始し易
くさせる。例えば、35℃以上の温度で水性反応
混合物から結晶化されたＺ−Aspは約35℃にお
いて乾燥されることができるが、通常の低温結
晶化方法によつて製造されたＺ−Aspは35℃以
上で乾燥するとしばしば溶解する。これらの差
異は本発明によつて得られた生成物が非常に純
粋でありかつ従来の低温結晶化方法から生じる
生成物より不純物の含有量が少ないことを示
す。この発明から得られる生成物はより短かい
時間周期においてより容易に乾燥する。 ７ 20℃以下の低温結晶化によつて得られた小さ
な結晶は、本発明によつて攪拌しながら加熱す
ることによつて、より大きく、かつより均質な
結晶とすることができる。 ８ 2.5以下のPHについての厳しい制限がない。
2.5に近いPHがより容易な制御のため結晶化工
程を遅らせるのに使用されることができる。 ９ 本発明は自動制御の連続製造ラインのごとき
広い変化の状態においても首尾よく使用でき、
そして容易に乾燥され、高品質の大結晶の生成
物を供給する。加えて、実際の大量生産におい
て最も多様化された需要、例えばバツチから連
続、手動から半自動ないし全自動、高品質反応
混合物から非常に不純物なまたは汚染された反
応混合物に適合するような最良の選択を提供す
る。 本発明による水性媒体からＺ−Asp結晶の成長
および回収を示す以下の比較例は例としてのみ示
されかつ限定する意味には向けられない。比較の
ための出発材料は、それぞれの場合同一Ｚ−Asp
反応混合物から得られる。 多くの場合にＺ−Aspジアルカリ金属塩は循環
冷却器、２つの滴下漏斗、サーモメータ、PHプロ
ーブおよび機械的攪拌器を備えた１リツトルの多
首フラスコ内で調合された。Ｌ−アスパラギン酸
および水はフラスコ内に充填されかつ25％
NaOH溶液はＬ−アスパラギン酸が十分に溶解
させられるまで攪拌しながら加えられた。ベンジ
ルクロロホルメートは所望のPH範囲内に反応混合
物を維持するように十分な水酸化ナトリウム溶液
とともに反応混合物に加えられた。反応完了後、
各反応混合物は２つの等しい部分に分離されかつ
Ｚ−Aspは表に記載された条件下で単離され
た。結晶化の温度は表に示すごとく制御され
た。生成物分析は表に記載されている。 実施例 １ 小規模で、約0.300モルのＺ−Asp二ナトリウ
ム塩をゴーマン等（アメリカ合衆国特許第
4293706号）に記載された反応条件によつて調製
した。反応混合物の温度を20℃にかつPHを10.75
〜11.75の間に維持した。結果として生じる反応
混合物を170mlの２つの等しい部分に分離した。
HPLCによつて決定された検定はＺ−Asp20％、
ベンジルアルコール0.75％およびジペプチド0.23
％であつた。 試料１−Ａを、サーモメータ、PHプローブ、追
加の漏斗および機械的攪拌機を備えた多首フラス
コ内に入れそして攪拌しながら、35℃に加熱し
た。濃塩酸でPH2.5への酸性化時、温度は中和熱
によつて40℃に一時的に上昇した。37℃に冷却
後、溶液は約50mgのＺ−Aspで播種された。結晶
は37〜38℃で現われかつ温度は結晶化工程中42℃
に上昇された。反応混合物は追加の塩酸をPHが
2.0になるまで徐々に加えながら攪拌して徐々に
７℃に冷却された。反応混合物を水分が採集され
なくなるまで2300PPMで遠心分離した。遠心分
離ケークの重量は43ｇでかつ約３ｇが分析のため
使用された。粗生成物を46mlの氷水で洗浄後、約
40ｇの結晶を40℃で一晩乾燥した。乾燥された生
成物は34ｇで91％の収量を示した。 試料１−Ｂはゴーマン等の方法に記載されたご
とく処理された。水分を含んだ生成物は同時に遠
心分離されかつ直接比較するように試料１−Ａと
同じように同時に播種した。遠心分離ケークの重
量は47ｇであつた。約３ｇの粗生成物を分析のた
め取り出しかつ残部を46mlの氷水で洗浄した。水
分を含んだ生成物はこの水分を除去するために30
℃で24時間乾燥されかつ次いで40℃で一晩乾燥さ
れた。乾燥された生成物は重量31ｇで84％の収量
を示した。すべての分析結果は表およびに要
約される。 その結果に基づいて、高温結晶化によつて得ら
れたＺ−Aspは従来の方法によつて得られた生成
物に比して多くの利点を呈する。粗生成物は湿気
含量がより少ない。乾燥しやすくかつ工程乾燥機
を必要としない。乾燥生成物の大きな結晶は数倍
大きいだけでなく、これらは粉末状になる比率が
少なくかつ処理し易い。それらはまたジペプチ
ド、ベンジルアルコールおよび塩化ナトリウムの
ごとき不純物の含有量が少なく、そして高収量で
得られる。 0.08％のジペプチドおよび0.70％の塩化ナトリ
ウムを有する試料１−Ｂの結晶の大きさ２〜４ミ
クロンに比して0.06％のジペプチドおよび0.1％
の塩化ナトリウムを有する試料１−Ａの結晶の大
きさ25〜35ミクロンを示す最終生成物の分析はか
なり重要である。 実施例 ２ Ｚ−Aspの二ナトリウム塩を含有する水性層の
原液51.22KgをＬ−アスパラギン酸5.00Kgから調
製した。反応は溶媒として１，１，１−トリクロ
ロエタンおよび緩衝剤としてNa₂CO₃を使用して
PH10.50〜10.75で温度46〜48℃の間で行なわれ
た。この溶液は以下の幾かの実施例にも使用され
た。 上記溶液の50.22Kgの大容量サンプル（アリコ
ート）は溶液Ａおよび溶液Ｂと指定される２つの
等しい部分に分割された。溶液Ａは濃塩酸の添加
により28℃およびPH1.5に保持された。結晶化が
開始されたとき、スラリは攪拌しながら約35℃に
２〜３時間加熱された。反応混合物を５℃に冷却
後、生成物は遠心分離により単離されかつ予め冷
却された0.04％塩酸溶液８リツトルを噴射するこ
とにより洗浄された。結果として生じた結晶の平
均的大きさは25〜30ミクロンであつた。乾燥生成
物は4.68Kg、約92％の収量でかつ溶液Ｂから得ら
れた生成物より不純物の含有量が少なかつた。 溶液ＢはPH1.5で５〜10℃において結晶化され
た。結晶の大きさは約４〜10ミクロンであつた。
乾燥生成物は4.50Kgの重量で、約92％の収量、そ
して溶液Ａから得られた生成物より不純物の含有
量が比較的に多かつた。結果は表およびに要
約される。 実施例 ３ 実施例２の原液から、468ｇが２つの等しい部
分に分割された。部分Ａは濃塩酸により幾分急激
にPH1.1に酸性化され、そして温度を25℃から38
℃に上昇し、約30mgのＺ−Aspが添加された。混
合物は34℃に冷却せしめられかつ結晶が形成し出
した。スラリは36℃に、次いで38℃に加熱せしめ
られそしてこの温度に1.5時間維持された。溶液
は冷却せしめられかつ結晶化はPH1.1〜1.4の間で
温度５〜７℃において完了された。粗生成物は氷
水35mlで洗浄された。水分を含んだ生成物は真空
デシケータ中で35〜40℃において約５時間乾燥す
ることを要した。最終生成物の平均的な結晶の大
きさは25〜35ミクロンであつた。 部分ＢはPH1.1〜1.4の間、温度５〜７℃で塩酸
を溶液に添加することにより結晶化された。粗生
成物は大形塊として分離した。該大形塊を氷水35
ml中に懸濁しかつ試料３−Ａと同一条件下で遠心
分離した。水分を含んだ生成物は８時間乾燥する
ことを要した。生成物の平均的な粒子の大きさは
４〜６ミクロンでありそして部分Ａから得られた
結晶よりも多くの不純物を含有した。結果は表
およびに要約される。 実施例 ４ Ｚ−Aspの調製中反応温度を30〜35℃の間にか
つPHを10.5〜11.5に維持したこと以外は、実施例
１におけると同量の反応体および設備を使用し
た。 反応混合物は２つの170ml試料に分離されかつ
粗Ｚ−Aspは表に記載された条件による結晶化
によつて回収された。両試料は同一条件下で遠心
分離されかつ次いで40mlの氷水で洗浄された。40
℃での遠心分離直後試料４−Ｂを乾燥するような
以前の試みは生成物を溶融せしめた。これらの条
件下で純度は99％から97％に降下した。かかる問
題は40℃で乾燥された試料４−Ａの生成物には生
じなかつた。Ｚ−Asp生成物の最終特性は表お
よびに記載される。 実施例 ５ 72.0ｇ（0.54モル）のＬ−アスパラギン酸およ
び対応する量のBCFから、約600mlのアルカリ水
性混合物が温度50〜55℃およびPH9.0〜10.0の間
で調製された。反応混合物を不純物として小量の
ベンジルアルコールおよびジペプチドで故意に汚
染した後、２つの等しい部分に分割した。部分Ａ
の小部分はPHが1.0以上に上昇するまで希塩酸
（H₂Ｏにより約１容量％）の100mlを含有するビ
ーカに加えられ、攪拌しながら34℃に加熱され
た。濃塩酸および部分Ａの残部が同時に30〜38℃
の温度および1.30〜1.40の間のPHで加えられた。
すべての溶液が加えられた後、1.0時間34℃に維
持されそしてPH1.20において10℃に徐々に冷却さ
れた。乾燥生成物の平均的な結晶の大きさは15〜
20ミクロンであつた。 部分Ｂは塩酸を溶液に加えることにより温度５
〜７℃においてPH0.70〜1.20の間で結晶化され
た。生成物の結晶の大きさは２〜４ミクロンであ
つた。部分Ｂの生成物はより多くの不純物を含有
しかつ部分Ａから得られた生成物より低い収量で
得られた。結果は表およびに要約される。

【表】

【表】 比較結果に基けば、Ｚ−Aspがアルカリ水性反
応混合物から単離されるにあたつて、従来温度で
ある約５〜10℃の温度で結晶化が行なわれるとき
には、結晶の大きさの平均値が約２〜10ミクロン
止まりであつたのに比して、酸性化がより高い温
度で行なわれるときは、結晶の大きさの平均値が
15〜35ミクロン程度の大きさの、実質的により大
きく、より純粋な結晶が得られることがわかる。 要するに、本発明によつて得られるより大きな
寸法のＺ−Aspは多くの利点を備える。これらの
利点は以下の通りである。 １ 大きな結晶は粉末状となる比率が少なくかつ
処理し易い。 ２ 大きな結晶は貯蔵時小さな結晶のようには容
易に湿気を吸収しない。 ３ 大きな結晶は塩化ナトリウムの含有量が少な
い。 ４ ベンジルアルコールおよび他の不純物は大き
な結晶から容易に洗浄される。 ５ 大きな結晶はジペプチドの含有量が少ない。 ６ 乾燥時間は大きな結晶に関してより短かい。 ７ 工程乾燥はより低い水分含有量の大きな結晶
のため必要がない。 ８ Ｚ−Aspの収量は大きな結晶から不純物を洗
い流すのに必要な水がより少ないので増大され
る。 さらに、本発明を要約すれば、従来の結晶化に
よつて得られるより数倍大きいＮ−ベンジルオキ
シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（Ｚ−Asp）
結晶が約20〜45℃の間の高温でＺ−Asp金属塩か
らなるアルカリ水溶液を酸性化することによつて
製造される。結果として生じる大きな結晶は低温
で得られた結晶より水分が少なくかつ塩化ナトリ
ウム、ジペプチドおよびベンジルアルコール等の
ごとき不純物の含有が少なくそしてそれらはアス
パルテームを製造するため容易に加工処理され
る。 したがつて、前述から明らかにされたもののう
ち、上記目的は効率良く達成され、そして本発明
の精神および範囲から逸脱することなく記載され
た上記方法の実施および所望の生成物に幾つかの
変更をなすことができるので、上記に含まれるす
べての内容が例示でありかつ限定する意味で解釈
すべきでないことが理解されよう。 また、特許請求の範囲は本明細書に記載された
本発明の総括的および特定的特徴のすべておよび
術語に関して、その範囲にあると言われる本発明
の範囲のすべての供述かカバーするように解釈さ
れるものと理解すべきである。 とくに、特許請求の範囲において、単数で列挙
された成分または化合物は意味が許容する場合に
かかる成分の親和性の混合物を包含するものと理
解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 大結晶のＮ−ペンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −アスパラギン酸を、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
   ニル−Ｌ−アスパラギン酸のジアルカリ金属塩の
   アルカリ水溶液からこの水溶液に酸を添加するこ
   とによつて製造する方法において、前記アルカリ
   水溶液の温度を約20〜45℃に昇温せしめ、かつ該
   溶液のPHを約2.5以下に酸性化して結晶化を行な
   うことを特徴とする大結晶のＮ−ベンジルオキシ
   カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 ２ 前記水溶液の温度を約25〜45℃、好ましくは
   28〜42℃、に昇温せしめることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載の大結晶のＮ−ベンジル
   オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方
   法。 ３ 前記水溶液の温度を約20〜45℃に昇温せしめ
   た後に該アルカリ水溶液のPHを低下させる前記酸
   性化が行なわれ、かつ前記アルカリ水溶液の温度
   を約20〜45℃に維持せしめて酸性化し、PHを約
   2.5以下とすることを特徴とする特許請求の範囲
   第１項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカル
   ボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 ４ 温度を約20〜45℃に昇温せしめる工程が、Ｎ
   −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸の小結晶を生成すべく約20℃以下の温度で鉱酸
   を前記水溶液に加える工程の後に行なわれ、そし
   てさらに、前記昇温せしめた溶液を混合させかつ
   Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
   ン酸の大結晶を形成すべく約10℃以下に冷却する
   工程を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカルボニ
   ル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 ５ 前記アルカリ水溶液の温度を約20〜45℃に昇
   温せしめるとともに前記酸性化によりPHを約2.5
   以下とする工程においては、前記アルカリ水溶液
   および酸を同時に、約20〜45℃の間の温度に維持
   されたＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
   パラギン酸の結晶スラリに添加することにより行
   なわれることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカルボニル
   −Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 ６ 前記溶液の温度は、前記溶液が約2.5以下の
   PHに酸性化され、かつ該溶液にＮ−ベンジルオキ
   シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の種結晶を加
   えた後、約20〜45℃の間に維持されることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の大結晶のＮ
   −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸の製造方法。 ７ 前記ジアルカリ金属塩は、Ｎ−ベンジルオキ
   シカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の二ナトリウ
   ム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカルボニ
   ル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 ８ 前記酸は鉱酸であることを特徴とする特許請
   求の範囲第１項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方
   法。 ９ 前記鉱酸は、塩酸および硫酸からなるグルー
   プから選ばれることを特徴とする特許請求の範囲
   第８項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカル
   ボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 １０ 前記鉱酸は塩化水素であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第８項に記載の大結晶のＮ−ベ
   ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の
   製造方法。 １１ 前記ジアルカリ金属塩は、Ｎ−ベンジルオ
   キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の二ナトリ
   ウム塩であることを特徴とする特許請求の範囲第
   ２項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシカルボ
   ニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 １２ 前記酸は鉱酸であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１１項に記載の大結晶のＮ−ベンジ
   ルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造
   方法。 １３ 前記鉱酸は、塩酸および硫酸からなるグル
   ープから選ばれることを特徴とする特許請求の範
   囲第１２項に記載の大結晶のＮ−ベンジルオキシ
   カルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の製造方法。 １４ 前記鉱酸は塩化水素であることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１２項に記載の大結晶のＮ−
   ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
   の製造方法。