JPH0587502B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、人工甘味料でアスパルテームとして
知られるＬ−アスパルチル−Ｌ−フエニルアラニ
ンメチルエステルの製造に適する高純度のＮ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸
（Ｚ−Asp）の合成に関し、詳言すれば高温にお
いて高純度のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−アスパラギン酸を合成する方法に関するもので
ある。 アスパルテームは水溶液中でサツカロースより
約160倍の甘味があることが知られている。した
がつて、低カロリ甘味料としてのアスパルテーム
の使用は最終製品を非常に望ましいものとする。
アスパルテームは一般にＺ−Aspから製造され
る。砂糖の代用品としての食品へのアスパルテー
ムの最終使用を考慮して、Ｚ−Aspは出来るだけ
純粋でかつＺ−Aspに形成中一般に形成されるジ
ペプチド、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアスパ
ルチルアスパラギン酸（Ｚ−Asp−Asp）および
塩化ナトリウムのごとき副産物が実質的に無いも
のでなければならない。 Ｚ−Aspを産出するようなＬ−アスパラギン酸
（Ｌ−AA）とのベンジルクロロホルメート
（BCF）の反応は多年にわたつて良く知られてい
る。化学文献はＺ−Aspがアルカリ媒体中でのＬ
−AAのBCFとの凝縮によつて合成されることが
できることを開示している。1981年以前に、文献
に記載された方法は比較的小量の副産物でＺ−
Aspを生成するのに必要な反応条件を述べていな
い。 1981年10月６日にゴーマン等に発行されたアメ
リカ合衆国特許第4293706号は10.75〜11.75の間
のかつ好ましくは11.50〜11.75の間の特別なPH範
囲のアルカリ水性系中でBCFをＬ−AAの二ナト
リウム塩と反応させることにより実質的にＺ−
Asp−Asp無しにＺ−Aspが製造されることがで
きることを教示している。反応温度は10〜45℃の
間に、好ましくは各作業例が行なわれる室温に維
持される。結果として生じる反応混合物は生成物
を遊離酸に変換するように酸性にされる。特許権
者は第２欄、第17〜25行において、反応条件が12
以上のPHのごとく変化すると、ベンジルクロロホ
ルメートの顕著な加水分解を発生し、Ｚ−Asp生
成物が微量以上の不純物を含有しそして収量が減
じられることを警告している。第３欄、第15〜22
行において、彼等はまた、反応温度が上昇する
と、Ｚ−Asp生成物中の不純物の量が増加するこ
とに言及している。 1982年８月17日にスギヤマ等に発行されたアメ
リカ合衆国特許第4354091号は、高収量のＺ−
Aspを反応中12.0〜13.5の特別な範囲に維持した
PHで反応を行なうことによりBCFをＬ−AAのナ
トリウムまたはカリウム塩と反応させることによ
り得ることができたことを請求している。スギヤ
マ等は反応混合物の温度を10〜30℃において３時
間維持することを教示している。結果はPHが12.0
以下になると収量の減少とともに増加されたレベ
ルのＺ−Asp−Aspを示す。Ｚ−Asp結晶中の未
反応Ｌ−AAのレベルは0.6パーセントおよびそれ
以上であることが報告されている。 ゴーマン等およびスギヤマ等の特許権者は比較
的小量のＺ−Asp−Asp副産物で比較的純粋なＺ
−Asp生成物を製造するため狭い特別なPH範囲内
の適宜な反応条件を提供している。しかしなが
ら、さらに収量および純度を増加しならびに反応
時間を減少することのごときＺ−Aspの合成にお
ける他の改良を提供することが望ましい。したが
つて、より高速でかつこれまで考え得られたより
も少ない量の未反応Ｌ−アスパラギン酸を含有す
るＺ−Asp生成物を製造する方法を提供するのが
望ましい。 概略すると、本発明によれば、Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸（Ｚ−
Asp）はベンジルクロロホルメート（BDF）を
45℃を超え55℃以下の比較的高温においてＬ−ア
スパラギン酸（Ｌ−AA）のアルカリ金属塩の水
溶液に加えることにより合成される。好ましく
は、温度は約46〜50℃の間に維持される。反応混
合物のPHは約9.2〜12.0の広い範囲にわたつて維
持されることができる。約46〜50℃の間の温度に
よれば、PHは好ましくは約10〜11の間に維持され
る。Ｌ−AAの消耗時、反応混合物は遊離酸を生
じるように酸性にされる。選択的に、有機溶媒を
BCFとの反応混合物に添加することができ、そ
してまた緩衝剤系を利用することもできる。 これらの条件は反応周期時間を約1/2〜1/6に減
ずるとともに90％に等しいかまたはそれより良好
な高収量を結果として生じる。純度は減じられた
量の未反応Ｌ−AAおよび小量のみのジペプチド
副産物、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
スパルチルアスパラギン酸（Ｚ−Asp−Asp）お
よび塩化ナトリウムにより99％に等しいかまたは
それより大きい。 したがつて、本発明の目的はＺ−Aspを合成す
るための改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的は反応周期時間を減じるため
45℃を超え55℃以下の比較的高い温度においてＺ
−Aspを合成する方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は高純度のＺ−Aspを
製造する改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的は未反応Ｌ−AAの含有量が
少ない高純度のＺ−Aspを製造する改良された方
法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は人工甘味料でアスパ
ルテームとして知られるＬ−アスパルチル−Ｌ−
フエニルアラニンメチルエステルの製造に適する
Ｚ−Aspを製造する方法を提供することにある。 本発明の目的は緩衝剤系の存在下でＬ−AAの
ジアルカリ金属塩およびBCFの凝縮を行なうこ
とによつてＺ−Aspを合成する改良された方法を
提供することにある。 本発明のさらに他の目的は反応が比較的高い温
度においてかつ改良された収量および純度を提供
する広いPH範囲にわたつて行なわれるＺ−Aspの
合成の改良された方法を提供することにある。 本発明の他の目的はBCFおよびＬ−AAのジア
ルカリ金属塩の凝縮を有機溶媒の存在下で行なう
ことができる改良されたＺ−Asp合成方法を提供
することにある。 本発明のさらに他の目的は副産物Ｚ−Asp−
Aspが低減される改良されたＺ−Asp合成方法を
提供することにある。 本発明の他の目的は緩衝剤の存在下で高温にお
いてＬ−AAのジアルカリ金属塩の水溶液に有機
溶媒と混合されたBCFを加えることによる改良
されたＺ−Asp合成方法を提供することにある。 本発明のさらに他の目的は一部分は自明であり
かつ一部分は明細書から明らかとなろう。 したがつて、本発明は幾つかの工程および他の
各々に関連するかかる工程の１またはそれ以上の
関係、および以下の詳細な開示において例示され
る特徴および特性を有する生成物からなり、そし
て本発明の範囲は特許請求の範囲に示される。 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
ギン酸（Ｚ−Asp）は次いでＺ−Aspジアルカリ
金属塩生成物を遊離酸に変換すべく酸性にされる
ベンジルクロロホルメート（BCF）およびＬ−
アスパラギン酸（Ｌ−AA）のジアルカリ金属塩
の凝縮生成物である。凝縮は以下の式に従う。

【化】 本発明によれば、合成のBCFの顕著な加水分
解なしに室温におけるよりも約２〜３倍速い周期
時間で完成させる。45℃を超え55℃以下の高温に
おいて行なわれる。Ｌ−アスパラギン酸および水
は環流冷却器、２つの滴下漏斗、サーモメータ、
PHプローブおよび機械的攪拌機を備えた反応容器
に充填される。水酸化ナトリウムまたは水酸化カ
リウムのごとき水性アルカリ金属水酸化物はアミ
ノ酸がすべて溶解させられるまで攪拌しながら加
えられる。約9.2〜12.0の間の所望PHに反応混合
物を維持するために追加の希釈苛性アルカリとと
もにベンジルクロロホルメートの実質的な化学当
量が同時に反応混合物に加えられる。 僅かにモル過剰のBCFを添加することもでき
る。上記で言及したごとく、反応混合物の温度は
45℃を超え55℃以下に、かつ好ましくは46〜50℃
の間に維持される。反応は系統中に未反応Ｌ−
AAがほとんどないかまたは検出されないとき完
了と見做される。反応混合物は次いで冷却されか
つ１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼ
ン、塩化メチレンまたはトルエンのごとき有機溶
媒により抽出される。選択的に、PHはどのような
より少ない極性副産物または不純物をも除去する
ような有機溶媒による抽出の前に塩酸により約６
〜７に調整されても良い。 反応は１，１，１−トリクロロエタン、クロロ
ベンゼン、１，１，２−トリクロロエタン等のご
とき有機溶媒の存在下で行なわれても良い。この
場合に、有機溶媒は反応混合物へのBCFの添加
前にベンジルクロロホルメートと混合される。水
性相への有機溶媒の添加は２つの目的に役立つ。
第１に、有機溶媒はベンジルクロロホルメートの
加水分解を抑制する傾向がある。第２に、反応中
またはその前に形成されることができるベンジル
アルコール、塩化ベンジル、炭酸ジベンジル等の
ごとき不純物の除去を促進する。有機溶媒が使用
されるとき、一般に容量で約0.02〜2.00部の間の
有機溶媒が容量で１部のBCFと混合される。反
応完了後、水性層は有機層から分離されかつ約５
〜７℃に徐々に冷却される。冷却中、濃塩酸
（HCl）が攪拌しながらゆつくり加えられる。Ｚ
−Aspの結晶は遠心分離によつて採集されかつ次
いで氷水で洗浄されそして乾燥される。 また、反応は、PHの広い変動を阻止する傾向が
ありかつ反応媒体中の局部酸性および副反応を最
小にする、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、
リン酸三ナトリウムおよびリン酸水素二ナトリウ
ムのごとき緩衝剤の存在下で行なわれることもで
きる。Ｚ−Aspの合成を緩衝剤の存在下で行なう
とき、緩衝剤はアミノ酸が溶解させられた後反応
混合物に加えられる。約0.55グラムモルを示すＬ
−AAの73グラムバツチ関して、約７重量％のア
ミノ酸を示す５グラムの炭酸ナトリウムが使用さ
れる。緩衝剤の量は選択される緩衝剤の性質に依
存してＬ−AAの約４〜40重量％の間で変化する
ことができる。 Ｌ−AAの初期凝縮比は、Ｌ−AA（グラム）に
対するH₂Ｏ（グラム）の比であらわすと、約５：
１〜1.5：１の間にすべきである。好ましくは、
凝縮比は約３：１にすべきである。反応媒体への
ベンジルクロロホルメートおよび水酸化ナトリウ
ムの緩慢な添加と結合されたこのような凝縮は約
0.2％およびそれより少ない低レベルの未反応Ｌ
−AAおよび低ジペプチド生産で十分な収量を提
供する。非常に希釈したＬ−AAは生産能力の減
少のため商業生産には実用的でない。反応混合物
中のＬ−AAの凝縮が高過ぎるとジペプチドの形
成を助長する傾向がある。 より高い反応温度がより速い反応速度を生ずる
ことは一般に知られている。しかしながら、ベン
ジルクロロホルメートはより高温において不安定
であることが知られており、それによりベンジル
アルコールへの加水分解を助長する。これはより
高いPHにおいてとくに確かである。このため、ベ
ンジルクロロホルメートを常温で貯蔵しかつ搬送
しならびに室温でベンジルクロロホルメートを含
む反応を行なうのが慣例である。より低い温度に
おいて、反応速度はより緩慢でかつ過剰ベンジル
クロロホルメートが加水分解を助長する反応混合
物中に蓄積する。 低反応温度を指摘する文献に鑑みて、本発明に
よる反応がBCFの顕著な加水分解なしに急速に
高温で行なわれることは意外である。予期しない
利益は反応を行なうことができる広いPH範囲であ
る。発行された特許は反応混合物のPHが数値差で
１または1.5の差しかない狭いPH範囲内に維持さ
れることを条件として指定するが、本発明による
反応混合物のPHはほぼ３の数値差のPHの範囲にわ
たつて維持されることができる。 Ｚ−Aspは反応条件および反応体を制御しなが
ら上記のごとく本発明によつて合成される。この
方法は本質的に高温方法である。BCFは反応混
合物のPHを広い範囲、9.2〜12.0内に維持しなが
ら45℃を超え55℃以下の温度でＬ−アスパラギン
酸のジアルカリ金属塩と反応させられる。好まし
くは、反応混合物の温度はそのPHを約10.0〜11.0
の間に維持して約46〜48℃の間に維持される。本
発明の幾つかの実施例において、反応は有機溶媒
および緩衝剤の存在下で行なわれる。本発明によ
つて高温で反応を行なうことによつて、反応周期
時間は室温で行なわれる場合に比して約1/2.5〜
１／３．０の間に実質的に減じられ、かつ10℃で行な
われる場合に比して実質的に1/6に減じられる。
さらにアスパルテームの製造に適したＺ−Aspを
商業的に合成するにあたつては、生成物Ｚ−Asp
中に含まれる副産物であるジペプチド量は0.17％
以下とすることが要求されているが、本発明によ
つて高温で反応を行なうことによつても生成物中
のジペプチドを0.17％以下とすることができ、反
応サイクル時間を従来技術による方法より!?かに
短縮しても十分アスパルテームの製造に適した高
純度のＺ−Aspを合成することができる。 以下の本発明によるＺ−Asp合成例は例示とし
てのみ示されかつ限定する意味には向けられな
い。使用設備および従う手順は実施例１の説明に
伴なつて記載される比較試験において使用される
ものである。 実施例 １ 還流冷却器、２つの滴下漏斗、サーモメータ、
PHプローブおよび機械的攪拌機を備えた１リツト
ル用多首フラスコ内に39.9グラム（0.300モル）
のＬ−AAおよび120mlの水を入れた。25％
NaOH溶液をＬ−AAが十分に溶解させられるま
で、攪拌しながら加えた。約55グラム（0.306モ
ル）の95％純度のBCFを10.75〜11.75の間のPH範
囲に維持するように攪拌しながら十分に希釈した
NaOHとともに反応混合物に加えた。温度は最
初40℃でかつBCFの添加中約45〜48℃の間に維
持された。反応混合物中の未反応Ｌ−AAの存在
はニンヒドリン法で監視された。反応はBCFの
添加開始から45分後完了した。その時未反応Ｌ−
AAはほとんどないかまたは検出されなかつた。 反応完了後、水性系は塩酸でPH６〜７に調整さ
れそしてすべての副産物または不純物を除去すべ
く１，１，１−トリクロロエタンが加えられた。
水性層は有機層から分離されかつ約５〜７℃の間
に徐々に冷却された。冷却中、濃塩酸が攪拌しな
がらゆつくり加えられた。結晶は遠心分離によつ
て採集され、氷水で洗浄されかつ乾燥された。乾
燥Ｚ−Asp生成物は約89％の収量を示す71グラム
の重さであつた。 実施例 ２ ゴーマン等（アメリカ合衆国特許第4293706号）
と直接比較するために、反応媒体の温度が20〜24
℃の間に維持された以外は、実施例１と同量の反
応体および設備が使用された。これらの反応条件
はゴーマン等の好適な範囲内にある。これらの比
較例に関する反応体、反応条件および生成物分析
は以下のごとく表に要約される。

【表】 による分析
室温またはほぼ室温で行なわれた実施例２にお
いて理解されるように、反応は完了するのに145
分要したが本発明による高温合成は収量または純
度を犠牲にすることなく45分以内で完了された。
また、実施例１のＺ−Asp生成物中の未反応Ｌ−
AAの凝縮は実施例２の半分である。また、薄層
クロマトグラフイは生成物が実質的に極性または
非極性不純物を含まないことを示した。これらの
結果は高温反応の生成物の純度が低温方法の純度
に少なくとも等しいことを示す。 実施例３および４ 以下の２つの実施例は有機溶媒の存在下でのＬ
−AAおよびBCFの凝縮を例示する。実施例３に
おいてクロロベンゼンがBCFと混合されかつ実
施例４においては溶媒１，１，１−トリクロロエ
タンが使用された。手順は実施例１に従つた。得
られた結果である反応体および反応条件は表に
記載される。

【表】 実施例 ５〜８ 表およびに提示された実施例５〜８におい
て、ベンジルクロロホルメートおよびＬ−AAの
ナトリウム塩の凝縮は緩衝剤の存在下で行なわれ
た。実施例５および６においては炭酸ナトリウム
緩衝剤が存在しかつ実施例７においてはリン酸三
ナトリウムが存在した。実施例８においてベンジ
ルクロロホルメートは炭酸ナトリウム緩衝剤を含
有した反応混合物への添加の前に１，１，１−ト
リクロロエタンと混合された。各場合において、
手順は実施例１に従つた。

【表】

【表】

【表】

【表】 表，，およびにおける結果に基いて、
Ｚ−Aspは広いPH範囲にわたつて45〜50℃のごと
き高温において低ジペプチド含量と90％に近いか
つそれを越える収量で得ることができることが明
らかである。これらの高温において反応速度は生
成物の品質を維持しながら室温におけるよりも約
3.0倍速い。最も重要なことは、Ｚ−Asp生成物
中の未反応Ｌ−AAの凝縮は一貫して従来方法を
使用することにより得られる凝縮の半分またはそ
れ以下である。 有機溶媒はベンジルクロロホルメートの加水分
解を最小にし、系統中の有機不純物を除去する傾
向がありかつまた最終生成物の品質を改善する。
幾つかの溶媒がこの系統中の他のものより良好に
果すことが認められる。緩衝剤の添加は、実施例
５の結果によつて示されるごとく、より低いPH範
囲における結果を改善する傾向がある。緩衝剤の
存在はPH範囲の広い変動を阻止しかつ実施例によ
つて明らかにされたごとくジペプチドの形成およ
びベンジルクロロホルメートの加水分解を最小に
する。 本発明によれば、これまで考えられたより高収
量および高純度においてＺ−Aspは広いPH範囲に
わたつて高温でＬ−AAおよびベンジルクロロホ
ルメートの凝縮を行なうことによつて得られる。
高温での合成は実施の実質的に反応時間を減じか
つこれまでに考え得ない収量および純度のＺ−
Aspを供給する。 したがつて、前述から明らかにされたもののう
ち、上記目的は効率よく達成され、そして本発明
の精神および範囲から逸脱することなく記載され
た上記方法の実施および所望の生成物に幾つかの
変更をなすことができるので、上記に含まれるす
べての内容が例示でありかつ限定する意味で解釈
すべきでないことが理解されよう。 また、特許請求の範囲は本明細書に記載された
本発明の総括的および特定的特徴のすべておよび
術語に関して、その範囲にあると言われる本発明
の範囲のすべての供述をカバーするように解釈さ
れるものと理解すべきである。 とくに、特許請求の範囲において、単数で列挙
された成分または化合物は意味が許容する場合に
かかる成分の親和性の混合物を包含するものと理
解すべきである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ベンジルクロロホルメートおよびＬ−アスパ
   ラギン酸のジアルカリ金属塩を水溶液中に凝縮さ
   せることによりＮ−ベンジルオキシカルボニル−
   Ｌ−アスパラギン酸を合成する方法において、Ｌ
   −アスパラギン酸を含有するアルカリ水性混合物
   にベンジルクロロホルメートおよびアルカリ金属
   水酸化物溶液を添加して、反応混合物を45℃を超
   える温度にかつPHを少なくとも9.2に維持させ、
   そして反応完了時に前記反応混合物を酸性化する
   ことを特徴とするＮ−ベンジルオキシカルボニル
   −Ｌ−アスパラギン酸の合成方法。 ２ 前記反応混合物の温度を45℃を超え約55℃以
   下に維持することを特徴とする特許請求の範囲第
   １項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −アスパラギン酸の合成方法。 ３ 前記反応混合物の温度を約46〜50℃の間に維
   持することを特徴とする特許請求の範囲第１項に
   記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
   パラギン酸の合成方法。 ４ 前記反応混合物のPHを約9.2〜12の間に維持
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
   ラギン酸の合成方法。 ５ 前記反応混合物のPHを約10.0〜11.0の間に維
   持することを特徴とする特許請求の範囲第３項に
   記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
   パラギン酸の合成方法。 ６ さらに、前記ベンジルクロロホルメートをＬ
   −アスパラギン酸を含有する前記反応混合物に加
   える前に、前記ベンジルクロロホルメートを有機
   溶媒と混合する工程を含むことを特徴とする特許
   請求の範囲第１項に記載のＮ−ベンジルオキシカ
   ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の合成方法。 ７ 前記溶媒は、ベンジルクロロホルメートが容
   量で１部に対し、有機溶媒が容量で約0.2ないし
   ２部の間の量で存在することを特徴とする特許請
   求の範囲第６項に記載のＮ−ベンジルオキシカル
   ボニル−Ｌ−アスパラギン酸の合成方法。 ８ 前記溶媒は、１，１，１−トリクロロエタ
   ン、クロロベンゼンおよび１，１，２−トリクロ
   ロエタンからなるグループから選ばれることを特
   徴とする特許請求の範囲第６項に記載のＮ−ベン
   ジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の合
   成方法。 ９ 前記反応混合物は緩衝剤を含むことを特徴と
   する特許請求の範囲第１項に記載のＮ−ベンジル
   オキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の合成方
   法。 １０ 前記緩衝剤は、Ｌ−アスパラギン酸の重量
   に基づいて約４〜40重量％の間の量で存在するこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載のＮ
   −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸の合成方法。 １１ 前記緩衝剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナ
   トリウム、リン酸三ナトリウムおよびリン酸水素
   二ナトリウムからなるグループから選択されるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第９項に記載のＮ
   −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸の合成方法。 １２ 前記Ｌ−アスパラギン酸は約15〜60重量％
   の間の濃度で前記反応混合物中に存在することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のＮ−ベ
   ンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン酸の
   合成方法。 １３ さらに、前記反応混合物中のＬ−アスパラ
   ギン酸の存在を監視し、そして前記ベンジルクロ
   ロホルメートを前記反応混合物中に微量のＬ−ア
   スパラギン酸のみが存在するまで添加する工程を
   含むことを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
   ラギン酸の合成方法。 １４ 前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリ
   ウムであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   アスパラギン酸の合成方法。 １５ 前記反応混合物の温度を約46〜50℃の間に
   維持することを特徴とする特許請求の範囲第１４
   項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   アスパラギン酸の合成方法。 １６ 前記反応混合物のPHを約10.0〜11.0の間に
   維持することを特徴とする特許請求の範囲第１５
   項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
   アスパラギン酸の合成方法。 １７ さらに、前記ベンジルクロロホルメートを
   Ｌ−アスパラギン酸および水酸化ナトリウムを含
   有する前記反応混合物に添加する前に、前記ベン
   ジルクロロホルメートを有機溶媒と混合する工程
   を含むことを特徴とする特許請求の範囲第１６項
   に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
   スパラギン酸の合成方法。 １８ 前記反応混合物を塩化水素を用いて酸性化
   することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
   載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパ
   ラギン酸の合成方法。 １９ さらに、前記反応混合物に有機溶媒を混合
   し、前記混合物を水性層と有機層とに分離させ、
   前記水性層を前記反応混合物を酸性化する前に分
   離することを特徴とする特許請求の範囲第１８項
   に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
   スパラギン酸の合成方法。 ２０ Ｌ−アスパラギン酸および該Ｌ−アスパラ
   ギン酸を溶解させるに十分な水酸化ナトリウムか
   らなるアルカリ水性反応混合物を形成し、 前記反応混合物にベンジルクロロホルメートを
   徐々に添加し、 水酸化ナトリウムを前記反応混合物に添加する
   ことにより約9.2〜12.0の間に前記反応混合物の
   PHを維持し、 少なくとも45℃を超え約55℃以下に前記反応混
   合物の温度を維持し、 前記ベンジルクロロホルメートおよび水酸化ナ
   トリウムを前記反応混合物に加え続け、かつトレ
   ース量のＬ−アスパラギン酸のみが残留するまで
   前記反応混合物中の未反応Ｌ−アスパラギン酸の
   存在を監視し、 そして、得られた反応混合物を酸性化すること
   を特徴とするＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −アスパラギン酸の合成方法。 ２１ 前記反応混合物のPHを約10.0〜11.0の間に
   かつ温度を約46〜50℃の間に維持する工程を含む
   ことを特徴とする特許請求の範囲第２０項に記載
   のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラ
   ギン酸の合成方法。 ２２ 有機溶媒を前記ベンジルクロロホルメート
   とともに前記反応混合物に導入する工程を含むこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第２０項に記載の
   Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギ
   ン酸の合成方法。 ２３ 前記水性反応混合物中に緩衝剤を含むこと
   を特徴とする特許請求の範囲第２０項に記載のＮ
   −ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
   酸の合成方法。 ２４ さらに、前記反応混合物に有機溶媒を混合
   し、前記混合物を水性層と有機層とに分離させ、
   前記水性層を前記反応混合物を酸性化する前に分
   離することを特徴とする特許請求の範囲第２２項
   に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−ア
   スパラギン酸の合成方法。 ２５ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アス
   パラギン酸からなるアルカリ金属塩を合成する方
   法において、Ｌ−アスパラギン酸およびアルカリ
   金属水酸化物溶液からなるアルカリ水性反応混合
   物に、該反応混合物の温度を少なくとも45℃を超
   え約55℃以下に維持しながらベンジルクロロホル
   メートおよびアルカリ金属水酸化物を添加するこ
   とを特徴とするＮ−ベンジルオキシカルボニル−
   Ｌ−アスパラギン酸の合成方法。 ２６ 前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリ
   ウムでありそしてＮ−ベンジルオキシカルボニル
   −Ｌ−アスパラギン酸のアルカリ金属塩は二ナト
   リウム塩であることを特徴とする特許請求の範囲
   第２５項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル
   −Ｌ−アスパラギン酸の合成方法。 ２７ 前記反応混合物の温度は約46〜50℃の間に
   維持されることを特徴とする特許請求の範囲第２
   ５項に記載のＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
   −アスパラギン酸の合成方法。