JPH0587503B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ置換分を有するインドール系
列の異環炭素化合物、並びにそれらの化合物を用
いる薬が生物に影響しそして生体を処置する方法
に関する。 多くの系列の３−（アリーロキシ）−２−ヒドロ
キシプロピルアミン類として分類される化合物に
ついて大量の先行技術が存在する。これらの系列
の大部分は、心血管系疾患の処置の際に有用な薬
剤としての有用性、特にベータ−アドレナリン性
レセプター遮断活性があるとされている。種々の
他の心血管系の薬の効果、或いはそれらのないこ
とが組合わされ、これらの化合物のいくつかが抗
高血圧剤として有用となつているように思われ
る。然し、大部分の先行技術は、これらの系列の
化合物についてベータ−アドリナリン性遮断剤の
性質に関係させている。この種の構造のプロトタ
イプはプロプラノロール；化学的には、１−（イ
ソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチロキシ）−
２−プロパノールである。プロプラノロール及び
いくつかの関係ナフチロキシプロパノールアミン
類は、1967年８月21日に出された米国特許第
3337628号の対象物である。構造が改変された３
−（アリーロキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン類である系列の化合物を包含する多数の後発特
許が認められている。 一連の抗高血圧性をもつインドール−３−イル
−三級ブチルアミノプロパノール類が次の文献に
記載された：クライヒバウム等、米国特許第
4234595号（1980年11月18日特許付与）；米国特許
第4314943号（1982年２月９日特許付与）；並びに
Journal of Medicinal Chemistry，23：３，
285〜289（1980）。 【化】 【化】 これらの前記の構造式中、記号R³は、水素、
ハロゲン、低級アルキル又はアルコキシであるこ
とができるが、ヒドロキシルであることはできな
い。 構造式(1)系列の好適な化合物は、MJ13105と称
され、又ブシンドロールとして米国採用名
（Adopted Name）により知られ、現在抗高血圧
剤として臨床評価を受けている。 【化】 MJ13105について主な代謝径路がインドール環
の６−ヒドロキシル化を含むことは、本発明の化
合物に関して興味があることである。このこと
は、代謝単離物を合成で入手可能な対応する本発
明の６−ヒドロキシインドリル化合物と比較する
ことによつて確かめられた。 1982年９月３日出願された本出願人の出願中の
米国出願連第414748号にも注意が換起され、これ
は、ある範囲のベータ−アドレナリン性遮断力価
を有し、そして構造式(3) 【化】 を有する一連の血管拡張剤を開示している。 前記の構造式(3)中、Ｃは、他の置換分の中で、
ヒドロキシルであることができるが、この系列は
一般に、構造(3)の化合物がピリジニルオキシプロ
パノールアミン類であるということで本発明と区
別される。 本発明は、式（）の化合物及びこれらの物質
の酸付加塩を包含する。 【化】 前記の構造式中、記号R¹〜R⁵は次の意味を有
する。R¹及びR²はそれぞれ水素であり、R³及び
R⁴はそれぞれ独立してC_1-4アルキルであり、そ
してR⁵は水素であることができる。好適な化合
物については、R¹はＨであり、R²は２−Ｈであ
り、R³及びR⁴はメチルであり、そしてR⁵は水素
である。本発明の化合物は、一部分はそれらのア
ドレナリン性レセプター遮断及び血管拡張活性の
組合せにより、抗高血圧剤として有用である。 本発明は、前記構造式（）を有する化合物及
びそれらの酸付加塩を包含する。構造式中、
R¹，R²，R³並びにR⁴は、水素又は１〜４個の炭
素原子を有するアルキルであることができる。
R¹及びR²はそれぞれ水素であるが、R³及びR⁴は
それぞれ独立に選択され、共にアルキルである。
R⁵は水素である。インドリル系は、２−又は３
−位において側鎖がついており、そしてヒドロキ
シル置換分は、インドールの環４−，５−，６−
或いは７−位を占める。好適な化合物について
は、R¹は水素であり、R²は２−水素（インドー
ル部分は、その３−位で主側鎖にカツプルされて
いる）であり、R³及びR⁴はメチルであり、そし
てR⁵は水素である。 医薬の用途のためには、医薬として使用可能な
酸付加塩、陰イオンがそれらの有機陽イオンの毒
性又は薬理学的活性に有意には寄与しないような
塩が好適である。酸付加塩は、構造の有機塩基
の有機又は無機酸との反応（好適には溶液状態で
接触させることによる）によつてか、或いは文献
中詳記され、そして当該技術熟練者が利用できる
標準の方法のいずれかによつて得られる。有用な
有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、酒石酸、プロ
ピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、
パモイン酸、シクラミン酸、ハバリン酸等のよう
なカルボン酸である；有用な無機酸は、HCl，
HBr，HIのようなハロゲン化水素酸；硫酸；燐
酸等である。本発明の化合物は、すべての光学異
性体の形態、即ち、鏡像異性体の混合物、例えば
ラセミ型のモデイフイケーシヨン類、並びに個々
の鏡像異性体を包含することも理解されるべきで
ある。これらの鏡像異性体は、普通それらが生じ
る旋光に従つて（＋）及び（−）、(l)及び(d)、或
いはこれらの記号の組合せによつて示される。記
号（Ｌ）及び（Ｄ）、並びに記号（Ｓ）及び（Ｒ）
〔これらはそれぞれ、左（sinister）及び右
（rectus）の略号である〕は、鏡像異性体の絶対
空間配置を示す。ある化合物について異性体の指
示がない場合には、この化合物はラセミ型のモデ
イフイケーシヨンである。 アリーロキシプロパノールアミン類の化合物の
個々の光学異性体（本発明の化合物はそのメンバ
ーである）は、４種の基本的方法の一によつて得
られている。これらは次のとおりである：１）カ
イラル酸塩誘導体の分別再結晶；２）カイラル有
機試薬との誘導体化、分割及び光学活性形態の原
化合物の再生；３）カイラル中間体を使用する単
一光学異性体の合成；並びに４）カイラル定常相
を利用するカラムクロマトグラフイー。これらの
種々の方法の適用は当該技術者に周知である。動
物における式の代表的対象化合物の生物学的試
験により、抗高血圧剤としてそれらが有用になる
ような生物学的性質をそれらは有していることが
明らかに示される。動物において明示することが
できる抗高血圧活性の外に、本発明の化合物は、
種々の程度のアドリナリン性アルフア−及びベー
タ−レセプター遮断性及び内因性交感神経刺戟活
性と共に血管拡張性も有している。用いられた特
定の薬理学的試験及び適切な生物学的活性を判定
するのに使用された基準の更に詳細な説明は、生
物学的評価の項に含まれる。好適な代表的メンバ
ーは、前記の作用、並びに付属の薬理学的効果、
或いはそれらが欠けていることの特に望ましい組
合せを有し、これによつて特定の心血管系の適
応、例えば抗高血圧剤として使用するのに適する
ことになる。式の化合物の用途は、上に示した
とおり、静脉内に処置される麻酔犬におけるイソ
プロテレノールの拮抗（アドレナリン性ベータ−
レセプター作用）、自然発症高血圧及びDOCA塩
高血圧ラツト（抗高血圧作用）、アンギオテンシ
ン維持神経節遮断ラツトモデル（血管拡張作用）、
並びに麻酔ラツトモデル（アルフア−アドレナリ
ン性遮断）を含むこれらの種々の動物モデルにお
いて、並びに種々の動物実験室モデルにおいて明
らかに示すことができる（ダイチマン等、
Journal Pharmacological Methods、３、311
〜321（1980）参照）。 例として、式の代表的化合物の２種；２−
〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（６−ヒドロキシ−
１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−ジメチ
ルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリル
及び２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（５−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１
−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾ
ニトリルは、30mg／Kg径口の用量で投与した時抗
高血圧試験の一方又は両方においてラツトの収縮
期血圧において20mgHgを超える平均低下をおこ
した。これらの化合物の３mg／Kgの静脉内投与
は、血管拡張試験において平均動脉血圧（投与后
30分に測定）の20％を超える低下を生じた。 抗高血圧剤、血管拡張剤、並びに（或いは）ア
ドレナリン性遮断剤として使用するためには、本
発明の治療法は、式の化合物又は医薬として使
用可能なその酸付加塩の有効、非毒性量の、径口
及び非径口両径路による、全身投薬よりなる。有
効量とは、処置を必要とする哺乳類に投薬した
時、好ましくない毒性副作用なしに、上述したも
ののような望ましい薬理学的活性を発揮する用量
を意味するものである。投与量は、対象及び選択
される投与径路によつて変り、体重Kg当り約
0.1mcｇ〜100mgの予期される範囲の式の化合
物又は医薬として使用可能なその酸付加塩が一般
に所望の治療効果を与える。有効用量の好適な範
囲は、静脉内投与の時約0.1〜0.5mg／Kgそして経
口投与の時約0.5〜５mg／Kgである。 本発明の化合物は、好都合な一般的方法によつ
て製造することができる。この方法を下の図式１
に概説する。 本出願全体に亘り、Meはメチル基の略号であ
り、Acは酢酸イオン、C₂H₃O^- ₂の略号である。 【化】 R¹〜R⁵は、上に定義されたとおりである。 この方法は、適当なメトキシル化インドールア
ルキルアミン（）のR⁵−置換フエノキシエポ
キシ化物中間体（）とのカツプリングを含む。
式の生成物の製造においてこの点に達するのに
要する合成方法（Synthetic methology）は、ブ
シンドロールを製造するのに使用された合成法と
類縁である。該当するクライヒバウム等の米国特
許4234595及び4314943、並びにＪ．Med．
Chem．，23：３、285〜289（1980）の論文が全体
を参考文献とされる。然し、得られたメトキシル
化インドール類縁体（）が塩化メチレン溶液中
三臭化ホウ素を用いるメトキシ基の開裂によつて
所望の（）生成物に変換されるので、追加の工
程を必要とする。ヒドロキシル化生成物を生じる
他の合成法、例えばベンジロキシプレカーサーの
加水素分解は、化学者に周知であり、別法中使用
するのに適している。 中間体（）を得るためのエポキシエーテル中
間体（）のインドリルアルキルアミン（）と
のカツプリングは、ニート又は反応不活性有機溶
媒の存在下にエポキシエーテルを図示されている
適当なインドリルアルキルアミンと加熱すること
によつて簡単に実施される。通常触媒又は縮合剤
を必要としない。適当な溶媒は、95％エタノール
等であるが、反応剤がその中で可溶である他の反
応不活性有機液剤も用いることができる。これら
には、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジブチル
エーテル、ブタノール、ヘキサノール、メタノー
ル、ジメトキシエタン、エチレングリコール等が
含まれるが、それらに限定されない。適当な反応
温度は60〜200℃である。 所要の反応中間体、及びは、数種の方法に
よつて得ることができ、次のものに限定されな
い。フエノキシエポキシ化合物中間体（）は、
図式２中示されるとおりエピクロロによるか；或
いは扱いにくい場合にはエピブロモヒドリン、
K₂CO₃及びジメチルホルムアミドを使用するこ
とにより適当なR⁵−置換シアノフエノール（）
のアルキル化によつて得ることができる。 【化】 多くのシアノフエノール類が市販されている
が、それらは図式３に略示されている合成によつ
て容易に入手できるフエノール類からもうまく製
造することができる。 【化】 【式】 この反応例は、本質的にライマー−テイーマン
の条件に従つてR³−置換フエノールをホルミル
化してサリシルアルデヒド誘導体を得、このもの
をオキシム中間体を経て所望のサリシロニトリル
（）に変換することを含む。R⁵がヒドロキシル
である式の生成物が所望される時には、R⁵が
メトキシである中間体を図式１中使用すること
になることがノートされるべきである。 構造の中間体インドリルアルキルアミン類に
ついては、それらの製造のための典型的な合成操
作が上に挙げたクライヒバウム等の特許及びＪ．
Med．Chem．の論文中に得られ、参考文献にさ
れる。これらの参考とされる操作は、所望される
ことがあるがその中に特定しては開示されていな
い他のインドリルアルキルアミン中間体に適用さ
れるが、式の化合物の代表的な合成を、本発明
に必要である中間体を更に例示するために下に示
す。 最後に、構造的にブシンドロール（R¹，R²，
R⁵は水素であり、そしてR³，R⁴はメチルである）
に対応する式の６−ヒドロキシインドリル化合
物（２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（６−ヒド
ロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１
−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾ
ニトリル）を使用してブシンドロールの主要代謝
物の固定を確認したことは興味があることであ
る。トリプタミンの代謝において５−ヒドロキシ
ル化より６−ヒドロキシル化の方がおそらく重要
であることが知られている（ジエプソン等、
Biochim．Biophys．Acta，62，91（1962）；ジヤ
ツカリン及びジエプソン、Biochim．Biophys．
Acta，156，347（1968）参照）。この知識は、ブ
シンドロールの６−ヒドロキシル化が重要な代謝
径路であるかも知れないという可能性を示唆し
た。このことは、本発明の６−ヒドロキシインド
リル化合物がマススペクトル及びガスクロマトグ
ラフイーの保持時間においてブシンジオールの対
応する主要ヒドロキシ代謝物と一致することを明
らかに示すことによつて確認されている。この点
において、本発明の他の一面は、精製された医薬
として使用可能な形態の（２−〔２−ヒドロキシ
−３−〔〔２−（６−ヒドロキシ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１，１−ジメチルエチル〕アミ
ノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリルよりなる。 本発明の化合物は、常用の製剤技術に従つて処
方して、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、
乳剤、懸濁剤等よりなる単位投薬形態の医薬用組
成物を得ることができる。固形剤は、不活性増量
剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
乳糖、燐酸カルシウム又は燐酸ナトリウム：造粒
及び崩壊剤例えば、トウモロコシ、デンプン、又
はアルギン酸；結合剤、例えば、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はタルクのような非
毒性医薬用賦形剤と混合した活性成分を含有す
る。錠剤は、被覆加工してなくても、又は既知の
技術によつて被覆加工して胃腸管内の崩壊及び吸
収を遅延させ、それによつて長期間持続される作
用を得てもよい。非経口投与に適当な液剤は、式
の化合物の溶液、懸濁液、或いは乳濁液を含
む。式の化合物の医薬用投薬形態の水性懸濁液
は、水性懸濁液の製造の際適当であることが知ら
れている非毒性医薬用賦形剤の１種又はそれ以上
と混合した活性成分を含有する。適当な賦形剤
は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビ
ニルピロリドン、トラガントゴム及びアカシアゴ
ムのような懸濁剤である。適当な分散又は湿潤剤
は、天然のホスフアチド、例えばレシチン、ステ
アリン酸ポリエチレンである。 非水性懸濁剤は、植物油、例えば、オリーブ
油、ゴマ油、或いはココナツ油中、或いは鉱油、
例えば、液体パラフイン中活性成分を懸濁するこ
とによつて処方することができる。懸濁剤は、ミ
ツロウ、硬質パラフイン、或いはセチルアルコー
ルのような増粘剤を含有していてよい。医薬用組
成物中一般に使用される甘味及び芳香剤、例え
ば、サツカリン、ミクラム酸ナトリウム、砂糖及
びカラメルを含んで味覚のよい製剤を得ることが
できる。組成物は、他の吸収剤、安定化剤、湿潤
剤、並びに緩衝剤も含有することができる。 本発明を構成する化合物、それらの製法及びそ
れらの生物学的作用は、次の実施例の考察から更
に詳細に明らかとなる。実施例は、例示の目的の
みで示され、本発明の範囲を限定するものではな
い。前記の合成法を例示するために使用される、
次の実施例中、温度は摂氏で表わされ、融点は未
補正である。核磁気共鳴（NMR）スペクトル特
性は、対照標準としてテトラメチルシラン
（TMS）に対する百万当りの部（ppm）で表わさ
れた化学シフトを示す。Ｈ NMRスペクトルデ
ータ中種々のシフトに対して報告されている相対
面積は、分子中特定の官能型の水素原子の数に対
応する。多重性についてのシフトの種類は、広い
一重線（bs）、一重線(s)、多重線(m)、或いは二重
線(d)として報告されている。用いられる略号は、
DMSO−d₆（デユーテロジメチルスルホキシド）、
CDCl₃（デユーテロクロロホルム）、並びにその他
常用どおりである。赤外（IR）スペクトルの記
述は、官能同定数を有する吸収波数（cm^-1）のみ
を含む。IRの決定は、希釈剤として臭化カリウ
ム（KBr）を使用して行なわれた。元素分析は、
重量パーセントとして報告される。 中間体の合成 Ａ 式の中間体：一般操作 例 １ メトキシインドール−３−イル−三級ブチルア
ミン ジメチルアミンの冷却した25％水溶液15.2mlに
攪拌及び連続冷却下に次のものを逐次添加する：
酢酸16.9ml、37％ホルムアルデヒド7.2ml、95％
エタノール27ml。得られた水溶液を攪拌下冷却浴
で0°〜−5°に保ち、その間適当なメトキシインド
ール（10.0ｇ、0.07モル）を少量づつ添加する。
この混合物を攪拌し、0.5時間に亘つて次第に30°
に加温し、次に攪拌下30°に３時間保つ。次に反
応混合物を10〜15°に冷却し、2N HCl170mlで酸
性にする。この酸性混合物は、脱色（ダルコＧ−
60）、過し、20％NaOH245mlを使用して液
を塩基性にすることができる（冷却及び攪拌下）。
得られた褐色の油状沈殿をエーテル抽出し、抽出
液を水洗、乾燥（MgSO₄）、濃縮して褐色の油状
残留物（14ｇ）を得る。残留物を、例えばイソプ
ロパノールエーテル及びヘキサンから再結晶し
て、通常褐色固体として、所望のメトキシグラミ
ンを得る。 適当なメトキシグラミン（7.7ｇ、0.04モル）、
２−ニトロプロパン（26.5ｇ、0.3モル）、並びに
NaOH（1.7ｇペレツト、0.04モル）よりなる混合
物を窒素気流中３〜５時間還流する。次に反応混
合物を室温まで冷却し、10％酢酸で酸性にし、エ
ーテルで抽出する。エーテル抽出液を水洗、乾燥
（MgSO₄）、真空濃縮して残留物を得る。例えば、
イソプロピルアルコール−水から、残留物を再結
晶して３−（２−メチル−２−ニトロプロピル）
メトキシインドールを得る。 このニトロプロピルインドール化合物及びラネ
ーニツケル（4.2ｇ）を80mlの95％エタノール中
合し、加熱還流する。95％エタノール８ml中85％
水和ヒドラジン（7.8ｇ）よりなる溶液を滴加す
る間加熱を止める。次に反応混合物を２時間加熱
還流し、冷却して室温とし、過する。液を濃
縮して油状残留物を得る。これは、例えば酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから、再結晶して所
望のメトキシインドール−３−イル−ｔ−ブチル
アミン生成物を得ることができる。 例 1a ６−メトキシインドール−３−イル−三級ブチ
ルアミン ６−メトキシグラミン（0.9ｇ、0.004モル；例
１の操作によつて６−メトキシインドールから製
造）、２−ニトロプロパン3.0ｇ（0.034モル）及
びNaOHペレツト0.19ｇ（0.005モル）の混合物
を油浴中窒素気流中２時間還流攪拌し、ジメチル
アミンは凝縮器を通つて出る。得られた混合物を
25°に冷却し、水4.1ml中氷酢酸0.47mlの溶液で処
理し、エーテルで抽出する。エーテル抽出液を３
回水洗、乾燥（MgSO₄）、蒸発乾固する。残留褐
色油は、少量のイソプロピルエーテル中こすり冷
却すると結晶化する。この固体を過によつて単
離し、冷イソプロピルエーテルで洗浄し、風乾し
て褐色固体0.6ｇを得、これをイソプロピルアル
コール−水から再結晶して３−（２−メチル−２
−ニトロプロピル）−６−メトキシインドール、
mp98〜99℃、0.52ｇ（46％）を得る。 上に製造したニトロ化合物8.0ｇ（0.32モル）、
95％エタノール80ml及びラネーニツケル4.2ｇ
（水及び95％エタノールで洗浄）のスラリをバド
ル攪拌下に加熱還流する。外部加熱を止め、95％
エタノール８ml中85％水和ヒドラジン7.8ｇの溶
液をゆるやかな還流を保つ速度で添加する。添加
後、混合物を２時間再加熱還流し、次に25℃に冷
却する。過し、液を濃縮乾固して粗製のシロ
ツプを得、これをシリカゲルカラム上クロマトグ
ラフ処理し、CH₂Cl₂−CH₃OH−濃NH₄OH
（90：10：１）で溶離する。かくして、得られた
褐色固体（2.9ｇ、mp125〜128℃）を酢酸エチル
−イソプロピルエーテルから再結晶して６−メト
キシインドール−３−イル−三級ブチルアミン、
mp125〜128°、1.27ｇ（18％）を得る。 例 ２ メトキシインドール−２−イル−三級ブチルア
ミン （R¹，R²＝Ｈ，R³，R⁴＝Me） この一般操作においては、乾燥エーテル130ml
中適当なメトキシインドール−２−カルボン酸
（0.06モル）及び塩化チオニル（2.0ｇ、0.17モル）
よりなる溶液を窒素気流中室温において18時間攪
拌する。反応混合物を過し、液を濃縮して油
状残留物を得、これを乾燥エーテル150mlにとる。
このエーテル溶液をエーテル90ml中ジメチルアミ
ン80mlで処理する。エーテル反応混合物を濃縮乾
固し、残留物をイソプロピルアルコール中結晶化
させる。過によつて固体を単離して30〜40％の
収量のメトキシインドール−３−カルボキシアミ
ド生成物を得る。 メトキシインドール−２−イルカルボキシアミ
ドをTHF100mlに溶解し、この溶液を、THF50
ml中水素化リチウムアルミニウム３ｇよりなる懸
濁液に窒素気流中攪拌下に滴加する。２時間加熱
還流後、反応混合物を冷却し、少量の水及び希
NaOH溶液で分解する。この混合物を過し、
液を濃縮して残留油を得、これを純エタノール
にとり、わずかに過剰のジメチル硫酸で処理す
る。得られるアルコール溶液を室温において４時
間攪拌し、次に真空濃縮乾固して残留物としてト
リメチルアミン四級塩を得る。 この粗四級塩生成物（0.01モル）をNaOH（2.0
ｇペレツト、0.05モル）及び２−ニトロプロパン
（15ml）と合し、混合物を窒素気流中１時間加熱
還流する。得られた暗色濃厚混合物を冷却し、水
で希釈し、酢酸でPH約６とし、次にエーテルで抽
出する。これらのエーテル抽出液を合し、水洗、
乾燥（MgSO₄）、濃縮して暗色の残留物を得、こ
れをシリカカラム上クロマトグラフ処理し、塩化
メチレンで希釈する。塩化メチレン溶媒を除去
し、イソプロピルアルコールから粗材料を再結晶
して２−位が２−メチル−２−ニトロプロピル部
分で置換されているメトキシインドールを得る。 上の例１中使用した操作に従つてラネーニツケ
ル及びヒドラジンでこのニトロ生成物を還元して
所望のメトキシインドール−２−イル−三級ブチ
ルアミンを得る。 例 ３ メトキシインドリルアルキルアミンの１−メチ
ル化：３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）
−１−メチル−メトキシインドール （R¹，R³，R⁴＝Me，R²＝Ｈ） この一般法においては、85％KOH7ｇ（0.11モ
ル）を乳鉢で粉砕し、すみやかに窒素置換25ml三
角フラスコに移す。DMSO（55ml）を添加し、混
合物を５分間攪拌する。メトキシインドリル−三
級ブチルアミン（0.27モル）及びヨードメタン
（3.78ｇ、0.03モル、或いは任意の他の適当なア
ルキル化剤）を添加し、各45分間攪拌し、その後
この懸濁液を水300mlで急冷する。この混合物を
酢酸エチルで抽出し、次いで抽出液を水及びブラ
インで洗浄して透明な溶液を得、乾燥
（MgSO₄）、真空蒸発して油状生成物を得る。こ
の遊離塩基は、更に精製することなしに中間体と
して使用することができる。特性は、通常結晶性
生成物を得るために油状塩基を塩酸塩に変換する
ことによつて調べられる。 例 ４ メトキシインドール−２−イルエチルアミン 本質的にバート及びシダツパ、Ｊ．Chem．
Soc．（Ｃ），1971，178〜81の操作であるこの操
作においては、種々のメトキシインドール−２−
カルボキシレートエステル（市販されているか又
は文献の方法によつて製造される）を、エーテル
中水素化リチウムアルミニウムで還元することに
よつて対応する２−ヒドロキシメチルインドール
誘導体を得る。インドール−２−カルブアルデヒ
ドへの変換は、２−ヒドロキシメチル−メトキシ
インドール（４ｇ）をジクロロメタン（250ml）
に溶解し、活性二酸化マンガン（10ｇ）を添加
し、次いでこの反応混合物を室温において20〜30
時間攪拌することによつて行なわれる。反応は、
TLCにより、出発物質２−ヒドロキシメチルイ
ンドールのスポツトの消失をモニターすることに
よつて追跡される。必要な場合には、新たに二酸
化マンガン（２〜３ｇ）を添加することができ
る。反応混合物を過し、残留二酸化マンガンを
少量の新しいジクロロメタンでくり返して洗浄す
る。液を合して蒸発乾固して淡黄色固体として
粗メトキシインドール−２−カルブアルデヒドを
得、これを次に再結晶する。 メトキシインドール−２−カルブアルデヒド
（５ｇ）、ニトロメタン（８ml）及び酢酸アンモニ
ウム（１ｇ）を1/2時間加熱還流する。反応混合
物を冷却し、分離する暗赤色の結晶を集め、十分
水洗し、乾燥し、エタノールから結晶化させる。
かくして製造されたニトロビニルメトキシインド
ールを次に、乾燥エーテル中水素化リチウムアル
ミニウムで処理することによつて所望のメトキシ
インドール−２−イルエチルアミンに還元する。
還元混合物を10時間ゆるやかに加熱還流し、次い
で過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解す
る。過の後、液を真空濃縮して残留物を得、
これを適当な溶媒から結晶化させて所望のメトキ
シインドール−２−イルエチルアミンを得る。 例 ５ メトキシインドール−２−イソプロピルアミン 例１の操作を修正し、ニトロメタン（0.5ml）
中適当なメトキシインドール−２−カルブアルデ
ヒド（１ｇ）をベンジルアミン４滴で処理する；
その後、混合物を１時間加熱還流する。冷反応混
合物を放置すると暗赤色の結晶が沈降し、これを
集め、少量のエーテルで洗浄、乾燥、エタノール
から結晶化させる。かくして製造されたニトロプ
ロピルインドールを、例４中上述したとおり水素
化リチウムアルミニウムで還元する。固体生成物
を結晶化させ、液体はベンジル誘導体の特性を有
している。 例 ６ メトキシインドール−３−イルエチルアミン ヤング、Ｊ．Chem．Soc．，1958，3493〜96参
照；この合成は、市販されているか又は文献の方
法から製造されるメトキシインドール−３−アル
デヒドから出発する。上の例４略述された操作を
使用し、適当なメトキシインドール−３−カルブ
アルデヒドを、触媒として酢酸アンモニウムを使
用してニトロメタンと縮合させる。放置すると、
冷溶媒は暗赤色結晶を次第に沈降させ、これはベ
ンゼン又はメタノールから再結晶して３−ニトロ
ビニル−メトキシインドールを得、これを上のと
おり水素化リチウムアルミニウムで還元して所望
のメトキシインドール−２−イルエチルアミンを
得る。 例 ７ メトキシインドール−３−イルプロピルアミン 選択されたメトキシインドール−３−カルブア
ルデヒド（５ｇ）、ニトロエタン（10ml）、並びに
酢酸アンモニウム（１ｇ）を時々攪拌しながら1/
２時間蒸気浴上加熱する。冷却して、結晶を集め、
熱水（２×50ml）で洗浄し、メタノールから結晶
化させる。得られる３−（２−ニトロプロペニル）
−メトキシインドールを、上の操作において詳述
したとおり水素化リチウムアルミニウムで処理す
ることによつて所望の３−（２−アミノプロピル）
−メトキシエタノールを得る。 式の中間体 例 ８ ２−〔（２，３−エポキシ）プロポキシ〕ベンゾ
ニトリル ２−シアノフエノール（25.0ｇ、0.21モル）、
エピクロロヒドリン（117ｇ、0.26モル）、並びに
ピペリジン（10滴）の溶液を油浴中115〜120°に
おいて２時間加熱する。次に反応混合物を濃縮
（90°／30トール）して未反応のクロロヒドリンを
除く。残留物をトルエンで希釈し、濃縮乾固（２
回）して最後の根跡の揮発物の除去を助ける。残
留する油をテトラヒドロフラン263mlに溶解し、
この溶液を1N NaOH263mlと共に40〜50°におい
て１時間攪拌する。有機層を分離し、濃縮して油
を得、これを水相と合する。この混合物を抽出
（CH₂Cl₂）し、抽出液を乾燥（MgSO₄）、濃縮し
て油36.6ｇ（100％）を得、これはゆつくり結晶
化してろう状の固体となる。この中間体生成物
は、更に精製することなしに式の生成物の製造
の際使用することができる。 例 ９ ２−〔（２，３−エポキシ）プロポキシ〕４−メ
トキシベンゾニトリル 必要な５−メトキシサリシルアルデヒドは、文
献（例えば、カツプ等、Arch．Pharm．，308／
５，339（1975）参照）により記載されているライ
マー−テイーマンの操作によつて４−メトキシフ
エノールから得ることができる。ピリジン６ml及
び純エタノール６ml中出発サリシルアルデヒド
0.005モルよりなる溶液を塩酸ヒドロキシルアミ
ン0.4ｇ（0.02モル）で処理し、４時間加熱還流
する。この混合物を真空濃縮して灰色のシロツプ
を得、これをH₂O50mlと攪拌し、懸濁液を傾し
やする。残留するガラス状物にH₂O10mlを添加
し、次いで5°に冷却すると、過する時、粗製の
固体約1.2ｇを得、これを50％エチルエーテル−
イソプロピルエーテルにとる。エーテル溶液を
過、乾燥（MgSO₄）、ダルコＧ−60及びセライト
で処理、過、真空濃縮してろう状固体を得る。
エチルエーテル−スケリーＢから再結晶して対応
するベンズアルデヒドオキシムを得る。 このオキシム0.002モル及び無水酢酸1.02ｇ
（0.01モル）の混合物を30分間加熱還流し、次に
25°に冷却する。水（50ml）を添加し、次いで20
％NaOHを滴加してPH10とする。得られた懸濁
液を25°において20時間攪拌して所望のフエノー
ル誘導体の酢酸エステルを加水分解する。６Ｎ
HClを使用してPHを約２に調節し、得られた混合
物を酢酸エチル40mlで抽出して有機層を得、これ
を分離、乾燥（MgSO₄）、65°／70トールにおい
て蒸発させてシロツプを得る。これは主として酢
酸エステルよりなる。メタノール７ml、水７ml及
びNaOHペレツト0.1ｇの混合物中25°において３
時間シロツプを更に加水分解し、次いで60°／70
トールにおいてメタノールを除去する。水性残留
物を0.5Ｎ HClで希釈して沈殿を得る。これは
イソプロピルエーテルから再結晶し、乾燥して所
望のベンゾニトリル中間体を得ることができる。 この２−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニト
リル0.015モル、微粉状炭酸カリウム4.2ｇ（0.03
モル）及びDMF140mlの混合物を50°において15
分間攪拌した。エピブロモヒドリン（2.8ｇ即ち
0.02モル）を一度に添加し、攪拌を３日間継続し
た。反応混合物をブライン１リツトル中に注ぎ、
得られた懸濁液を０〜5°において３日間攪拌し
た。この混合物を過し、フイルターケーキを水
洗して、風乾すると粗中間体化合物を得、これは
更に精製することなしに使用することができた。 同様にして、上の操作を修正し他の置換シアノ
フエノールを使用して、本発明の種々の式の化
合物の合成に使用される他の式の中間体化合物
を得る。 生成物の合成 例 10 一般操作：２−〔２−ヒドロキシ−３−〔（ヒド
ロキシインドリル）アルキルアミノ〕プロポキ
シ〕ベンゾニトリル 選択されたメトキシインドリルアルキルアミン
（）を等モル又はわずかに過剰量の選択された
エポキシプロポキシベンゾニトリル（）と混合
し、反応剤の溶液を約18〜24時間還流するか又は
ニート混合物を約120〜130°の温度において約1/2
〜２時間加熱することによつてカツプリングを行
なう。及びの溶液を還流することによるカツ
プリングについてエタノール及びトルエンが選ば
れる溶媒である。場合によつては、TLCによつ
て反応を追跡し、インドールアミンが全部消失
するまで更にエポキサイドを添加することが有
利である。反応に続いて混合物を濃縮乾固し、残
留物を水洗し、粗製で次の工程に使用する。或い
は中間体メトキシ生成物を塩基か又は適当な酸付
加塩として結晶化−再結晶によつて精製すること
ができる。 メトキシインドリル生成物（）の塩化メチレ
ンに溶解した溶液を０〜10°において窒素気流中
攪拌し、その間塩化メチレン中数倍過剰の１Ｎ三
臭化ホウ素を滴加する。添加後、反応混合物を室
温において６〜８時間攪拌する。反応混合物を冷
却し、過剰の水を滴加することによつて過剰の三
臭化ホウ素を分解する。式の生成物のこの粗臭
化水素酸塩は、再結晶、塩基への変換及び精製、
塩基への変換次いで別の酸付加塩への変換等のよ
うないくつかの常法によつて精製することができ
る。 式の特定の化合物の製造にこの操作を適合さ
せるのに必要な改変は、化学分野の通常の技術者
が容易に実施できることである。 例 11 ２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（６−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１−
ジメチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾニトリ
ル ６−メトキシインドール−３−イル−ｔ−ブチ
ルアミン（2.6ｇ、0.012モル；例1a中製造）、２
−〔（２，３−エポキシ）プロポキシ〕ベンゾニト
リル（2.1ｇ、0.012モル；例８中製造）、並びに
純エタノール100mlを20時間攪拌還流した。更に
エポキシ化物（0.21ｇ）を添加し、還流を４時間
継続し、その後混合物を濃縮乾固し、残留物をイ
ソプロピルアルコール中つぶして結晶化させた。
この生成物を過によつて集め、冷イソプロピル
アルコールで洗浄し、風乾してメトキシ生成物、
mp145〜146°、4.0ｇ（85％）を得、これを次の工
程に直接使用した。 塩化メチレン225ml中上で製造したメトキシイ
ンドール生成物（1.5ｇ、0.004モル）の溶液を窒
素気流中５〜10°において攪拌し、その間塩化メ
チレン中１Ｍ三臭化ホウ素15.3ml（0.015モル）
を滴加した。添加に続いて、氷浴を除き、反応混
合物を25°において６時間攪拌し、その後５〜10°
に冷却し、H₂O47.5mlを滴加した。得られた混合
物を傾しやし、残留ゴム状固体をH₂Ｏで２回洗
つた。この粗臭化水素酸塩を熱H₂O50mlに溶解
し、次いでダルコＧ−60で処理し、過し、冷却
（25°）し、濃NH₄OHで塩基性（PH８）にして褐
色定形固体1.2ｇを得、これを中圧系上クロロホ
ルム−メタノール−濃NH₄OH（90：10：１）を
用いてクロマトグラフ処理（シリカゲル60、230
〜240メツシユ、EM試薬）した。このようにし
て得られた生成物を少量のエタノールから結晶化
させ、段階的にH₂Ｏを添加して所望の６−メト
キシインドール生成物（）を褐色固体、mp90
〜94°として得た。 分析 C₂₂H₂₅N₃O₃・1/3H₂Ｏとして計算値：
Ｃ，68.56；Ｈ，6.67；Ｎ，10.90；H₂Ｏ，1.54。
実験値：Ｃ，68.69；Ｈ，6.68；Ｎ，10.68；H₂
Ｏ，1.80。 NMR（DMSO−d₆）：0.98（６，ｓ）；2.70（４，
ｍ）；3.30（２，bs）；3.83（１，ｍ）；4.11（２，ｄ
〔5.8Hz〕）；5.00（１，bs）；6.65（３，ｍ）；7.20
（３，ｍ）；7.60（２，ｍ）；8.71（１，bs）；10.35
（１，bs）。 IR（KBr）：760、800、1260、1290、1450、
1495、1600、1630、2230、並びに3300cm^-1。 例 12 ２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（５−ヒドロ
キシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１
−ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベン
ゾニトリル ５−メトキシインドール−３−イル−ｔ−ブチ
ルアミン（2.7ｇ、0.0125モル；例１中示された
操作を利用して５−メトキシインドールから製
造）、２−〔（２，３−エポキシ）プロポキシ〕ベ
ンゾニトリル（2.2ｇ、0.0125モル）、並びにアセ
トン20mlの溶液を1/2時間還流した。次にアセト
ン溶媒を沸とうさせて除き、油状残留物をニート
で100°において２時間加熱した。イソプロピルア
ルコール（20ml）を添加し、反応溶液を４時間還
流し、それに続いて室温に冷却し、エーテル50ml
で希釈し、攪拌棒を使用して白色粉末、4.7ｇ
（96％）、mp119〜124°をこすり出した；TLC
（９：１ CHCl₃−メタノール）は、単一スポツ
ト、Rf0.25を示す。この粗メトキシ生成物は、直
接次の工程に使用するか、又はHCl塩に変換する
ことによつて精製することができる。アセトニト
リル溶液をエタノール性HClで処理することによ
つてHCl塩に変換すると粗生成物を得、これをブ
タノン−95％エタノール（20：１）から再結晶し
て灰白色粉末、mp164〜166°を得る。 分析 C₂₂H₂₇N₃O₃・HClとして計算値：Ｃ，
64.25；Ｈ，6.56；Ｎ，9.77。実験値：Ｃ，
64.14；Ｈ，6.54；Ｎ，9.68。 メトキシ基の三臭化ホウ素開裂について例11中
上に示した操作を使用するが、上に製造した５−
メトキシインドール中間体生成物を用い、臭化水
素酸塩の形態の所望の５−ヒドロキシインドール
生成物（）を得ることができる。純臭化水素酸
塩は、ベージユ色粉末、mp219〜221°である。 分析 C₂₂H₂₅N₃O₃・HBrとして計算値：Ｃ，
57.40；Ｈ，5.70；Ｎ，9.13。実験値：Ｃ，
56.90；Ｈ，5.67；Ｎ，9.45。 NMR（DMSO−d₆）：1.32（６，ｓ）；3.08（２，
ｍ）；3.36（２，ｍ）；4.30（３，ｍ）；5.90（１，
bs）；7.10（６，ｍ）；7.71（２，ｍ）；8.55（３，
bs）；10.95（１，bs）。 IR（KBr）：750、800、1265、1290、1455、
1495、1580、1600、2230及び3300cm^-1。 適当なメトキシインドールアルキルアミン
（）及びエポキシプロポキシベンゾニトリル
（）から出発し、上に概説したのと実質的に同
じ操作を使用し、化学分野の技術者が容易に実施
できるわずかな改変を行なつて更に式の生成物
の例を合成することができる。これらの手法によ
つて合成することができる若干の追加の式の生
成物を表１に示す。 【化】 生物学的評価 これらの生物学的試験を使用して選択された式
の化合物の抗高血圧特性をはかつた。 例 35 アドレナリン性ベータ−レセプター遮断剤以外
の抗高血圧剤の有効性は、普通自然発症高血圧ラ
ツトで評価される。試験化合物30〜100mg／Kgの
径口投与の前及び２及び４時間後試験動物につい
て血圧値を測定する。各圧力測定と併せて心搏数
を測定する。１回投与２又は４時間後15〜20mm
Hgの範囲の血圧の低下は「疑問」と考えられる。
「活性」及び「不活性」は、それぞれの範囲より
大きいか又は小さい低下である。 例 36 抗高血圧剤の有効性を測定するのに有用な他の
一試験は、DOCA塩高血圧ラツトを用いる。こ
れらの高血圧ラツトは次のとおりつくられる：体
重約90ｇのスプラーグードーレー系の雄ラツトを
個々にケージに入れ、５日間の処置前期間食餌及
び水を自由にとらせ、その後飲用水を１％食塩水
に置換える。３週間の処置期間の間ラツトに10回
0.2mlの懸濁媒体（正常食塩水中0.25％のツイー
ン80及び0.125％のCMC）中DOCA（酢酸デオキ
シコーチコステロン）10mgを皮下注射する。最終
の注射後、１％食塩水を蒸留水に置換え、動物は
１週間後使用できる。 上昇した収縮期血圧（＞160mmHg）をもつ非絶
食動物を選択することによつて試験を行なう。こ
れらの試験動物について試験化合物30〜100mg／
Kgの径口投与の前及び４時間後血圧値を測定す
る。試験期間の間動物を食餌又は水なしに代謝ケ
ージに入れ、４時間尿を集める。各血圧測定に併
せて心搏数及び体重を測定する。15〜20mmHgの
範囲にある投与４時間後の血圧低下は「疑問」と
考えられる。この範囲より大きい及び小さい低下
を「活性」及び「不活性」として示す。 例 37 アンギオテンシン支持神経節遮断ラツトは、
活性の直接血管拡張の成分の評価のためのスクリ
ーニングとして利用される。静脉内投与後30分の
麻酔ラツトの血圧の変動パーセントを測定する。
３mg／Kgの試験化合物によつて静脉内投与を行な
う。境界線の活性は、投与30分後にはかつた血圧
の約10％低下と定義される。「活性」及び「不活
性」とは、それより大きい又は小さい増大であ
る。 例 38 イソプロテレロールの固定したチヤレンジ用量
に対する拡張期血圧及び心搏数を、麻酔犬に３分
間間隔で段階的用量の試験化合物に静脉内投与す
る前及び15分後にはかる。大腿動脉及び静脉の１
支脉にカニユーレを挿入して血圧を記録し、食塩
水に溶解した薬を投与する。頸の中頸部において
迷走神経を切断し、犬に室内空気を毎分20回の速
度及び20ml／Kgの搏出量で機械的に（ハーバー
ド・レスピラトリー）に換気する。心搏数を、内
脉搏によつて誘発されるカルジオカコメーターを
用いてモニターする。すべての測定は、ベツクマ
ンＲ−612記録計上に記録される。薬の効果は、
イソプロテレノールの反応の50％抑制をおこす累
積用量（マイクログラム／Kg）で表わされる。 例 39 ウレタン及びコラレースの組合せを静脉内に用
いてラツトを麻酔する。麻酔誘発後、クロリソン
ダミンを腹膜腔内に注射して神経節遮断を生じ
る。大腿動脉にカニユーレを挿入して血圧及び心
搏数をモニターし、２本の大腿静脉にカニユーレ
を挿入して化合物を投与した。気管内に挿管し、
ラツトを自発的に呼吸させた。試験化合物の静脉
内投与の前及び15分後に動物のフエニルエフリン
をチヤレンジし、血圧の変化を記録した。データ
をプロツトして用量−反応曲線を得、血圧の50mm
Hgを誘発するのに要するフエニルエフリンの用
量（ED₅₀）をこの曲線から内挿した。投薬後の
ED₅₀を投薬前のED₅₀で除して用量シフトを計算
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 式中 R¹及びR²はそれぞれ水素である； R³及びR⁴はそれぞれ独立してC_1-4アルキルで
   ある； R⁵は水素である； フエノキシプロパノールアミノアルキル側鎖は
   ２−又は３−位においてインドール環と結合しそ
   してヒドロキシル置換基はインドールの環４−，
   ５−，６−又は７−位を占める、 を有する化合物又はその酸付加塩。 ２ インドール環がその３−位においてフエノキ
   シプロパノールアミノアルキル側鎖に結合してい
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R³及びR⁴がメチルである特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４ ヒドロキシ置換分がインドールの環６−位を
   占める特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（６−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１
   −ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾ
   ニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ６ ２−〔２−ヒドロキシ−３−〔〔２−（５−ヒド
   ロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１，１
   −ジメチルエチル〕アミノ〕プロポキシ〕ベンゾ
   ニトリルである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ 式 【化】 （式中 R¹及びR²はそれぞれ水素である； R³及びR⁴はそれぞれ独立してC_1-4アルキルで
   ある； R⁵は水素である； フエノキシプロパノールアミノアルキル側鎖は
   ２−又は３−位においてインドール環に結合しそ
   してヒドロキシル置換基はインドールの環４−，
   ５−，６−、或いは７−位を占める） を有する化合物又はその酸付加塩を製造する方法
   において、 ａ ニートと共に又は反応不活性有機溶媒の存在
   下にメトキシル化インドールアルキルアミン 【式】 （ただしR¹，R²，R³並びにR⁴は、前に定義
   されたとおりである）及び（R⁵−置換フエノ
   キシエポキシ化物） 【式】 （ただしR⁵は前に定義されたとおりである）
   を加熱することにより、をとカツプリング
   させて中間体 【化】 （ただしR¹，R²，R³，R⁴並びにR⁵は、前に
   定義されたとおりである）を製造し；次に ｂ 適当な条件下中間体を反応させてメトキシ
   基をヒドロキシル基に開裂させ、かくして式
   の化合物を生成させ； そして次に ｃ 随意には、式の医薬として使用可能な酸付
   加塩が所望される場合には、標準の技術によつ
   て工程(b)の生成物を該塩に変換させる ことを特徴とする式の化合物又はその酸付加塩
   の製法。 ８ 工程(b)が塩化メチレン中三臭化ホウ素と中間
   体を式の化合物を生成させるような反応条件
   下に反応させることよりなる特許請求の範囲第７
   項記載の方法。