JPH0588223B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

［発明の概要］ 本発明は、アルコール溶媒中、マグネシウムを
用いて対応するインドール誘導体を還元する、医
薬として重要な中間体である式（）で示される
インドリン誘導体の新規な製造方法の改良に関す
る。

【式】 （式中、R₁は、水素原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基を表わし、R₂は、水素原
子、またはアセチル基を表わし、R₃は、低級ア
ルコキシ基、アミノ基またはＮ−メチルアミノ基
を表し、R₄は、水素原子または低級アルキル基
を表わす。） ［先行技術］ インドリン−２−カルボン酸エステル又はアミ
ドは、米国特許第4303583号、同第4350633号、同
第4374847号、日本国特許第8281460号、西独国特
許公開第2937779号公報に記載されているように、
種々のアルギオテンシン変換酵素（ACE）阻害
剤を製造するための出発原料として使用される。
インドリン−２−カルボン酸及びインドリン−２
−カルボキサミドの製法については、ハドソン
（Hudoson）とロバートソン（Robertson）によ
り記載されている［オーストラリアン・ジヤーナ
ル・オブ・ケミストリー（Australian Journal
of Chemistry）、第20巻、1935頁、1967年］。彼
らは、まず、ヨウ化ホスホニウムを用いてインド
ール−２−カルボキサミドを還元し、ついで発煙
ヨウ化水素酸を用いて加水分解することによりイ
ンドリン−２−カルボン酸を得ている。コーレイ
（Corey）等［ジヤーナル・オブ．ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（Journal of the
American Chemical Society）、第92巻、2476
頁、1970年］には、高圧下、エタノール中、金属
スズと乾燥塩化水素を用いてインドール−２−カ
ルボン酸エチルを36時間かけて還元することが記
載されている。Y.オモテ等（日本化学雑誌、87
巻、760頁、1966年）は、１−アセチルインドー
ル−２−カルボイン酸を酸化白金の存在下に水素
添加し、ついで加水分解するとインドリン−２−
カルボン酸が得られる報告をしている。上述した
ような公知の方法を経るインドリン−２−カルボ
ン酸誘導体の製造法には、商業的生産において多
くの問題があることが判つた。最近、アメリカ
ン・ホーム・プロダクツ（American Home
Products）（米国特許第4485241号）は、インド
リン−２−カルボン酸が対応するインドリン−２
−カルボン酸及びエステルのバーチ（Birch）還
元により製造できることを報告している。これは
大いに改良された方法であるが、反応は大規模な
製造用としては数多くの欠点を有している。本発
明においては、インドール誘導体をアルコール
中、マグネシウムを用いて温和な条件下に還元す
ると対応するインドリン誘導体が高収率で製造さ
れる。 アルコール溶媒（メチル、エチル、イソプロピ
ルアルコール）中でマグネシウムが炭素−ヘテロ
原子の二重結合やＮ−オキシドを還元するために
使用され得ることは以前から知られている［ジヨ
シユワ（Joshua）等著、シンセシス
（Synthesis）、1974年、873頁］。さらに最近、ジ
ー・エー・オラー（G.A.Olah）等［アンゲン
テ・ヘミ・インターナシヨナル，イングリシユ・
エデイシヨン（Angewante Chemie
International，English Edition）、92頁、1981年
及びその中に引用された参照例］には、α，β−
不飽和ニトリル、アミド及びアリール置換エチレ
ンが表記の試薬系により還元することが報告され
ている。プロフイツト（Profitt）及びオング
（ong）［ザ・ジヤーナル・オブ・オルガニツク・
ケミストリー（The journal of Organic
Chemistry）、44巻、3972頁、1979年］には、最
近、２−フエニルインドールはメタノール中でマ
グネシウムにより２−フエニルインドリンに還元
できないことが報告されている。今までのところ
は、アルコール溶媒中でマグネシウムが芳香族系
の一部である二重結合を還元できることは知られ
ていない。本発明によれば、好適に１，２−置換
されたいくつかのインドール類が、効果的にイン
ドリン誘導体に還元される。 次の反応式は、代表的な還元過程を表わす。 反応式

【化】 （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ、
前記した通りであり、Ｒは低級アルキル基を表わ
す。） ROHで示されるアルコールの例は、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール及びイソプロ
ピルアルコールである。メタノールが、最も好ま
しいものである。 本発明の還元工程においては、約0.5〜５当量
のマグネシウムが使用される。大部分のインドリ
ン誘導体は、１〜２当量のマグネシウムを用いて
完全に還元される。一般に、還元は、ある程度の
誘導期後、発熱しつつ起こる。発熱反応は、マグ
ネシウムの添加速度あるいは外部冷却のいずれか
により簡易に調節することができる。反応は０〜
60℃の温度範囲で円滑に進み、90％を超える収率
を与える。反応のもう一つの重要な側面は、還元
がエステル交換反応に付随して起こることにあ
る。かくして、メタノール溶媒中、インドール−
２−カルボン酸エチルはインドリン−２−カルボ
ン酸メチルに還元され。１−アセチルインドール
−２−カルボン酸エチルも２−インドリンカルボ
ン酸メチルに還元される。この場合、活性な１−
アセチル基は、反応中、メタノールにより脱アシ
ル化される。一方、インドール−２−カルボキサ
ミド誘導体は、いかなる交換反応もなく、対応す
るインドリン−２−カルボキサミド誘導体へ完全
に還元される。本発明においては、溶媒量が原料
の溶解度による。かくして本発明により、アルギ
オテンシン変換酵素（ACE）阻害剤を製造する
ための重要な中間体であるインドリン誘導体を、
アルコール中、マグネシウムを用いて、温和で、
かつ制御された反応下、高収率で製造することが
できる。 実施例 １ インドール−２−カルボン酸メチルからのイン
ドリン−２−カルボン酸メチル 排出口と連通したコンデンサ、機械的攪拌機及
び窒素導入口を備えた1000mlの三つ口丸底フラス
コにインドール−２−カルボン酸メチル17.5g
（0.1モル）及び乾燥メタノール500mlを入れた。
この溶液にマグネシウム4.86g（0.2モル）をゆつ
くり加えた。1/2時間、水素ガスを発生しながら、
温和な発熱反応が起つた。マグネシウムが完全に
消失するまで、15℃で更に２時間攪拌を続けた。 反応混合物を氷冷した3N塩酸300ml中に注ぎ、
ついで激しく攪拌して透明な溶液とした。この酸
性溶液を3N水酸化アンモニウムで処理してPH8.5
〜9.0とした。つぎに、溶液を塩化メチレン（300
ml×４）で抽出した。有機層を合わせて冷水
（200ml）で洗浄し、ついで無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下、溶媒を除去すると油状のイ
ンドリン−２−カルボン酸メチル17gが得られ
た。その収率は96％であつた。沸点：85〜86℃
（0.03トル）。SE−25に基づくガスクロマトグラ
フイーによる分析により、98％を超える純度であ
ることが判つた。 NMR（CDCl₃）；3.28（2H，ｄ，Ｊ＝7.2Hz），3.70
（3H，ｓ），4.31（1H，ｔ，Ｊ＝7.2Hz），4.70
（1H，brs），6.55−7.07（4H，ｍ）。 M⁺（％）；177（15）。 実施例 ２ インドール−２−カルボン酸エチルからのイン
ドリン−２−カルボン酸エチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、イン
ドール−２−カルボン酸エチル18.9g（0.1モル）
の乾燥メタノール500ml中の攪拌溶液にマグネシ
ウム4.8g（0.2モル）をゆつくり加えた。1/2時間
の誘導期を経た後、温和な発熱反応が水素ガスを
発生しつつ始まつた。氷浴を用いて10℃に温度を
保持しつつ、攪拌を更に２時間続けてマグネシウ
ムを完全に溶かした。実施例１と同様に操作を続
けると、淡褐色油状のインドリン−２−カルボン
酸メチル17.3gが得られた。収率は98％であつた。
ガスクロマトグラフイーによる分析により、98％
を超える純度であることが判つた。NMR
（CDCl₃），M⁺（％）は実施例１と同じであつた。 実施例 ３ １−アセチルインドール−２−カルボン酸エチ
ルからのインドリン−２−カルボン酸メチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、１−
アセチル−インドール−２−カルボン酸エチル
23.1g（0.1モル）の乾燥メタノール500ml中の攪拌
溶液にマグネシウム4.86g（0.2モル）をゆつくり
加えた。室温で1.5時間の攪拌後、同じ操作手順
を続けると、淡褐色油状のインドリン−２−カル
ボン酸メチル16gが得られた。収率は90％であつ
た。ガスクロマトグラフイーによる分析により、
99％を超える純度であることが判つた。NMR
（CDCl₃），M⁺（％）は実施例１と同じであつた。 実施例 ４ ３−メチルインドール−２−カルボン酸エチル
からの３−メチルインドリン−２−カルボン酸
メチル 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、３−
メチルインドール−２−カルボン酸エチル20.3g
（0.1モル）の乾燥メタノール500ml中の攪拌溶液
にマグネシウム7.3g（0.3モル）をゆつくり加え
た。室温で20分間の誘導期を経た後、20℃に温度
を保持しつつ、反応混合物を２時間攪拌した。次
に、実施例１と同様に操作を続けると、油状の３
−メチルインドリン−２−カルボン酸メチル
18.9gが得られた。収率は98％であつた。ガスク
ロマトグラフイーによる分析及びそのプロトン
NMRスペクトルにより、生成物はシスとトラン
ス異性体の割合が、それぞれ、75％と25％との混
合物であることが判つた。 NMR（CDCl₃）；1.33，1.43（3H，各々ｓ），3.20
−3.85（2H，ｍ，ABX），3.55（3H，ｓ），4.15
（1H，brs），4.20（1H，ｍ，ABX），6.35−7.00
（4H，ｍ）。 実施例 ５ インドールリン−２−カルボキサミドからのイ
ンドリン−２−カルボキサミド 実施例１と同様の装置を用いて、窒素下、イン
ドール−２−カルボキサミド16.0g（0.1モル）の
乾燥メタノール500ml中の攪拌溶液にマグネシウ
ム９・7g（0.4モル）をゆつくり加えた。反応混合
物を３時間15℃で攪拌してマグネシウム金属を完
全に溶解し、ついで氷冷した3N塩酸に注いだ。
生成溶液を１時間０℃で攪拌して沈澱物を得た。
固体を過し氷水100mlで洗浄し、真空下、乾燥
して褐色固体のインドリン−２−カルボキサミド
14.6gを得た。収率は90％であつた。 沸点：202〜204℃。 NMR（DMSO−d₆＋CDCl₃）；2.88−3.52（2H，
ｍ，ABX），4.22（1H，ｍ，ABX），4.50（1H，
brs），6.50−7.10（4H，ｍ），7.25（2H，brs）。 M⁺（％）；162（11）。 実施例 ６ Ｎ−メチルインドール−２−カルボキサミドか
らのＮ−メチルインドリン−２−カルボキサミ
ド ２−カルボキサミド17.4g（0.1モル）の乾燥メ
タノール500ml中の攪拌溶液にマグネシウム24・
3g（0.1モル）をゆつくり加えた。15℃で３時間攪
拌後、反応混合物を氷冷した3N塩酸1000ml中に
注いだ。溶液を3N水酸化アンモニウム溶液で処
理してPH９とした。溶液を塩化メチレン（500ml
×３）で抽出した。有機層を氷水500mlで洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。真空下、溶媒
を除去すると、白色固形状のＮ−メチルインドリ
ン−２−カルボキサミド16.5gが得られた。収率
は94％であつた。沸点：111〜113℃。 NMR（CDCl₃）；2.82（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz），2.87
−3.75（2H，ｍ，ABX），4.20（1H，brq.J＝5.5
Hz），4.30（1H，ｍ，ABX），6.67−7.12（4H，
ｍ）。 M⁺（％）；176（８）。 実施例 ７ インドリン−２−カルボン酸メチルからのイン
ドリン−２−カルボン酸 インドリン−２−カルボン酸メチル17.1g（0.1
モル）のメタノール200ml中の攪拌溶液に20N水
酸化カリウム水溶液５mlを５℃で滴下した。添加
終了後、反応混合物を窒素下、室温で３時間攪拌
した。溶媒を除去した後、油状残渣を濃塩酸で氷
浴中、酸性化してPH4.7〜5.0とした。０℃で更に
１時間攪拌し、生成懸濁液を過し、冷水及び冷
アセトンで洗浄するとインドリン−２−カルボン
酸15.5gが得られた。収率は95％であつた。沸
点：168〜170℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（Ｉ）： 【式】 （式中、R₁は、水素原子、低級アルキル基ま
   たは低級アルコキシ基を表わし、R₂は、水素原
   子、またはアセチル基を表わし、R₃は、低級ア
   ルコキシ基、アミノ基またはＮ−メチルアミノ基
   を表わし、R₄は、水素原子または低級アルキル
   基を表わす） で示されるインドリン誘導体の製造方法であつ
   て、 次式（）： 【化】 （式中、R₁、R₂、R₃およびR₄は、それぞれ、
   前記と同義である） で示されるインドール誘導体をアルコール溶媒
   中、マグネシウムで還元して前記式（Ｉ）で示さ
   れるインドリン誘導体とすることを特徴とする製
   造方法。 ２ アルコール溶媒として、メタノール、エタノ
   ールまたはプロパノールを用いる特許請求の範囲
   第１項記載の製造方法。 ３ 還元を、０〜60℃で行う特許請求の範囲第１
   項記載の製造方法。 ４ 0.5〜５当量のマグネシウムを使用する特許
   請求の範囲第１項記載の製造方法。