JPH05262697A - ジアステレオマー的に純粋な中間体および（ｒ）または（ｓ）−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式 または 光学的に活性なα−ヒドロキシルラクトンまたは式 の環式アミドの基である、）のジアステレオマー的に純
粋な化合物、並びにその製造法。一般式Ｖａの化合物の
具体例にはエチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−
フェニル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートがあ
る。 【効果】 該化合物は、（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロ
フェンの製造のために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ケトプロフェンの新規なジアス
テレオマー的に純粋なエステル、非対称ケテンの付加に
よるそれらの製造方法および（Ｒ）または（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造におけるそれらの使用に関する。

【０００２】活性成分の製剤学的性質は、絶対的立体化
学に非常にしばしば依存する。この現象は、また、２−
アリールプロピオン酸のクラスの非ステロイドの鎮痛剤
および解熱剤で観察される。これらの理由で、キラルα
−Ｃ原子を有する対掌体的に純粋なカルボン酸の調製が
開発された。

【０００３】今日まで知られている方法による（Ｓ）ま
たは（Ｒ）−ケトプロフェンの調製は劣った結果のみを
与える。２−（３−ベンジルフェニル）−プロピオン酸
の調製においておよび、また、キラルロジウム触媒を使
用するデヒドロケトプロフェンの非対称の水素化におい
て、ちょうど（Ｓ）−ケトプロフェンを生成するオキシ
ドの場合におけるように、劣った収量が得られるのみで
ある［参照、Ｇ．コミッソ（Ｃｏｍｉｓｓｏ）ら、ガゼ
ッタ・ヒミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌｉａ）、１１０、１２３（１９８０）］。これは、
また、２−（２−チアキサントニル）−プロピオン酸の
ラセミ体の分割および（Ｓ）−ケトプロフェンへの引き
続く多段階の転化（参照、米国特許第３，６４１，１２
７号）に、およびフェネチルアミンを使用する直接ラセ
ミ体分割に適用される。また、キラルアミンを使用する
ケトプロフェンのジアステレオマーのアミドのクロマト
グラフィーによる分割により、少量のみの（Ｓ）−ケト
プロフェンはアミドの加水分解後に得ることができる
［参照、アバス（Ａｂａｓ）ら、ジャーナル・オブ・フ
ァーコロジイ・アンド・イクスペリメンタル・セラピュ
ーティクス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅ
ｒ．）、２４０、６３７（１９８７）］。酵素的エステ
ル加水分解は、また、対掌体的に純粋なケトプロフェン
の調製において失敗した［参照、Ｓ．Ｈ．ウー（Ｗ
ｕ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１
２、１９９０（１９９０）］。

【０００４】要約すると、比較的大量の（Ｓ）または
（Ｒ）−ケトプロフェンの工業的生産について、今日ま
で、適当な調製方法は知られていないと言うことができ
る。

【０００５】さらに、活性化されたラセミ体のカルボン
酸誘導体をキラルチタン錯塩を使用して触媒分解っで反
応させて、対掌体的に濃縮されたエステルを生成するこ
とは知られている［参照、Ｋ．ナラサカ（Ｎａｒａｓａ
ｋａ）ら、ケミストリー・レターズ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）、１９８９、１１８７］。これらの反応は古
典的ラセミ体分割を越えた利点を有し、原理的には５０
％より大きい収率を与える。米国特許第４，６９１，０
２０号および欧州特許（ＥＰ）第３９０，２７３号は、
さらに、光学的に活性なアルコールおよびα−ヒドロキ
シエステルまたはα−ヒドロキシアミドをある種のケテ
ンに付加ことを開示しており、これはジアステレオマー
的に過剰量を有するエステルに導く。

【０００６】２−アリールプロピオン酸の光学的異性体
を分割する従来知られている普通の方法をケトプロフェ
ンに直接適用できることが示された。例えば、アリール
プロピオン酸イブプロフェンを使用して首尾よく使用す
ることができる方法は、ケトプロフェンに適用すると
き、失敗するか、あるいは不満足の収量のみを与える。
構造を比較するとき、当業者は推理することができるよ
うに、ケトプロフェンの場合において、とくに困難な立
体条件が存在する。

【０００７】驚くべきことには、それぞれ、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）

【０００８】

【化７】

【０００９】の（Ｓ）および（Ｒ）−ケトプロフェン
は、式（ＩＩ）

【００１０】

【化８】

【００１１】のラセミ体のケトプロフェンを第３アミン
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００１２】

【化９】

【００１３】のケテンを生成せしめ、次いでこのケテン
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）

【００１４】

【化１０】Ｒ¹−ＯＨ （ＩＶ） 式中、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ₁−
Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ¹は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式

【００１５】

【化１１】

【００１６】式中、Ｒ³はＣ_２−Ｃ_４アルキレン基であ
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ₁−Ｃ₁₀アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ₁−Ｃ₁₀アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のアルコールと不活性有機
溶媒の存在または不存在下に反応させて、一般式（Ｖ
ａ）および（Ｖｂ）

【００１７】

【化１２】

【００１８】のジアステレオマー的に純粋な化合物を生
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成する場合、
簡単な方法で、高い純度でかつすぐれた収率で得られる
ことが発見された。

【００１９】本発明は、また、Ｒ¹が前述の意味を有す
る、式（Ｖ）のジアステレオマー的に純粋なエステル、
および（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェンの製造にお
けるそれらの使用に関する。

【００２０】式（Ｖ）の本発明による新規なジアステレ
オマー的に純粋な化合物の製造は、好ましくは、式（Ｉ
Ｉ）の酸の塩化物を第３アミン、例えば、とくに１０個
までの炭素原子を有する、とくに６個までの炭素原子を
有するアルキル−得られた残留物をシクロアルキルアミ
ン、フェニル環が置換されていないか、あるいはハロゲ
ン、５個までの炭素原子を有するアルキルまたはアルコ
キシにより置換されているベンジル−またはフェニルア
ミンの存在下に、非極性溶媒中で、−８０℃〜；２５℃
の温度において、Ｒ¹が前述の意味を有する、式（Ｉ
Ｖ）の光学的に活性なアルコールと反応の過程させるこ
とによって実施する。

【００２１】対掌体的に純粋な形態のケトプロフェンを
生成する一般式（Ｖ）の化合物の加水分解は、塩基性条
件下に実施する。対掌体的に過剰量は普通の結晶化法に
より増加することができる。

【００２２】述べることのできる一般式（ＩＶ）のとく
に好ましい光学的に活性なアルコールは、α−ヒドロキ
シエステルおよびα−ヒドロキシアミド、例えば、乳酸
のイソブチル、エチル、メチル、イソプロピルおよびベ
ンジルエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチルラクタミドお
よびまたα−ヒドロキシラクトンまたはα−ヒドロキシ
イミドである。一般式（Ｖ）の対応するエステルは同様
に好ましい。

【００２３】ケテンを生成する酸塩化物の反応のために
好ましい第３アミンは開鎖または環状のトリアルキルア
ミンである。とくに好ましいアミンは、トリ（Ｃ_１−Ｃ
₅）−アルキルアミン、例えば、トリメチルアミン、ジ
メチルエチルアミン、トリエチルアミン、１，４−ジア
ザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）また
はＮ−メチルピロリドンである。

【００２４】アミンの存在は本発明の方法のために臨界
的ではない。第３アミンは、好ましくは、ケテン（ＩＩ
Ｉ）に関して０．０１〜１０モル当量の比、とくに好ま
しくは０．０１〜２モル当量の比で使用する。

【００２５】この反応に適当な溶媒は反応成分に対して
不活性である非プロトン性液体である。このような溶媒
の例は、炭化水素、例えば、ヘキサン、ヘプタン、トル
エンまたはシクロヘキサン、またはエーテル、例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチ
ルメチルエーテルである。好ましい溶媒は、ヘキサン、
ヘプタンおよびトルエンである。

【００２６】本発明の方法において、α−ヒドロキシエ
ステルまたはα−ヒドロキシアミドはケテンの溶液であ
る。しかしながら、より大きいバッチでは、ケテン（Ｉ
ＩＩ）の溶液をα−ヒドロキシエステルまたはα−ヒド
ロキシアミドに添加することは方法の１つの利点である
ことができる。

【００２７】ケテンの調製は塩基の助けにより酸塩化物
から非極性溶媒中で−２０℃〜５０℃の温度において進
行し、使用する溶媒はまたもっぱらケテン（ＩＩＩ）の
反応のために使用するものであり、ケテンは適当な反応
の手順において直ちに形成し、そして単離は省略され
る。形成したアミン塩酸塩は、一般に、引き続く反応を
妨害しない。ケテン（ＩＩＩ）／α−ヒドロキシエステ
ルまたはα−ヒドロキアミド（ＩＶ）のモル比は１〜
１．５、好ましくは１〜１．２である。とくに好ましく
は、このモル比はほぼ１：１である。好ましい反応温度
は−２０℃〜−１００℃であるが、−７８℃〜−６０℃
はとくに好ましい。使用可能なケテンの濃度は１．０〜
０．０１モルの範囲である。反応混合物は好ましい温度
において０．５〜１６時間撹拌する。反応が完結したと
き、ジアステレオマーのエステルを標準の方法および技
術、例えば、クロマトグラフィーにより仕上げおよび精
製する。

【００２８】対応するジアステレオマーのエステル
（Ｖ）は、通常の方法、例えば、酸条件下に［参照、欧
州特許（ＥＰ）第０，１７９，４８７号またはＲ．ラッ
トレル（Ｒａｔｔｒｅｌｌ）ら、Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．、
１９７４、８７０）または塩基性条件下に［Ｄ．Ａ．エ
バンス（Ｅｖａｎｓ）ら、テトラヘドロン・レターズ
（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．）あるいは塩基
性条件下にＬｉＯＨ／Ｈ₂Ｏ／アセトニトリル／ヘプタ
ン／０℃の系［Ｒ．Ｄ．ラーセン（Ｌａｒｓｅｎ）ら、
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアテ
ィー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１１１、７６
５０（１９８９）］切り放して、対掌体的に純粋なカル
ボン酸ケトプロフェンを生成し、これは高い対掌体的に
過剰量で得られる。

【００２９】

【実施例】対掌体の分析は既知の方法［例えば、欧州特
許（ＥＰ）第３７９，９１７号］により、キラル静止相
（ｃｈｉｒａｌ ｓｔａｔｉｏｎａｒｙ ｐｈａｓｅ）
のクロマトグラフィーの分離により実施した。

【００３０】比較例Ａ エチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加によるエチ
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の手
順） １７４０ｍｌの無水トルエン中の４４０．０ｍｌ（４．
０２モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１０
分かけて室温において、３６６．５ｇ（１．３４モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。反応混合物を−７８℃に冷却し、そし
て１７４０ｍｌの無水トルエン中の１８４．０ｍｌ
（１．６４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液を
３０分かけて滴々添加し、初期温度が−７０℃を越えな
いようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃におい
てさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室温に加
温する。次いで１７．０ｍｌの３−ジメチルアミノプロ
ピルアミンを添加し、この混合物を室温において３０分
間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エチル／
シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過
により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。

【００３１】収量：４５．４９ｇ（理論値の９．６
％）。

【００３２】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：７．８：１ 実施例１ エチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加によるエチ
ル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２００ｍｌの無水トルエン中の１１８．８ｍｌ（１．１
０モル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時
間かけて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温
において、２００ｍｌのトルエン中の９９．０ｇ（０．
３６３モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フ
ェニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケ
テンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、
５００ｍｌの無水トルエンおよび４０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミン中の４９．５ｍｌ
（０．４４モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に
滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテ
ン添加速度によりコントロールする）。添加の完結後、
この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次
いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−
ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を
室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカ
ゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１
／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮
後、淡黄色油が得られる。

【００３３】収量：８４．９８ｇ（理論値の６５．４６
％）。

【００３４】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．８：１

【００３５】

【化１３】

【００３６】実施例２ ラクテートのケテンへの添加によるエチル［（２Ｓ）−
２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオニル］−
（Ｓ）−ラクテートの調製（濃縮反応手順） ５００ｍｌの無水トルエン中の５９１ｍｌ（５．４６モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、５００ｍｌのトルエン中の４９．４７ｇ（１．８
１モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテン
およびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、１０
００ｍｌの無水トルエンおよび１９７ｍｌ（１．８２モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の２４７ｍｌ（２．
１８モル）のエチル（Ｓ）−ラクテートの溶液に滴々添
加し、内部温度を−７０℃以下に保持する（ケテン添加
速度によりコントロールする）。添加の完結後、この混
合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌し、次いで室
温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌの３−ジメチ
ルアミノプロピルアミンを添加し、この混合物を室温に
おいて３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲルシ
リカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの勾配１／１０
→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。濃縮後、淡黄
色油が得られる。

【００３７】収量：４３６．９８ｇ（理論値の６８．０
％）。

【００３８】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．５：１ 塩基性加水分解による（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル
−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフェン）の調製 ２３７．９５ｇの水酸化リチウム、２２００ｍｌの水、
２３６０ｍｌのアセトニトリルおよび２３６０ｍｌのヘ
プタン中の４３６．９８ｇ（１．２３４モル）のエチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．５：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。

【００３９】収量：３００．１ｇ（１．１８５モル）
（理論値の９６．０％）。

【００４０】対掌体の過剰：７４．９％（ＨＰＬＣ）。

【００４１】比較例Ｂ イソブチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加による
エチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）
−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製（普通の
手順） １９０ｍｌの無水トルエン中の４０．０ｍｌ（０．３７
０モル）のＮ−エチルジメチルアミンの溶液に、１時間
かけて室温において、４９．８３ｇ（０．１３８モル）
の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プ
ロピオニルクロライドを添加する。添加の完結後、（Ｒ
／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロピオ
ニルクロライドはＩＲスペクトルによりもはや同定する
ことができない。生ずる混合物を−７８℃に冷却し、そ
して１９０ｍｌの無水トルエン中の３３．２２ｍｌ
（０．２２０モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの
溶液を３０分かけて滴々添加し、内部温度が−７０℃を
越えないようにする。添加の完結後、混合物を−７８℃
においてさらに３時間撹拌し、次いで室温にゆっくり室
温に加温する。次いで２．５ｍｌの３−ジメチルアミノ
プロピルアミンを添加し、この混合物を室温において３
０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして濃縮乾固する。残留物をシリカゲル（酢酸エ
チル／シクロヘキサンの勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）
の濾過により精製する。濃縮後、淡黄色油が得られる。

【００４２】収量：２２．２８ｇ（５８．１０モル）
（理論値の３１．７％）。

【００４３】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：４．０：１ 実施例３ イソブチル（Ｓ）−ラクテートのケテンへの添加による
イソブチル［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニ
ル）−プロピオニル］−（Ｓ）−ラクテートの調製 ２４０ｍｌの無水トルエン中の１５０ｍｌ（１．１０モ
ル）のＮ−エチル−ジメチルアミンの溶液を、１時間か
けて冷却した混合チャンバー中で撹拌しながら室温にお
いて、２４０ｍｌのトルエン中の１２５．０ｇ（０．４
５９モル）の（Ｒ／Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェ
ニル）−プロピオニルクロライドに滴々添加する。ケテ
ンおよびアミン塩酸塩のこうして形成した懸濁液を、４
７５ｍｌの無水トルエンおよび１５０ｍｌ（０．３７モ
ル）のＮ−エチルジメチルアミン中の５０．０ｍｌ
（０．４４モル）のイソブチル（Ｓ）−ラクテートの溶
液に滴々添加し、内部温度を−７０℃以下に保持する
（ケテン添加速度によりコントロールする）。添加の完
結後、この混合物を−７８℃においてさらに３時間撹拌
し、次いで室温にゆっくり加温する。次いで４．６ｍｌ
の３−ジメチルアミノプロピルアミンを添加し、この混
合物を室温において３０分間撹拌し、水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして濃縮乾固する。残留物を
シリカゲルシリカゲル（酢酸エチル／シクロヘキサンの
勾配１／１０→１／３ｖ／ｖ）の濾過により精製する。
濃縮後、淡黄色油が得られる。

【００４４】収量：１１３．７７ｇ（理論値の６５．４
％）。

【００４５】ジアステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）ＧＣ
による分析：９．８：１

【００４６】

【化１４】

【００４７】塩基性加水分解による（２Ｓ）−２−（３
−ベンゾイル−フェニル）−プロピオン酸（ケトプロフ
ェン）の調製 ５７．４９ｇの水酸化リチウム、５２５ｍｌの水、５７
０ｍｌのアセトニトリルおよび５７０ｍｌのヘプタン中
の１１３．７７ｇ（０．２９７モル）のイソブチル
［（２Ｓ）−２−（３−ベンゾイル−フェニル）−プロ
ピオニル］−（Ｓ）−ラクテート（ＧＣ分析によるジア
ステレオマーの比（ＳＳ：ＲＳ）：９．８：１）の混合
物を機械的撹拌機を使用して強く撹拌しながら一夜処理
する。次いでアセトニトリル／水相を分離し、そして２
５℃において真空濃縮してアセトニトリルを除去する。
得られる残留物を酢酸エチルの中に取り、そして水酸化
ナトリウム溶液で洗浄する。塩基性抽出液を塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、そして濃縮する。

【００４８】収量：６７．１４ｇ（０．２６４モル）
（理論値の８９．０％）。

【００４９】対掌体の過剰：７４．０％（ＨＰＬＣ）。

【００５０】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【００５１】１、一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）

【００５２】

【化１５】

【００５３】式中、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル
基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ₁−
Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルコキシ基、ベ
ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
か、あるいはＲ¹は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
クトンまたは式

【００５４】

【化１６】

【００５５】式中、Ｒ³はＣ_２−Ｃ_４アルキレン基であ
り、この基は置換されていないか、または１もしくは２
つのＣ₁−Ｃ₁₀アルキルにより置換されており、Ｘは酸
素またはアミン基であり、この基はＣ₁−Ｃ₁₀アルキ
ル、ベンジルまたはフェニルにより置換されている、に
従う環式アミドの基である、のジアステレオマー的に純
粋な化合物。

【００５６】２、式（ＩＩ）

【００５７】

【化１７】

【００５８】のラセミ体のケトプロフェンを第３アミン
の存在下に酸塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００５９】

【化１８】

【００６０】のケテンを生成せしめ、次いでこのケテン
を別の反応器に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５
℃の温度において一般式（ＩＶ）

【００６１】

【化１９】Ｒ¹−ＯＨ （ＩＶ） 式中、Ｒ¹は上記第１項記載の意味を有する、のアルコ
ールと不活性有機溶媒の存在または不存在下に反応させ
て、一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ）

【００６２】

【化２０】

【００６３】のジアステレオマー的に純粋な化合物を生
成せしめ、次いでこれらを通常の方法により加水分解し
て、対掌体的に純粋なケトプロフェンを生成せしめるこ
とを特徴とする上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合物
の製造方法。

【００６４】３、（Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェン
の製造するための上記第１項記載の一般式（Ｖ）の化合
物の使用。

【００６５】４、上記第１項記載の一般式（Ｖ）のジア
ステレオマー的に純粋なエステルを通常の方法により加
水分解することを特徴とする（Ｒ）および（Ｓ）−ケト
プロフェンの製造方法。

【００６６】５、加水分解を塩基性条件下に実施するこ
とを特徴とする上記第４項記載の方法。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｖａ）および（Ｖｂ） 【化１】 式中、 Ｒ²はＣ₁−Ｃ₁₀アルキル基、Ｃ₃−Ｃ₅シクロアルキル
   基、ベンジルまたはフェニルであり、そしてＹはＣ₁−
   Ｃ₁₀アルコキシ基、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルコキシ基、ベ
   ンジルオキシまたはフェノキシであるか、あるいはＹは
   アミン基であり、この基は１０個までの炭素原子を有す
   るアルキルまたはシクロアルキル、ベンジルまたはフェ
   ニルの同一または相異なる置換基により置換されている
   か、あるいはＲ¹は光学的に活性なα−ヒドロキシルラ
   クトンまたは式 【化２】 式中、Ｒ³はＣ_２−Ｃ_４アルキレン基であり、この基は
   置換されていないか、または１もしくは２つのＣ₁−Ｃ
   ₁₀アルキルにより置換されており、 Ｘは酸素またはアミン基であり、この基はＣ₁−Ｃ₁₀ア
   ルキル、ベンジルまたはフェニルにより置換されてい
   る、に従う環式アミドの基である、のジアステレオマー
   的に純粋な化合物。
2. 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 のラセミ体のケトプロフェンを第３アミンの存在下に酸
   塩化物を経て反応させて、一般式（ＩＩＩ） 【化４】 のケテンを生成せしめ、次いでこのケテンを別の反応器
   に移し、そしてそこで−１００℃〜＋２５℃の温度にお
   いて一般式（ＩＶ） 【化５】Ｒ¹−ＯＨ （ＩＶ） 式中、 Ｒ¹は請求項１記載の意味を有する、のアルコールと不
   活性有機溶媒の存在または不存在下に反応させて、一般
   式（Ｖａ）および（Ｖｂ） 【化６】 のジアステレオマー的に純粋な化合物を生成せしめ、次
   いでこれらを通常の方法により加水分解して、対掌体的
   に純粋なケトプロフェンを生成せしめることを特徴とす
   る請求項１記載の一般式（Ｖ）の化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 （Ｒ）または（Ｓ）−ケトプロフェンの
   製造するための請求項１記載の一般式（Ｖ）の化合物の
   使用。