JPH0588231B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、３−アミノ−１−ベンズオキセピン
−５（2H）−オンを、３−および５−位の置換基
が主にシス位に互いに存在する２，３，４，５−
テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オールにジアステレオ選択的に還元する
ことによる、シス−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ールの製法に関する。 従来の技術 ２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−
１−ベンズオキセピン−５−オールおよびその酸
化付加塩は、特開昭56−49374号公報から公知で
ある。化合物は、その置換基がそのつどＲ−また
はＳ−位に配置されていてよい２つの掌性中心
（C₅およびC₃、後述の式参照）を有し、そこで
物質は多くの立体異性形で生じる。物質は胃腸の
運動機能に、十分に作用性の薬学特性を有しおよ
び従つて医薬として使用できる。この際３−およ
び５位の置換基が互いにシス−位にある、シス−
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１
−ベンズオキセピン−５−オールが経口適用のた
めに特に適していることが示された。 特開昭56−49374号公報に記載された方法によ
り２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−
１−ベンズオキセピン−５−オールを、特定の水
素化還元剤を用いる処理および／またはラネーニ
ツケルの存在での触媒水素添加による１工程また
は２工程還元により、相当する３−アミノ−１−
ベンズオキセピン−５（2H）−オンから製造する
ことができる。 １工程の還元は中性から弱酸性媒体中ホウ水素
化ナトリウムを用いるか、酸性媒体中シアンホウ
水素化ナトリウムを用いるか、プロトン性溶剤中
ラネー・ニツケルの存在での触媒水素添加により
達成する。この際種々のジアステレオ異性体形の
混合物が生じる。 混合物から、シス−配置を有するラセミ化合物
ないしはトランス−配置を有するラセミ化合物を
費用のかかる分離方法、たとえば適した塩の分別
結晶またはクロマトグラフイー方法により最初に
濃縮しおよび最後に単離しなければならない。得
られた、さらにトランス−エピマー不含の、ラセ
ミのシス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−
アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オールない
しはさらにシス−エピマー不含の、トランス配置
を有する相当するラセミ化合物は、引続き所望に
より自体公知の方法で、その光学異性体へ分離で
きる。 特開昭56−49374号公報に記載された２工程の
還元方法では、３−アミノ−１−ベンズオキセピ
ン−５（2H）−オンを最初に３，４−二重結合の
水素添加により相当する３−アミノ−３，４−ジ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オン
に移行する。この反応を非プロトン性溶剤中ラネ
ー・ニツケルの存在での触媒水素添加によりまた
は弱酸性媒体中シアンホウ水素化ナトリウムを用
いる反応により行なう。第２の還元工程でその
後、５−ケト−基をヒドロキシ基に還元する。こ
の還元は特開昭56−49374号公報に記載された水
素化還元剤を用いて行なうことができる。この２
工程還元方法でのみ、第２の還元工程で、特に選
択性の、しかし工業的に費用のかかる操作を必要
とする水素化還元剤を使用する際に還元生成物中
シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミ
ノ−１−ベンズオキセピン−５−オールの濃縮が
達成される。 発明が解決しようとする問題点 本発明の課題は、シス−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−
５−オールのジアステレオ選択的製造の改良され
た方法を開発することである。 問題点を解決するための手段 ３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）
−オンの、主にシス−配置を有する２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキ
セピン−５−オールへのジアステレオ選択性還元
が、唯一の反応工程で良好な収率および高いジア
ステレオ選択性で達成されることが見出された。 本発明の対象は、従つて一般式：

【化】 〔式中３−および５−位の置換基は互いにシス
−位であり、 R₁は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
を有するアルキルを表わし、 R₂は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
を有するアルキルを表わし、 R₃は水素または１〜５の炭素原子を有するア
ルキルを表わし、 R₄は水素または１〜５の炭素原子を有するア
ルキルを表わす〕 のシス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−ア
ミノ−１−ベンズオキセピン−５−オールおよび
その酸付加塩の製法であり、該製法は ａ 一般式：

【化】 （式中R₁，R₂，R₃およびR₄は上述のものを表
わす）の化合物をボラン／アミン−錯体と液状
の、低級脂肪族カルボン酸０〜50容量％を含有す
る非プロトン性有機溶剤中で反応させるか、 ｂ 一般式ａ：

【化】 （式中R₁，R₂およびR₃は上述のものを表わす）
の化合物を水素を用いて、有機の、プロトン性、
極性溶剤中の酸化白金触媒の存在で、反応条件下
に安定な酸の当量の存在で水素添加する、ことに
より一般式：

【化】 （式中R₁，R₂，R₃およびR₄は上述のものを表
わす）の３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５
−（2H）−オンをジアステレオ選択的に還元して、
一般式のシス−化合物の過剰配分と２，３，
４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズ
オキセピン−５−オールとの混合物にし、および
得られた還元生成物からシス−２，３，４，５−
テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オールをその酸付加塩または遊離塩基の
形で単離し、および所望により酸付加塩を遊離塩
基へ変じるか遊離塩基をその酸付加塩へ変じるこ
とを特徴とする。 本発明による方法の別法ａ）により、式の３
−アミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オ
ンを、ボラン錯体がアミン成分に結合されている
ボラン／アミン−錯体との反応により還元する。
式中R₁またはR₂がハロゲンを表わす、式の化
合物は有利にこの別法により還元する。ボラン／
アミン−錯体のアミン成分として殊に、後に容易
に反応混合物ないしは得られた、同様に塩基性に
反応する式の化合物から分離できるようなアミ
ンが適している。たとえば十分に易揮発性のアミ
ンが適しており、そこでこれは蒸留または簡単な
蒸発により除去できる。適したアミンはたとえば
式：

【化】 （式中R₅は水素、メチルまたはエチルを表わ
し、R₆は水素、メチルまたはエチルを表わしお
よびR₇は水素、特に４までの炭素原子を有する
直鎖または分枝低級アルキルまたはR₅およびR₆
が水素である場合、フエニルまたは低級アルキル
により置換されたフエニルも表わす）のアミンで
ある。式の適したアミンは殊に脂肪族アミン、
特に第一または第二アミン、即ちR₅および／ま
たはR₆が水素を表わし、R₇が直鎖または分枝ア
ルキルを表わすアミンである。適したアミンの例
として、t.ブチルアミン、ジエチルアミンまたは
ジ−またはトリ−メチルアミンが挙げられる。さ
らにたとえばピリジン、モルホリンまたはＮ−低
級アルキルモルホリンのような環状アミンも適し
ている。ボラン／t.ブチルアミン−錯体が特に有
利であることが示された。 一般に少なくともボラン／アミン−錯体の等モ
ル量を使用する。たとえば一般式の化合物１モ
ルあたりボラン／アミン−錯体２〜３モルの量が
有利であると示された。 溶剤として、反応条件下に安定な有機非プロト
ン性、非極性溶剤、特に液状の低級脂肪族カルボ
ン酸と混合可能であるような溶剤ないしは低級脂
肪族カルボン酸とのこの非極性溶剤の混合物が適
している。非極性非プロトン性溶剤として、殊に
トルオールまたはベンゾールのような芳香族炭化
水素または塩化メチレンのようなハロゲン化炭化
水素が適している。低級脂肪族カルボン酸とし
て、反応条件下に安定な液状の低級アルカンカル
ボン酸、たとえば２〜４、殊に２〜３の炭素原子
を有するアルカンカルボン酸、特に酢酸が適して
いる。 溶剤は脂肪族カルボン酸50容量％までを含有し
ていてよい。たとえば、非極性溶剤対低級カルボ
ン酸の容量比が９：１〜１：１、特に３：１〜
１：１、殊に約２：１である溶剤混合物が適して
いる。トルオールおよび氷酢酸を1.5〜2.5：１の
容量比で含有する、溶剤混合物が特に適している
ことが示される。 反応温度は室温から約100℃の間であつてよく、
反応混合物中の酸量に応じて変化できる。そこで
３：１〜１：１の非極性溶剤対脂肪族カルボン酸
の比で、30〜80℃、殊に40〜60℃の温度が適して
おり、一方わずかな酸含有を有する〜酸不含の溶
剤では、より高い温度、たとえば60〜100℃、殊
に80〜100℃の温度が有利であることが示されて
いる。反応時間は使用される反応条件に応じて変
化し、たとえば約２〜75時間であつてよい。 特開昭56−49374号公報から公知の、そこに記
載された水素化還元剤を用いる、還元とは逆に、
ボラン／アミン−錯体を用いる、式の化合物の
本発明による還元は、驚いたことに唯一の反応工
程で、これからさらにトランス−エピマー不含の
シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミ
ノ−ベンズオキセピン−５−オールをわずかな出
費で単離できるような、シス−エピマーの既に高
い含量を有する２，３，４，５−テトラヒドロ−
３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オール
の高い収率に導く。本発明による還元方法は、所
望の式のシス−エピマーの化合物の著しく改良
された収率に導くだけでなく、さらに使用される
還元剤の取扱いが第二の反応工程で反応生成物中
のシス−エピマーの濃縮を達成できた、特開昭56
−49374号公報で提案された水素化還元剤のみを
用いる作業よりも、工業的基準で著しくより容易
であるという利点を有する。 触媒として酸化白金の使用下の、水素を用いる
別法ｂ）による式ａの化合物の水素添加は、有
機のプロトン性、極性溶剤中、当量の酸の存在で
行なう。プロトン性の、極性有機溶剤として、殊
に低級アルコール、たとえば１〜３の炭素原子を
有するアルコール、有利にメタノールが適してい
る。有利に実際水を含まない溶剤を使用し、即ち
溶剤は有利に約１％より多くない、特に0.5％よ
り少なく水を含有すべきである。 酸として反応条件下に安定な無機または有機酸
が適している。適した無機酸の例は、塩化水素
酸、硫酸またはリン酸のようなハロゲン水素酸で
ある。適した有機酸の例は、反応条件下に水素添
加可能でない、低級脂肪族モノ−またはジカルボ
ン酸、殊にたとえばシユウ酸のような、５までの
炭素原子を有する脂肪族カルボン酸、たとえばｐ
−トルオールスルホン酸のような、場合によりベ
ンゾール環で低級アルキルまたはハロゲンにより
置換されている、芳香族酸、たとえばベンゾール
スルホン酸である。最良の結果の達成のために、
反応混合物中式ａの化合物１モル毎に酸１当量
±５％が存在するように、酸量を正確に配量する
ことが重要である。 所望により式ａの化合物および酸を、そのよ
うなものとして分離して、反応溶液中へ与えるこ
とができる。このために殊に水不含の、容易に配
量可能な無機または有機酸、たとえばハロゲン水
素酸、殊に塩化水素のようなガス状無機酸または
たとえばシユウ酸またはｐ−トルオールスルホン
酸のような固形有機酸が適している。しかし最初
に式ａの化合物および酸から、等量の酸を含有
する酸付加塩が製造されおよびこれをその後反応
に使用する。塩形成のために、結晶性塩を形成す
る全ての酸、殊にハロゲン水素酸、硫酸、リン酸
または場合によりベンゾール環で置換されている
ベンゾールスルホン酸が適している。 水素添加は、有利に高められた圧力下に、たと
えば５〜100バール、特に25〜75バール、殊に40
〜60バールの水素圧で実施する。触媒として、79
〜85％の白金含量を有し、たとえば名称“アダム
ス触媒”で公知である市販の酸化白金を使用す
る。触媒量は適用される水素圧に応じて変化でき
るが、有利に少なくとも式ａの化合物１モル毎
に２ｇである。たとえば、式ａの化合物１モル
毎に、酸化白金触媒２〜20、殊に２〜５ｇの量が
適している。反応は室温または高められた温度
で、たとえば80℃まで高められた温度、特に30〜
80℃、殊に40〜60℃の温度で実施できる。反応時
間は、適用される水素圧、温度および触媒量に応
じて変化する。これは、たとえば２〜５時間であ
つてよい。 本発明による水素添加法は、式の化合物の製
造のためにこれまで公知の還元方法とは逆に、式
ａの３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５
（2H）−オンを単一の反応工程で、これからさら
にトランス−エピマー不含のシス−２，３，４，
５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキ
セピン−５−オールがわずかな費用のみで単離で
きるような、シス−エピマーの高い含量を有する
２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１
−ベンズオキセピン−５−オールに移行できると
いう利点を有する。 式ａの３−アミノ−１−ベンズオキセピン−
５（2H）−オンはビニル同族体のアミドを表わす。
従つて、本発明による反応条件下の、酸化白金触
媒を用いる式ａの化合物の本発明による水素添
加の際、式ａの化合物の二重結合の水素添加お
よび５−ケト−基のヒドロキシ基への還元が、分
子の分離なしに行なわれおよび式のシス−２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−べ
ンズオキセピン−５−オールが良好な収率で得ら
れることは驚異的である。つまり文献に記載され
た実験から、触媒水素添加が二重結合の水素添加
にだけ導きおよび相当するアミノケトンが得られ
るか、さらなる還元の際二重結合の水素添加およ
びアミンおよび飽和ケトンへの分子の水素添加分
解に導くか、という種々の水素添加触媒、とりわ
け酸化白金の存在での触媒水素添加の際のビニル
同族体アミド、即ちβ−アミノビニルケトンの挙
動は公知である〔たとえばジヤーナル オブ ア
メリカン ケミカル ソサイエテイ（J.Amer.
Chem.Soc.）68（1946年）、第2009、2010ページま
たはケミカル アブストラクツ（Chem.Abstr.）
49（1955年）、第6090e参照〕。 本発明による方法による式の化合物の還元は
良好は収率および高いジアステレオ選択性で進行
する。そこで一般に２，３，４，５−テトラヒド
ロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ールの全収率は80〜95％で得られる。得られた還
元生成物中、少なくとも７：３のシス−対トラン
ス−エピマーの比が存在する。一般に混合物中の
シス−エピマーの含量は約70〜85％、殊に約80％
である。 本発明による還元方法により得られた、２，
３，４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オールから成る混合物か
ら、シス−エピマーを自体公知の方法でさらに濃
縮し、単離する。そこでたとえば、遊離塩基また
はその酸付加塩を、適した溶剤、たとえば低級ア
ルコール中分別結晶にかける。有利に、反応混合
物を最初に酸付加塩に変じ、これを低級アルコー
ルから結晶させる。シス−エピマーの濃縮のため
の、分別結晶用の塩形成のために、殊にマレイン
酸、塩化水素酸およびｐ−トルオールスルホン酸
が適していることが示された。低級アルコールと
して１〜４の炭素原子を有するアルコール、特に
イソプロパノールを使用する。 本発明による還元の際生じた還元生成物中で、
シス−エピマーが既に非常に強く濃縮されている
ので、既に１回から２回だけの再結晶により、相
当するトランス−エピマーの５％より少ない含量
を有する、ラセミのシス−化合物が得られる。所
望により混合物からのシス−エピマーの獲得は、
クロマトグラフイー分離により自体公知の方法
で、たとえばシリカゲルまたは酸化アルミニウム
で行なうこともできる。溶離剤として、たとえば
低級アルキルアルコール、殊にメタノール、およ
び低級モノ−またはジアルキルアミンまたはアン
モニア、殊にアンモニア水溶液の添加を有する塩
化メチレンが適している。クロマトグラフイー分
離の際わずかな混合画分が生じ、わずかな分離能
を有する分離物質も使用できるので、粗生成物中
のシス−エピマーの高い含量が非常に有利である
ことがここでも示される。 得られた式のラセミのシス−２，３，４，５
−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセ
ピン−５−オールは、所望により自体公知の方法
で、適した光学活性酸を用いる反応および得られ
た塩の引続く分別結晶により、その光学活性対掌
体に分離することができる。得られた式の化合
物の酸付加塩から、所望により遊離塩基を自体公
知の方法で遊離し、これを所望により再び、薬学
的に認容性の酸を有する他の酸付加塩へ変じるこ
とができる。 次例につき本発明を詳述するが、これに限定さ
れるものではない。 実施例 ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
５−オール Ａ メタノール900ml中のガス状塩化水素10.7ｇ
の導入によりメタノールの塩酸溶液を製造す
る。この溶液中へ空気中水分の遮断下に、室温
で３−メチルアミノ−１−ベンズオキセピン−
５（2H）−オン56.7ｇを溶解する。溶液にメタ
ノール中の酸化白金触媒（＝アダムス−触媒、
白金含量82％）0.75ｇの懸濁液を加える。反応
混合物をオートクレーブ中50℃に加熱し、窒素
ですすぐ。引続きこの温度で、50バールの水素
圧下に、昇降式攪拌機を用いて攪拌しながら、
2.5時間水素添加する。水素添加の終了後、水
素を排出し、窒素ですすぎ、濾過する。濾過さ
れた溶液を真空中蒸発濃縮する。残渣として、
３，５−シス−および３，５−トランス−３−
メチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン−５−オールの塩酸塩
の粗混合物を表わす、水素化生成物68.5ｇを得
る。 得られた水素化混合物を高性能液体クロマト
グラフイー（＝HPLC）により分析する。この
際物質試料をシリカゲル（逆相物質、ヌクレオ
シル（Nucleosil）−RP18−0.005mm、製造者マ
チエリー ウント ナーゲル（Machery und
Nagel））で分離し、および紫外線−分析（λ
＝215nm）を行なう。溶離剤として水／リン酸
−混合物（1000／１）および水／アセトニトリ
ル／リン酸−混合物（100／900／１）から成
る、線状勾配を有する溶剤混合物を使用する。
面パーセント方法による評価により、分析され
た塩酸塩−混合物の個々の成分の量配分を確定
する。分析は、混合物が３，５−シス−３−メ
チルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オールの塩酸塩
76.8％および３，５−トランス−３−メチルア
ミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オールの塩酸塩18.6％を
含有することを明らかにする。 Ｂ シス−エピマーの単離： 例1Aにより得られた混合物から、３，５−
シス−３−メチルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ルまたはその酸付加塩を、次の方法より得る： B1 例1Aにより得られた塩酸塩混合物29ｇを
インプロパノール50ml中に溶解し、溶液を結
晶化の開始まで濃縮し、冷却する。冷却後、
形成された結晶を濾別し、この再結晶工程を
もう一度繰り返す。３，５−シス−３−メチ
ルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オール塩酸塩20
ｇが得られる（融点190℃）。 B2 例1Aにより得られた塩酸塩−混合物33ｇ
に、相当する塩基混合物の遊離のために濃厚
アンモニア水溶液110mlを加え、反応混合物
を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を蒸発さ
せる。溶剤として塩基混合物28ｇを得る。 この混合物をイソプロパノール130ml中に
溶解し、溶液にイソプロパノール60ml中のマ
レイン酸20ｇの熱い溶液を加え、得られた混
合物を結晶化の開始まで濃縮する。冷却した
後、完全に結晶されたマレイン酸塩を濾別
し、イソプロパノール450mlから再結晶する。
融点148〜150℃。 塩基の遊離のために、このようにして得ら
れた表記化合物のマレイン酸塩に濃厚アンモ
ニア水溶液を加え、遊離された表記化合物を
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン相の
乾燥および溶剤の蒸発濃縮後、３，５−シス
−３−メチルアミノ−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ル21ｇが得られる。融点100〜103℃。 塩酸塩への移行のために、前記で得られた
表記化合物19.3ｇをイソプロパノールに溶解
し、溶液にガス状塩化水素3.7ｇを加える。
引続き結晶化の開始まで濃縮し、冷却する。
得られた表記化合物の塩酸塩を濾別する。融
点190℃。 B3 例1Aにより得られた塩酸塩混合物から、
例1B2に記載されているように塩基混合物を
遊離する。得られた塩基混合物４ｇを、シリ
カゲル（リクロプレツプ（Lichroprep） S_i
60、製造者メルク（Merck））110ｇを含有
するクロマトグラフイーカラム（25×500mm）
で、約２バールの圧力下に、溶離剤として塩
化メチレン／メタノール／25％アンモニア水
溶液（100／20／２）を使用しながらクロマ
トグラフイーにかける。溶離物の蒸発後、
３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピ
ン−５−オール2.9ｇが得られる。融点100〜
103℃。 例 ２ ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール Ａ ３−メチルアミノ−１−ベンズオキセピン−
５（2H）−オン56.7ｇおよびｐ−トルオールス
ルホン酸モノヒドレート57.1ｇをメタノール
900ml中に溶解する。酸化白金触媒（＝アダム
ス−触媒）0.75ｇの添加後、反応混合物を例
1Aに記載されているように水素添加し、後処
理する。残渣として３，５−シス−および３，
５−トランス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オールのｐ−トルオールスルホン酸の塩
の粗混合物110ｇを得る。この混合物はHPLC
（例1A参照）により、表記化合物のｐ−トルオ
ールスルホン酸の塩の74.3％と同時に、相当す
る３，５−トランス−エピマー化合物15.5％を
含有する。 Ｂ シス−エピマーの単離 上記で得られたｐ−トルオールスルホン酸の塩
の混合物をイソプロパノール200ml中に溶解し、
溶液を結晶化の開始まで濃縮し、冷却する。冷却
した後、形成された結晶を濾別し、さらに前述の
方法でイソプロパノールから再結晶する。純粋な
３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−
オール−ｐ−トルオールスルホネートが得られる
（融点163〜165℃）。 所望により、例2Aで得られたｐ−トルオール
スルホン酸の塩の混合物から、表記化合物および
その塩酸塩が例1B2および1B3に記載されたのと
同様の方法で得られる。 例 ３ ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール Ａ 塩酸塩への移行のために、３−メチルアミノ
−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オン19ｇ
を、メタノール130ml中に懸濁し、攪拌しなが
らガス状の塩化水素を懸濁液中へ導入する。こ
の際アミンを加熱しながら溶解する。引続きメ
タノール約40mlを溶液から留去する。溶液を形
成された塩酸塩の結晶化のために放置し、形成
した結晶を濾別する。さらに精製することなし
に、次の水素添加で使用される、３−メチルア
ミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オン
−塩酸塩22ｇを得られる。 Ｂ ３−メチルアミノ−１−ベンズオキセピン−
５（2H）−オン−塩酸塩22ｇを、メタノール約
150ml中のアダムス触媒0.2ｇの存在で40℃で50
バールの水素圧下に、3.5時間水素添加し、反
応混合物を例1Aに記載されているように後処
理する。残渣として得られた水素化合物は、例
1Aに記載されたようなHPLCによる分析によ
り表記化生成物の塩酸塩77.1％、同時に相当す
る３，５−トランス−化合物18.2％を含有す
る。 表記化合物（融点100〜103℃）およびその塩
酸塩（融点190℃）は混合物から、例1Bに記載
されたように得られる。 例 ４ ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−
５−オールが、例1A，2Aおよび3A＋Ｂに記載さ
れた方法と同様に、アダムス−触媒の存在で、ま
た後述の表１に挙げられた反応条件下に、３−メ
チルアミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−
オンの水素添加により得られる。表には反応条件
の他に、３−メチル−アミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ルの全収率ならびにHPLCにより例1Aに挙げら
れた方法により確定された、水素化生成物中の
３，５−シス対３，５−トランス−化合物の比も
記載する。

【表】 例 ５ ３，５−シス−７−クロル−３−メチルアミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オール 表記化合物は、例3A＋Ｂに記載された方法に
より、水素を用いる７−クロル−３−メチルアミ
ノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンの水
素添加により得られる。水素添加は室温および
100バールの水素圧で行なう。反応時間は４時間
である。水素化生成物中（７−クロル−３−メチ
ルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−
ベンズオキセピン−５−オール−ヒドロクロリド
の全収率＝73％）HPLC分析（例1A参照）によ
り３，５−シス−化合物対３，５−トランス−化
合物の比は88：12である。得られた混合物から、
表記化合物の塩酸塩を例1B1に記載された方法に
より得る（融点172〜173℃）。 例 ６ ３，５−シス−３−エチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール 表記化合物を例3A＋Ｂで記載された方法によ
る、水素を用いる３−エチルアミノ−１−ベンズ
オキセピン−５（2H）−オンの水素添加により製
造する。水素添加は50℃および６バールの水素圧
で行なう。反応時間は2.5時間である。水素化生
成物中（３−エチルアミノ−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オール
−ヒドロクロリドの全収率＝79％）３，５−シス
−化合物対３，５−トランス−化合物の比は、
HPLC−分析（例1A参照）により79：21である。
得られた混合物から、例1B2に記載された方法に
より表記化合物のシクロヘキシルスルホン酸塩を
得る（融点150℃）。 例 ７ ３，５−シス−７−メチル−３−メチルアミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オール 表記化合物は、例3A＋Ｂに記載された方法に
よる、水素を用いる７−メチル−３−メチルアミ
ノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンの水
素添加により得られる。水素添加は50℃の温度お
よび６バールの水素圧で行なう。反応時間は2.5
時間である。水素化生成物中（７−メチル−３−
メチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１−ベンズオキセピン−５−オール−ヒドロクロ
リド＝76％）HPLC−分析（例1A参照）により
３，５−シス−化合物対３，５−トランス−化合
物の比は、78：22である。得られた混合物から、
例1B1に記載された方法により、表記化合物の塩
酸塩を得る（融点199〜200℃）。 例 ８ ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール トリオール500ml中の３−メチルアミノ−１−
ベンズオキセピン−５（2H）−オン189ｇおよびボ
ラン／t.ブチルアミン−錯体174ｇの混合物に、
酢酸80mlを与え、反応混合物を45分間攪拌する。
温度はその際36℃に上昇する。引続き30分間内に
酢酸100mlを滴下する。温度は60℃に上昇する。
50℃に冷却し、30分間さらに攪拌する。引続きさ
らに酢酸60mlを添加し、加熱することにより温度
をさらに２時間50〜60℃に保つ。予め冷却するこ
となしに、反応混合物を、砕かれた氷1000ｇおよ
び濃塩酸250mlから成る混合物中へ、温度が25℃
を越えないように攪拌混入する。有機相を分離
し、水90mlおよび濃塩酸10mlで各々３回後洗浄す
る。水相を濃厚アンモニア540mlの添加によりア
ルカリ性に調節し、塩化メチレン500mlで各々３
回および塩化メチレン200mlで各々４回抽出する。
一つにされた塩化メチレン相を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、濾過しおよび溶剤を減圧下に濾別す
る。粗生成物183ｇが得られ、これは３，５−シ
ス−３−メチルアミノ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オールおよ
び相当する３，５−トランス−化合物から成る混
合物を表わす。例1Aに記載された方法による
HPLC−分析により、混合物は３，５−シス−３
−メチルアミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１−ベンズオキセピン−５−オール81.8％およ
び相当する３，５−トランス−化合物18.2％を含
有する。 この混合物から例1B1および1B2に記載された
方法と同様にして、表記化合物（融点100〜103
℃）またはその塩酸塩（融点190℃）を得る。 例 ９ ３，５−シス−３−メチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール 表記化合物は例８に記載された方法と同様に、
ボラン／アミン−錯体を用いる３−メチルアミノ
−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンの還元
により、後述の表に挙げられた反応条件下に得
られる。反応条件と同様に、表には、３−メチル
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−５−オールの全収率ならびに
HPLCを用いて例1Aに記載された方法により確
定された３，５−シス対３，５−トランス−化合
物の比を表わす。

【表】 例 10 ３，５−シス−７−クロル−３−メチルアミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オール 表記化合物は例８に記載された方法による、ボ
ラン／t.ブチルアミンを用いる７−クロル−３−
メチルアミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）
−オンの還元により得られる。還元生成物中（７
−クロル−３−メチル−アミノ−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オ
ールの全収率＝70％）３，５−シス−化合物対
３，５−トランス−化合物の比は、例1Aに記載
された方法によるHPLC−分析により98：２であ
る。得られた混合物から、表記化合物の塩酸塩を
例1B2に記載された方法により得る（融点：172
〜173℃）。 例 11 ３，５−シス−３−ジエチルアミノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン
−５−オール 表記化合物は例８に記載された方法による、ボ
ラン／t.ブチルアミンを用いる３−ジエチルアミ
ノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンの還
元により製造する。還元生成物中（３−ジエチル
アミノ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベ
ンズオキセピン−５（2H）−オールの全収率＝91
％）３，５−シス−化合物対３，５−トランス−
化合物の比は、例1Aに記載された方法による
HPLC−分析により67：33である。得られた混合
物から、例1B2に記載された方法と同様にして、
表記化合物のｐ−トルオールスルホネートを得る
（融点：185〜187℃）。 例 12 ３，５−シス−７−メチル−３−メチルアミノ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズ
オキセピン−５−オール 表記化合物は、例８に記載された方法によるボ
ラン／t.ブチルアミンを用いる７−メチル−３−
メチルアミノ−１−ベンズオキセピン−５（2H）
−オンの還元により得られる。還元生成物中（７
−メチル−３−メチルアミノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１−ベンズオキセピン−５−オー
ルの全収率＝73％）３，５−シス−化合物対３，
５−トランス−化合物の比は、例1Aに記載され
た方法によるHPLC−分析により96：４である。
得られた混合物から、例1B2に記載された方法に
より表記化合物の塩酸塩を得る（融点：199〜200
℃）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式： 【式】 〔式中３−および５−位の置換基は互いにシス
   −位にあり、 R₁は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、 R₂は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、 R₃は水素または１〜５の炭素原子を有するア
   ルキルを表わし、 R₄は水素または１〜５の炭素原子を有するア
   ルキルを表わす〕のシス−２，３，４，５−テト
   ラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−
   ５−オールの製法において、 一般式： 【化】 〔式中R₁，R₂，R₃およびR₄は上述のものを表
   わす〕の３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５
   −（2H）−オンとボラン／アミン−錯体とを、液
   状低級脂肪族カルボン酸０〜50容量％を含有する
   非プロトン性溶剤中で反応させることにより、一
   般式： 【化】 〔式中R₁，R₂，R₃およびR₄は上述のものを表
   わす〕の３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５
   −（2H）−オンをジアステレオ選択的に還元して、
   一般式のシス−化合物の過剰配分と２，３，
   ４，５−テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズ
   オキセピン−５−オールとの混合物にし、得られ
   た還元生成物からシス−２，３，４，５−テトラ
   ヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５
   −オールを、その酸付加塩または遊離塩基の形で
   単離し、所望により酸付加塩を遊離塩基に変じる
   か、遊離塩基をその酸付加塩に変じることを特徴
   とする、シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   ３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オール
   の製法。 ２ 一般式の化合物として、３−メチルアミノ
   −１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンを使用
   する、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ ボラン／アミン−錯体として、ボランおよび
   １〜４の炭素原子を有するモノアルキルアミンま
   たは一方のアルキル基が１〜２および他方のアル
   キル基が１〜４の炭素原子を有する、ジアルキル
   アミンから成る錯体を使用する、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ４ ボラン／アミン−錯体としてボラン／t.ブチ
   ルアミン−錯体を使用する、特許請求の範囲第３
   項記載の方法。 ５ 反応を容量比９：１〜１：１で非プロトン性
   有機溶剤および液状脂肪族カルボン酸から成る混
   合物中で実施する、特許請求の範囲第１項記載の
   方法。 ６ 液状低級脂肪族カルボン酸として２〜３の炭
   素原子を有するアルカンカルボン酸を使用する、
   特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 一般式： 【化】 〔式中３−および５−位の置換基は互いにシス
   −位にあり、 R₁は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、 R₂は水素、ハロゲンまたは１〜４の炭素原子
   を有するアルキルを表わし、 R₃は水素または１〜５の炭素原子を有するア
   ルキルを表わし、 R₄は水素を表わす〕のシス−２，３，４，５
   −テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセ
   ピン−５−オールの製法において、一般式ａ： 【化】 〔式中R₁，R₂およびR₃は上述のものを表わす〕
   の化合物を、水素を用いて、反応条件下に安定な
   酸の当量の存在で、有機のプロトン性、極性溶剤
   中の酸化白金触媒の存在で水素添加することによ
   り、一般式ａ： 【化】 〔式中R₁，R₂，R₃は上述のものを表わす〕の
   ３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−（2H）
   −オンをジアステレオ選択的に還元して、一般式
   のシス−化合物の過剰配分と２，３，４，５−
   テトラヒドロ−３−アミノ−１−ベンズオキセピ
   ン−５−オールとの混合物にし、得られた還元生
   成物からシス−２，３，４，５−テトラヒドロ−
   ３−アミノ−１−ベンズオキセピン−５−オール
   を、その酸付加塩または遊離塩基の形で単離し、
   所望により酸付加塩を遊離塩基に変じるか、遊離
   塩基をその酸付加塩に変じることを特徴とする、
   シス−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−アミ
   ノ−１−ベンズオキセピン−５−オールの製法。 ８ 一般式ａの化合物として３−メチルアミノ
   −１−ベンズオキセピン−５（2H）−オンを使用
   する、特許請求の範囲第７項記載の方法。 ９ 酸としてハロゲン水素酸またはベンゾール環
   が置換されていないか、低級アルキルまたはハロ
   ゲンにより置換されているベンゾールスルホン酸
   を使用する、特許請求の範囲第７項記載の方法。 １０ 式ａの化合物と酸とを反応させて、酸１
   当量を含有する酸付加塩にし、これを水素添加に
   使用する、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １１ 酸として塩化水素酸を使用する、特許請求
   の範囲第１０項記載の方法。 １２ 水素添加を式ａの化合物１モル当り酸化
   白金触媒２〜５ｇの存在で、40〜60バールの水素
   圧で低級アルコール中実施する、特許請求の範囲
   第８項記載の方法。