JPH04321676A - ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents
ヘキサヒドロアゼピン誘導体、それらの製造方法およびそれを含む医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シグマ受容体、特に中
枢神経系のシグマ受容体と特異的に結合するヘキサヒド
ロアゼピン誘導体、これらの化合物の製造方法およびそ
れらを含む、特に抗精神病薬としての医薬組成物に関す
る。
枢神経系のシグマ受容体と特異的に結合するヘキサヒド
ロアゼピン誘導体、これらの化合物の製造方法およびそ
れらを含む、特に抗精神病薬としての医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】シグマ受容体は、数種のリガンドを用い
て証明された。まず第１に、オピエート化合物であるＮ
−アリルノルメタゾシンまたはＳＫＦ−１００４７、さ
らに好ましくはキラル化合物（＋）ＳＫＦ−１００４７
を引用することができる（Ｗ．Ｒ．マーチン等、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメ
ンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第１９７巻、第５１７−５
３２頁（１９７６年）、Ｂ．Ｒ．マーチン等、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タルセテラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３１巻、第５３９−５４
４頁（１９８４年））。神経弛緩剤であるハロペリドー
ルは、（＋）３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロピルピペリジンまたは（＋）３−ＰＰＰと同様シグマ
受容体リガンドである（Ｂ．Ｌ．ラージェント等、プロ
シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８１巻、第４９
８３−４９８７頁（１９８４年））。アメリカ特許第４
，７０９，０９４号は特異的シグマ受容体リガンドとし
て非常に活性のあるグアニジン誘導体を記載している。
て証明された。まず第１に、オピエート化合物であるＮ
−アリルノルメタゾシンまたはＳＫＦ−１００４７、さ
らに好ましくはキラル化合物（＋）ＳＫＦ−１００４７
を引用することができる（Ｗ．Ｒ．マーチン等、ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメ
ンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第１９７巻、第５１７−５
３２頁（１９７６年）、Ｂ．Ｒ．マーチン等、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タルセテラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３１巻、第５３９−５４
４頁（１９８４年））。神経弛緩剤であるハロペリドー
ルは、（＋）３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−プ
ロピルピペリジンまたは（＋）３−ＰＰＰと同様シグマ
受容体リガンドである（Ｂ．Ｌ．ラージェント等、プロ
シーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サインスシーズ・イン・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎ
ａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、第８１巻、第４９
８３−４９８７頁（１９８４年））。アメリカ特許第４
，７０９，０９４号は特異的シグマ受容体リガンドとし
て非常に活性のあるグアニジン誘導体を記載している。
【０００３】脳におけるシグマ受容体の解剖学的分布は
、上記アメリカ特許に記載されたリガンドの一種、すな
わちＥ．ウェーバー等、プロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン・
ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ）、第８３巻、第８７８４−８７８８頁（１９８
６年）のジ−Ｏ−トリルグアニジンおよびＢ．Ｌ．ラー
ジェント等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３
８巻、第７３９−７４８頁（１９８６年）のリガンド類
（＋）ＳＫＦ−１００４７および（＋）３−ＰＰＰによ
りこれらの受容体を標識後オートラジオグラフィーによ
り研究されてきた。オートラジオグラフィー研究により
脳のシグマ受容体を明確に同定し、フェンシクリジンの
ような他のオピエート受容体から識別することを可能に
した。
、上記アメリカ特許に記載されたリガンドの一種、すな
わちＥ．ウェーバー等、プロシーディングス・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン・
ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
ＵＳＡ）、第８３巻、第８７８４−８７８８頁（１９８
６年）のジ−Ｏ−トリルグアニジンおよびＢ．Ｌ．ラー
ジェント等、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・ア
ンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス（Ｊ
．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３
８巻、第７３９−７４８頁（１９８６年）のリガンド類
（＋）ＳＫＦ−１００４７および（＋）３−ＰＰＰによ
りこれらの受容体を標識後オートラジオグラフィーによ
り研究されてきた。オートラジオグラフィー研究により
脳のシグマ受容体を明確に同定し、フェンシクリジンの
ような他のオピエート受容体から識別することを可能に
した。
【０００４】フランス特許第２２４９６５９号では、式
【化４】
［式中、Ａ’は−ＣＨ２−ＣＨ２−基または−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基を表し、Ｒ’１はシクロヘキシル基またはフェニ
ル基を表し、Ｒ’２は水素またはハロゲンを表し、Ｒ’
３は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、Ｒ’４
はＣ１−Ｃ３−アルキル基、またはＲ’３およびＲ’４
はそれらが結合している窒素原子とともにヘテロ環式基
を形成することができる］の化合物を記載している。上
記文献に記載の全ての具体的生成物はＡが−ＣＨ＝ＣＨ
−の場合トランス配置を示し、抗うつ作用を有すること
が記載されている。
Ｈ−基を表し、Ｒ’１はシクロヘキシル基またはフェニ
ル基を表し、Ｒ’２は水素またはハロゲンを表し、Ｒ’
３は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル基を表し、Ｒ’４
はＣ１−Ｃ３−アルキル基、またはＲ’３およびＲ’４
はそれらが結合している窒素原子とともにヘテロ環式基
を形成することができる］の化合物を記載している。上
記文献に記載の全ての具体的生成物はＡが−ＣＨ＝ＣＨ
−の場合トランス配置を示し、抗うつ作用を有すること
が記載されている。
【０００５】ヨーロッパ特許第０４０７４４号では、式
【化５】
［式中、Ｒ１およびＲ２はアルキル基またはそれらが結
合している窒素原子とともにヘテロ環を形成し、Ｒ３は
水素またはアルキル基、Ｘはケト基または式＞Ｃ＝Ｎ−
ＯＲ４のオキサミン、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ハロ
アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロア
ルキル基、ハロアルキルチオ基またはシアノ基、Ｎは０
、１、２または３］の化合物を記載している。
合している窒素原子とともにヘテロ環を形成し、Ｒ３は
水素またはアルキル基、Ｘはケト基または式＞Ｃ＝Ｎ−
ＯＲ４のオキサミン、Ｙはアルキル基、ハロゲン、ハロ
アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、シクロア
ルキル基、ハロアルキルチオ基またはシアノ基、Ｎは０
、１、２または３］の化合物を記載している。
【０００６】式（Ｂ）のこれらの化合物では、殺真菌作
用を記載している。抗うつ作用がなく、予期せざる驚く
べき抗精神病特性をもち、選択的にシグマ受容体と結合
し、ドパミン様受容体の親和性が欠如しているヘキサヒ
ドロアゼヒン誘導体の新規系列を本発明により発見した
。すなわち、本発明は式
用を記載している。抗うつ作用がなく、予期せざる驚く
べき抗精神病特性をもち、選択的にシグマ受容体と結合
し、ドパミン様受容体の親和性が欠如しているヘキサヒ
ドロアゼヒン誘導体の新規系列を本発明により発見した
。すなわち、本発明は式
【化６】
［式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−から選ばれた基、Ｘは水素またはハロゲン、Ｙはシク
ロヘキシル基またはＸが水素である場合、フェニル基］
のヘキサヒドロアゼピン誘導体および無機または有機酸
塩に関する。
２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−から選ばれた基、Ｘは水素またはハロゲン、Ｙはシク
ロヘキシル基またはＸが水素である場合、フェニル基］
のヘキサヒドロアゼピン誘導体および無機または有機酸
塩に関する。
【０００７】本発明で、ハロゲン原子は、ふっ素、塩素
、臭素またはよう素原子の意味であり、塩素原子である
のが好ましい。Ａがビニレン基を表す場合、シスおよび
トランス配置の化合物（Ｉ）は本発明の一部である。 Ａがヒドロキシエチレン基を表す場合、化合物（Ｉ）は
不斉炭素炭素原子を有する。これらの化合物のラセミ体
および光学活性異性体は本発明一部である。本発明の式
（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）を好都合に分離または結
晶化させる無機または有機酸との塩を含み、例えばピク
リン酸、シュウ酸または光学的活性酸、例えばマンデル
酸またはカンファー硫酸および塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、くえん酸塩、グルタミン酸塩
、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および２−
ナフタレンスルホン酸塩のような医薬的に許容な塩を含
む。Ｙがシクロヘキシル基である式（Ｉ）の化合物が好
ましい。シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル
）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−１−プロペンの塩酸塩が特に好ましい。
、臭素またはよう素原子の意味であり、塩素原子である
のが好ましい。Ａがビニレン基を表す場合、シスおよび
トランス配置の化合物（Ｉ）は本発明の一部である。 Ａがヒドロキシエチレン基を表す場合、化合物（Ｉ）は
不斉炭素炭素原子を有する。これらの化合物のラセミ体
および光学活性異性体は本発明一部である。本発明の式
（Ｉ）の化合物の塩は式（Ｉ）を好都合に分離または結
晶化させる無機または有機酸との塩を含み、例えばピク
リン酸、シュウ酸または光学的活性酸、例えばマンデル
酸またはカンファー硫酸および塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタンスルホン酸
塩、酢酸塩、安息香酸塩、くえん酸塩、グルタミン酸塩
、メチル硫酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩および２−
ナフタレンスルホン酸塩のような医薬的に許容な塩を含
む。Ｙがシクロヘキシル基である式（Ｉ）の化合物が好
ましい。シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル
）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）
−１−プロペンの塩酸塩が特に好ましい。
【０００８】本発明は同様に、
ａ）式
【化７】
［式中、ＸおよびＹは上記（Ｉ）と同意義］のアセトフ
ェノンにホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロアゼピン
を縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ２
−基を表す）の化合物を得るかまたは式
ェノンにホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロアゼピン
を縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ２
−基を表す）の化合物を得るかまたは式
【化８】
［式中、ＸおよびＹは上記（Ｉ）と同意義］のフェニル
アセチレン誘導体に式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−基
を表す）の化合物を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を化合物（Ｉ）（式中、Ａは−
ＣＯ−ＣＨ２−基を表す）と反応させ本発明の化合物（
Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）を製
造し、 ｃ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａはアセチレン
−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を発生水素による水素化して化合
物（Ｉ）（式中、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す）のシス
およびトランス異性体の混合物を製造し、または水素化
を（支持）金属触媒の存在下に実施してシス形のビニレ
ン化合物（Ｉ）の製造するかまたは、別法としては化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）
を水素化してトランス形のビニレン化合物（Ｉ）を製造
し、 ｄ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を水素化して本発明
の化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表
す）を製造し、 ｅ）最後に、必要ならば、化合物（Ｉ）の酸付加塩を、
適当な無機または有機酸の付加により製造することを特
徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
アセチレン誘導体に式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−基
を表す）の化合物を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を化合物（Ｉ）（式中、Ａは−
ＣＯ−ＣＨ２−基を表す）と反応させ本発明の化合物（
Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）を製
造し、 ｃ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａはアセチレン
−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を発生水素による水素化して化合
物（Ｉ）（式中、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す）のシス
およびトランス異性体の混合物を製造し、または水素化
を（支持）金属触媒の存在下に実施してシス形のビニレ
ン化合物（Ｉ）の製造するかまたは、別法としては化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）
を水素化してトランス形のビニレン化合物（Ｉ）を製造
し、 ｄ）所望ならば、化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−基または−Ｃ≡Ｃ−基を表す）を水素化して本発明
の化合物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を表
す）を製造し、 ｅ）最後に、必要ならば、化合物（Ｉ）の酸付加塩を、
適当な無機または有機酸の付加により製造することを特
徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法に関する。
【０００９】出発原料のアセトフェノン（ＩＩ）は既知
またはガズ・シミ・イタル（Ｇａｚｚ Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌ．）、第７９巻、第４５３−４５７頁（１９４９年
）およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第６
９巻、第１６５１−１６５２頁（１９４７年）に記載さ
れたような方法で製造される。 本発明の製造方法の段階ａ）の縮合をアセトフェノン（
ＩＩ）に対して実施する場合、その方法は例えばエタノ
ールまたはジメトキシエタンのような溶媒中酸性媒質中
で実施される。フェニルアセチレン誘導体（ＩＩＩ）は
、特に、アセトフェノン（ＩＩ）から出発して、アセト
フェノン（ＩＩ）に対する五塩化りんの作用により式
またはガズ・シミ・イタル（Ｇａｚｚ Ｃｈｉｍ．Ｉｔ
ａｌ．）、第７９巻、第４５３−４５７頁（１９４９年
）およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエティー（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第６
９巻、第１６５１−１６５２頁（１９４７年）に記載さ
れたような方法で製造される。 本発明の製造方法の段階ａ）の縮合をアセトフェノン（
ＩＩ）に対して実施する場合、その方法は例えばエタノ
ールまたはジメトキシエタンのような溶媒中酸性媒質中
で実施される。フェニルアセチレン誘導体（ＩＩＩ）は
、特に、アセトフェノン（ＩＩ）から出発して、アセト
フェノン（ＩＩ）に対する五塩化りんの作用により式
【
化９】 のクロロフェニルエチレン誘導体を製造し、加水分解、
その後塩基性媒質中の化合物（ＩＶ）の脱ハロゲン化水
素を実施することにより得ることができる。アセトフェ
ノン（ＩＩ）から出発して、同様に中間体セミカルバゾ
ン（Ｖ）を製造することができ、酸性媒質中熱時二酸化
セレンを反応させ、その後熱時生じた中間体セレノジア
ゾール（ＶＩ）を分解するＩ．ラルザリ等（アンゲハン
デ・ケミ，インターナショナル・エディション・イン・
イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔ．Ｅｄ．）第９（６）巻、第４６４頁（１９７０
年））に記載された操作方法を適用することができ、す
なわち下記反応式
化９】 のクロロフェニルエチレン誘導体を製造し、加水分解、
その後塩基性媒質中の化合物（ＩＶ）の脱ハロゲン化水
素を実施することにより得ることができる。アセトフェ
ノン（ＩＩ）から出発して、同様に中間体セミカルバゾ
ン（Ｖ）を製造することができ、酸性媒質中熱時二酸化
セレンを反応させ、その後熱時生じた中間体セレノジア
ゾール（ＶＩ）を分解するＩ．ラルザリ等（アンゲハン
デ・ケミ，インターナショナル・エディション・イン・
イングリッシュ（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔ．Ｅｄ．）第９（６）巻、第４６４頁（１９７０
年））に記載された操作方法を適用することができ、す
なわち下記反応式
【化１０】
にしたがってフェニルアセチレン誘導体（ＩＩＩ）を得
ることができる。
ることができる。
【００１０】本発明の方法の段階ａ）をフェニルアセチ
レン誘導体（ＩＩＩ）について実施する場合、その方法
は熱時ジオキサンまたはジメトキエタンのような不活性
溶媒中で実施し、縮合反応を促進するために、塩化第一
銅または塩化第二銅のような金属塩を触媒として使用す
ることができる。方法の段階ｂ）において、還元剤は例
えば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物が好
ましく、反応は普通アルコール性溶媒中１０℃未満の温
度で実施する。方法の段階ｃ）において、１）発生期水
素による水素化を酢酸中の亜鉛の作用により実施するこ
とができ、または２）水素化が例えば硫酸バリウム上も
しくは炭酸カルシウム上のパラジウムのような支持金属
触媒またはラネーニッケルの存在下、アルコール性溶媒
またはアルコールを含む溶媒中で実施した場合、反応は
反応を促進するためキノリンの存在下で実施することが
でき、この方法で実施する接触水素化ではシス配置の化
合物を特有に生成し（カタリティック・ハイドロゲネー
ション、Ｒ．Ｌ．オーガスチン、ニューヨーク：マルセ
ル・デッカー、第６９−７１頁（１９６５年））、化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）
の脱水素化剤としては例えばトルエン中反応混合物の還
流温度で使用されるｐ−トルエンスルホン酸である。方
法の段階ｄ）で、反応は例えば酸化白金触媒の存在下で
実施することができる。
レン誘導体（ＩＩＩ）について実施する場合、その方法
は熱時ジオキサンまたはジメトキエタンのような不活性
溶媒中で実施し、縮合反応を促進するために、塩化第一
銅または塩化第二銅のような金属塩を触媒として使用す
ることができる。方法の段階ｂ）において、還元剤は例
えば水素化ホウ素ナトリウムのような金属水素化物が好
ましく、反応は普通アルコール性溶媒中１０℃未満の温
度で実施する。方法の段階ｃ）において、１）発生期水
素による水素化を酢酸中の亜鉛の作用により実施するこ
とができ、または２）水素化が例えば硫酸バリウム上も
しくは炭酸カルシウム上のパラジウムのような支持金属
触媒またはラネーニッケルの存在下、アルコール性溶媒
またはアルコールを含む溶媒中で実施した場合、反応は
反応を促進するためキノリンの存在下で実施することが
でき、この方法で実施する接触水素化ではシス配置の化
合物を特有に生成し（カタリティック・ハイドロゲネー
ション、Ｒ．Ｌ．オーガスチン、ニューヨーク：マルセ
ル・デッカー、第６９−７１頁（１９６５年））、化合
物（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨＯＨ−ＣＨ２−基を表す）
の脱水素化剤としては例えばトルエン中反応混合物の還
流温度で使用されるｐ−トルエンスルホン酸である。方
法の段階ｄ）で、反応は例えば酸化白金触媒の存在下で
実施することができる。
【００１１】式（Ｉ）の生成物を遊離塩基または塩の形
で通常技術により単離する。式（Ｉ）の化合物を遊離塩
基の形で得た場合、塩形成は有機溶媒中選択された酸で
の処理により実施する。例えばイソプロパノールのよう
なアルコール中の遊離塩基を同一溶媒中の選択された酸
の溶液で処理することにより溶解し、相当する塩を得、
通常技術により単離する。こうして、例えば、塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタン
スルホン酸塩、メチル硫酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩を製
造する。反応の最後で、式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸
塩またはしゅう酸塩のような塩の１つの形で単離するこ
とができ、この場合、必要ならば、遊離塩基は本塩を水
酸化ナリトウムもしくはトリエチルアミンのような無機
もしくは有機塩または炭酸または炭酸水素ナトリウムも
しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸または炭酸水
素塩で中和することにより製造することができる。生物
学的および薬理学的スクリーニング試験では、本発明の
化合物（Ｉ）およびそれらの塩はシグマ受容体と相互作
用する能力を示した。これらの試験は、ラージェント等
、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３８頁、第７
３９−７４０頁（１９８６年）の３Ｈ−（＋）−３
ＰＰＰまたはウェバー等、プロシーディングス・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン
・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ）、第８３巻、第８７８４−８７８８頁（１９
８６年）の３Ｈ−ＤＴＧのいずれかをリガンドとして使
用するラットの脳内膜上インビトロで実施し、またケネ
ス・コー等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）、第１６１巻、第２６３−２６６頁（１９８９年
）にしたがって３Ｈ−３ ＰＰＰのリガンドでマウス
においてインビボで実施した。
で通常技術により単離する。式（Ｉ）の化合物を遊離塩
基の形で得た場合、塩形成は有機溶媒中選択された酸で
の処理により実施する。例えばイソプロパノールのよう
なアルコール中の遊離塩基を同一溶媒中の選択された酸
の溶液で処理することにより溶解し、相当する塩を得、
通常技術により単離する。こうして、例えば、塩酸塩、
臭酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、りん酸二水素塩、メタン
スルホン酸塩、メチル硫酸塩、しゅう酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩または２−ナフタレンスルホン酸塩を製
造する。反応の最後で、式（Ｉ）の化合物は例えば塩酸
塩またはしゅう酸塩のような塩の１つの形で単離するこ
とができ、この場合、必要ならば、遊離塩基は本塩を水
酸化ナリトウムもしくはトリエチルアミンのような無機
もしくは有機塩または炭酸または炭酸水素ナトリウムも
しくはカリウムのようなアルカリ金属炭酸または炭酸水
素塩で中和することにより製造することができる。生物
学的および薬理学的スクリーニング試験では、本発明の
化合物（Ｉ）およびそれらの塩はシグマ受容体と相互作
用する能力を示した。これらの試験は、ラージェント等
、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エク
スペリメンタル・セラピューティックス（Ｊ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．）、第２３８頁、第７
３９−７４０頁（１９８６年）の３Ｈ−（＋）−３
ＰＰＰまたはウェバー等、プロシーディングス・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サインスシーズ・イン
・ユーエスエイ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ
．ＵＳＡ）、第８３巻、第８７８４−８７８８頁（１９
８６年）の３Ｈ−ＤＴＧのいずれかをリガンドとして使
用するラットの脳内膜上インビトロで実施し、またケネ
ス・コー等、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．）、第１６１巻、第２６３−２６６頁（１９８９年
）にしたがって３Ｈ−３ ＰＰＰのリガンドでマウス
においてインビボで実施した。
【００１２】フランス特許第２２４９６５９号に記載さ
れた化合物がこれらの受容体に活性がなくまたはそれら
の活性が非常に低いため、シグマ受容体上の本発明化合
物の特性は非常に驚くべきである。これらの同一化合物
およびそれらの塩は、Ｐ．シモン等、ラ・ファルマコテ
ラピア・ネラ・シゾフレニア（Ｌａ ｆａｒｍａｃｏｔ
ｅｒａｐｉａ ｎｅｌｌａ ｓｃｈｉｚｏｆｒｅｎｉａ
）、第４９−６６頁（１９７０年）、ミラン、パシオノ
・マリオッティ・ピサ著にしたがってｄ−アンフェタミ
ンによりマウスに誘導された過剰行動に対する抗精神病
薬活性の予測試験においてアンタゴニストとして作用を
示す。これらの化合物はフィールズ等、ブレイン・リサ
ーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１３６巻、
第５７８−５８４頁（１９８７年）およびレスリー等、
ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
、第２５３−２６２頁（１９８７年）にしたがって実施
された試験でのドパミン性受容体の親和性はインビトロ
およびインビボでは示されない。それ故本発明の化合物
はこれらの生物学的および行動試験によりドパミン作用
レベルでの直接衝撃を欠く強い抗体精神病薬剤であるこ
とが証明された。
れた化合物がこれらの受容体に活性がなくまたはそれら
の活性が非常に低いため、シグマ受容体上の本発明化合
物の特性は非常に驚くべきである。これらの同一化合物
およびそれらの塩は、Ｐ．シモン等、ラ・ファルマコテ
ラピア・ネラ・シゾフレニア（Ｌａ ｆａｒｍａｃｏｔ
ｅｒａｐｉａ ｎｅｌｌａ ｓｃｈｉｚｏｆｒｅｎｉａ
）、第４９−６６頁（１９７０年）、ミラン、パシオノ
・マリオッティ・ピサ著にしたがってｄ−アンフェタミ
ンによりマウスに誘導された過剰行動に対する抗精神病
薬活性の予測試験においてアンタゴニストとして作用を
示す。これらの化合物はフィールズ等、ブレイン・リサ
ーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第１３６巻、
第５７８−５８４頁（１９８７年）およびレスリー等、
ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）
、第２５３−２６２頁（１９８７年）にしたがって実施
された試験でのドパミン性受容体の親和性はインビトロ
およびインビボでは示されない。それ故本発明の化合物
はこれらの生物学的および行動試験によりドパミン作用
レベルでの直接衝撃を欠く強い抗体精神病薬剤であるこ
とが証明された。
【００１３】代表的化合物である以下実施例２の化合物
と既知抗精神病薬剤とを比較して次の特性を示す。 第１表：インビトロ
結合 ＩＣ５０ｎ
Ｍ ：ＩＣ５０ｎＭ
ＤＴＧ ３−ＰＰＰ：Ｔ
ＣＰ スピロペリドール実施例２の化合物
１０ ８ ：＞１０，００
０ ＝１０，０００ハロペリドール
４３ ４１ ：＞１０，００
０ ６ＩＣ５０＝特異的結合リ
ガンドが５０％置換するのに必要なモル濃度；ＤＴＧ＝
ジ−Ｏ−トリルグアニジン、３−ＰＰＰ＝（＋）３−（
３−ヒドロキシフェニル）−１−プロピルピペリジン；
ＴＣＰ＝チエニルシクロヘキシルピペリジン
と既知抗精神病薬剤とを比較して次の特性を示す。 第１表：インビトロ
結合 ＩＣ５０ｎ
Ｍ ：ＩＣ５０ｎＭ
ＤＴＧ ３−ＰＰＰ：Ｔ
ＣＰ スピロペリドール実施例２の化合物
１０ ８ ：＞１０，００
０ ＝１０，０００ハロペリドール
４３ ４１ ：＞１０，００
０ ６ＩＣ５０＝特異的結合リ
ガンドが５０％置換するのに必要なモル濃度；ＤＴＧ＝
ジ−Ｏ−トリルグアニジン、３−ＰＰＰ＝（＋）３−（
３−ヒドロキシフェニル）−１−プロピルピペリジン；
ＴＣＰ＝チエニルシクロヘキシルピペリジン
【００１４】上記表から、実施例２の化合物がハロペリ
ドールよりも優れたおよび／またはより選択性のあるシ
グマ衝撃剤であることがあきらかになった。インビボで
、本発明化合物はマウスにおける脳レベルでのリガンド
（＋）−３ＰＰＰの置換およびｄ−アンフェタミンが誘
導する運動過剰に対して作用を有することが証明された
。本発明の化合物はそれ故特に神経障害の処置用薬剤と
して有用である。本発明の化合物は毒性をほとんど示さ
ず、特にそれらの急性毒性は薬剤としての使用に耐える
ものである。上記使用では、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬的に許容される塩の１つの有効量が哺乳類に投与
される。本発明の化合物は一般に用量単位で投与される
。上記用量単位は活性成分を医薬賦形剤と混合してなる
医薬組成物の形に製剤するのが好ましい。すなわち、別
の態様では、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関
する。
ドールよりも優れたおよび／またはより選択性のあるシ
グマ衝撃剤であることがあきらかになった。インビボで
、本発明化合物はマウスにおける脳レベルでのリガンド
（＋）−３ＰＰＰの置換およびｄ−アンフェタミンが誘
導する運動過剰に対して作用を有することが証明された
。本発明の化合物はそれ故特に神経障害の処置用薬剤と
して有用である。本発明の化合物は毒性をほとんど示さ
ず、特にそれらの急性毒性は薬剤としての使用に耐える
ものである。上記使用では、式（Ｉ）の化合物またはそ
の医薬的に許容される塩の１つの有効量が哺乳類に投与
される。本発明の化合物は一般に用量単位で投与される
。上記用量単位は活性成分を医薬賦形剤と混合してなる
医薬組成物の形に製剤するのが好ましい。すなわち、別
の態様では、本発明は活性成分として式（Ｉ）の化合物
またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関
する。
【００１５】経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮
性、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、
活性成分を通常の医薬担体と混合して単位投与剤形で動
物およびヒトに投与することができる。適当な単位投与
剤形は錠剤、カプセル、散剤、顆粒のような経口形およ
び懸濁剤、舌下錠およびバッカル錠投与剤形、皮下、筋
肉内、静脈内、鼻内または眼内投与剤形および直腸投与
剤形を含む。固体組成物を錠剤の形で製造する場合、主
な活性成分はゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似体のよ
うな医薬媒体と混合する。錠剤は蔗糖または他の適当な
原料で被覆することができ、別法としてそれらの活性を
持続または遅くさせ、連続方式で活性成分の決まった量
を遊離させる方法で処理することができる。カプセルの
製法は活性成分と希釈剤とを混合し、軟または硬カプセ
ル中に得られた混合物を注ぐことにより得られる。シロ
ップまたはエリキシル形の製剤は活性成分と甘味剤好ま
しくは無カロリーのもの、防腐剤として、メチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンが好ましく、並びに香味剤お
よび適当な着色剤とともに含むことができる。粉末また
は水分散顆粒は分散剤または湿潤剤、並びにポリビニル
ピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または風味料
と混合した活性成分を含むことができる。
性、局所または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、
活性成分を通常の医薬担体と混合して単位投与剤形で動
物およびヒトに投与することができる。適当な単位投与
剤形は錠剤、カプセル、散剤、顆粒のような経口形およ
び懸濁剤、舌下錠およびバッカル錠投与剤形、皮下、筋
肉内、静脈内、鼻内または眼内投与剤形および直腸投与
剤形を含む。固体組成物を錠剤の形で製造する場合、主
な活性成分はゼラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、アラビアゴムまたは類似体のよ
うな医薬媒体と混合する。錠剤は蔗糖または他の適当な
原料で被覆することができ、別法としてそれらの活性を
持続または遅くさせ、連続方式で活性成分の決まった量
を遊離させる方法で処理することができる。カプセルの
製法は活性成分と希釈剤とを混合し、軟または硬カプセ
ル中に得られた混合物を注ぐことにより得られる。シロ
ップまたはエリキシル形の製剤は活性成分と甘味剤好ま
しくは無カロリーのもの、防腐剤として、メチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンが好ましく、並びに香味剤お
よび適当な着色剤とともに含むことができる。粉末また
は水分散顆粒は分散剤または湿潤剤、並びにポリビニル
ピロリドンのような懸濁剤、および甘味料または風味料
と混合した活性成分を含むことができる。
【００１６】直腸投与では、例えばカカオ脂またはポリ
エチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合
剤で製造された座剤を使用する。非経口、鼻内または眼
内投与では、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液または無
菌および注射溶液は、例えばプロピレングリコールまた
はブチレングリコールのような医薬的に共有できる分散
剤および／または湿潤剤を含んで使用する。活性成分は
同様に、所望ならば担体または添加剤の１種またはそれ
以上と共にマイクロカプセル形に製剤することができる
。上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れる塩は処置すべき哺乳類の体重キロあたり０．０１−
１００ｍｇの日用量で使用することができ、０．１−５
０ｍｇ／ｋｇが好ましい。ヒトの用量は、処置すべき患
者の年令もしくは予防または治癒の処置の型により１日
あたり０．５−４０００ｍｇと変化するのが好ましく、
２．５−１０００ｍｇがさらに好ましい。好便には、用
量単位は式（Ｉ）の化合物の活性成分として０．５−１
０００ｍｇを含む。実施例を次に示すが、本発明により
限定されない。
エチレングリコールのような直腸の温度で溶解する結合
剤で製造された座剤を使用する。非経口、鼻内または眼
内投与では、水性懸濁剤、等張生理食塩水溶液または無
菌および注射溶液は、例えばプロピレングリコールまた
はブチレングリコールのような医薬的に共有できる分散
剤および／または湿潤剤を含んで使用する。活性成分は
同様に、所望ならば担体または添加剤の１種またはそれ
以上と共にマイクロカプセル形に製剤することができる
。上記式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容さ
れる塩は処置すべき哺乳類の体重キロあたり０．０１−
１００ｍｇの日用量で使用することができ、０．１−５
０ｍｇ／ｋｇが好ましい。ヒトの用量は、処置すべき患
者の年令もしくは予防または治癒の処置の型により１日
あたり０．５−４０００ｍｇと変化するのが好ましく、
２．５−１０００ｍｇがさらに好ましい。好便には、用
量単位は式（Ｉ）の化合物の活性成分として０．５−１
０００ｍｇを含む。実施例を次に示すが、本発明により
限定されない。
【００１７】
【実施例】実施例１
１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロピン
塩酸塩 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化りん１２９ｇを３０分間にわたって少しずつ３−
クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン１１８．３
ｇに加えた。混合物を１時間にわたって１０５℃まで加
熱し、この温度を１時間半維持し、その後混合物をさら
に１時間半１１５℃まで加熱した。生じたゴム状物をエ
チルエーテルで抽出し、エーテル相を５％ＮａＯＨで洗
浄し、乾燥および濃縮した。３−クロロ−４−シクロヘ
キシル−α−クロロスチレン１０７ｇを得た。この生成
物をエタノール４５０ｍｌに溶解し、その後ＫＯＨ９４
ｇの存在下２４時間還流加熱した。アルコールの大部分
を濃縮し、水で置きかえ、混合物をエチルエーテルで抽
出、乾燥および濃縮し、粗生成物７２．５ｇを得た。減
圧下蒸留後液体４１．７ｇを得た。 沸点＝水銀４ｍｍで１０２−１０４℃（＝５３３Ｐａ）
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロピン
塩酸塩 Ａ）３−クロロ−４−シクロヘキシル−１−エチニルベ
ンゼン 五塩化りん１２９ｇを３０分間にわたって少しずつ３−
クロロ−４−シクロヘキシルアセトフェノン１１８．３
ｇに加えた。混合物を１時間にわたって１０５℃まで加
熱し、この温度を１時間半維持し、その後混合物をさら
に１時間半１１５℃まで加熱した。生じたゴム状物をエ
チルエーテルで抽出し、エーテル相を５％ＮａＯＨで洗
浄し、乾燥および濃縮した。３−クロロ−４−シクロヘ
キシル−α−クロロスチレン１０７ｇを得た。この生成
物をエタノール４５０ｍｌに溶解し、その後ＫＯＨ９４
ｇの存在下２４時間還流加熱した。アルコールの大部分
を濃縮し、水で置きかえ、混合物をエチルエーテルで抽
出、乾燥および濃縮し、粗生成物７２．５ｇを得た。減
圧下蒸留後液体４１．７ｇを得た。 沸点＝水銀４ｍｍで１０２−１０４℃（＝５３３Ｐａ）
【００１８】Ｂ）１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル）−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル
）−３−プロピン塩酸塩 上記Ａ）で得た生成物９．５ｇおよび塩化銅０．１８ｇ
の混合物をジメトキシエタン４０ｍｌ中周囲温度で撹拌
した。ジメトキシエタン４０ｍｌに溶解したヘキサヒド
ロアゼピン５．１６ｇおよび３５％水性ホルムアルデヒ
ド６．２８ｇの混合物をその後上記溶液に一滴ずつ加え
、反応混合物をその後１時間還流加熱した。溶媒を真空
下濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ溶液にとり、エーテル
で抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空下濃縮
した。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素を添加して塩酸塩を製造し、結晶化および濾
過により分離した。 ｍ＝１４．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１９８℃
ル）−３−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル
）−３−プロピン塩酸塩 上記Ａ）で得た生成物９．５ｇおよび塩化銅０．１８ｇ
の混合物をジメトキシエタン４０ｍｌ中周囲温度で撹拌
した。ジメトキシエタン４０ｍｌに溶解したヘキサヒド
ロアゼピン５．１６ｇおよび３５％水性ホルムアルデヒ
ド６．２８ｇの混合物をその後上記溶液に一滴ずつ加え
、反応混合物をその後１時間還流加熱した。溶媒を真空
下濃縮し、残留物を５％ＮａＯＨ溶液にとり、エーテル
で抽出し、抽出物を水および塩化ナトリウム飽和溶液で
洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過および真空下濃縮
した。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素を添加して塩酸塩を製造し、結晶化および濾
過により分離した。 ｍ＝１４．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１９８℃
【００１９】実施例２
シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−１−
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１−プ
ロペン塩酸塩 上記実施例１で得られた化合物の遊離塩基１２．８ｇを
酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中の溶液
中、硫酸バリウム上の５％Ｐｄ０．４ｇの存在下で大気
圧下周囲温度で水素化した。触媒を濾過により分離し、
濾過物を真空下濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール＝９
８：２−９８：５で溶出した。純生成物分画を真空下濃
縮し、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を製造し、濾過により分
離した。 ｍ＝８．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１６８℃
（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１−プ
ロペン塩酸塩 上記実施例１で得られた化合物の遊離塩基１２．８ｇを
酢酸エチル１００ｍｌおよびメタノール５ｍｌ中の溶液
中、硫酸バリウム上の５％Ｐｄ０．４ｇの存在下で大気
圧下周囲温度で水素化した。触媒を濾過により分離し、
濾過物を真空下濃縮し、残留油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィーにかけ、ジクロロメタン／メタノール＝９
８：２−９８：５で溶出した。純生成物分画を真空下濃
縮し、残留物を酢酸エチル１５０ｍｌにとり、エーテル
性塩化水素の添加により塩酸塩を製造し、濾過により分
離した。 ｍ＝８．８ｇ、ｍ．ｐ．＝１６８℃
【００２０】実施例３
１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−２−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）エタン塩酸塩
４−シクロヘキシル−３−クロロアセトフェノン５０ｇ
、ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩３７．７ｇ、トリオキサ
ン８．５ｇおよびエタノール５０ｍｌからなる混合物を
濃塩酸０．８５ｍｌの存在下２時間還流加熱した。混合
物は熱時固化した。冷却および濾過し、沈殿物をエタノ
ールで洗浄した。沈殿物をできるだけ少ないエタノール
で再結晶させた。得られた無色結晶物をエタノールで洗
浄し、その後乾燥した。 ｍ＝４２．７ｇ、ｍ．ｐ．＝２０８℃
クロロ−４−シクロヘキシルベンゾイル）エタン塩酸塩
４−シクロヘキシル−３−クロロアセトフェノン５０ｇ
、ヘキサヒドロアゼピン塩酸塩３７．７ｇ、トリオキサ
ン８．５ｇおよびエタノール５０ｍｌからなる混合物を
濃塩酸０．８５ｍｌの存在下２時間還流加熱した。混合
物は熱時固化した。冷却および濾過し、沈殿物をエタノ
ールで洗浄した。沈殿物をできるだけ少ないエタノール
で再結晶させた。得られた無色結晶物をエタノールで洗
浄し、その後乾燥した。 ｍ＝４２．７ｇ、ｍ．ｐ．＝２０８℃
【００２１】実施例４
１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロパノ
ール塩酸塩 水酸化ナトリウム２０ｍｌをメタノール２５０ｍｌ中の
上記実施例３で得られた化合物３０ｇの懸濁液に加え、
混合物をその後５℃未満の温度まで冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム７．７ｇをその後その温度に維持しなが
ら少しずつ加えた。混合物をＴＨＦ１００ｍｌを添加し
て均一化させた。温度を再び上昇させて、混合物を１２
時間撹拌した。冷水７００ｍｌをその後加え、混合物を
エーテルで抽出した。有機相を分離、中性になるまで水
で洗浄し、乾燥および最後に真空下濃縮した。油状物２
６．９ｇが得られ、そのうちの６．９ｇをイソプロピル
エーテル２００ｍｌ中に溶解した。ｐＨが酸性になるま
で加えたエーテル中の塩酸溶液を得た。生じた沈殿物を
分離およびその後エタノールで再結晶させた。無色化合
物４．８ｇが得られた。 ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−３−プロパノ
ール塩酸塩 水酸化ナトリウム２０ｍｌをメタノール２５０ｍｌ中の
上記実施例３で得られた化合物３０ｇの懸濁液に加え、
混合物をその後５℃未満の温度まで冷却した。水素化ホ
ウ素ナトリウム７．７ｇをその後その温度に維持しなが
ら少しずつ加えた。混合物をＴＨＦ１００ｍｌを添加し
て均一化させた。温度を再び上昇させて、混合物を１２
時間撹拌した。冷水７００ｍｌをその後加え、混合物を
エーテルで抽出した。有機相を分離、中性になるまで水
で洗浄し、乾燥および最後に真空下濃縮した。油状物２
６．９ｇが得られ、そのうちの６．９ｇをイソプロピル
エーテル２００ｍｌ中に溶解した。ｐＨが酸性になるま
で加えたエーテル中の塩酸溶液を得た。生じた沈殿物を
分離およびその後エタノールで再結晶させた。無色化合
物４．８ｇが得られた。 ｍ．ｐ．＝１９８−２００℃
【００２２】実施例５
トランス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１
−プロペン塩酸塩 上記実施例４で得られた化合物に相当する塩基２０ｇお
よびＰ−トルエンスルホン酸１水和物１６．３ｇを水分
離機を備えた装置で２４時間トルエン５００ｍｌ中還流
加熱した。混合物を冷却し、水３００ｍｌ中水酸化ナト
リウム１０ｍｌの混合物を加えた。有機相を分離し、水
相はエタノールで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥およびその後濃縮した。油状物１８．２ｇを得
、イソプロピルエーテルにとり、エタノール中の塩酸溶
液で酸性にした。沈殿した塩酸塩を濾過、洗浄し、最後
にアセトニトリルで再結晶した。無色化合物１０．７ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．＝２１６℃
１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）−１
−プロペン塩酸塩 上記実施例４で得られた化合物に相当する塩基２０ｇお
よびＰ−トルエンスルホン酸１水和物１６．３ｇを水分
離機を備えた装置で２４時間トルエン５００ｍｌ中還流
加熱した。混合物を冷却し、水３００ｍｌ中水酸化ナト
リウム１０ｍｌの混合物を加えた。有機相を分離し、水
相はエタノールで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄
し、乾燥およびその後濃縮した。油状物１８．２ｇを得
、イソプロピルエーテルにとり、エタノール中の塩酸溶
液で酸性にした。沈殿した塩酸塩を濾過、洗浄し、最後
にアセトニトリルで再結晶した。無色化合物１０．７ｇ
を得た。 ｍ．ｐ．＝２１６℃
【００２３】実施例６
１−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イル）−３−（３−
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン塩酸塩
上記実施例５で得られた化合物５ｇの溶液をパラジウム
炭素（５％）２５０ｍｇの存在下常圧で水素化した。水
素の理論容量（３０４ｍｌ）は約１／２時間で消費した
。触媒をその後濾過し、溶液を乾燥濃縮した。残留物を
アセトニトリルで再結晶させて無色化合物３．２ｇを得
た。 ｍ．ｐ．＝１９６−１９７℃。
クロロ−４−シクロヘキシルフェニル）プロパン塩酸塩
上記実施例５で得られた化合物５ｇの溶液をパラジウム
炭素（５％）２５０ｍｇの存在下常圧で水素化した。水
素の理論容量（３０４ｍｌ）は約１／２時間で消費した
。触媒をその後濾過し、溶液を乾燥濃縮した。残留物を
アセトニトリルで再結晶させて無色化合物３．２ｇを得
た。 ｍ．ｐ．＝１９６−１９７℃。
Claims (9)
- 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ
２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−から選ばれた基、Ｘは水素またはハロゲンを表し、Ｙ
はシクロヘキシル基またはＸが水素の場合、フェニル基
である］のヘキサヒドロアゼピン誘導体およびその無機
鉱物または有機酸塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物の医薬的に許容され
る付加塩。 - 【請求項３】 Ｙがシクロヘキシル基である請求項１
記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 シス−３−（ヘキサヒドロアゼピン−
１−イル）−１−（３−クロロ−４−シクロヘキシルフ
ェニル）−１−プロペン。 - 【請求項５】ａ）式 【化２】 ［式中、ＸおよびＹは請求項１と同意義］のアセトフェ
ノンにホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロアゼピンを
縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＯ−ＣＨ２−
基を表す）の誘導体を得、 ｂ）所望ならば、還元剤を上記で得た式（Ｉ）の化合物
と反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｃ
Ｈ２−基を表す）の化合物を製造し、 ｃ）所望ならば、式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ（ＯＨ）
−ＣＨ２−基を表す）の本化合物を脱水して式（Ｉ）（
式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基（トランス）を表す）の化
合物を製造し、 ｄ）所望ならば、上記で得たビニレン化合物の水素化を
実施し、式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−基を
表す）の化合物を製造し、 ｅ）最後に、必要ならば、式（Ｉ）の化合物の付加塩を
、適当な無機または有機酸の付加により製造することを
特徴とする、Ａが−ＣＯ−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−
ＣＨ２−、トランス−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２
−基から選ばれる、請求項１記載の式（Ｉ）のヘキサヒ
ドロアゼピン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 ａ）式 【化３】 ［式中、ＸおよびＹは請求項１と同意義］のフェニルア
セチレン誘導体にホルムアルデヒドおよびヘキサヒドロ
アゼピンを縮合反応させて式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡
Ｃ−基を表す）の誘導体を得、 ｂ）所望ならば、式（Ｉ）（式中、Ａは−Ｃ≡Ｃ−アセ
チレン基を表す）の化合物を発生期水素により水素化し
て式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基を表す）の化
合物のシスおよびトランス異性体の混合物を製造し、ま
たは水素化を（支持）金属触媒の存在下に実施してシス
形の式（Ｉ）のビニレン化合物を製造し、ｃ）所望なら
ば、式（Ｉ）（式中、Ａは−ＣＨ＝ＣＨ−基または−Ｃ
≡Ｃ−基を表す）の化合物を水素化して式（Ｉ）（式中
、Ａは−ＣＨ２−ＣＨ２−を表す）の化合物を製造し、 ｄ）最後に、必要ならば、式（Ｉ）の化合物の付加塩を
、適当な無機または有機酸の付加により製造することを
特徴とする、Ａが−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ＝ＣＨ−および−
ＣＨ２−ＣＨ２−基から選ばれる、請求項１記載の式（
Ｉ）のヘキサヒドロアゼピン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 活性成分として請求項１−４の何れか
１項記載の化合物を含む医薬組成物。 - 【請求項８】 活性成分が医薬用媒体と組み合わせら
れる請求項７記載の医薬組成物。 - 【請求項９】 活性成分（Ｉ）を０．５−１０００ｍ
ｇ含む単位用量形である請求項８記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9007434 | 1990-06-14 | ||
| FR909007434A FR2663328B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Derives d'hexahydroazepines, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
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|---|---|
| JPH04321676A true JPH04321676A (ja) | 1992-11-11 |
| JP2620422B2 JP2620422B2 (ja) | 1997-06-11 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2003503487A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | サノフィ−サンテラボ | 抗精神病薬の環式ｎ−アラルキルアミン |
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| FR2794742B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2005-06-03 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux derives du benzene, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
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| EP2162438A4 (en) | 2007-05-30 | 2011-07-06 | Ind Swift Lab Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF IVABRADINE HYDROCHLORIDE AND CORRESPONDING POLYMORPHIDE |
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