JPH0588232B2 - - Google Patents
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- JPH0588232B2 JPH0588232B2 JP60052167A JP5216785A JPH0588232B2 JP H0588232 B2 JPH0588232 B2 JP H0588232B2 JP 60052167 A JP60052167 A JP 60052167A JP 5216785 A JP5216785 A JP 5216785A JP H0588232 B2 JPH0588232 B2 JP H0588232B2
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- thiophene
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
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- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
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- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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Description
本発明は下記の一般構造式（Ｉ）をもつ化合
物：
物：
【化】
［式中、R1は１〜６個の炭素数を有するアル
キル、１〜６個の炭素数を有するアルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、NO2、CF3若しくは−NR5
R6基から選ばれる同一の又は異なる１〜４個の
置換基を表わし、それらの２つが結合してメチレ
ンジオキシ基を表わすことも可能であり、 Ｘは窒素原子又は
キル、１〜６個の炭素数を有するアルコキシ、ヒ
ドロキシ、ハロゲン、NO2、CF3若しくは−NR5
R6基から選ばれる同一の又は異なる１〜４個の
置換基を表わし、それらの２つが結合してメチレ
ンジオキシ基を表わすことも可能であり、 Ｘは窒素原子又は
【式】基を示し、
ｎは０，１又は２の値をとり、
R3は以下の置換基：
【式】
【式】又は
【式】
のうちの１つを示すが、最後に挙げたR3（アミ
ド）はＸが窒素原子を意味し、R1がヒドロキシ、
１〜６個の炭素数を有するアルコキシ及びメチレ
ンジオキシから選ばれた置換基に限られるときに
のみ適用され、R4，R5及びR6は水素原子又は１
〜６個の炭素数を有するアルキルを示す］ 並びに医薬上許容し得る該化合物の塩に係わ
る。 本発明に係わる化合物は強心活性をもち、さら
に特に心筋収縮の力やエネルギーを増大させる優
れた効能を示す（正変力性効果）。 本発明の化合物はこれに類似の化合物の調製に
関して公知である如何なる方法によつても調製さ
れ得る。 化合物（Ｉ）を調製する際の非常に適した出発
物質は下記の構造式（）をもつ化合物：
ド）はＸが窒素原子を意味し、R1がヒドロキシ、
１〜６個の炭素数を有するアルコキシ及びメチレ
ンジオキシから選ばれた置換基に限られるときに
のみ適用され、R4，R5及びR6は水素原子又は１
〜６個の炭素数を有するアルキルを示す］ 並びに医薬上許容し得る該化合物の塩に係わ
る。 本発明に係わる化合物は強心活性をもち、さら
に特に心筋収縮の力やエネルギーを増大させる優
れた効能を示す（正変力性効果）。 本発明の化合物はこれに類似の化合物の調製に
関して公知である如何なる方法によつても調製さ
れ得る。 化合物（Ｉ）を調製する際の非常に適した出発
物質は下記の構造式（）をもつ化合物：
【化】
［式中、R1，ｎ及びＸは前記の意味を有する］
である。R3が以下の置換基：
【式】又は
【式】
を示す本発明の化合物は、例えば化合物（）又
はそれの酸ハロゲン化物若しくは酸無水物を化合
物（）のアミン又は化合物（）のヒドロキシ
アミン：
はそれの酸ハロゲン化物若しくは酸無水物を化合
物（）のアミン又は化合物（）のヒドロキシ
アミン：
【式】
［式中、R5及びR6が前記の意味を有する］か、
又は式中の窒素原子に結合している水素原子がア
ルカリ金属のような、より活性な基に置換されて
いるそれらの活性誘導体と反応させて調製され得
る。 R3が下記の置換基：
又は式中の窒素原子に結合している水素原子がア
ルカリ金属のような、より活性な基に置換されて
いるそれらの活性誘導体と反応させて調製され得
る。 R3が下記の置換基：
【式】
を有する構造式（Ｉ）の化合物は、構造式（）
の化合物又はそれの酸ハロゲン化物若しくは酸無
水物をアルキリ金属アジドと反応させた後、この
結果得られたアジ化物を還元して調製され得る。 R3が下記の置換基：
の化合物又はそれの酸ハロゲン化物若しくは酸無
水物をアルキリ金属アジドと反応させた後、この
結果得られたアジ化物を還元して調製され得る。 R3が下記の置換基：
【式】
を有する本発明の化合物は例えば、一般構造式
（）のニトリル：
（）のニトリル：
【化】
［式中、R1，Ｘ及びｎは前記の意味を有する］
から、該ニトリルを下記の構造式（）の化合
物：
から、該ニトリルを下記の構造式（）の化合
物：
【化】
［式中、R5は前記の意味を有する］か、又は
式中の窒素原子に結合している水素原子がアルカ
リ金属のような、より活性な基に置換されている
それらの活性誘導体と通常の方法で反応させて調
製され得る。 構造式（）のニトリルは通常の方法を用いて
対応するカルボン酸（）をそのカルボキシアミ
ドに変換し、その後該カルボキシアミドを脱水す
ることによつて調製され得る。 R3が−CH＝Ｎ−NH−Ｃ（＝NH）NH2の置換
基を示す本発明の化合物は最も簡便には下記の構
造式：
式中の窒素原子に結合している水素原子がアルカ
リ金属のような、より活性な基に置換されている
それらの活性誘導体と通常の方法で反応させて調
製され得る。 構造式（）のニトリルは通常の方法を用いて
対応するカルボン酸（）をそのカルボキシアミ
ドに変換し、その後該カルボキシアミドを脱水す
ることによつて調製され得る。 R3が−CH＝Ｎ−NH−Ｃ（＝NH）NH2の置換
基を示す本発明の化合物は最も簡便には下記の構
造式：
【化】
をもつアルデヒドから該化合物（）をアミノグ
アニジン又はその塩と縮合することで調製され得
る。 構造式（）のアルデヒドは様々な方法で調製
され得る。例えば構造式（）のカルボン酸を公
知の方法で還元して製造され得る。 もう１つの簡便な該アルデヒドの合成法は対応
する構造式（）のニトリルを穏やかな条件で還
元すること、例えばジイソブチルアルミニウムハ
イドライドのような金属水素化物を用いて還元す
ることである。 一般構造式（）の出発物質は公知の方法で調
製され得る。 ｎ＝０の場合における構造式（）の化合物の
調製方法は以下のフローシート中で示される。
アニジン又はその塩と縮合することで調製され得
る。 構造式（）のアルデヒドは様々な方法で調製
され得る。例えば構造式（）のカルボン酸を公
知の方法で還元して製造され得る。 もう１つの簡便な該アルデヒドの合成法は対応
する構造式（）のニトリルを穏やかな条件で還
元すること、例えばジイソブチルアルミニウムハ
イドライドのような金属水素化物を用いて還元す
ることである。 一般構造式（）の出発物質は公知の方法で調
製され得る。 ｎ＝０の場合における構造式（）の化合物の
調製方法は以下のフローシート中で示される。
【化】
【化】
ｎ＝１及びｎ＝２のように鎖長が伸長している
化合物はｎ＝０のカルボン酸（）をそれに対応
するアルデヒド（ｎ＝０）に変換させて、ウイテ
イヒ反応（Wittig reaction）条件として公知の
反応条件下で、適当なホスホネートイリドと該ア
ルデヒドを反応して得ることができる。 適当なホスホネートイリドとしては、例えばシ
アノメチレントリフエニルホスホラン、カルボキ
シメチレントリフエニルホスホラン並びにそれら
に対応する（アルキル）エステル及び３−シアノ
プロペン（２）−イリデントリフエニルホスホラ
ンがある。所望に応じて、このウイテイヒ反応で
得られたニトリルをそれに対応するアミド又はカ
ルボン酸に変換し得る。 ベンゼン環についている置換基（R1）の大部
分が出発物質のうちの１つにすでにそなわつてい
ることが望ましい。しかしながら、前記の縮合反
応後にある置換基R1を別の置換基R1に変換させ
ることも問題なく可能なことである。 従つて通常の方法で１つ又はそれ以上のヒドロ
キシ基（R1）をアルコキシ基又はハロゲンに変
換することができる。さらに２つのヒドロキシ基
を１つのメチレンジオキシ基に、アルコキシ基を
加水分解によつてヒドロキシ基に変換することも
可能である。 一般構造式（Ｉ）の化合物は医薬上許容し得る
該塩に変換され得る。 アルカリ性を有する構造式（Ｉ）の化合物はそ
の遊離塩基又は酸付加塩として得ることができ
る。しかしながら、所望に応じて遊離塩基（Ｉ）
は該塩から例えばアルカリ化合物との反応又はイ
オン交換の方法によつて調製され得、また一方遊
離塩基（Ｉ）は簡単に酸付加塩に変換され得る。 医薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、マレ
イン酸、フマル酸、マロン酸、シユウ酸、酒石
酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル
酸、安息香酸及びメタンスルホン酸のような酸か
ら誘導され得る。 酸性を有する化合物（Ｉ）は金属塩、好ましく
はナトリウム塩のようなアルカリ金属塩に変換さ
れ得る。 R1，R4，R5及びR6の定義に用いた“１〜６個
の炭素数をもつアルキル”とは１〜６個の炭素原
子をもつ飽和炭化水素を意味し、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、テトラブチルのような炭素数１〜４
個のもの及びペンチル、イソペンチルのようなも
のを意味する。 １〜６個の炭素数を有するアルコキシ基はアル
キルオキシ基のことでこのアルキルという後は上
記のアルキルと類義である。 R1の定義にあるハロゲンは好ましくはヨウ素、
臭素、塩素及びフツ素を意味する。最適なハロゲ
ンとしては塩素と臭素である。 本発明はまた、構造式［Ｉ］の化合物を活性物
質として含み医薬上許容し得るキヤリアと混和し
て成る強心活性をもつ医薬製剤に関する。 本発明に係わる該化合物は経口的、局所的又は
非経口的に投与でき、体重１Kg当り１日に0.01か
ら50mgが望ましい。この目的のために該化合物を
経口、局所、非経口投与に適した形態に加工す
る。例えば、錠剤、ピル、カプセル、溶液、懸濁
液、乳濁液、ペースト又はスプレーなどである。
中でも経口投与が投与形態として最適である。 構造式（Ｉ）の化合物の中で最も変力性効能が
強い化合物は、ヒドロキシ若しくはアルコキルか
らなる少なくとも２つの置換基R1が存在する化
合物（Ｉ）か、又は少なくとも１つのメチレン−
ジオキシ基の置換基R1がある化合物（Ｉ）であ
り、ジメトキシ又はメトキシ−ヒドロキシという
置換基型が最も望ましい。 Ｘが−CH＝であるような化合物（Ｉ）もまた
好ましいものである。 化合物（Ｉ）においてR3で定義した置換基の
うちのいくつかにある窒素−炭素間二重結合の位
置を限定することはできない。なぜならば以下の
ような平衡が成り立つているからである。
化合物はｎ＝０のカルボン酸（）をそれに対応
するアルデヒド（ｎ＝０）に変換させて、ウイテ
イヒ反応（Wittig reaction）条件として公知の
反応条件下で、適当なホスホネートイリドと該ア
ルデヒドを反応して得ることができる。 適当なホスホネートイリドとしては、例えばシ
アノメチレントリフエニルホスホラン、カルボキ
シメチレントリフエニルホスホラン並びにそれら
に対応する（アルキル）エステル及び３−シアノ
プロペン（２）−イリデントリフエニルホスホラ
ンがある。所望に応じて、このウイテイヒ反応で
得られたニトリルをそれに対応するアミド又はカ
ルボン酸に変換し得る。 ベンゼン環についている置換基（R1）の大部
分が出発物質のうちの１つにすでにそなわつてい
ることが望ましい。しかしながら、前記の縮合反
応後にある置換基R1を別の置換基R1に変換させ
ることも問題なく可能なことである。 従つて通常の方法で１つ又はそれ以上のヒドロ
キシ基（R1）をアルコキシ基又はハロゲンに変
換することができる。さらに２つのヒドロキシ基
を１つのメチレンジオキシ基に、アルコキシ基を
加水分解によつてヒドロキシ基に変換することも
可能である。 一般構造式（Ｉ）の化合物は医薬上許容し得る
該塩に変換され得る。 アルカリ性を有する構造式（Ｉ）の化合物はそ
の遊離塩基又は酸付加塩として得ることができ
る。しかしながら、所望に応じて遊離塩基（Ｉ）
は該塩から例えばアルカリ化合物との反応又はイ
オン交換の方法によつて調製され得、また一方遊
離塩基（Ｉ）は簡単に酸付加塩に変換され得る。 医薬上許容し得る酸付加塩は、塩酸、硫酸、リ
ン酸、酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、マレ
イン酸、フマル酸、マロン酸、シユウ酸、酒石
酸、乳酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル
酸、安息香酸及びメタンスルホン酸のような酸か
ら誘導され得る。 酸性を有する化合物（Ｉ）は金属塩、好ましく
はナトリウム塩のようなアルカリ金属塩に変換さ
れ得る。 R1，R4，R5及びR6の定義に用いた“１〜６個
の炭素数をもつアルキル”とは１〜６個の炭素原
子をもつ飽和炭化水素を意味し、好ましくはメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、テトラブチルのような炭素数１〜４
個のもの及びペンチル、イソペンチルのようなも
のを意味する。 １〜６個の炭素数を有するアルコキシ基はアル
キルオキシ基のことでこのアルキルという後は上
記のアルキルと類義である。 R1の定義にあるハロゲンは好ましくはヨウ素、
臭素、塩素及びフツ素を意味する。最適なハロゲ
ンとしては塩素と臭素である。 本発明はまた、構造式［Ｉ］の化合物を活性物
質として含み医薬上許容し得るキヤリアと混和し
て成る強心活性をもつ医薬製剤に関する。 本発明に係わる該化合物は経口的、局所的又は
非経口的に投与でき、体重１Kg当り１日に0.01か
ら50mgが望ましい。この目的のために該化合物を
経口、局所、非経口投与に適した形態に加工す
る。例えば、錠剤、ピル、カプセル、溶液、懸濁
液、乳濁液、ペースト又はスプレーなどである。
中でも経口投与が投与形態として最適である。 構造式（Ｉ）の化合物の中で最も変力性効能が
強い化合物は、ヒドロキシ若しくはアルコキルか
らなる少なくとも２つの置換基R1が存在する化
合物（Ｉ）か、又は少なくとも１つのメチレン−
ジオキシ基の置換基R1がある化合物（Ｉ）であ
り、ジメトキシ又はメトキシ−ヒドロキシという
置換基型が最も望ましい。 Ｘが−CH＝であるような化合物（Ｉ）もまた
好ましいものである。 化合物（Ｉ）においてR3で定義した置換基の
うちのいくつかにある窒素−炭素間二重結合の位
置を限定することはできない。なぜならば以下の
ような平衡が成り立つているからである。
【化】
アミド基特にＮ−ヒドロキシ−（カルボキシ）
イミドアミド基が本発明の化合物における置換基
R3に適している。 ｎ＝０又は１が好ましい。 実施例 １ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミド ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボン酸（68.8ｇ）、乾燥トルエン（350
ml）、塩化チオニル（126ml）及びピリジン（1.75
ml）の混合物を攪拌し、還流しながら４時間加熱
した。その後該混合物を冷却し、減圧して乾燥さ
せ残留物を乾燥トルエン（250ml）で３回洗浄し
た。その結果得られた粗酸塩化物をジオキサン
（160ml）に懸濁し、アイスバス中で冷却した後こ
れを一度に濃水酸化アンモニウム溶液（33％Ｗ／
Ｗ，900ml）で処理した。この結果、茶色固形物
の懸濁液が得られ、それを２時間攪拌し別し、
水で洗浄した後60℃で塩化カルシウムを用いて減
圧乾燥させると融点211−213℃の５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシ
アミド（62.5ｇ）が得られた。 実施例 ２ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボニトリル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミド（6.5ｇ）をピリジン
（325ml）に懸濁させた。この溶液を０℃に冷却し
溶液温度を10℃より低く保ちながら、これに三フ
ツ化酢酸無水物（185ml）を滴下した。その後こ
の溶液を室温にて30分間攪拌し、冷却し溶液温度
を30℃より低く保ちながら水（170ml）を滴下し
た、この反応液をさらに水（800ml）で希釈し攪
拌してから、生じる茶色固形を別し60℃で塩化
カルシウムを用いて減圧乾燥させた。これをアセ
トン／エーテルから再晶出させて融点が125℃の
白色固形状の５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］
チオフエン−２−カルボニトリル（47ｇ）を得
た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドア
ミド ナトリウム金属（1.86ｇ）を細かく切り窒素雰
囲気下で攪拌しながらメタノール溶液（30ml）に
加えた。ナトリウムが全部溶けたら、この熱い溶
液を塩酸（5.65ｇ）の熱メタノール溶液（40ml）
で処理した。１時間後に塩化ナトリウムの液を
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボニトリル（6.0ｇ）に加えた。この溶
液を50℃で３時間攪拌した後、冷却し水（400ml）
で希釈し攪拌して、生じる白色固形物を別し乾
燥して融点216−219℃（分解）のＮ−ヒドロキシ
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシイミドアミド（6.74ｇ）を得
た。 この遊離塩基をメタノール（120ml）に溶解さ
せ、攪拌し塩化水素ガスでこの溶液を飽和させ
た。５分後この溶液を濃縮しエーテルで希釈し生
じる白色固形物を別した。これをメタノール／
エーテル（１：２）から再晶出して融点203−210
℃の純粋なＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ
−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミ
ドアミド塩酸塩（6.8ｇ）を得た。該メタンスル
ホン塩の融点は211〜212℃であつた。 実施例 ３ Ａ ５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフ
エン−２−カルボニトリル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボニトリル（9.0ｇ）をジクロルメタ
ン（135ml）に溶解し、その溶液を攪拌し−70℃
まで冷却した後、三臭化ホウ素（19.5ml）のジク
ロルメタン（60ml）冷溶液を素早くこれに滴下し
た。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した後、氷
水中（1000ml）に注いだ。明色固形物を別し乾
燥しアセトン：ヘキサン（１：１）中に溶解さ
せ、その後粗シリカ（0.2〜0.5mm、メルク、50
ｇ）にてアセトン：ヘキサン（１：１）を用いて
溶出させた。その適当な分画を集めて蒸発乾燥さ
せアセトン／ｎ−ヘキサンから晶出させて融点
229−230℃の５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（7.5ｇ）
を得た。 Ｂ Ｎ−５，６−トリヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］
チオフエン−２−カルボキシイミドアミド塩酸
塩 実施例2Bに記載の方法に従つて、５，６−ジ
ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カル
ボニトリルからＮ−５，６−トリヒドロキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドア
ミド塩酸塩を得た。 遊離塩基の融点、188−190℃（分解）。 塩酸塩の融点、200−205℃（分解）。 実施例 ４ Ａ チエノ［２，３−ｆ］−１，３−ベンゾジオ
キシオレ−６−カルボニトリル 粉末水酸化カリウム（12.35ｇ）とジメチルス
ルフオキシド（150ml）の混合物を室温で５分間
攪拌し、その後５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（5.26ｇ）
と反応させた。１分後に２ヨウ化メタン（4.4ml）
を加え、この懸濁液を室温で75分間攪拌し、その
後さらに２ヨウ化メタン（2.2ml）を加えた。30
分後反応液を水（500ml）に注ぎ、酢酸エチル
（100ml）で２回抽出した。有機抽出分を集めそれ
を2MHCl及び飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し蒸発
させて茶色結晶残留物を得た。その粗生成物を熱
ジクロルメタン（200ml）中に懸濁し別して、
その液をシリカゲル（0.2〜0.5mm、メルク、25
ｇ）のカラムにかけた。その適当な分画を集めて
蒸発乾燥させて白色固形物（3.4ｇ）を得た。そ
れをアセトン／エーテルから晶出させて融点が
179−180℃である純粋なチエノ［２，３−ｆ］−
１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カルボニトリ
ルを得た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｆ］−１，
３−ベンゾジオキシオレ−６−カルボキシイミ
ドアミド塩酸塩 実施例2Bに記載の方法に従つて、チエノ［２，
３−ｆ］−１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カ
ルボニトリルからＮ−ヒドロキシ−チエノ［２，
３−ｆ］−１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カ
ルボキシイミドアミド塩酸塩を得た。 遊離塩基の融点、229−231℃（分解）。 塩酸塩の融点、200−203℃（分解）。 実施例 ５ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メ
チル−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキ
シイミドアミド塩酸塩 ナトリウム金属（0.40ｇ）を細かく切り窒素雰
囲気下で攪拌しながらメタノール溶液（30ml）に
加えた。ナトリウムが全部溶けたらＮ−メチルヒ
ドロキシルアミンHCl（1.45ｇ）のメタノール溶
液（30ml）で処理した。30分後塩化ナトリウムの
白色懸濁液を別しその液を５，６−ジメトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリ
ル（4.0ｇ）に加えた。この溶液を５時間還流し
ながら加熱攪拌し、その後蒸発乾燥させた。残留
物を粗シリカ（0.2−0.5mm、メルク、150ｇ）の
カラムでクロマトグラフイにかけジクロルメタ
ン；メタノール（85：15V／Ｖ）で溶出した。そ
の適当な分画を集めて蒸発乾燥させて白色固形状
のＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドアミド
を得た。この遊離塩基をエチルアルコール（25
ml）とジクロルメタン（25ml）の溶液に溶解さ
せ、その後HClガスで飽和させた乾燥エーテルで
これを処理した。生じた黄色固形沈澱を別し、
エチルアルコールから再晶出させると融点237−
241℃のＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−
Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カル
ボキシイミドアミド塩酸塩（2.9ｇ）を得た。 実施例 ６ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボキシアルデヒド 窒素雰囲気下で５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（2.0ｇ）
を乾燥トルエン（40ml）中に懸濁させた。この反
応混合物に−５℃まで冷却し、ジイソブチル水素
化アルミニウムのトルエン溶液（1.5M、13ml）
を滴下した。30分後メタノール（５ml）を加えそ
の後塩酸（1M、200ml）中にこれを注ぎ15分間攪
拌した。この溶液をジクロルメタン（100ml）で
４回抽出し、その有機抽出分を集め塩溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しその後蒸発乾燥さ
せた。有機残留物（1.6ｇ）をジクロルメタン：
エーテルから晶出させ融点155−156℃の白色固形
状の５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボキシアルデヒドを得た。 Ｂ ３−（５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−イル）−２−プロペンニトリル シアノメチレン−トリフエニルホスホランをエ
ス、トリペツト（S.Trippett）及びデー、エム、
ウオーカー（D.M.Walker）の方法［J.C.S.，
1959，3874−3876］並びにエス、エス、ノビコフ
（S.S.Novikov）及びジイー、エー、シユベクガ
イマー（G.A.Shvekhgeimer）（C.A.，1961，55，
13353ｇ）の方法に従つて調製した。 乾燥トルエン（270ml）中の５，６−ジメトキ
シベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアル
デヒド（8.14ｇ）及びシアノメチレントリフエニ
ルホスホラン（22.06ｇ）の混合物を還流しなが
ら１時間乾燥し加熱した。この反応混合物を蒸発
乾燥しその残留物をジクロルメタン（50ml）とト
ルエン（50ml）の混合溶液に溶解させて粗シリカ
（0.2−0.5mm、メルク、600ｇ）のカラムにかけ
た。このカラムをトルエン：酢酸エチル（４：
1V／Ｖ）で溶出した。その適当な分画を集め、
蒸発乾燥させその残留物をジクロルメタン；ジエ
チルエーテルから晶出させて154−158℃の融点を
もつ純粋な（Ｅ）−３−（５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−２−プロペ
ンニトリル（7.56ｇ）を得た。 Ｃ Ｎ−ヒドロキシ−３−（５，６−ジメトキシ
−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−プロ
プ−２−エン−イミドアミド塩酸塩 実施例２に記載の方法を用いて、（Ｅ）−３−
（５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−イル）−２−プロペンニトリルから（Ｅ）−
Ｎ−ヒドロキシ−３−（５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−プロプ−２
−エン−イミドアミド塩酸塩を得た。 融点、188−198℃（分解）。 実施例 ７ Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸 ２−（３，４−ジメトキシフエニル）−１−メル
カプト−アクリル酸（165.0ｇ）（Tetrahedron，
1969，25，2718−2785）を乾燥ジオキサン（800
ml）に溶解し、この溶液を60℃に加熱し攪拌し
た。これに塩素（87ｇ）の四塩化炭素溶液（700
ml）溶液を30分間かけて加えた。さらに45分経過
後、反応混合物を減圧濃縮しその残留物をアセト
ンで粉末状にした。この結果生じる淡黄色固形物
を別し65℃で乾燥させて５，６−ジメトキシ−
ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸及び４
−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−カルボン酸１対１の混合物が得ら
れた。この粗生成物（113ｇ）をエタノール（850
ml）中に懸濁させ攪拌しながら５分間かけてHCl
ガスで処理した。この懸濁物を５時間還流しその
後蒸発乾燥した。結晶性残留物をシリカ（0.2−
0.5mm、メルク、1.5Kg）のカラムにかけトルエ
ン：酢酸エチル19：１で溶出して精製した。その
適当な分画を集め蒸発乾燥させ白色固形状の４−
クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボン酸エチルエステル（35ｇ）
を得た。それをジクロルメタン／メタノールから
晶出させて得たものの融点は124−126℃であつ
た。 窒素雰囲気下で、４−クロル−５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸
エチルエステル（29.5ｇ）をメタノール（450
ml）、水（75ml）及び炭酸カリウム（20.4ｇ）の
混合溶液中に溶解させた。この反応混合物を還流
しながら１時間加熱しその後冷却して塩酸（5M，
60ml）を含む水（2.5）中に注いだ。その結果
生じる白色固形物を別し65℃で減圧乾燥して４
−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−カルボン酸（26.8ｇ）を得た。こ
れをジクロルメタン／メタノールから晶出させて
得たものの融点は267−270℃であつた。 Ｂ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド 実施例１に記載の方法を用いて、４−クロル−
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボン酸から４−クロル−５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシ
アミドを得た。融点、180−182℃。 実施例 ８ Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル 実施例2Aに記載の方法を用いて、４−クロル
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミドから４−クロル−５，６
−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カ
ルボニトリルを得た。融点、159−160℃。 Ｂ ４−クロル−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ
トキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボ
キシイミドアミド塩酸塩 実施例2Bに記載の方法を用いて、４−クロル
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボニトリルから４−クロル−Ｎ−ヒド
ロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩を得
た。融点、191−195℃。 実施例 ９ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボン酸（10ｇ）をエタノール（80ml）
中に懸濁させこの混合物を５時間攪拌しながら還
流下で加熱した。この溶液を蒸発乾燥させその後
ジクロルメタン／メタノールから晶出させて白色
固形状で84−85℃の融点をもつ、５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸
エチルエステル（9.5ｇ）を得た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド ヒドロキシアミン塩酸塩（5.3ｇ）を温エタノ
ール（100ml）に溶解した。窒素雰囲気下でこの
溶液を攪拌しながらこれに水酸化カリウム（6.4
ｇ）の温エタノール溶液（50ml）を加えた。10分
後に５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（10ｇ）のエ
タノール溶液（250ml）を加え、これを室温にて
72時間静置した。この懸濁液を別して沈澱した
塩化カリウムを除きその液を蒸発乾燥した。生
じた黄色残留物を水（250ml）に溶解し別して
その液を5M塩酸で酸性化した。沈澱生成物を
別し65℃で減圧乾燥させＮ−ヒドロキシ−５，
６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−
カルボキシアミド（8.3ｇ）を得た。これをアセ
トンから晶出させて得たものは179−180℃の融点
であつた。 Ｃ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミドナ
トリウム１水塩 Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド（2.5
ｇ）をナトリウム金属（0.227ｇ）のメタノール
溶液（55ml）に攪拌しながら加えた。15分後この
溶液を蒸発乾燥しその残留物をメタノール／エー
テルから晶出させて融点が170−185℃（分解）の
Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミドナトリ
ウム１水塩（2.7ｇ）を得た。 実施例 10 ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアルデヒド−アミノ−イミノ
メチルヒドラゾン塩酸塩
イミドアミド基が本発明の化合物における置換基
R3に適している。 ｎ＝０又は１が好ましい。 実施例 １ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミド ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボン酸（68.8ｇ）、乾燥トルエン（350
ml）、塩化チオニル（126ml）及びピリジン（1.75
ml）の混合物を攪拌し、還流しながら４時間加熱
した。その後該混合物を冷却し、減圧して乾燥さ
せ残留物を乾燥トルエン（250ml）で３回洗浄し
た。その結果得られた粗酸塩化物をジオキサン
（160ml）に懸濁し、アイスバス中で冷却した後こ
れを一度に濃水酸化アンモニウム溶液（33％Ｗ／
Ｗ，900ml）で処理した。この結果、茶色固形物
の懸濁液が得られ、それを２時間攪拌し別し、
水で洗浄した後60℃で塩化カルシウムを用いて減
圧乾燥させると融点211−213℃の５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシ
アミド（62.5ｇ）が得られた。 実施例 ２ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボニトリル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミド（6.5ｇ）をピリジン
（325ml）に懸濁させた。この溶液を０℃に冷却し
溶液温度を10℃より低く保ちながら、これに三フ
ツ化酢酸無水物（185ml）を滴下した。その後こ
の溶液を室温にて30分間攪拌し、冷却し溶液温度
を30℃より低く保ちながら水（170ml）を滴下し
た、この反応液をさらに水（800ml）で希釈し攪
拌してから、生じる茶色固形を別し60℃で塩化
カルシウムを用いて減圧乾燥させた。これをアセ
トン／エーテルから再晶出させて融点が125℃の
白色固形状の５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］
チオフエン−２−カルボニトリル（47ｇ）を得
た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドア
ミド ナトリウム金属（1.86ｇ）を細かく切り窒素雰
囲気下で攪拌しながらメタノール溶液（30ml）に
加えた。ナトリウムが全部溶けたら、この熱い溶
液を塩酸（5.65ｇ）の熱メタノール溶液（40ml）
で処理した。１時間後に塩化ナトリウムの液を
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボニトリル（6.0ｇ）に加えた。この溶
液を50℃で３時間攪拌した後、冷却し水（400ml）
で希釈し攪拌して、生じる白色固形物を別し乾
燥して融点216−219℃（分解）のＮ−ヒドロキシ
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシイミドアミド（6.74ｇ）を得
た。 この遊離塩基をメタノール（120ml）に溶解さ
せ、攪拌し塩化水素ガスでこの溶液を飽和させ
た。５分後この溶液を濃縮しエーテルで希釈し生
じる白色固形物を別した。これをメタノール／
エーテル（１：２）から再晶出して融点203−210
℃の純粋なＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ
−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミ
ドアミド塩酸塩（6.8ｇ）を得た。該メタンスル
ホン塩の融点は211〜212℃であつた。 実施例 ３ Ａ ５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフ
エン−２−カルボニトリル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボニトリル（9.0ｇ）をジクロルメタ
ン（135ml）に溶解し、その溶液を攪拌し−70℃
まで冷却した後、三臭化ホウ素（19.5ml）のジク
ロルメタン（60ml）冷溶液を素早くこれに滴下し
た。生じた懸濁液を室温で１時間攪拌した後、氷
水中（1000ml）に注いだ。明色固形物を別し乾
燥しアセトン：ヘキサン（１：１）中に溶解さ
せ、その後粗シリカ（0.2〜0.5mm、メルク、50
ｇ）にてアセトン：ヘキサン（１：１）を用いて
溶出させた。その適当な分画を集めて蒸発乾燥さ
せアセトン／ｎ−ヘキサンから晶出させて融点
229−230℃の５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（7.5ｇ）
を得た。 Ｂ Ｎ−５，６−トリヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］
チオフエン−２−カルボキシイミドアミド塩酸
塩 実施例2Bに記載の方法に従つて、５，６−ジ
ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カル
ボニトリルからＮ−５，６−トリヒドロキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドア
ミド塩酸塩を得た。 遊離塩基の融点、188−190℃（分解）。 塩酸塩の融点、200−205℃（分解）。 実施例 ４ Ａ チエノ［２，３−ｆ］−１，３−ベンゾジオ
キシオレ−６−カルボニトリル 粉末水酸化カリウム（12.35ｇ）とジメチルス
ルフオキシド（150ml）の混合物を室温で５分間
攪拌し、その後５，６−ジヒドロキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（5.26ｇ）
と反応させた。１分後に２ヨウ化メタン（4.4ml）
を加え、この懸濁液を室温で75分間攪拌し、その
後さらに２ヨウ化メタン（2.2ml）を加えた。30
分後反応液を水（500ml）に注ぎ、酢酸エチル
（100ml）で２回抽出した。有機抽出分を集めそれ
を2MHCl及び飽和塩溶液で洗浄し、乾燥し蒸発
させて茶色結晶残留物を得た。その粗生成物を熱
ジクロルメタン（200ml）中に懸濁し別して、
その液をシリカゲル（0.2〜0.5mm、メルク、25
ｇ）のカラムにかけた。その適当な分画を集めて
蒸発乾燥させて白色固形物（3.4ｇ）を得た。そ
れをアセトン／エーテルから晶出させて融点が
179−180℃である純粋なチエノ［２，３−ｆ］−
１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カルボニトリ
ルを得た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｆ］−１，
３−ベンゾジオキシオレ−６−カルボキシイミ
ドアミド塩酸塩 実施例2Bに記載の方法に従つて、チエノ［２，
３−ｆ］−１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カ
ルボニトリルからＮ−ヒドロキシ−チエノ［２，
３−ｆ］−１，３−ベンゾジオキシオレ−６−カ
ルボキシイミドアミド塩酸塩を得た。 遊離塩基の融点、229−231℃（分解）。 塩酸塩の融点、200−203℃（分解）。 実施例 ５ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−Ｎ−メ
チル−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキ
シイミドアミド塩酸塩 ナトリウム金属（0.40ｇ）を細かく切り窒素雰
囲気下で攪拌しながらメタノール溶液（30ml）に
加えた。ナトリウムが全部溶けたらＮ−メチルヒ
ドロキシルアミンHCl（1.45ｇ）のメタノール溶
液（30ml）で処理した。30分後塩化ナトリウムの
白色懸濁液を別しその液を５，６−ジメトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリ
ル（4.0ｇ）に加えた。この溶液を５時間還流し
ながら加熱攪拌し、その後蒸発乾燥させた。残留
物を粗シリカ（0.2−0.5mm、メルク、150ｇ）の
カラムでクロマトグラフイにかけジクロルメタ
ン；メタノール（85：15V／Ｖ）で溶出した。そ
の適当な分画を集めて蒸発乾燥させて白色固形状
のＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドアミド
を得た。この遊離塩基をエチルアルコール（25
ml）とジクロルメタン（25ml）の溶液に溶解さ
せ、その後HClガスで飽和させた乾燥エーテルで
これを処理した。生じた黄色固形沈澱を別し、
エチルアルコールから再晶出させると融点237−
241℃のＮ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−
Ｎ−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カル
ボキシイミドアミド塩酸塩（2.9ｇ）を得た。 実施例 ６ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボキシアルデヒド 窒素雰囲気下で５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル（2.0ｇ）
を乾燥トルエン（40ml）中に懸濁させた。この反
応混合物に−５℃まで冷却し、ジイソブチル水素
化アルミニウムのトルエン溶液（1.5M、13ml）
を滴下した。30分後メタノール（５ml）を加えそ
の後塩酸（1M、200ml）中にこれを注ぎ15分間攪
拌した。この溶液をジクロルメタン（100ml）で
４回抽出し、その有機抽出分を集め塩溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しその後蒸発乾燥さ
せた。有機残留物（1.6ｇ）をジクロルメタン：
エーテルから晶出させ融点155−156℃の白色固形
状の５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボキシアルデヒドを得た。 Ｂ ３−（５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−イル）−２−プロペンニトリル シアノメチレン−トリフエニルホスホランをエ
ス、トリペツト（S.Trippett）及びデー、エム、
ウオーカー（D.M.Walker）の方法［J.C.S.，
1959，3874−3876］並びにエス、エス、ノビコフ
（S.S.Novikov）及びジイー、エー、シユベクガ
イマー（G.A.Shvekhgeimer）（C.A.，1961，55，
13353ｇ）の方法に従つて調製した。 乾燥トルエン（270ml）中の５，６−ジメトキ
シベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアル
デヒド（8.14ｇ）及びシアノメチレントリフエニ
ルホスホラン（22.06ｇ）の混合物を還流しなが
ら１時間乾燥し加熱した。この反応混合物を蒸発
乾燥しその残留物をジクロルメタン（50ml）とト
ルエン（50ml）の混合溶液に溶解させて粗シリカ
（0.2−0.5mm、メルク、600ｇ）のカラムにかけ
た。このカラムをトルエン：酢酸エチル（４：
1V／Ｖ）で溶出した。その適当な分画を集め、
蒸発乾燥させその残留物をジクロルメタン；ジエ
チルエーテルから晶出させて154−158℃の融点を
もつ純粋な（Ｅ）−３−（５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−２−プロペ
ンニトリル（7.56ｇ）を得た。 Ｃ Ｎ−ヒドロキシ−３−（５，６−ジメトキシ
−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−プロ
プ−２−エン−イミドアミド塩酸塩 実施例２に記載の方法を用いて、（Ｅ）−３−
（５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−イル）−２−プロペンニトリルから（Ｅ）−
Ｎ−ヒドロキシ−３−（５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−イル）−プロプ−２
−エン−イミドアミド塩酸塩を得た。 融点、188−198℃（分解）。 実施例 ７ Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸 ２−（３，４−ジメトキシフエニル）−１−メル
カプト−アクリル酸（165.0ｇ）（Tetrahedron，
1969，25，2718−2785）を乾燥ジオキサン（800
ml）に溶解し、この溶液を60℃に加熱し攪拌し
た。これに塩素（87ｇ）の四塩化炭素溶液（700
ml）溶液を30分間かけて加えた。さらに45分経過
後、反応混合物を減圧濃縮しその残留物をアセト
ンで粉末状にした。この結果生じる淡黄色固形物
を別し65℃で乾燥させて５，６−ジメトキシ−
ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸及び４
−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−カルボン酸１対１の混合物が得ら
れた。この粗生成物（113ｇ）をエタノール（850
ml）中に懸濁させ攪拌しながら５分間かけてHCl
ガスで処理した。この懸濁物を５時間還流しその
後蒸発乾燥した。結晶性残留物をシリカ（0.2−
0.5mm、メルク、1.5Kg）のカラムにかけトルエ
ン：酢酸エチル19：１で溶出して精製した。その
適当な分画を集め蒸発乾燥させ白色固形状の４−
クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボン酸エチルエステル（35ｇ）
を得た。それをジクロルメタン／メタノールから
晶出させて得たものの融点は124−126℃であつ
た。 窒素雰囲気下で、４−クロル−５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸
エチルエステル（29.5ｇ）をメタノール（450
ml）、水（75ml）及び炭酸カリウム（20.4ｇ）の
混合溶液中に溶解させた。この反応混合物を還流
しながら１時間加熱しその後冷却して塩酸（5M，
60ml）を含む水（2.5）中に注いだ。その結果
生じる白色固形物を別し65℃で減圧乾燥して４
−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
オフエン−２−カルボン酸（26.8ｇ）を得た。こ
れをジクロルメタン／メタノールから晶出させて
得たものの融点は267−270℃であつた。 Ｂ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド 実施例１に記載の方法を用いて、４−クロル−
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボン酸から４−クロル−５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシ
アミドを得た。融点、180−182℃。 実施例 ８ Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボニトリル 実施例2Aに記載の方法を用いて、４−クロル
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアミドから４−クロル−５，６
−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カ
ルボニトリルを得た。融点、159−160℃。 Ｂ ４−クロル−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ
トキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボ
キシイミドアミド塩酸塩 実施例2Bに記載の方法を用いて、４−クロル
−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボニトリルから４−クロル−Ｎ−ヒド
ロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボキシイミドアミド塩酸塩を得
た。融点、191−195℃。 実施例 ９ Ａ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボン酸エチルエステル ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボン酸（10ｇ）をエタノール（80ml）
中に懸濁させこの混合物を５時間攪拌しながら還
流下で加熱した。この溶液を蒸発乾燥させその後
ジクロルメタン／メタノールから晶出させて白色
固形状で84−85℃の融点をもつ、５，６−ジメト
キシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボン酸
エチルエステル（9.5ｇ）を得た。 Ｂ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド ヒドロキシアミン塩酸塩（5.3ｇ）を温エタノ
ール（100ml）に溶解した。窒素雰囲気下でこの
溶液を攪拌しながらこれに水酸化カリウム（6.4
ｇ）の温エタノール溶液（50ml）を加えた。10分
後に５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボン酸エチルエステル（10ｇ）のエ
タノール溶液（250ml）を加え、これを室温にて
72時間静置した。この懸濁液を別して沈澱した
塩化カリウムを除きその液を蒸発乾燥した。生
じた黄色残留物を水（250ml）に溶解し別して
その液を5M塩酸で酸性化した。沈澱生成物を
別し65℃で減圧乾燥させＮ−ヒドロキシ−５，
６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−
カルボキシアミド（8.3ｇ）を得た。これをアセ
トンから晶出させて得たものは179−180℃の融点
であつた。 Ｃ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミドナ
トリウム１水塩 Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミド（2.5
ｇ）をナトリウム金属（0.227ｇ）のメタノール
溶液（55ml）に攪拌しながら加えた。15分後この
溶液を蒸発乾燥しその残留物をメタノール／エー
テルから晶出させて融点が170−185℃（分解）の
Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアミドナトリ
ウム１水塩（2.7ｇ）を得た。 実施例 10 ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン
−２−カルボキシアルデヒド−アミノ−イミノ
メチルヒドラゾン塩酸塩
【化】
炭酸水素アミノグアニジウム（2.5ｇ）をメタ
ノール（35ml）中に懸濁させこの混合物中の固形
分が完全に溶解するまで5M塩酸を加えた。この
溶液を５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフ
エン−２−カルボキシアルデヒド（4.0ｇ）のエ
タノール溶液（40ml）に加えこの混合物を窒素雰
囲気下で室温にて16時間攪拌した。生じた白色懸
濁液をジエチルエーテル（250ml）で希釈し、こ
の白色固形物を別し乾燥して５，６−ジメトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシア
ルデヒド−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸
塩（5.3ｇ）を得た。これをメタノール／アセト
ンから晶出させたものは融点が271−274℃であつ
た。 実施例 11 Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒド 実施例6Aに記載の方法を用いて４−クロル−
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボニトリルから融点が164−165℃の４−
クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボキシアルデヒドを得た。 Ｂ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒド
−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸塩
ノール（35ml）中に懸濁させこの混合物中の固形
分が完全に溶解するまで5M塩酸を加えた。この
溶液を５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフ
エン−２−カルボキシアルデヒド（4.0ｇ）のエ
タノール溶液（40ml）に加えこの混合物を窒素雰
囲気下で室温にて16時間攪拌した。生じた白色懸
濁液をジエチルエーテル（250ml）で希釈し、こ
の白色固形物を別し乾燥して５，６−ジメトキ
シ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシア
ルデヒド−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸
塩（5.3ｇ）を得た。これをメタノール／アセト
ンから晶出させたものは融点が271−274℃であつ
た。 実施例 11 Ａ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒド 実施例6Aに記載の方法を用いて４−クロル−
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボニトリルから融点が164−165℃の４−
クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオ
フエン−２−カルボキシアルデヒドを得た。 Ｂ ４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒド
−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸塩
【化】
実施例10に記載の方法を用いて４−クロル−
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボキシアルデヒドから融点が255−265℃
（分解）の４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒ
ド−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸塩を得
た。 実施例 12 実施例６に記載の方法に類似の方法によつて下
記の化合物を得た。 Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−クロル−５，６−
ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−イ
ル）プロプ−２−エンイミドアミド； HCl塩；融点192−198℃（分解）。 メタンスルホン酸塩；融点148−151℃。 実施例２に記載の方法に類似の方法で下記に示
す基本化合物の置換誘導体を得た。 基本化合物、 Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２
−カルボキシイミドアミド：
５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−
２−カルボキシアルデヒドから融点が255−265℃
（分解）の４−クロル−５，６−ジメトキシ−ベ
ンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシアルデヒ
ド−アミノ−イミノメチルヒドラゾン塩酸塩を得
た。 実施例 12 実施例６に記載の方法に類似の方法によつて下
記の化合物を得た。 Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−クロル−５，６−
ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−イ
ル）プロプ−２−エンイミドアミド； HCl塩；融点192−198℃（分解）。 メタンスルホン酸塩；融点148−151℃。 実施例２に記載の方法に類似の方法で下記に示
す基本化合物の置換誘導体を得た。 基本化合物、 Ｎ−ヒドロキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２
−カルボキシイミドアミド：
【化】
置換誘導体、
３−メチル−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点
226−232℃（分解）、 ５，６−ジクロル；塩酸塩、融点199−215℃（分
解）、 ６，７−ジクロル；塩酸塩、融点187−190℃、 ４，７−ジクロル−５，６−ジメトキシ；塩酸
塩、融点172−196℃（分解）、 ７−クロル−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点
166−184℃（分解）、 ５−ヒドロキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融点
206−207℃（分解）、 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ；塩酸塩、融点
219−220℃（分解）、 ４−クロル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ；塩
酸塩、融点190℃（分解）、 ４，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点158−178℃
（分解）、 ４，５−ジメトキシ；塩酸塩、融点173−198℃
（分解）、 ４−クロル−５−エトキシ−６−メトキシ；塩酸
塩、融点149−166℃（分解）、 ５，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点190−194℃
（分解）、 ６−クロル−５，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点
212−215℃（分解）、 ５−ブトキシ−４−クロル−６−メトキシ；塩酸
塩、融点157−166℃（分解）、 ５−エトキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融点208
−212℃（分解）、 ４−クロル−５，６−ジヒドロキシ；塩酸塩、融
点230℃（分解）、 ５，６−ジメトキシ−４−ニトロ；メタンスルホ
ン酸塩、融点236−237℃（分解）、 ５，６−ジメトキシ−７−ニトロ；メタンスルホ
ン酸塩、融点214−216℃（分解）、 ４−クロル−５，６−ジメトキシ；メタンスルホ
ン酸塩、融点204−210℃（分解）、 ４−アミノ−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点
193−195℃（分解）、 実施例 13 ５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−
カルボキシアミド １ 水酸化カリウム（30ｇ）のエタノール溶液
（200ml）を乾燥硫化水素で飽和した。この溶液
を水酸化カリウム（30ｇ）のエタノール溶液
（200ml）で希釈し氷水バスで冷却しながら窒素
雰囲気下で攪拌した。この溶液にトリクロルア
セトアミド（37ｇ）のエタノール溶液（200ml）
を滴下しこの赤色混合物を窒素雰囲気下で室温
にて10分間攪拌した。この溶液に炭酸カリウム
で中和されているところのクロル酢酸（32ｇ）
の水溶液（200ml）を加えた。得られた赤色混
合物を10分間激しく攪拌しその後30分間静置し
無機塩を別して除去した。この液（カルバ
モイル−チオカルボニル−チオ酢酸溶液）を直
ちに次の操作に供した。 ２ 上記のカルバモイル−チオカルボニル−チオ
酢酸溶液を３，４−ジメトキシ−アニリン（20
ｇ）のエタノール（100ml）及び水（100ml）の
溶液に加えた。この混合物を密閉容器中で２時
間静置した。エタノールをこの溶液中に晶出が
起こるまで減圧蒸発させた。この晶出物を別
して集め冷エタノールで洗浄し乾燥させて融点
149−151℃のＮ−（カルバモイル−チオカルボ
ニル−）−３，４−ジメトキシ−アニリン
（14.13ｇ）を得た。 ３ Ｎ−（カルバモイル−チオカルボニル−）−
３，４−ジメトキシ−アニリン（14ｇ）の12％
水酸化カリウム水溶液（1.26）を、攪拌しな
がら10℃に冷却したフエリシアン化カリウム
（251.5ｇ）の水溶液（560ml）にゆつくりと加
えた。黄色の濃沈澱物を30分間攪拌し別して
集めて水で洗浄し乾燥した。これをジクロルメ
タン／エタノールから晶出させて融点が211−
212℃の５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾー
ル２−カルボキシアミド（11.98ｇ）を得た。 実施例 14 Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸
塩 実施例2Aに記載の方法を用いて５，６−ジメ
トキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミ
ドから融点が176−177℃の５，６−ジメトキシ−
ベンゾチアゾール−２−カルボニトリルを得た。 実施例2Bに記載された方法に類似の方法で５，
６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボ
ニトリルから融点が230−232℃のＮ−ヒドロキシ
−５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−
カルボキシイミドアミドを得、さらにこれを融点
が205−208℃の塩酸塩に変換した。
226−232℃（分解）、 ５，６−ジクロル；塩酸塩、融点199−215℃（分
解）、 ６，７−ジクロル；塩酸塩、融点187−190℃、 ４，７−ジクロル−５，６−ジメトキシ；塩酸
塩、融点172−196℃（分解）、 ７−クロル−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点
166−184℃（分解）、 ５−ヒドロキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融点
206−207℃（分解）、 ６−ヒドロキシ−５−メトキシ；塩酸塩、融点
219−220℃（分解）、 ４−クロル−５−ヒドロキシ−６−メトキシ；塩
酸塩、融点190℃（分解）、 ４，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点158−178℃
（分解）、 ４，５−ジメトキシ；塩酸塩、融点173−198℃
（分解）、 ４−クロル−５−エトキシ−６−メトキシ；塩酸
塩、融点149−166℃（分解）、 ５，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点190−194℃
（分解）、 ６−クロル−５，７−ジメトキシ；塩酸塩、融点
212−215℃（分解）、 ５−ブトキシ−４−クロル−６−メトキシ；塩酸
塩、融点157−166℃（分解）、 ５−エトキシ−６−メトキシ；塩酸塩、融点208
−212℃（分解）、 ４−クロル−５，６−ジヒドロキシ；塩酸塩、融
点230℃（分解）、 ５，６−ジメトキシ−４−ニトロ；メタンスルホ
ン酸塩、融点236−237℃（分解）、 ５，６−ジメトキシ−７−ニトロ；メタンスルホ
ン酸塩、融点214−216℃（分解）、 ４−クロル−５，６−ジメトキシ；メタンスルホ
ン酸塩、融点204−210℃（分解）、 ４−アミノ−５，６−ジメトキシ；塩酸塩、融点
193−195℃（分解）、 実施例 13 ５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−
カルボキシアミド １ 水酸化カリウム（30ｇ）のエタノール溶液
（200ml）を乾燥硫化水素で飽和した。この溶液
を水酸化カリウム（30ｇ）のエタノール溶液
（200ml）で希釈し氷水バスで冷却しながら窒素
雰囲気下で攪拌した。この溶液にトリクロルア
セトアミド（37ｇ）のエタノール溶液（200ml）
を滴下しこの赤色混合物を窒素雰囲気下で室温
にて10分間攪拌した。この溶液に炭酸カリウム
で中和されているところのクロル酢酸（32ｇ）
の水溶液（200ml）を加えた。得られた赤色混
合物を10分間激しく攪拌しその後30分間静置し
無機塩を別して除去した。この液（カルバ
モイル−チオカルボニル−チオ酢酸溶液）を直
ちに次の操作に供した。 ２ 上記のカルバモイル−チオカルボニル−チオ
酢酸溶液を３，４−ジメトキシ−アニリン（20
ｇ）のエタノール（100ml）及び水（100ml）の
溶液に加えた。この混合物を密閉容器中で２時
間静置した。エタノールをこの溶液中に晶出が
起こるまで減圧蒸発させた。この晶出物を別
して集め冷エタノールで洗浄し乾燥させて融点
149−151℃のＮ−（カルバモイル−チオカルボ
ニル−）−３，４−ジメトキシ−アニリン
（14.13ｇ）を得た。 ３ Ｎ−（カルバモイル−チオカルボニル−）−
３，４−ジメトキシ−アニリン（14ｇ）の12％
水酸化カリウム水溶液（1.26）を、攪拌しな
がら10℃に冷却したフエリシアン化カリウム
（251.5ｇ）の水溶液（560ml）にゆつくりと加
えた。黄色の濃沈澱物を30分間攪拌し別して
集めて水で洗浄し乾燥した。これをジクロルメ
タン／エタノールから晶出させて融点が211−
212℃の５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾー
ル２−カルボキシアミド（11.98ｇ）を得た。 実施例 14 Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ
チアゾール−２−カルボキシイミドアミド塩酸
塩 実施例2Aに記載の方法を用いて５，６−ジメ
トキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボキシアミ
ドから融点が176−177℃の５，６−ジメトキシ−
ベンゾチアゾール−２−カルボニトリルを得た。 実施例2Bに記載された方法に類似の方法で５，
６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−カルボ
ニトリルから融点が230−232℃のＮ−ヒドロキシ
−５，６−ジメトキシ−ベンゾチアゾール−２−
カルボキシイミドアミドを得、さらにこれを融点
が205−208℃の塩酸塩に変換した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下記構造式（Ｉ）で表わされるベンゾチオフ
エン誘導体： 【式】 ［式中、R1は１〜６個の炭素数を有するアル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、NO2若しくは
−NR5R6基から選ばれる同一の又は異なる１〜
４個の置換基を示し、それらの２つが結合してメ
チレンジオキシ基を示し得、Ｘは 【式】基を示し、ｎは０または１の値を示し、 R3は以下の置換基： 【式】【式】 【式】又は 【式】 のうちの１つを表わし、R4，R5及びR6は水素原
子又は１〜６個の炭素数を有するアルキルを示
す］並びに医薬上許容し得る該誘導体の塩。 ２ Ｘが−CH＝基を示すことを特徴とする特許
請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３ R1がアルコキシ及びヒドロキシから選ばれ
る少なくとも２つの含酸素置換基であるか、又は
R1がメチレンジオキシ基であることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４ R1がジメトキシ又はヒドロキシ−メトキシ
置換基型であることを特徴とする特許請求の範囲
第３項に記載の化合物。 ５ Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベン
ゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキシイミドアミ
ド及び医薬上許容し得るその塩であることを特徴
とする特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６ ４−クロル−Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメ
トキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエン−２−カルボキ
シイミドアミド及び医薬上許容し得るその塩であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載
の化合物。 ７ ５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフエ
ン−２−カルボキシアミドであることを特徴とす
る特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8406906 | 1984-03-16 | ||
| GB848406906A GB8406906D0 (en) | 1984-03-16 | 1984-03-16 | Benzo-thiazole and benzothiophene derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60209577A JPS60209577A (ja) | 1985-10-22 |
| JPH0588232B2 true JPH0588232B2 (ja) | 1993-12-21 |
Family
ID=10558202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60052167A Granted JPS60209577A (ja) | 1984-03-16 | 1985-03-15 | ベンゾチオフェン誘導体 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4665206A (ja) |
| EP (1) | EP0158380B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60209577A (ja) |
| KR (1) | KR870000920B1 (ja) |
| AU (1) | AU568428B2 (ja) |
| CA (1) | CA1254216A (ja) |
| DE (1) | DE3567459D1 (ja) |
| DK (1) | DK119285A (ja) |
| ES (4) | ES8707223A1 (ja) |
| FI (1) | FI80883C (ja) |
| GB (1) | GB8406906D0 (ja) |
| HU (1) | HU198030B (ja) |
| IE (1) | IE57977B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA851807B (ja) |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE58555B1 (en) * | 1984-12-10 | 1993-10-06 | Warner Almbert Company | Novel benzothiophenes and benzofurans having antiallergy activity |
| EP0253650A3 (en) * | 1986-07-18 | 1989-09-13 | Eli Lilly And Company | Improvements relating to benzothiophene derivatives |
| US4873259A (en) * | 1987-06-10 | 1989-10-10 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4822809A (en) * | 1987-11-13 | 1989-04-18 | Abbott Laboratories | Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4882354A (en) * | 1987-12-16 | 1989-11-21 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents |
| ES2051986T3 (es) * | 1988-07-05 | 1994-07-01 | Akzo Nv | Compuestos con actividad broncodilatadora. |
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