JPH059117A - 医薬用組成物とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制効果で知られるＦＫ５０６に代表さ
れるトリシクロ化合物に関して、生理食塩液、ブドウ糖
注射液、水、ジュース等の媒体中でも安定したエマルジ
ョン状態を維持し、従って静脈注射や筋肉注射、点眼等
の局所投与、経口投与、直腸注入を始めとする種々の投
与形態に適合し得る医薬用組成物を提供する。 【構成】 ＦＫ５０６に代表されるトリシクロ化合物か
らなる活性成分の他、医薬として許容される乳化剤並び
に油相成分を含有する医薬用組成物、およびそのＯ／Ｗ
型エマルジョン組成物もしくは有機溶媒溶液組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は優れた免疫抑制作用を
有するということで注目されている後記一般式（Ｉ）で
示される化合物または医薬として許容されるその塩を含
有する医薬用組成物に関するものであり、詳細には生理
食塩液、ブドウ糖注射液、水、ジュース等の媒体中でも
安定したエマルジョン状態を維持し、従って静脈注射や
筋肉注射、さらには点眼等の局所投与、またさらには経
口投与、直腸注入を始めとする種々の投与形態に適合す
ることのできるエマルジョン組成物、およびそれ自身安
定な液状を呈すると共に経口投与剤としての服用に抵抗
が少なく、かつ消化管からの吸収性が良好な有機溶媒溶
液組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般式（Ｉ）

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中、Ｒ¹ およびＲ² 、Ｒ³ およびＲ
⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ の隣接するそれぞれの対は、各々独
立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、Ｒ² はアルキル基であっ
てもよく、Ｒ⁷ は水素原子、ヒドロキシ基、保護された
ヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、
またはＲ¹ と共になってオキソ基を表わしていてもよ
く、Ｒ⁸ およびＲ⁹ は独立して、水素原子、ヒドロキシ
基を、Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキ
シ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１
以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、
またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、Ｘは
オキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、
水素原子）、または式−ＣＨ₂ Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−
ＯＲ¹³で表わされる基を、Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水
素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、Ｒ
¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、 Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²および
Ｒ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、Ｒ²⁰およ
びＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ
²⁰ａ、水素原子）および（Ｒ²¹ａ、水素原子）であって
もよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは独立してヒドロキシ基、
アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ ＯＣＨ₂ ＣＨ
₂ ＯＣＨ₃ で表わされる基、またはＲ²¹ａは保護された
ヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰ａおよびＲ²¹ａは共
になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよ
く、ｎは１、２または３を表わす。

【０００５】上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ¹⁰および
Ｒ²³はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽
和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原
子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素
環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキ
ル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置
換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基お
よび式−ＣＨ₂ Ｓｅ（Ｃ₆ Ｈ₅）で表わされる基から選
ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）で示
される化合物または医薬として許容されるその塩は、免
疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭61−
148181号公報、ヨーロッパ特許公開第0323042 号参
照）、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵
臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植を始めとする各
医療分野における利用が期待されている。

【０００６】上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容され
る塩は、上記の２つの特許公報に開示されたものと同一
の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエ
ンシス No.9993（微工研寄第927 号）かまたはストレプ
トミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシンス・ヤク
シマエンシスNo.7238 （微工研寄第928 号）の培養によ
って製造されたマクロライド類はFR−900506,FR-90052
0,FR-900523,FR-900525と番号がつけられている。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】化合物（Ｉ）または医
薬として許容されるその塩［以下「化合物（Ｉ）」の表
現で代表する］は難水溶性であり、従ってこれを液状医
薬として利用するに当たっては、汎用されている水溶性
の可溶化剤（エタノール、ポリエチレングリコール等）
を用いて可溶化させることが考えられる。しかるに上記
手段で調製された液剤は、投与部位において体液で希釈
されたときに結晶の析出を生じることがあり、この場合
はバイオアベイラビリティが低下するという問題があ
る。

【０００８】この発明は上記の様な事情に着目してなさ
れたものであって、体液に接しても結晶の析出を生じる
ことのない液剤としてエマルジョン組成物、または有機
溶媒溶液組成物を提供すべくなされたものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記化合物
（Ｉ）からなる活性成分の他、医薬として許容される乳
化剤並びに油相成分を含有する医薬用組成物、およびそ
のＯ／Ｗ型エマルジョン組成物もしくは有機溶媒溶液組
成物と、さらにその製造方法を要旨とするものである。

【００１０】

【作用】まず一般式（Ｉ）において使用されている各定
義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以
下詳細に説明する。「低級」とは特に指示がなければ、
炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分
枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基
が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例として
は、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪
族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニ
ル、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセ
ネル等の低級アルケニル基が挙げられる。「アリール
基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリ
ル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。

【００１１】「保護されたヒドロキシ基」における好適
な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチ
オメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシ
ルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１
−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好
ましいものとしてＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルチオメチル基、最
も好ましいものとしてメチルチオメチル基；例えばトリ
メチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、
第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリ
ル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジ
フェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル
−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル
等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置
換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ ）アルキルシリル基およびＣ₁ 〜Ｃ₄ アルキルジフェ
ニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−
ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリ
ル基；カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から
誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香
族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等
が挙げられる。

【００１２】脂肪族アシル基としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カ
ルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カル
ボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
い低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシア
セチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプ
チルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチ
ルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メン
チルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル
等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アル
カノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキ
シメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイ
ル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチ
ルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カ
ルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）
アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリ
ルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチル
シリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリ
エチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイ
ル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプ
ロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカル
ボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキル
シリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキル
カルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アル
キルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護
されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有す
る低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。

【００１３】芳香族アシル基としては、例えばベンゾイ
ル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、
ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいア
ロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホ
ニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フ
ルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニ
ル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホ
ニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有
していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。

【００１４】芳香族基で置換された脂肪族アシル基とし
ては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニ
ル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−
メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−ト
リフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフ
ルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル
等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキル
のような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル
（低級）アルカノイル基等が挙げられる。

【００１５】上記アシル基中、さらに好ましいアシル基
としては、カルボキシを有してもよいＣ₁ 〜Ｃ₄ アルカ
ノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキ
ルを２個有するシクロ（Ｃ₅ 〜Ｃ₆ ）アルキルオキシ
（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルカノイル基、カンファースルホニル
基、カルボキシ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルカルバモイル
基、トリ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルシリル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）
アルコキシカルボニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキルカルバモ
イル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベ
ンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ アルコキシとトリハロ（Ｃ₁ 〜Ｃ₄ ）アルキ
ルを有するフェニル（Ｃ₁ 〜Ｃ₄）アルカノイル基が挙
げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、ア
セチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセ
チル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベン
ゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニ
ルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−
フェニルアセチルが挙げられる。「５員もしくは６員環
からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子
を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル
基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。

【００１６】化合物（Ｉ）の医薬的に許容な塩として
は、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例
えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金
属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ
−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような
無機または有機塩基との塩が挙げられる。化合物（Ｉ）
において、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二
重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような
１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのよう
なコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含
される。

【００１７】次にこの発明で用いる乳化剤について説明
する。乳化剤としては医薬として許容される天然乳化剤
や合成乳化剤を使用するのが好ましく、このうち天然乳
化剤としては、動物または植物を起源とする種々の乳化
剤を使用することができ、代表的なものを挙げると、卵
黄レシチン、大豆レシチン、あるいはこれらの水添物、
さらにはフォスファチジルコリン、フォスファチジルセ
リン、スフィンゴミエリン、アラビアゴム、ゼラチン等
が非限定的に例示される。また合成乳化剤である界面活
性剤としてはカチオン性、アニオン性、ノニオン性等の
如何を問わず利用できるが、特に好ましいのはノニオン
性であり、それらのうち代表的なものを例示すると、長
期保存性の観点からヒマシ油系の界面活性剤、特にＨＣ
Ｏ（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油）系が好ましく、
最も好ましいものとしてＨＣＯ−６０、ＨＣＯ−５０、
ＨＣＯ−４０が推奨される。上記以外にはポリソルベー
ト８０等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル誘導体、グリセリンモノカプリレート等のグリセリン
脂肪酸エステル誘導体、ポリオキシエチレン４０モノス
テアレート等のポリエチレン脂肪酸エステル誘導体、中
鎖脂肪酸モノ（またはジ）グリセリド類［例えばカプリ
ル酸ジグリセリド、カプリル酸モノグリセリド、カプロ
ン酸ジグリセリド等の炭素数６〜１２の脂肪酸モノ（ま
たはジ）グリセリド類］、ポリオキシエチル化オレイン
酸グリセリド等のポリオキシエチル化グリセリド等が使
用できる。

【００１８】尚上記乳化剤は所謂第１次乳化剤として用
いられるものであり、必要に応じて補助乳化剤を用いる
こともこの発明の範囲に含まれる。補助乳化剤の種類に
ついても一切の制限はないが、代表的なものとしてはコ
レステロール、カンテン、水酸化マグネシウム、メチル
セルロース、ペクチン等が例示される。尚第１次乳化剤
および補助乳化剤とも、それぞれ例示したものを複合し
て用いることは言う迄もない。

【００１９】次にこの発明で用いる油相成分としては、
医薬として許容され得るものである限り全て利用でき、
特に代表的なものを非限定的に例示しておくと、例えば
植物油（例えば大豆油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油、
サフラワー油、コーン油、菜種油、落花生油等）、中鎖
脂肪酸トリグリセリド類［例えば日本油脂株式会社製の
パナセート８００，８１０，１０００，１２００等の様
な炭素数６〜１２の脂肪酸（例えばカプリル酸、カプリ
ン酸、ラウリン酸等）のトリグリセリド類］、液状炭化
水素（例えば流動パラフィン、スクワレン、スクワラン
等）等が挙げられ、もちろんこれらは併用することも可
能である。

【００２０】この発明の医薬用組成物は上記成分をもっ
て構成されるが、中でも乳化剤として卵黄レシチンを用
い、油相成分として大豆油を用いた場合は、代表的実施
例として後に示している様に特に微小なエマルジョンを
製造することができ、化合物（Ｉ）を含有する安定性の
高い製剤が提供される。

【００２１】一方、この発明の医薬用組成物の有機溶媒
溶液組成物を調製する場合、使用しうる有機溶媒として
は、化合物（Ｉ）を溶解し、かつ医薬として許容される
ものであればよいが、最も好ましくはエタノールであ
る。又、その場合、好ましい乳化剤としては、ＨＣＯ−
６０等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系もしくは、
ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリドのようなポリ
オキシエチル化グリセリド等の合成乳化剤が、そして好
ましい油相成分としては、中鎖脂肪酸トリグリセリドが
挙げられる。その場合、化合物（Ｉ）を有機溶媒と中鎖
脂肪酸トリグリセリドの混合溶媒に溶解するか、化合物
（Ｉ）をまず有機溶媒に溶解してから中鎖脂肪酸トリグ
リセリドを加え、さらに合成乳化剤を加えて均一に混合
する。合成乳化剤の作用は上記中鎖脂肪酸トリグリセリ
ドが消化液との接触によってエマルジョン化し、化合物
（Ｉ）の吸収性を向上せしめることを期待するものであ
る。中鎖脂肪酸トリグリセリドは長鎖脂肪酸トリグリセ
リド（例えばオリーブ油等）に比べて化合物（Ｉ）の溶
解性が優れているが、合成乳化剤と混和しないので均一
な溶液製剤を得ることができない。そこで有機溶媒、特
に好ましくはエタノールを併用して、中鎖脂肪酸トリグ
リセリドと合成乳化剤を均一に混和させるとともに、溶
液全体の粘性を低下させ製剤の服用感（使用性）を向上
させることとした。

【００２２】尚上記以外の成分として、生体への投与部
位に応じた浸透圧調整剤を併用する場合もあり、この様
な実施態様もこの発明の技術的範囲に包含される。この
様な浸透圧調整剤としては、例えばグリセリン、ソルビ
トール、イノシトール、キシリトール、マンニトール等
の糖アルコールを例示することができる。また必要に応
じて防腐剤（例えば塩化ベンザルコニウム、各種パラオ
キシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム塩、クロ
ロブタノール等）を配合することも可能である。

【００２３】以上述べた様にこの発明の組成物は化合物
（Ｉ）、乳化剤および油相成分を必須とする医薬用組成
物であり、ここでこれら必須成分の含有量について説明
すると、化合物（Ｉ）の含有量は適用部位に応じて種々
設定することが望ましく、静注用としては0.05〜50mg／
ml, 筋注用としては１〜50mg／ml，点眼剤としては0.1
〜50mg／ml，経口用としては0.1 〜50mg／mlとすること
が推められる。尚これらは投与部位に応じて、水、生理
食塩液、ブドウ糖注射液、ジュース，牛乳等の水性媒体
で希釈することも可能であり、これによって上記した濃
度以下になることは言う迄もない。

【００２４】医薬組成物中の油相成分の配合比は特に限
定されないが、エマルジョン組成物とした時に、油相成
分が５〜50％、好ましくは５〜20％となるように配合す
るのが良い。また乳化剤は用いた油相成分100 重量部に
対して、注射用・点眼用としては0.5 〜50重量部、好ま
しくは１〜30重量部、さらに好ましくは２〜20重量部と
するのがよく、経口剤の場合は10〜400 重量部、好まし
くは50〜200 重量部、さらに好ましくは80〜120 重量部
とするのがよい。

【００２５】また有機溶媒溶液組成物とする場合、有機
溶媒は、化合物（Ｉ）１mgに対して、0.002 〜２ml、好
ましくは0.01〜１ml、特に好ましくは0.02〜0.5 mlであ
る。本発明の医薬用組成物は、以下に開示された化合物
を有効成分として含有させるときにも有効に利用するこ
とができる。例えばEP-A-353678,特開平 2-74330号,PCT
/GB90/01262,EP-A-413532,PCT/JP91/00314, 英国特許N
o.9012963.6, 同No.9014136.7, 同No.9014681.2, 同No.
9014880.0, 同No.9014881.8, 同No.9015098.8,同No.901
6115.9, 同No.9016693.5,EP-A-323865, 同349061,同358
508, 同364031, 同364032, 同378317, 同378320, 同378
321, 同388153, 同396399, 同396400,同399579, 同4032
42, 同428365, 同356399,GB2225576.A,EP-A-402931, 同
427680。

【００２６】

【実施例】以下に実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例１ 化合物（Ｉ）として Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ⁸ 、Ｒ²³＝水素 Ｒ⁷ 、Ｒ⁹ ＝ヒドロキシ基 Ｒ¹⁰＝アリ
ル基 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²＝メチル基 Ｒ²⁰＝（Ｒ²⁰ａ、Ｈ）（Ｒ²⁰ａ＝メトキシ基） Ｒ²¹＝（Ｒ²¹ａ、Ｈ）（Ｒ²¹ａ＝ヒドロキシ基） Ｘ、Ｙ＝オキソ基 ｎ＝２ Ｒ³ 、Ｒ⁴ ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ ＝結合している炭素原子との間のもう一つの
結合 実線と点線により表われる記号＝単結合であり、かつ遊
離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れた免疫
抑制作用を有し、以下ＦＫ５０６と称す。ＦＫ５０６
（0.5 ｇ）を大豆油（２００ｇ）、卵黄レシチン（２４
ｇ）と混合し、約８０℃に加熱して均一溶液を得た。

【００２７】実施例２ 実施例１で得られた均一溶液に2.5 ％のグリセリン水溶
液（1.6 リットル）を７０〜８０℃に加熱して加え、７
０〜８０℃に保ちながらＴＫホモミキサー（特殊機化工
業株式会社製）を用い６０００rpm で３０分攪拌して乳
化した。引き続き７５〜８５℃に保ちながらマントンガ
ウリンホモジナイザー（米国マントンガウリン社製）を
用い、圧力４５００psi ，パス回数１０回の条件で乳化
した。これを室温まで冷却した後、蒸留水を加えて全量
２リットルとした。

【００２８】実施例３ ＦＫ５０６（0.5 ｇ）を市販の静注用脂肪乳剤（商品名
イントラリピッド１０％；大塚製薬社製）１００ml中で
室温下一夜攪拌した後、ミリポア社製0.45μｍフィルタ
ーにて濾過し、ＦＫ５０６含有静注用脂肪乳剤を製造し
た（ＦＫ５０６濃度：0.293mg/ml）。

【００２９】実施例４ 表１に示す様に、溶液（比較例）、懸濁液（比較例）お
よびエマルジョン（実施例３）を調製し、ラット眼内移
行性を比較したところ、同表に示す結果が得られた。同
表に示す如く実施例では優れた眼内移行性を示してお
り、これは本発明エマルジョンが体液に接しても活性成
分の析出を生じないことによるものと思われる。なお投
与条件は１０μｌ×５滴であり、表１のデータは投与１
時間後の各組織内濃度を示すものである（ｎ＝４の平均
値±標準偏差）。

【００３０】

【表１】

【００３１】実施例５ 実施例３で製造したＦＫ５０６エマルジョンおよびＦＫ
５０６微粉末３０mgを生理食塩水１００mlに懸濁して調
製した液（ＦＫ５０６懸濁液；粒子径10.3μｍ）を各々
ラットに経口投与してＦＫ５０６の経口吸収性を評価し
た。吸収実験は以下の方法により行なった。前日に絶食
させたラット（雄，ＳＤ系，８週齢，体重３００ｇ）を
背位に固定し、１mg／kgのサンプルをゾンデで経口投与
（１サンプル，４匹のラットを使用）した。カニューレ
を取り付けた大腿動脈より各時間（1/2,１，２，４，８
および２４時間）に採血（0.2 ml）し、ヘパリン１％を
添加して凍結保存した。血中濃度は解凍した全血を使用
し、エンザイムイムノアッセイ法により定量した。結果
を図１に示す。図に示す様に本発明のエマルジョンを経
口投与した場合、原末懸濁投与に比べＦＫ５０６の吸収
ピークが早く現われ、また高い血中濃度が得られること
が分かった。

【００３２】実施例６ ＦＫ５０６ ２mg ＨＣＯ−６０ １００mg エタノール 0.2 ml 中鎖脂肪酸トリグリセリド ｔｏ １ml ［ミリグオール８１２（商品名） HULS AKTIEN GESELLSHAFT 製］実施例７ 実施例６で得られたエタノール溶液組成物の保存安定性
を調べた（表２）。

【００３３】

【表２】

【００３４】表２に示す様に長期保存が可能であること
を確認した。実施例８ ＦＫ５０６ ２mg ポリオキシエチル化オレイン酸グリセリド ４２０mg ［ラブラフィルM1944CS （商品名） Gattefoss 社製］ 中鎖脂肪酸トリグリセリド ４００mg エタノール ｔｏ １ml 用時にエマルジョンを調製しうる、上記の各成分を含有
する組成物を常法により製造した。

【００３５】実施例９ ＦＫ５０６ １mg カプリル酸モノグリセリド ０．２ml 中鎖脂肪酸トリグリセリド ０．６ml エタノール ｔｏ １ml 用時にエマルジョンを調製しうる、上記の各成分を含有
する組成物を常法により製造した。

【００３６】

【発明の効果】この発明の医薬組成物は体液と接しても
活性成分の結晶析出を生じることが無いので、優れたバ
イオアベイラビリティを示し、しかも安定な製剤である
ことが確認された。また、本医薬組成物は、小児にとっ
ても口あたりがよく、容易に投与量を調整可能であると
いう利点も有している。本発明の製剤は、トリシクロ化
合物（Ｉ）の薬理作用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、
皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間
板、気管等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；骨
髄移植による移植片対宿主反応；慢性関節リウマチ、全
身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋
無力症、Ｉ型糖尿病等の自己免疫疾患；並びに病原性微
生物による感染症の治療および予防に有用である。

【００３７】さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、
次の疾患の治療および予防にも有用である。炎症性およ
び増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例え
ば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮
膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱
瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅
斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱
毛症）；自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春
季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、
ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、
角膜白斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス
眼障害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症
等）；

【００３８】可逆的閉塞性気道疾患、［ぜん息（例え
ば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん
息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性また
は難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応
性亢進）、および気管支炎等］；粘膜および血管の炎症
（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、
虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損
傷、ロイコトリエンＢ₄ −仲介疾患；腸の炎症／アレル
ギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、
肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）；胃腸管
から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレル
ギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；腎症（例
えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿
毒症症候群および糖尿病性腎症）；

【００３９】神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−
バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経
炎、単発性神経炎および神経根障害）；内分泌疾患（例
えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ病）；血液疾患
（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧
血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧
血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血
球形成不全症）；骨疾患（例えば、骨粗鬆症）；呼吸器
系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺
繊維症および特発性間質性肺炎）；皮膚疾患（例えば、
皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症お
よび皮膚Ｔ細胞リンパ腫）；

【００４０】循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、ア
テローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎
および心筋症）；膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー
肉芽腫およびシェーグレン症候群）；脂肪過多症；好酸
球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、
（歯の）セメント質の損傷］；ネフローゼ症候群（例え
ば、糸球体腎炎）；男性型脱毛症または老人性脱毛症；
筋ジストロフィー；膿皮症およびセザリー症候群；アジ
ソン病；

【００４１】活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保
存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際
に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血
性血流損傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショッ
ク、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎
性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患
（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレ
オマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例え
ば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着
症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角
膜）：皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリ
ンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患
（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚
染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病
による疾患）］；ヒスタミンまたはロイコトイリエンＣ
₄ 遊離による疾患等。

【００４２】さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤
は、肝臓再生作用および／または肝細胞の肥大および過
形成の刺激作用を有する。従って、それら化合物は、肝
疾患［例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆
汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性
肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒
物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊
死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能
不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ
移行した肝機能不全）］の治療および予防に有用であ
る。さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学
療法作用の増強作用、サイトメガロウィルス感染の予防
および治療作用、抗炎症作用等のような薬理作用により
種々の疾患に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】ラット経口投与後の血中濃度の推移を示す図で
ある。

フロントページの続き (72)発明者 清田 洋平 大阪府池田市住吉２−10−１−201

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ¹ およびＲ²、Ｒ³ およびＲ⁴、Ｒ⁵ およびＲ⁶
   の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
   形成してもよく、 それに加え、Ｒ² はアルキル基であってもよく、 Ｒ⁷ は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
   基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ¹
   と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 Ｒ⁸ およびＲ⁹ は独立して、水素原子、ヒドロキシ基
   を、 Ｒ¹⁰は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
   よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
   ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
   オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）、または式−ＣＨ₂ Ｏ−で表わされる基
   を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
   子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ¹¹Ｒ¹²もしくはＮ−
   ＯＲ¹³で表わされる基を、 Ｒ¹¹およびＲ¹²は独立して水素原子、アルキル基、アリ
   ール基またはトシル基を、 Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、 Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²²およ
   びＲ²³は独立して水素原子またはアルキル基を、 Ｒ²⁰およびＲ²¹は、独立してオキソ基、または各々独立
   して（Ｒ²⁰ａ、水素原子）および（Ｒ²¹ａ、水素原子）
   であってもよく、Ｒ²⁰ａおよびＲ²¹ａは独立してヒドロ
   キシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ₂ ＯＣ
   Ｈ₂ ＣＨ₂ ＯＣＨ₃ で表わされる基、またはＲ²¹ａは保
   護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ²⁰ａおよびＲ
   ²¹ａは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わして
   いてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。上記の意味に加え、さら
   にＹ、Ｒ¹⁰およびＲ²³はそれらが結合している炭素原子
   と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員
   環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原
   子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複
   素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロ
   キシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ
   基、ベンジル基および式−ＣＨ₂ Ｓｅ（Ｃ₆ Ｈ₅ ）で表
   わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されて
   いてもよい）で示されるトリシクロ化合物またはその医
   薬的に許容な塩、医薬として許容される乳化剤、並びに
   医薬として許容される油相成分を含有することを特徴と
   する医薬用組成物。
2. 【請求項２】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、 Ｒ³ およびＲ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶ の隣接するそれぞれの
   対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたも
   う一つの結合を形成してもよく、 Ｒ⁸ とＲ²³は独立して水素原子、 Ｒ⁹ はヒドロキシ基、 Ｒ¹⁰はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）、またはＸはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹とＲ²²はそれぞれ
   メチル基、 Ｒ²⁰とＲ²¹は独立して（Ｒ²⁰ａ、水素原子）または（Ｒ
   ²¹ａ、水素原子）、（ただしＲ²⁰ａとＲ²¹ａはそれぞれ
   ヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ²¹ａは保護
   されたヒドロキシ基）、 ｎは１または２で示される化合物である請求項１記載の
   医薬用組成物。
3. 【請求項３】 トリシクロ化合物（Ｉ）が、Ｒ⁷ が水素
   原子、ヒドロキシ基または保護されたヒドロキシ基、Ｘ
   がオキソ基、Ｒ²⁰ａがメトキシ基、Ｒ²¹ａがヒドロキシ
   基または保護されたヒドロキシ基で示される請求項１ま
   たは２に記載の医薬用組成物。
4. 【請求項４】 トリシクロ化合物（Ｉ）が 17-アリル-
   1,14-ジヒドロキシ-12-[2-(4-ヒドロキシ -3-メトキシ
   シクロヘキシル)-1-メチルビニル]-23,25-ジメトキシ-1
   3,19,21,27- テトラメチル-11,28- ジオキサ -4-アザト
   リシクロ[22,3,1,0^4.9] オクタコス-18-エン-2,3,10,16
   −テトラオンまたは 17-エチル-1,14-ジヒドロキシ-12-
   [2-(4-ヒドロキシ -3-メトキシシクロヘキシル)-1-メチ
   ルビニル]-23,25-ジメトキシ-13,19,21,27- テトラメチ
   ル-11,28- ジオキサ -4-アザトリシクロ[22,3,1,0^4.9]
   オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンである請求
   項１〜３の何れか１つに記載の医薬用組成物。
5. 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の医薬用
   組成物を含有するＯ／Ｗ型エマルジョン組成物。
6. 【請求項６】 医薬として許容される乳化剤が天然乳化
   剤である請求項５に記載のエマルジョン組成物。
7. 【請求項７】 医薬として許容される油相成分が植物油
   である請求項５または６記載のエマルジョン組成物。
8. 【請求項８】 請求項１〜４のいずれかに記載の医薬用
   組成物を含有する有機溶媒溶液組成物。
9. 【請求項９】 医薬として許容される油相成分が中鎖脂
   肪酸トリグリセリド類である請求項８記載の有機溶媒溶
   液組成物。
10. 【請求項１０】 請求項８または９の有機溶媒溶液組成
    物を含有するＯ／Ｗ型エマルジョン組成物。
11. 【請求項１１】 有機溶媒がエタノールである請求項８
    〜１０のいずれかに記載の組成物。
12. 【請求項１２】 医薬として許容される乳化剤が合成乳
    化剤である請求項８〜１１のいずれかに記載の組成物。
13. 【請求項１３】 合成乳化剤がポリオキシエチル化グリ
    セリドである請求項１２記載の組成物。
14. 【請求項１４】 請求項１に記載のトリシクロ化合物ま
    たはその医薬的に許容される塩を医薬として許容される
    乳化剤、並びに医薬として許容される油相成分を混合す
    ることによる請求項１に記載の医薬用組成物の製造方
    法。
15. 【請求項１５】 請求項１４で得られる医薬用組成物
    が、医薬的に許容な有機溶媒に溶解されている有機溶媒
    溶液組成物の製造方法。
16. 【請求項１６】 請求項１４または１５で得られる医薬
    用組成物もしくは有機溶媒溶液組成物に、水性媒体を加
    えることによるＯ／Ｗ型エマルジョン組成物の製造方
    法。