JPH0592969A - インドール−およびベンズイミダゾール−置換イミダゾールおよびベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

インドール−およびベンズイミダゾール−置換イミダゾールおよびベンズイミダゾール誘導体

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JPH0592969A
JPH0592969A JP3286584A JP28658491A JPH0592969A JP H0592969 A JPH0592969 A JP H0592969A JP 3286584 A JP3286584 A JP 3286584A JP 28658491 A JP28658491 A JP 28658491A JP H0592969 A JPH0592969 A JP H0592969A
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mmol
methyl
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alkyl
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Michael A Poss
マイケル・エイ・ポス
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Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
ER Squibb and Sons LLC
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明は、アンギオテンシンＩＩの作用を抑
制して、たとえば抗高血圧剤として有用な新規化合物を
提供する。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される化合物、またはそ
の医薬的に許容しうる塩もしくはプロドラッグ、一般
式（Ｉ）で示される化合物（またはその塩、プロドラッ
グ）を含む高血圧症、うつ血性心不全の治療あるいは心
肥大予防のための医薬組成物。 〔式中、ＸはＣＲ′４（Ｒ′４は水素、ハロゲン、アル
キル等）またはＮ、但しＸ＝Ｎのとき二重結合が常に存
在；Ｒ１は水素、ハロゲン、ＮＯ２，ＣＮ等；Ｒ２は水
素、Ｃ１〜１０−アルキル、ＣＮ，ＣＯＯＲ７（Ｒ７は
水素、Ｃ１〜８−アルキル等）、ベンジル、−ＣＨ２−
イシダゾール−１−イル等；Ｒ３はＣ２〜１０−アルキ
ル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、（置換）ベンジル等；
Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル等；Ｒ５は水素、アセ
チル、ベンゾイル等のアシル、テトラゾール−５−イ
ル、−ＣＨ２−テトラゾール−５−イル等を表わす〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インドール−およびベ
ンズイミダゾール−置換イミダゾールおよびベンズイミ
ダゾール誘導体、更に詳しくは、抗高血圧剤として有用
な新規な置換イミダゾール化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、ホル
モンアンギオテンシンＩＩの作用を抑制することから、
たとえば抗高血圧剤として有用であって、下記式[Ｉ]で
示され、その医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ
をも包含する。
【化１５】 Ｒ1は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、ハロアルキルまたは−
ＣＮ;Ｒ2はＨ、−ＣＮ、炭素数１〜１０のアルキル、炭
素数３〜１０のアルケニル、あるいはＦで置換された上
記アルキルもしくはアルケニル;脂肪族部の炭素数２〜
６のフェニルアルケニル;−(ＣＨ2)m−イミダゾール−
１−イル;−ＣＯ2Ｒ7および炭素数１〜４のアルキルか
ら選ばれる１または２個の基で任意に置換された−(Ｃ
Ｈ2)m−１,２,３−トリアゾリル;−(ＣＨ2)m−テトラゾ
リル;
【化１６】 、またはＲ1とＲ2はそれらが結合するイミダゾール核の
炭素原子と合して、式：
【化１７】 のベンズイミダゾール基；Ａは水素、アルキル、ＣxＦ2
x＋1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、−(Ｃ
Ｈ2)xＯＨ、−(ＣＨ2)x−ＯＣ1〜4アルキル、
【化１８】 または−ＣＯＲ9およびＢは水素、アルキル、ＣxＦ2x＋
1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲンまたはＣ1〜6アルコキシ;Ｒ3は炭
素数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル
もしくはアルキニル、あるいはＦもしくは−ＣＯ2Ｒ7で
置換された上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル;炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数４〜１０の
シクロアルキルアルキル;炭素数５〜１０のシクロアル
キルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル;Ｆ
もしくは−ＣＯ2Ｒ7で任意に置換された−(ＣＨ2)sＺ
(ＣＨ2)mＲ'(ここで、Ｒ'はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜
6シクロアルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アル
キニルである);ベンジルまたはフェニル環上にハロゲ
ン、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
ルおよびニトロから選ばれる１または２個の置換基を有
するベンジル;Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アリール、シ
クロアルキル、アラルキルまたは
【化１９】 Ｒ5は水素、
【化２０】 ；Ｒ6はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;Ｒ7はＨ、炭
素数１〜８のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル;Ｒ8はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜４の
アシルまたはフェナシル;Ｒ9はＨ、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、−(ＣＨ2)pＣ6
Ｈ5、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13;Ｒ10は炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、１
−アダマンチル、１−ナフチル、１−(１−ナフチル)エ
チルまたは−(ＣＨ2)pＣ6Ｈ5;Ｒ11はＨ、炭素数１〜６
のアルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、別の５員乃至７員炭素環式基を
縮合して有することもある５員乃至７員炭素環式基、
【化２１】 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜４
のアルキル、フェニル、ベンジルもしくはα−メチルベ
ンジル、またはＲ12とＲ13は共に合して、式:
【化２２】 の基;ＱはＮＲ14、ＯまたはＣＨ2;Ｒ14およびＲ15はそ
れぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
またはシクロアルキル; Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アル
キルもしくはベンジル、またはＲ17とＲ18は共に合して
３〜６の炭素原子を構成し、それらが結合する窒素原子
と共に４員乃至７員環を形成;Ｒ19はＨ、Ｃ1〜5アルキ
ルまたはフェニル;Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ
2Ｒ7;Ｒ21は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアリールアルキルおよびＲ22は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまた
はアルコキシ、またはＲ21とＲ22は共に合して、−(Ｃ
Ｈ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは
【化２３】 ＹはＯまたはＳ;ＺはＯ、ＮＲ6、またはＳ;mは１〜５;n
は１〜１０;pは０〜３;qは２〜３;rは０〜２;sは０〜
５;tは０または１;およびxは１〜６である)
【０００３】本発明は、上記式[Ｉ]の化合物および該化
合物[Ｉ]を用いた医薬組成物に関係する。本明細書にお
いて、それ自体またはより大なる基の一部として用いる
各種語句の定義は、以下の通りである。
【０００４】「アリール」とは、フェニル、またはハロゲ
ン,アルキル,アルコキシ,アルキルチオ,ヒドロキシ,ア
ルカノイル,ニトロ,アミノ,ジアルキルアミノまたはト
リフルオロメチル基で置換されたフェニルを指称する。
フェニルおよびモノ置換フェニルが好ましく、フェニル
が最も好ましい。
【０００５】「アルキル」とは、炭素数１〜１０の基を指
称し、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【０００６】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の基
を指称する。
【０００７】「アルコキシ」とは、炭素数１〜８の基を指
称し、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
【０００８】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を指称し、フッ素および塩素が好ましい。
【０００９】本発明において、化合物[Ｉ]のプロドラッ
グ体、すなわち、エステル、アセタールおよび／または
混合アセタール誘導体の包含を意図していることを理解
すべきである。たとえば、かかる誘導体は、Ｈ．バンド
カード著「Ｄesign of Ｐrodrugs」(エルセビア、１９
８５年)およびＫ．ヴィッダーら著「Ｍethods in Ｅnz
ymology」(Ｖol．４２、３０９〜３９６頁、アカデミッ
ク・プレス、１９８５年)に明記されている。化合物
[Ｉ]のプロドラッグ体は一般に、Ｒ11基(但し、Ｒ11≠
Ｈ)の少なくとも１個がＲ2,Ｒ4および／またはＲ5に存
在する化合物によって表わされるが、インビボで開裂し
て、Ｒ11が水素である化合物[Ｉ]を提供するＲ11のいず
れの成分も本発明の技術的範囲に属しうることが理解さ
れる。
【００１０】Ｒ4'がＨ、Ｒ4がＨ、二重結合が存在、Ｘ
が−ＣＨ＝であって、Ｒ1とＲ2がベンゼン環を形成しな
い化合物[Ｉ]を製造するため、式:
【化２４】 (Ｒ1はハロアルキル以外)または
【化２５】 (Ｒ1はハロアルキル)の化合物[ＩＩ]または[ＩＩ']を、
テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、カリウム・ヘキサメチルジシラザンなどのカッ
プリング剤の存在下で、式:
【化２６】 (式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である）の化合
物［ＩＩＩ]とカップリング反応させて、式:
【化２７】 または
【化２８】 の化合物[ＩＶ]または[ＩＶ']を得る。なお、化合物[Ｉ
Ｖ']は、公知の方法に従って、たとえばアシル化および
アルキル化によって、他のＲ2を有する化合物に変換す
ることができる。
【００１１】次いで、上記アルデヒド化合物[ＩＶ]をエ
タノールなどの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの還
元剤で処理して、式：
【化２９】 の化合物［Ｉa]、すなわち、Ｒ2が−ＣＨ2−ＯＨである
化合物[Ｉ]を得ることができる。Ｒ2が−ＣＨ2−ＯＨ以
外である化合物[Ｉ]は、公知の方法を用いて、化合物
[Ｉa]から製造することができる。たとえば、アルコー
ル化合物[Ｉa]をアルキル化またはアシル化することに
より、対応する化合物[Ｉ]を得ることができる。別法と
して、化合物[Ｉ]はアルデヒドのヴィッティッヒ同族体
化により、アルデヒド化合物[ＩＶ]から製造することが
できる。
【００１２】イミダゾールアルデヒド[ＩＩ](すなわ
ち、Ｒ1はハロアルキル以外)は、式:
【化３０】 の化合物[Ｖ]をピリジン中、酸化剤(たとえば酸化マン
ガン)で処理することにより、製造することができる。
【００１３】化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、式：
【化３１】 化合物［ＶＩ]をたとえばピリジン中、酸化銅の存在
下、式:
【化３２】 (式中、Ｘはハロ、たとえば臭素である)の化合物[ＶＩ
Ｉ]とカップリング反応させて、式:
【化３３】 の化合物[ＶＩＩＩ]を得る。脱離可能基、たとえば臭素
などのハロゲンを公知の方法で付加して、式：
【化３４】 の化合物［ＩＩＩa]を得ることができる。
【００１４】化合物[ＶＩ]は、たとえば「Ｊ．Ｈeterocy
clic Ｃhem．」(２５、１頁、１９８８年)に記載の公知
方法に従って製造することができる。
【００１５】Ｘが−Ｎ−である化合物[Ｉ]は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、式:
【化３５】 の化合物[ＩＸ][マチアスらの「Ｓynthetic Ｃommunica
tions」(５、４６１〜４６９頁、１９７５年)の記載に準
じ製造]を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸
カリウムなどの塩基の存在下、式：
【化３６】 の化合物［Ｘ]と反応させて、式:
【化３７】 の化合物[ＸＩ]を得る。次いで、化合物[ＸＩ]を四塩化
炭素などの溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびラ
ジカル開始剤(たとえば２,２'−アゾビスイソブチロニ
トリル)で処理して、式:
【化３８】 の中間体化合物[ＸＩＩ]を得ることができる。この中間
体化合物[ＸＩＩ]をアルデヒド[ＩＩ]とカップリング反
応させて、式:
【化３９】 のアルデヒド[ＸＩＩＩ]を得ることができる。アルデヒ
ド[ＸＩＩＩ]を上記アルデヒド[ＩＶ]と同様に処理し
て、式:
【化４０】 の化合物[ＸＩＶ]を得ることができる。次に、化合物
[ＸＩＶ]を式:(n−Ｂn)3ＳnＮ3の化合物と反応させて、
Ｘが−Ｎ−およびＲ5が
【化４１】 である化合物[Ｉ]を得ることができる。
【００１６】Ｘが−Ｎ−でおよびＲ5が
【化４２】 以外である化合物[Ｉ]は、上記化合物[Ｘ]の代わりに中
間体化合物[ＶＩＩ]を用いることにより製造することが
できる。
【００１７】Ｒ1とＲ2がそれらが結合するイミダゾール
核と合して、ベンズイミダゾールを形成する化合物[Ｉ]
は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４８８０８０４に記載の方法で
製造することができる。
【００１８】式:
【化４３】 の化合物[ＩＩ'](すなわち、Ｒ1はハロアルキル)は、以
下の手順で製造することができる。すなわち、先ず式：
【化４４】 の化合物［ＸＶ]を、たとえば、亜硝酸ナトリウム、お
よび酸化合物(たとえば酢酸)で処理して、式:
【化４５】 の中間体化合物[ＸＶＩ]を得る。次いで、この中間体化
合物[ＸＶＩ]を、水酸化アンモニウムの存在下、式: Ｒ3ＣＨＯ で示されるようなアルデヒドで処理して、式:
【化４６】 の化合物[ＸＶＩＩ]を得た後、たとえば酢酸ナトリウム
などの緩衝剤の存在下、ＴiＣl3で還元して、化合物[Ｉ
Ｉ']を得る。
【００１９】Ｘが−Ｎ−である化合物[Ｉ]は、上記化合
物[ＩＩ]および[ＩＩＩ]のカップリング反応の場合に記
載したのと同様にして、式：
【化４７】 の化合物［ＩＩＩb]を、化合物[ＩＩ]または[ＩＩ']と
カップリング反応させることによって製造することがで
きる。
【００２０】化合物[ＩＩＩb]は、公知の方法に従って
製造することができる。たとえば、Ｒ4がハロアルキル
である化合物[ＩＩＩb]を製造するには、先ず式:
【化４８】 の化合物[ＸＩＸ]を、ジオキサンおよびピリジンなどの
溶媒中、式:
【化４９】 の化合物[ＸＸ](たとえばＣＦ3−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ
3)と反応させて、式：
【化５０】 の中間体化合物［ＸＸＩ]を得る。
【００２１】化合物[ＸＸＩ]を水およびメタノールなど
の溶媒中、硫酸などの酸の存在下、亜鉛などの還元剤で
処理して、式:
【化５１】 の化合物[ＸＸＩＩ]を得る。
【００２２】次いで、化合物[ＸＸＩＩ]を上記化合物
[ＩＸ]、[ＸＩ]、[ＸＩＩ]、[ＸＩＩＩ]および[ＸＩＶ]
と同様に処理して、対応する化合物[Ｉ]を得る。
【００２３】Ｒ4がハロゲン(たとえばＦまたはＢr)であ
る化合物[ＩＩＩb]は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、上記化合物[ＩＸ]をテトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下、窒素保護基、たとえば(ＣＨ3)3ＳiＣＨ2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2Ｃlで処理して、たとえば式：
【化５２】 の化合物［ＸＸＩＩＩ]を得る。
【００２４】次いで、化合物[ＸＸＩＩＩ]をn−ブチル
リチウムなどの塩基で処理した後、Ｒ4がＦの中間体を
得る場合は式:
【化５３】 の化合物[ＸＸＩＶ][Ｗ．Ｅ．バーネットの「Ｊ．Ａme
r．Ｃhem．Ｓoc．」(Ｖol．１０６、４５２〜４５４頁、
１９８４年)の記載に準じ製造]で、またはＲ4がＢrの場
合はＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、対応する
式:
【化５４】 または
【化５５】 の中間体化合物[ＸＸＶa]または[ＸＸＶＢ]を得る。
【００２５】上記化合物[ＸＸＶa]または[ＸＸＶb]は、
公知の方法で、たとえばテトラヒドロフラン中のフッ化
n−テトラブチルアンモニウムで処理することにより、
式:
【化５６】 または
【化５７】 の化合物[ＸＸＶＩa]または[ＸＸＶＩb]に変換すること
ができる。
【００２６】このように製造した中間体化合物を上述の
方法に付して、対応する化合物[Ｉ］を得ることができ
る。
【００２７】得られる化合物［Ｉ]は一般に、式:
【化５８】 または
【化５９】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記式[Ｉ]の記載と同意義である)で
示される。
【００２８】上記化合物[Ｉ']にあって、Ｒ1が水素、ハ
ロゲンまたはハロアルキル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
Ｏまたは−ＣＯＯＲ11;Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3
〜10アルケニル;Ｒ4およびＲ4'がＨまたは−ＣＯＯＨ;
およびＲ5がＲ11で置換されていてもよいオルト−テト
ラゾール基または−ＣＯＯＲ11の場合が最も好ましく、
また上記化合物[Ｉ"]にあって、Ｒ1が水素、ハロゲンま
たはハロアルキル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯまたは
−ＣＯＯＲ11;Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3〜10アル
ケニル;Ｒ4がＨ、ハロゲン(好ましくはＢrまたはＦ)ま
たはハロアルキル(好ましくはＣＦ3);およびＲ5がＲ11
で置換されていてもよいオルト−テトラゾール基または
−ＣＯＯＲ11の場合が最も好ましい。
【００２９】本発明の化合物[Ｉ]は、ホルモンアンギオ
テンシンＩＩ(Ａ−ＩＩ)の作用を抑制することから、た
とえば抗高血圧剤として有用である。
【００３０】アンギオテンシノゲン、血漿中のプソイド
グロブリンに対する酵素レニンの作用は、アンギオテン
シンＩを産生する。アンギオテンシンＩは、アンギオテ
ンシン変換酵素(ＡＣＥ)によってアンギオテンシンＩＩ
に変換する。アンギオテンシンＩＩは活性な昇圧物質で
あって、各種哺乳動物(たとえばヒト)における数形態の
高血圧の原因物質として関係する。本発明化合物は、標
的器官に対するレセプタにおけるＡ−ＩＩ作用を抑制す
るため、該ホルモン−レセプタ相互作用によって生じる
血圧の増大を防止する。従って、本発明化合物の１種
(または２種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与
することにより、哺乳動物(たとえばヒト)のアンギオテ
ンシン依存高血圧は緩和する。血圧を降下させるには、
１日当り約０.１〜１００mg／体重(kg)、好ましくは約
１〜１５mg／体重(kg)の量に基づく、１日１回用量、ま
たは好ましくは２〜４回の分割用量が適当である。有効
成分の投与は経口投与が好ましいが、鼻腔内投与、経皮
投与並びに皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内経路などの非経口投与も採用することができる。ま
た本発明化合物は、うっ血性心不全や心肥大の治療(予
防)にも有用である。
【００３１】また本発明化合物は、高血圧の治療に用い
られる利尿薬と組合せて配合することもできる。本発明
化合物と利尿薬から成る配合剤は、これを必要とする哺
乳動物に対して投与することができ、この場合の有効投
与量は、トータル１日用量として、本発明化合物が約３
０〜６００mg、好ましくは約３０〜３３０mgで、利尿薬
が約１５〜３００mg、好ましくは約１５〜２００mgであ
る。
【００３２】本発明化合物(ペプチド)との組合せ使用を
意図する利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬(たとえば
クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチルクロルチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチ
アジドまたはベンズチアジド)並びにエタクリン酸、チ
クリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミ
ン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびス
ピロノラクトンおよびこれらの塩である。
【００３３】化合物[Ｉ]は血圧の降下に用いる場合、経
口投与用として錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤
などの剤形で、また非経口もしくは鼻腔内投与用として
殺菌溶液もしくは懸濁液で、あるいは経皮用パッチ剤の
形状で配合することができる。約１０〜５００mgの化合
物を、医薬実務で要求される単位投与形態において、生
理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合する。これら
の医薬組成物もしくは製剤における有効成分の量は、上
述の範囲での適当な投与量が得られるように設定する。
【００３４】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。 実施例１ ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１−(２−カルボキシ
フェニル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジリチ
ウム塩の製造:− Ａ．２−[(４−メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロピオン
酸エチルエステル パラ−トリルヒドラジン(１.２０２４g、９.８４ミリモ
ル、１.０当量)を、塩化メチレン(９.８ml、１Ｍ)中の
ピルビン酸エチル(１.０８ml、９.８４ミリモル、１.０
当量)および３Åシーブ(３.６g、３００重量％)と室温
にてコンバインする。３０分後、反応液を無水硫酸マグ
ネシウムで濾過し、濃縮して上記Ａ化合物(２.０９５g)
を得、これを精製または特性決定せずに次工程に用い
る。
【００３５】Ｂ．５−メチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル 上記Ａ化合物(２.０９５g、９.５１ミリモル、１.０当
量)を無水エタノール(９.８ml、１Ｍ)に溶解し、この反
応液に出発物質が存在しなくなるまで(４５分間)、塩化
水素ガスを吹き込む。次いで、反応溶液を濃縮し、酢酸
エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回
洗う。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸
ナトリウムで濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(６
０g)にて、トルエン、次いでクロロホルム／ヘキサン
(１:４)、次いでエーテル／ヘキサン(２:３)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(１.５１８
７g)を得る。
【００３６】Ｃ．２−ブロモ安息香酸エチルエステル ２−ブロモ安息香酸(２.００５g、９.４７ミリモル、
１.０当量)を、ジメチルホルムアミド(１０ml、１Ｍ)中
のヨードエタン(１６０ml、１９.９ミリモル、２.０当
量)および重炭酸ナトリウム(１.６８g、１９.９ミリモ
ル、２.０当量)とコンバインし、室温にてトータル４日
間攪拌する。次いで反応液を水(２０ml)で希釈し、エー
テル／ヘキサン(１:１、２０ml×３)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム１０％水
溶液(２０ml)、水(２０ml)および飽和塩化ナトリウム水
溶液(２０ml)で洗う。次に有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲル(５０g)にて、エーテル／ヘキサン(１:
６)で溶離するクロマトグラフィーに付し、上記Ｃ化合
物(２.１７g)を得る。
【００３７】Ｄ．１−[２−(エトキシカルボニル)フェ
ニル]−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル 上記Ｂ化合物(６０３mg、２.９７ミリモル、１.０当量)
を、ピリジン(３.０ml、１Ｍ)中の上記Ｃ化合物(１.６
９９g、７.４２ミリモル、２.５当量)および酸化銅(Ｉ)
(４２４mg、２.９７ミリモル、１.０当量)とコンバイン
し、１３０℃で３時間加熱する。次いで反応液を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、これを先の工程で得た上記Ｄ
化合物とコンバインし、セライト(Ｃelite)で濾過す
る。濾液を水(３０ml×３)、０.５Ｎ塩酸(３０ml×２)
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ml×１)で洗
う。次いで有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸
マグネシウム上で濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
(４５g)にて、エーテル／ヘキサン(１:８)で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、上記Ｄ化合物(１.０２４６g)
を得る。
【００３８】Ｅ．５−(ブロモメチル)−１−[２−(エト
キシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 上記Ｄ化合物(１.００８４g、２.８７ミリモル、１.０
当量)を、四塩化炭素(４７.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−
ブロモスクシンイミド(５３１.４mg、２.９６ミリモ
ル、１.０３当量)およびアゾビスイソブチロニトリル
(２０.２mg、２重量％)とコンバインし、８０℃で２時
間加熱する。次いで反応液を０℃に冷却し、濾過し、濃
縮する。残渣をシカリゲル(４５g)にて、エーテル／ヘ
キサン(１:８、次いで１:５)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、上記Ｅ化合物(１.０５２４g)を得る。
【００３９】Ｆ．ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸
塩 ０℃に冷却した１l丸底フラスコの無水エタノール(６４
ml、１.０８モル)中のバレロニトリル(９２.０g、１.０
８モル)の溶液に、塩化水素ガスを吹き込む。フラスコ
の重量を定期的に測定し、重量が３９g(１.０８モル)を
越えるまで、塩化水素ガスの吹き込みを続ける。次いで
混合物に栓をし、０℃で６日間貯蔵する。次いでエーテ
ル(６５０ml)を加え(冷却)、混合物を−３０℃で２４時
間貯蔵する。得られる固体をブフナー漏斗に集め、大き
いビーカーに素早く移し、冷エーテルと共に素早くトリ
チュレートし、再度ブフナー漏斗に集める。次いで固体
を減圧乾燥して、上記Ｆ化合物をさらさらした白色固体
で得る(９５g)。
【００４０】Ｇ．２−ブチル−４−(ヒドロキシメチル)
イミダゾール ジヒドロキシアセトン二量体(５.０g、５５ミリモル)を
含有する３００mlステンレススチールのパール(Ｐarr)
圧力ボンベを、ドライアイス浴中で１時間冷却する。冷
却期間中、ボンベのフタをボンベの頂部に置き、少し減
圧して適切に保持する。この場合、フタを適切に保持す
る付属金具は冷却せず(後の処理を容易にするため)。ボ
ンベを十分に冷却したとき、ドライアイスコンデンサー
を備えた２５０ml三ツ首フラスコ内で液体アンモニアを
−７８℃で液化する。次いで冷却ボンベのフタを開け、
減圧を解放し、上記Ｆ化合物(９.１g、５５ミリモル)を
加え、直ちに２５０mlフラスコから液体アンモニアを加
える(約５５mlのアンモニアを加える)。適当な金具でボ
ンベを密封し、ドライアイス浴から取出し、室温まで加
温せしめる。次いでボンベを油浴中にほぼ半分まで浸漬
せしめ、７５℃に３時間加熱し、その間圧力を３２０ps
iまで上げる。次いで加熱を中止し、ボンベを室温まで
冷却する。圧力が１００psi以下に下がると、圧力リリ
ーフバルブをゆっくりと開け、アンモニアを蒸発せしめ
る(蒸発冷却はボンベの冷却を助成する)。圧力が完全に
平衡状態に達すると、ボンベを開け、その内容物を通常
のフラスコに移し、残留物をアセトニトリルで洗い出
す。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(１５００
g)にて、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウ
ム(８０:２０:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製する。主要生成物を含有する画分(Ｒf
＝０.５)をコンバインし、濃縮する。次いで残渣をアセ
トニトリル(２００ml)より結晶化して、上記Ｇ化合物を
白色結晶固体で得る(５.７４g)。m．p．９２〜９３℃。
【００４１】Ｈ．２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド 上記Ｇ化合物(３.０g、１９.５ミリモル、１.０当量)を
ピリジン(１００ml、０.２Ｍ)に溶解し、１００℃に加
熱する。酸化マンガン(ＩＶ)(２０g、２３０ミリモル、
１１.８当量)を加え、反応液を１００℃で１時間攪拌す
る。次いで反応液を濾過し、濃縮する。残渣をエーテル
よりトリチュレートして、上記Ｈ化合物(２.０g)を得
る。m．p．１１３.５〜１１４.５℃。
【００４２】Ｉ．５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１−[２−(エト
キシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 上記Ｈ化合物(２０７.４mg、１.３６ミリモル、１.１当
量)をテトラヒドロフラン(３.０９ml、０.４４Ｍ)およ
びジメチルホルムアミド(１.０３ml、１.３Ｍ)に溶解
し、０℃に冷却し、カリウム・ヘキサメチルジシラザン
(１.９０ml、１.４２ミリモル、１.１５当量、０.７５
Ｍトルエン溶液)で処理する。反応液を０℃で１０分間
攪拌し、室温まで加温し、次いでテトラヒドロフラン
(２.０ml、０.６Ｍ)中の上記Ｅ化合物(５３３mg、１.２
４ミリモル、１.０当量)を加える。反応液を４時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を抑え、酢酸エ
チルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣を
シリカゲル(２０g)にて、トルエン／アセトン(８:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付し、上記Ｉ化合物(５
１７mg)を得る。
【００４３】Ｊ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−[２−(エトキシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル 上記Ｉ化合物(５１７mg、１.０３ミリモル、１.０当量)
を無水エタノール(１０.３ml、０.１Ｍ)に溶解し、０℃
に冷却し、３.９mlの無水エタノールに溶解したＮaＢＨ
4(３８.８mg、１.０３ミリモル、１.０当量)で処理す
る。反応液を０℃で２０分間攪拌し、１Ｎ塩酸でpＨ４
として反応を抑え、濃縮する。残渣を水に溶解し、酢酸
エチルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣
をシリカゲル(２０g)にて、クロロホルム／メタノール
／水酸化アンモニウム(３０:１.２:０.０５)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、上記Ｊ化合物(３４５mg)
を得る。
【００４４】Ｋ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−(２−カルボキシフェニル)−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｊ化合物(３４５mg、０.６８５ミリモル、１.０当
量)をメタノール(５.０ml、０.１４Ｍ)に溶解し、１Ｎ
水酸化リチウム水溶液(５.０ml、５.０ミリモル、７.３
当量)で処理する。反応液を室温で２０時間攪拌し、濃
縮する。残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０(２０g)にて、
水(１００ml)、１％アセトン／水(１２０ml)、３％アセ
トン／水(１２０ml)および５％アセトン／水(１２０ml)
で溶離するクロマトグラフィーに付す。物質を約５０ml
容量に濃縮し、凍結乾燥する。炭素およびプロトンＮＭ
Ｒスペクトルを得た後、生成物を水に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、凍結乾燥して標記化合物(２７７.
４mg)を得る。
【００４５】実施例２ ２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドー
ル−１−イル]安息香酸モノリチウム塩の製造:− Ａ．２−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)安
息香酸エチルエステル ５−メチルインドール−(７３０.６mg、５.５７ミリモ
ル、１.０当量)をピリジン(５.６ml、１Ｍ)中の実施例
１／Ｃ化合物(３.１８９g、１３.９ミリモル、２.５当
量)および酸化銅(Ｉ)(７９７mg、５.５７ミリモル、１.
０当量)とコンバインする。反応液を１２０℃で３時間
加熱し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライ
トで濾過する。濾液を水(２回)、１Ｎ塩酸(２回)および
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１回)で洗う。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過
し、濃縮する。残渣をシリカゲル(５０g)にて、ヘキサ
ン／エーテル(４０:１、次いで２０:１)で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、８４８mgの上記Ａ化合物を得
る。
【００４６】Ｂ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ａ化合物(８３４.７mg、２.９９ミリモル、１.０当
量)を、四塩化炭素(４９.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−ブ
ロモスクシンイミド(１.０７４g、６.０４ミリモル、
２.０２当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(２５.
０mg、３重量％)とコンバインし、８０℃で２.５時間加
熱する。反応液を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をク
ロロホルム(５ml)およびエーテル／ヘキサン(１:１、５
０ml)に溶解し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲ
ル(５０g)にて、ヘキサン／エーテル(３０:１、次いで
１５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、ジブ
ロム化およびトリブロム化した上記Ｂ化合物の混合物７
４７.７mgを得る。
【００４７】Ｃ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 実施例１／Ｈ化合物(２７３.７mg、１.８０ミリモル、
１.１５当量)を、テトラヒドロフラン(３.９０ml、０.
４６Ｍ)およびジメチルホルムアミド(１.３０ml、１.４
Ｍ)に溶解し、０℃に冷却し、カリウム・ヘキサメチル
ジシラザン(２.６８ml、１.８８ミリモル、１.２当量、
０.７Ｍトルエン溶液)で処理する。反応液を室温まで１
５分間加温し、０℃に冷却し、次いで上記Ｂ化合物混合
物(６０７.１mg、１.５６ミリモル、１.０当量)／テト
ラヒドロフラン(１.５６ml、１Ｍ)を加える。浴の氷を
溶かし、混合物を室温トータルで３日間攪拌する。飽和
塩化アンモニウム水溶液(１５ml)で反応を抑え、反応液
を酢酸エチル(１５ml×３)で抽出する。有機抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲル(３５g)にて、トルエン／
アセトン(１４:１、次いで、１０:１)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、モノブロム化およびジブロム化
した上記Ｃ化合物の混合物４６９.２mgを得る。
【００４８】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１
−イル]安息香酸エチルエステル 上記Ｃ化合物混合物(４６９.２mg、１.０２ミリモル、
１.０当量)を無水エタノール(１０.２ml、０.１Ｍ)に溶
解し、室温にて、３.９mlの無水エタノールに溶解した
ＮaＢＨ4(３８.６ml、１.０２ミリモル、１.０当量)で
処理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸
性化して反応を抑え、濃縮する。残渣を水に溶解し、酢
酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲル(１８g)にて、クロロホルム／メタノー
ル／水酸化アンモニウム(３０:０.８:０.０５、次いで
３０:１:０.０５、次いで３０:２:０.０５)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、モノブロム化およびジブ
ロム化した上記Ｄ化合物の混合物４６６.1mgを得る。
【００４９】Ｅ．２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸エチルエステ
ル 上記Ｄ化合物混合物(４２０mg、０.８２３ミリモル、
１.０当量)を、無水エタノール(１６.４ml、０.０５Ｍ)
中のトリエチルアミン(０.３４ml、２.４７ミリモル、
３.０当量)および水酸化パラジウム／炭素(８４mg、２
０重量％)とコンバインし、水素ガスのバルーン下、室
温にて４５分間設置する。次いで、反応液をエタノール
で希釈し、再生セルロースで濾過し、濃縮する。残渣を
シリカゲル(１０g)にて、ヘキサン／アセトン／水酸化
アンモニウム(２０:１０:０.０５、次いで２０:２０:
０.０５、次いで１０:２０:０.０５)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｅ化合物(３２１.３mg)を
得る。
【００５０】Ｆ．２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム
塩 上記Ｅ化合物(２５２.７mg、０.５８６ミリモル、１.０
当量)をメタノール(１ml、０.６０Ｍ)に溶解し、１Ｎ水
酸化リチウム水溶液(１.０ml、１.０ミリモル、１.７当
量)で処理する。反応液を室温で３日間攪拌し、濃縮す
る。残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０にて、水(１００m
l)、２％アセトン／水(７５ml)、５％アセトン／水(７
５ml)、１０％アセトン／水(１００ml)および２０％ア
セトン／水(100ml)で溶離するクロマトグラフィーに付
す。物質を約５０ml容量に濃縮し、凍結乾燥する。炭素
およびプロトンＮＭＲスペクトルを得た後、生成物を水
(２０ml)に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過し、凍結
乾燥して１８４.１mgの標記化合物を得る。
【００５１】実施例３ ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１−フェニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸モノリチウム塩の製造:− Ａ．５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル 実施例１／Ｂ化合物(インドール)(１.０１６g、５.０ミ
リモル、１.０当量)およびブロモベンゼン(１.３２ml、
１２.５ミリモル、２.５当量)を、ピリジン(５ml、１
Ｍ)に溶解し、酸化銅(Ｉ)(７１５mg、５.０ミリモル、
１.０当量)で処理する。混合物を１３０℃でトータル
５.５時間加熱する。２.５時間に、さらにブロモベンゼ
ン(０.４ml)および酸化銅(Ｉ)(２１５mg)を加える。冷
却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過す
る。濾液を水(５０ml×３)、０.５Ｎ塩酸(５０ml×２)
および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０ml)で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。
褐色残渣をシリカゲルにて、１０％エーテル／ヘキサン
で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物
(１.１０７g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４８,シリカゲ
ル,エーテル／ヘキサン＝１:３。
【００５２】Ｂ．５−(ブロモメチル)−１−フェニル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル 四塩化炭素(４０ml、０.１Ｍ)中の上記Ａ化合物(１.１
０５g、３.９６ミリモル、１.０当量)、Ｎ−ブロモスク
シンイミド(７２６mg、４.０８ミリモル、１.０３当量)
およびアゾビスイソブチロニトリル(２２mg、２重量％)
の混合物を、８０〜９０℃に維持した油浴中で７５分間
加熱する。混合物を０℃に冷却する。固体を濾取し、冷
四塩化炭素で洗う。濾液を減圧乾固する。残渣をシリカ
ゲルにて、１０％エーテル／ヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(８７２mg)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４２,シリカゲル,エーテル／ヘキ
サン＝１:３。
【００５３】Ｃ．５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１−フェニル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１／Ｈ化合物(イミダゾールアルデヒド)(１０５m
g、０.６９ミリモル、１.１５当量)をアルゴン雰囲気
中、蒸留テトラヒドロフラン(１.４４ml)およびジメチ
ルホルムアミド(０.４８ml、０.３Ｍ)に溶解する。溶液
を氷浴で冷却し、カリウム・ヘキサメチルジシラザンの
０.７Ｎトルエン溶液(１.０３ml、０.７２ミリモル、
１.２当量)を滴下する。冷却浴を除去し、混合物を２０
分間攪拌する。再度氷浴で冷却後、テトラヒドロフラン
(１ml)中の上記Ｂ化合物(２１５mg、０.６ミリモル、
１.０当量)の溶液を加え、混合物を室温までゆっくりと
加温し、一夜攪拌下で放置する。飽和塩化アンモニウム
溶液を加えて、反応を抑える。生成物を酢酸エチル(３
０ml×３)に抽出する。コンバインした抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留
物をシリカゲルにて、アセトン／トルエン(１:１５、次
いで１:１２、次いで１:１０)混合物で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｃ化合物(２５１mg)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３０,シリカゲル,アセトン／トル
エン＝１:４。
【００５４】Ｄ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル 上記Ｃ化合物(２５１mg、０.５８ミリモル、１.０当量)
をエタノール(５.８ml、０.１Ｍ)に溶解し、エタノール
(２ml)中のホウ水素化ナトリウム(２２mg、０.５８ミリ
モル、１.０当量)の溶液で処理する。７５分後、１Ｎ塩
酸の添加でＰＨ４として反応を抑える。溶媒を減圧除去
する。水を加え、溶液を炭酸水素ナトリウム固体で塩基
性とする。生成物を酢酸エチル(２０ml×３)に抽出し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去す
る。残留物をシリカゲルにて、０.０５％水酸化アンモ
ニウムを含有するヘキサン／アセトン(１:１、次いで
１:２)で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ
化合物(２１９mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３１、シリ
カゲル,ヘキサン／アセトン１:２＋水酸化アンモニウ
ム。
【００５５】Ｅ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モノリ
チウム塩 上記Ｄ化合物(２１８mg、０.５０７ミリモル、１.０当
量)をメタノール(２.５ml)に溶解し、１Ｎ水酸化リチウ
ム溶液(１.５ml)を加えて、沈殿を起す。濁った混合物
を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を水
に溶解し、ＨＰ−２０(２０ml)を充填したカラムに適用
する。カラムを水(〜２５０ml)で溶出液が中性になるま
で溶離し、次いで水中のアセトン量を増大した混合物
(５％アセトン１００ml、１０％アセトン１００mlおよ
び１５％アセトン１００ml)で溶離する。生成物は１０
％および１５％アセトンによって溶離した。画分をコン
バインし、小容量に減圧濃縮する。凍結乾燥後、物質の
ＮＭＲスペクトルを得、回収し、水に溶解し、ポリカー
ボネート膜に通し、再度凍結乾燥して、標記化合物(１
６４mg)を得る。
【００５６】実施例４ ２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドー
ル−１−イル]安息香酸モノリチウム塩の製造:− Ａ．２−[２−(２−メチル−６−ニトロフェニル)エチ
リデン]ヒドラジンカルボキサミド ３−ニトロ−オルト−キシレン(１.７７ml、１３.２３
ミリモル、１.０当量)を、ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール(２.１１ml、１５.８８ミリモル、１.２当
量)、ジメチルホルムアミド(７.３５ml、１.８Ｍ)およ
びピロリジン(1.３２ml、１５.８８ミリモル、１.２当
量)とコンバインし、１１０℃で８時間加熱する。次い
で反応液を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジメチル
ホルムアミド(７.３５ml、１.８Ｍ)に溶解し、室温に
て、濃塩酸(１.２ml、１４.５５ミリモル、１.１当量)
および水(１６.５ml、０.８Ｍ)中のセミカルバジド塩酸
塩(１.５５g、１３.８９ミリモル、１.０５当量)の溶液
で処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃に冷
却し、濾過する。沈殿物を水(３０ml)、冷エタノール
(１５ml)およびエチルエーテル(２５ml)で洗い、次いで
減圧乾燥して、上記Ａ化合物(２.４４g)を得る。
【００５７】Ｂ．４−メチル−１Ｈ−インドール 上記Ａ化合物(２０６.６mg、０.８７５ミリモル、１.０
当量)を、エタノール(１.７５ml、０.５Ｍ)および１０
％パラジウム／炭素(４１.３mg、２０重量％)とコンバ
インし、パール振とう器中、水素圧(６０psi)下に５時
間設置する。次いで反応液をメタノールで希釈し、再生
セルロースで濾過し、濃縮する。残渣をメルク(Ｍerck)
シリカゲル(５g)にて、クロロホルム／ヘキサン(４:
１、次いで３:１)で溶離するクロマトグラフィー付し
て、上記Ｂ化合物(１０１.７mg)を得る。
【００５８】Ｃ．２−(４−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル)安息香酸エチルエステル 上記Ｂ化合物(１０１.５mg、０.７７４ミリモル、１.０
当量)を、ピリジン(０.７７ml、１Ｍ)中、オルト−ブロ
モ安息香酸エチル(４４３mg、１.９３ミリモル、２.５
当量)(実施例１／Ｃ化合物の記載に準じ製造)および酸
化銅(Ｉ)(１３２.９mg、０.９２８ミリモル、１.２当
量)とコンバインし、１３０℃で２時間加熱する。次い
で反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セラ
イトで濾過する。濾液を水(２回)、１Ｎ塩酸、１Ｎ塩酸
(２回)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１回)で洗
う。次いで溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグ
ネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
(１０g)にて、トルエン／ヘキサン(１:２)、次いでエー
テル／ヘキサン(１:１０)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。次いで生成物を再度メルクシリカゲル(１０
g)にて、エーテル／ヘキサン(１:４０、次いで１:１０)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｃ化合物
(１５４mg)を得る。
【００５９】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ｃ化合物(１４６.８mg、０.５２６ミリモル、１.０
当量)を、四塩化炭素(８.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−ブ
ロモスクシンイミド(１８８.９mg、１.０６ミリモル、
２.０２当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(４.４
mg、３重量％、ケミカル・ダイナミック・コーポレーシ
ョン)とコンバインし、６０℃で３０分間加熱する。こ
のとき、混合物の一滴を、陽性スターチ−ヨウ化カリウ
ムテストに付す。次いで反応液を０℃に冷却し、濾過
し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(１０g)にて、
エーテル／ヘキサン(１:４０、次いで１:１０)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ化合物をジおよ
びトリブロム化物混合物で得る(１１２.７mg)。
【００６０】Ｅ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[(２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ｄ化合物混合物(１１２.７mg、０.２５８ミリモ
ル、１.０当量)を、実施例１／Ｈ化合物(４３.２mg、
０.２８４ミリモル、１.１当量)とコンバインし、t−ブ
タノール(０.５２ml、０.５Ｍ)およびテトラヒドロフラ
ン(０.２６ml、１Ｍ)に溶解する。次いで溶液をカリウ
ム・t−ブトキシド(３６.５mg。０.３０９ミリモル、
１.２当量)で処理し、室温で４時間攪拌する。さらにt
−ブタノール(０.２６ml)を加え、反応液を６０℃で３
０分間加熱する。溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アン
モニウム水溶液および水で反応を抑え、酢酸エチルで３
回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシ
リカゲル(５g)にて、トルエン／アセトン(１２:１)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｅ化合物(１
２８mg)を得る。
【００６１】Ｆ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１
−イル]安息香酸エチルエステル 上記Ｅ化合物(１２３.３mg、０.２４２ミリモル、１.０
当量)をエタノール(２.４ml、０.１Ｍ)に溶解し、室温
にて、エタノール(０.９２ml)に溶解したホウ水素化ナ
トリウム(９.２mg、０.２４２ミリモル、１.０当量)で
処理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で反
応を抑え、濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、水性混合物を酢酸エチルで３回抽出する。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をメルクシリカゲル(５g)にて、クロロホルム／メタ
ノール／水酸化アンモニウム(３０:０.８:０.０５)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｆ化合物(１
２５.２mg)を得る。
【００６２】Ｇ．２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸エチルエステ
ル 上記Ｆ化合物(１１７.４mg、０.２３０ミリモル、１.０
当量)を、水酸化パラジウム／炭素(２３.５mg、２０重
量％)、トリエチルアミン(０.１０ml、０.６９０ミリモ
ル、３.０当量)およびエタノール(４.６ml、０.０５Ｍ)
とコンバインし、水素ガスのバルーン下で４５分間設置
する。次いで反応液をエタノールで希釈し、再生セルロ
ースで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(５
g)にて、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウ
ム(３０:０.７:０.０５)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、上記Ｇ化合物(６５.２mg)を得る。
【００６３】Ｈ．２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム
塩 上記Ｇ化合物(６５.２mg、０.１５１ミリモル、１.０当
量)を、メタノール(１ml)および１Ｎ水酸化リチウム水
溶液(１ml)に溶解する。反応液を室温で３日間攪拌し、
濃縮する。残渣をＨＰ−２０樹脂(１０g)にて、水(１０
０ml)、５％アセトン／水(８０ml)、１０％アセトン／
水(８０ml)、２０％アセトン／水(８０ml)、および３５
％アセトン／水(８０ml)で溶離するクロマトグラフィー
に付す。生成物は１０％と３５％間で溶出する。画分を
〜２５ml容量に濃縮し、凍結乾燥する。ＮＭＲスペクト
ルを得た後、生成物を水(１５ml)に溶解し、ポリカーボ
ネート膜で濾過し、凍結乾燥して標記化合物(６４.７m
g)を得る。
【００６４】実施例５ ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−[２
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２Ｈ−
インドール−２−カルボン酸ジリチウム塩の製造:− Ａ．１−(２−シアノフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(２０ml、０.５Ｍ)中の実施例１
／Ｂ化合物(２.０２７g、９.９７５ミリモル、１.０当
量、実施例１／Ｂの記載に準じ製造)、炭酸カリウム粉
末(２.７６g、１９.９５ミリモル、２.０当量)、２−フ
ルオロベンゾニトリル(２.７１ml、２４.９ミリモル、
２.５当量)および１８−クラウン−６(２６３mg、０.９
９ミリモル、０.１当量)の混合物を、１５０±５℃に維
持した油浴中で、加熱攪拌する。さらに３.５時間後に
２−フルオロベンゾニトリル(１.１ml、９.９７５ミリ
モル、１.０当量)、１８時間後に１８−クラウン−６
(２６３mg、０.１当量)を加える。２８時間の加熱後、
混合物を冷却し、水希釈し、エーテル／ヘキサン(１:
１、１００ml×３)で抽出する。コンバインした抽出物
を水(１回)および飽和塩化ナトリウム溶液(１回)で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去
する。生成物をシリカゲル(１５０g)におけるクロマト
グラフィーに付し、速移動不純物をトルエン／ヘキサン
(２:１)で溶離し、次いで所望生成物をトルエンで溶離
して精製することにより、上記Ａ化合物(１.８８g)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４１,シリカゲル,５％酢酸エチル
／トルエン,ＵＶ。
【００６５】Ｂ．５−(ブロモメチル)−１−(２−シア
ノフェニル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル 上記Ａ化合物(１.８８g、６.１７ミリモル、１.０当量)
を四塩化炭素(６２ml、０.１Ｍ)に溶解し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド(１.１３g、６.３６ミリモル、１.０３
当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(３８mg、２重
量％、ケミカル・ダイナミックス・コーポレーション)
で処理する。混合物を５時間加熱還流する。このとき、
混合物の一滴を陰性スターチ−ヨウ化カリウムテストに
付す。氷浴で冷却後、固体を濾取し、冷四塩化炭素で洗
う。濾液を減圧乾固する。残留物をシリカゲル(１８０
g)にてクロマトグラフィーに付す。速移動不純物を５％
アセトン／ヘキサンで溶離する。次いで所望のブロモ化
合物を１０％アセトン／ヘキサンで溶離して、上記Ｂ化
合物(１.５４g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.２９、シリカ
ゲル、２０％アセトン／ヘキサン、ＵＶ。
【００６６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ルイミダゾール 無水エタノール(４０ml)およびテトラヒドロフラン(８
０ml)の混合物中の実施例１／Ｇ化合物(６.１５g、３
９.９ミリモル)の溶液を、氷浴で冷却する。この冷溶液
に、Ｎ−クロロスクシンイミド(５.９g、４４.４ミリモ
ル)を６０分にわたって少量づつ加える。得られる混合
物を氷浴で３０分間攪拌し、次いで２５℃で３０分間攪
拌した後、スターチ−ヨウ素テストは陰性であった。混
合物を減圧濃縮して残渣を得、エーテル(４００ml)と共
にトリチュレートして、黄褐色固体を得る。トリチュレ
ートの母液を濃縮し、残渣を再度エーテル(４０ml)と共
にトリチュレートして、さらに黄褐色固体を得る。これ
らの固体をコンバインし、ピリジン(２００ml)に溶解
し、１００℃まで加温する。この温溶液に二酸化マンガ
ン(２０g)を加え、得られる黒色混合物を１００℃で１
時間攪拌する。温溶液を濾過し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル(５００g)にて、ヘキサン／酢酸エチル(３:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付して精製を行い、Ｒf
＝０.４の主要生成物を得る。この生成物を石油エーテ
ルと共にトリチュレートして、上記Ｃ化合物を白色結晶
固体で得る(３.９g)。m．p．９６〜９７℃。
【００６７】Ｄ．５−[(２−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１
−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(１５.１ml、０.２Ｍ)中の上記Ｂ
化合物(１.１６g、３.０２６ミリモル、１当量)および
上記Ｃ化合物(６２１mg、３.３３ミリモル、１．１当
量）の溶液をアルゴン雰囲気中、カリウム・t−ブトキ
シド(４６２mg、３.７８ミリモル、１.２５当量)および
１８−クラウン−６(１６０mg、０.６ミリモル、０.２
当量)で処理し、混合物を室温で２７時間攪拌する。飽
和塩化アンモニウム溶液で反応を抑え、水希釈する。生
成物を酢酸エチル(５０ml×３)に抽出し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物をシ
リカゲル(１２０g)にてクロマトグラフィーに付す。出
発物質の未反応イミダゾールを１０％アセトン／ヘキサ
ンで溶離する。所望生成物を２０％アセトン／ヘキサン
で溶離して、上記Ｄ化合物(８１５mg)を得る。ＴＬＣ:
Ｒf＝０.３４、シリカゲル、３０％アセトン／ヘキサ
ン、ＵＶ。
【００６８】Ｅ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
メチル]−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル 上記Ｄ化合物(８１５mg、１.６７ミリモル、１当量)を
エタノール(１７ml、０.１Ｍ)に溶解し、エタノール(５
ml)中のホウ水素化ナトリウム(６３mg、１.６７ミリモ
ル、１当量)の溶液で処理する。混合物を室温で１時間
攪拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、室温で３０分間攪
拌する。溶媒を減圧除去する。希重炭酸ナトリウムを加
え、生成物を酢酸エチル(５０ml×３)に抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲル(７０g)に
てクロマトグラフィーに付す。極性の小さい不純物をエ
ーテル／ヘキサン(１:１、次いで２:１)で溶離する。所
望アルコールをエーテルで溶離して、上記Ｅ化合物(５
６９mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４８、シリカゲル、エ
チルエーテル、ＵＶ。
【００６９】Ｆ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
ェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 上記Ｅ化合物(７２.２mg、０.１４２９ミリモル、１.０
当量)およびトリブチル錫アジド(７１.２mg、０.２１４
ミリモル、１.５当量)を、キシレン(１.４ml、0.１Ｍ)に
溶解し、１４０〜１５０℃に維持した油浴で加熱する。
６時間後にさらにトリブチル錫アジド(４７.５mg、０.
１４２９ミリモル、１当量)を加え、加熱をトータル１
２時間続ける。冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物をシ
リカゲル(１３g)にて、０.２％酢酸を含有する３％メタ
ノール／ジクロロメタン、次いで０.２％酢酸を含有す
る５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマト
グラフィーに付して、上記Ｆ化合物(５５mg)を得る。Ｔ
ＬＣ:Ｒf＝０.２８、シリカゲル、７％メタノール／ジ
クロロメタン(１０ml当り２滴の酢酸含有)、ＵＶ。
【００７０】Ｇ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]
メチル]−１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
ェニル]−２Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジリチウ
ム塩 上記Ｆ化合物(５５mg、０.１０２ミリモル、１.０当量)
をメタノール(１ml)に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液
(１ml)で処理する。混合物を室温で２０時間攪拌する。
溶媒を減圧除去する。残留物を、０.０４ミリモルスケ
ールの同じ反応工程で得た残留物とコンバインし、１２
mlのＨＰ−２０樹脂を充填したカラムにて精製する。カ
ラムを先ず水で溶離し、次いで２％アセトン／水で溶離
する。〜５０mlの水がカラムを通過した後に所望物質は
溶離を開始し、アセトンを加えると、溶離が促進する。
生成物含有画分をコンバインし、小容量に濃縮し、凍結
乾燥する。これを用いてＮＭＲスペクトルを得、回収
し、水(１０ml)に溶解し、ポリカーボネートフィルター
に通し、再度凍結乾燥して標記化合物(５５.０mg)を得
る。
【００７１】実施例６ ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル・モノナト
リウム塩の製造:− 実施例５／Ｆ化合物(８２mg、０.１５３ミリモル、１当
量)をメタノール(５ml)に溶解し、１Ｎ炭酸水素ナトリ
ウム溶液(０.３１ml、２.０当量)で処理する。混合物を
室温で数分間攪拌し、次いで減圧乾固する。残渣を、Ｈ
Ｐ−２０樹脂(１０ml)を充填したカラムに適用する。カ
ラムを先ず水で、次いで水中のアセトン量を５％増分で
増大して溶離する。生成物を１５％および２０％アセト
ン／水で溶離する。生成物含有画分をコンバインし、凍
結乾燥する。これを用いてＮＭＲスペクトルを得、回収
し、水(１０ml)に溶解し、ポリカーボネート膜に通し、
再度凍結乾燥して、標記化合物(６３.５mg)を得る。
【００７２】実施例７ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−[２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール
モノリチウム塩の製造:− Ａ．１−(２−シアノフェニル)−４−メチル−１Ｈ−イ
ンドール 実施例４／Ｂ化合物(１.０４２g、７.９４ミリモル、
１.０当量)を、ジメチルホルムアミド(７.９４ml、１
Ｍ)中の２−フルオロベンゾニトリル(１.２９ml、１１.
９１ミリモル、１.５当量)および炭酸カリウム(２.１９
５g、１５.８８ミリモル、２.０当量)とコンバインし、
１５０℃で４時間加熱する。次いで反応液を室温まで冷
却し、水(２０ml)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムで
濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(５０g)に
て、クロロホルム／ヘキサン(１:３、次いで１:１)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物(１.
５７g)を得る。
【００７３】Ｂ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ベ
ンゾニトリル 四塩化炭素(１３４ml、０.０５Ｍ)およびベンゼン(２
６.８ml、０.２５Ｍ)中の上記Ａ化合物(１.５５７g、
６.７０ミリモル、１.０当量)の溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド(３.６１５g、２０.１１ミリモル、３.０
当量)を加え、反応液を室温にて白色ランプの隣りに３
時間置く。次いで混合物をクロロホルム(１３４ml、０.
０５Ｍ)で希釈し、０℃に冷却し、濾過し、濃縮する。
残渣をメルクシリカゲル(１００g)にて、ヘキサン／ク
ロロホルム(１:１、次いで２:３、次いで１:２)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(２.２
６８g)を得る。
【００７４】Ｃ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−
１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｂ化合物(２.２６８g、４.８４ミリモル、１.０当
量)を、実施例５／Ｃ化合物(９９３mg、５.３２ミリモ
ル、１.１当量)とコンバインし、t−ブタノール(９.７m
l、０.５Ｍ)およびジメチルホルムアミド(９.７ml、０.
５Ｍ)に溶解する。次いで溶液をカリウム・t−ブトキシ
ド(６７１mg、５.８０ミリモル、１.２当量)で処理し、
６０℃で９０分間加熱する。次いで反応液を室温まで冷
却し、水(４０ml)で希釈し、酢酸エチル(３０ml×３)で
抽出する。次に有機抽出物を水(２０ml)および飽和塩化
ナトリウム水溶液(２０ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣を
メルクシリカゲル(１００g)にて、トルエン／酢酸エチ
ル(２５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、
上記Ｃ化合物(１.８６５g)を得る。
【００７５】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−
インドール−１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｃ化合物(１.８６５g、３.２４ミリモル、１.０当
量)をエタノール(３２.４ml、０.１Ｍ)に溶解し、室温
にて、エタノール(１２.４ml)に溶解したホウ水素化ナ
トリウム(１２４mg、３.２４ミリモル、１.０当量)で処
理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で反応
を抑え、濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水を加え、水性混合物を酢酸エチルで３回抽出
する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マ
グネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲ
ル(５０g)にて、クロロホルム／エーテル(１０:１、次
いで５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、上
記Ｄ化合物(１.６３８g)を得る。
【００７６】Ｅ．２−[４−[[２−ブチル−４−クロロ
−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニ
トリル 上記Ｄ化合物(１.６３８g、２.８４ミリモル、１.０当
量)を水酸化パラジウム／炭素(３２８mg、２０重量
％)、トリエチルアミン(１.１９ml、８.５２ミリモル、
３.０当量)およびエタノール(５６.８ml、０.０５Ｍ)と
コンバインし、水素ガスのバルーン下に４５分間置く。
次いで反応液をメタノール(６０ml)で希釈し、再生セル
ロースで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
(３５g)にて、クロロホルム／酢酸エチル(４:１)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、上記Ｅ化合物(１.１
８８g)を得る。
【００７７】Ｆ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール 上記Ｅ化合物(１.１１９g、２.６７ミリモル、１.０当
量)およびトリブチル錫アジド(２.２１８g、６.６８ミ
リモル、２.５当量)をキシレン(１０.７ml、０.２５Ｍ)
に溶解し、１５０℃で５時間加熱する。次いで反応液を
室温まで冷却し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
(７５g)にて、クロロホルム／メタノール／酢酸(３０:
１.５:０.０５、次いで３０:３:０.０５)で溶離するク
ロマトグラフィーに付して、上記Ｆ化合物(９４０mg)を
得る。
【００７８】Ｇ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノールモノリチウム塩 上記Ｆ化合物(９４０mg、２.０３ミリモル、１.０当量)
を、メタノール(１０ml、０.２Ｍ)および１Ｎ水酸化リ
チウム水溶液(１０ml、０.２Ｍ)に溶解する。反応液を
室温で３０分間攪拌し、濃縮する。残渣をＨＰ−２０樹
脂(５０g)にて、水(４００ml)、５％アセトン／水(４０
０ml)、１０％アセトン／水(４００ml)、２０％アセト
ン／水(４００ml)および３０％アセトン／水(４００ml)
で溶離するクロマトグラフィーに付す。生成物は２０％
と３０％間で溶出した。画分を〜５０ml容量に濃縮し、
凍結乾燥する。ＮＭＲスペクトルを得た後、生成物を水
(５０ml)に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過し、凍結
乾燥して標記化合物(７０８mg)を得る。
【００７９】実施例８ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−メ
タノールモノリチウム塩の製造:− Ａ．４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２,３−ジアミノトルエン(６７５mg、５.５３ミリモル)
を１０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、トリエチ
ルアミン(０.７７ml、５.５３ミリモル)を加える。混合
物を０℃に冷却し、１,１−ジクロロメチルメチルエー
テル(０.５０ml、５.５３ミリモル)を加え、反応液を室
温まで加温する。２０時間後、重炭酸ナトリウムで反応
を抑える。水性相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、７３０mgの
上記Ａ化合物を褐色固体で得、これを精製せずに次反応
に用いる。
【００８０】Ｂ．２−(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル)ベンゾニトリル 上記Ａ化合物(１３３mg、１.０１ミリモル)、２−フル
オロベンゾニトリル(１６４μl、１.５１ミリモル)およ
び微粉砕した炭酸カリウム(２７９mg、２.０２ミリモ
ル)を、１mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、コンバ
インし、８０℃に加熱する。２０時間攪拌後、ジメチル
ホルムアミドを減圧除去し、褐色固体残渣を飽和重炭酸
ナトリウムと酢酸エチル間に分配する。水性相を酢酸エ
チルで抽出し、コンバインした有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル２０g、５０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離)により精製して、１６０m
gの上記Ｂ化合物を白色固体で得る。
【００８１】Ｃ．２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｂ化合物(７１mg、０.３０ミリモル)を、５０％四
塩化炭素／ベンゼン(５ml)に溶解する。アゾビスイソブ
チロニトリル(１０mg、０.０６ミリモル)およびＮ−ブ
ロモスクシンイミド(６５mg、０.３６ミリモル)を加
え、混合物を７５℃に４時間加熱する。溶媒を除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル２０
g、１０％アセトン／トルエンで溶離)により精製して、
７９mgの上記Ｃ化合物を白色固体で得る。m．p．１３５
℃(分解)。
【００８２】Ｄ．２−[４−[(２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチ
ル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニト
リル 上記Ｃ化合物(１.２９６g、４.１５ミリモル)および２
−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド(９４９mg、４.１５ミリモル)(実施例
１／Ｃに準じ製造)を、アルゴン下２０mlのジクロロメ
タンに溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウ
ンデク−７−エン(０.６２１ml、４.１５ミリモル)を加
え、反応液を室温で１５時間攪拌する。次いで溶媒を減
圧除去し、オレンジ色油状残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル１４５g、１０％アセトン／トルエ
ン)により精製して、１.０５６３gの上記Ｄ化合物を黄
色固体で得る。m．p．１１７〜１３５℃。
【００８３】Ｅ．２−[４−[[２−ブチル−４−クロロ
−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル]メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]
ベンゾニトリル 上記Ｄ化合物(７５７mg、１.８１ミリモル)を８mlのエ
タノールに懸濁し、ホウ水素化ナトリウム(６９mg、１.
８１ミリモル)を加える。反応液を室温で５０分間攪拌
すると、全ての固体が溶解する。エタノールを除去し、
残渣(黄色油状物)を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム
間に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバイ
ンした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル１１０g、７％イソプロパノール／トル
エン)で精製して、６７５mgの上記Ｅ化合物を白色固体
で得る。
【００８４】Ｆ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−メタノールモノリチウム塩 上記Ｅ化合物(６００mg、１.４２ミリモル)およびトリ
ブチル錫アジド(９４９mg、２.８６ミリモル)をアルゴ
ン下、４mlのキシレンに溶解し、１１０℃で２０時間加
熱する。キシレンを減圧除去して、褐色油状物を得、フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル１６５g、５％
酢酸／５％メタノール／５０％トルエン／４０％酢酸エ
チル)で精製して、不溶白色沈殿物を含有する油状物を
得る。この残留油状物をメタノールに溶解し、濾過して
４９４mgの褐色油状物を得る。この油状物を２mlの１Ｎ
水酸化リチウムに溶解し、カラムクロマトグラフィー
(１００mlのＨＰ−２０樹脂、それぞれ１００mlの水乃
至４５％(増分５％にて)アセトン／水で溶離)で精製し
て、２５５mgの標記化合物を毛羽立った白色固体で得
る。m．p．２４０〜２７０℃。
【００８５】実施例９ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ジリチウム塩の製造:− Ａ．２−[２,３−ジブロモ−４−(ブロモメチル)−１Ｈ
−インドール−１−イル]ベンゾニトリル ２００mlの四塩化炭素および４０mlのベンゼン中の２−
(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)ベンゾニト
リル(２．３２３g。０．０１モル、１当量)(実施例７／
Ａに準じ製造)に室温にてＮ−ブロモスクシンイミド
(５．３４０g、０．０３モル、３当量)を加え、白色ラ
ンプの隣りに置く。室温でトータル５時間撹拌する。３
時間と４時間に別途Ｎ−ブロモスクシンイミド(０．５
３４g、０．００３モル、０．３当量と０．２７７g、
０．００１５モル、０．１５当量)を加える。塩化メチ
レン(２００ml)を加え、反応混合物を０℃に冷却し、濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン／塩化メチレン(１:１)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、上記Ａ化合物(３．２８g)を得る。ＴＬＣ:
Ｒf＝０．６５、トルエン／酢酸エチル＝１０:１、Ｕ
Ｖ。
【００８６】Ｂ．２−[２,３−ジブロモ−４−[(２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−
１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]ベン
ゾニトリル t−Ｂu ＯＨ／ＤＭＦ(１:１、１３．２ml、０．２５Ｍ)
中の２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド(６７９mg、３．６３６ミリモ
ル、１．１当量)(実施例５／Ｃに準じ製造)の溶液に、t
−Ｂu ＯＫ(４４５mg、３．９６６ミリモル、１．２当
量)を加え、混合物を室温で２５分間撹拌する。次いで
固体の上記Ａ化合物(１５５０mg、３．３０５ミリモ
ル、１当量)を加える。室温で５時間撹拌後、混合物を
３０mlの水に加え、塩化メチレン(３０ml×３)で抽出す
る。抽出物を水(１０ml)で洗い、塩化ナトリウム(１０m
l)で飽和にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、塩化メチレン／酢酸
エチル(１００:１)で溶離するクロマトグラフィーに付
して、上記Ｂ化合物(１３３５mg)を得る。ＴＬＣ: Ｒf
＝０．４、トルエン／酢酸エチル＝１０:１、ＵＶ。
【００８７】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン(２４ml、０．１Ｍ)中の上記Ｂ化合
物(１４５５mg、２．５３２ミリモル、１当量)およびス
ルファミン酸(８６０mg、８．８６２ミリモル、３．５
当量)に０℃にて、塩化ナトリウム(８０１mg、８．８６
２ミリモル、３．５当量)／水(２４ml、０．１Ｍ)を滴
下する。０℃で３０分間撹拌後、反応液に塩化メチレン
３０mlを加える。水性層を塩化メチレン(３０ml×３)で
抽出する。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,
３−ジブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸を得る。
【００８８】２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−
ジブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸／エタノール(５０．６ml、０．０５Ｍ)に、１Ｎ
水酸化ナトリウム(８．８６ml、８．８６ミリモル、
３．５当量)および水酸化パラジウム／炭素(２９９mg、
２０重量％)を加える。反応液を水素ガスのバルーン下
に１時間１５分間置く。４５分で、さらに水酸化パラジ
ウム／炭素(１００mg、６．７重量％)を加える。水(５
０ml)および塩化メチレン(２００ml)を加え、反応液を
濾過する。濾液に１Ｎ塩酸をpＨ４〜５まで加える。水
性層を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を飽和塩化
ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、塩化メチレン／メタ
ノール／酢酸(１００:２:０．１)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、上記Ｃ化合物(９４０mg)を得る。Ｔ
ＬＣ:Ｒf＝０．３、酢酸エチル／メタノール＝５:１、
ＵＶ。
【００８９】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｃ化合物(９１６mg、２．１１６ミリモル、１当
量)、Ｂu3ＳnＮ3(２１０８mg、６．３４８ミリモル、３
当量)およびキシレン(２６．４５ml、０．０８Ｍ)の混
合物を、１２０℃で４９時間加熱する。室温まで冷却
後、メタノール(１３．２ml)および酢酸(０．４８５m
l、４当量)を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。混
合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水(４０:１:１:０．５)で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、２−ブチル−４−クロロ−１
−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸を得る。
【００９０】２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−
インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸をメタノール(２０ml、０．１Ｍ)に溶解
する。水酸化リチウム水溶液(１Ｎ、５．２９ml、５．
２９ミリモル、２．５当量)を加える。室温で０．５時
間撹拌後、反応液の溶媒のほとんどを減圧蒸発する。残
渣をＨＰ−２０にてアセトン／水(５〜１５％)を用いる
クロマトグラフィーに付して、標記化合物(４７２mg)を
得る。ＴＬＣ: Ｒf＝０．３１、酢酸エチル／ピリジン
／酢酸／水(１０:１:１:０．５)、ＵＶ。
【００９１】実施例１０ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]ベンズイミダゾール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ジリチウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル]メチ
ル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル]ベンゾニトリル(０．６５g、２．０８ミリ
モル、実施例８／Ｃに準じ製造)および２−ブチル−４
−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド(０．４０９g、２．１９ミリモル、実施例５／Ｃに
準じ製造)を、２０．８mlの無水ジメチルホルムアミド
に入れる。次いで、新たに粉砕した炭酸セシウム(１．
０２g、３．１２ミリモル)を加え、反応液を室温で１６
時間撹拌する。次いで反応液を酢酸エチルと水間に分配
し、有機相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。粗油状物
をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ヘキサン／
アセトン＝８０:２０)で精製して、上記Ａ化合物を白色
固体で得る(０．６８g)。
【００９２】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記Ａ化合物(０．６３６g、１．５２ミリモル)および
スルファミン酸(０．３６９g、３．８０ミリモル)を、
１０．０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、次いで
溶液を０℃に冷却する。次いで４．０mlの水中の亜塩素
酸ナトリウム(０．３６１g、４．０ミリモル)の溶液を
加え、反応液を０℃で４５分間撹拌する。反応液を塩化
メチレンと水間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮する。
粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ア
セトン／ヘキサン／メタノール／酢酸＝６０:２５:１
０:５)で精製して、上記Ｂ化合物(０．４７４g)を得
る。
【００９３】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 上記Ｂ化合物(０．４６２g、１．０６ミリモル)および
トリブチル錫アジド(１．４１g、４．２４ミリモル)
を、６．０mlのキシレン中でコンバインし、反応液を１
００℃に１８時間加熱する。次いで反応液を元の容量の
半分まで濃縮し、さらに、１８時間加熱する。次いで反
応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、トルエン／アセトン／酢酸＝７０:２３:７)で精製
して、上記Ｃ化合物(０．４５０g)を得る。
【００９４】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]ベンズ
イミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｃ化合物(０．４３５g、０．９１２ミリモル)に、
１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液２．１mlを加える。溶解
するため、さらに７mlの水および０．５mlのメタノール
を加える。次いで溶液をＨＰ−２０カラムにて、それぞ
れ５００mlの水乃至２０％(増分２％にて)メタノール／
８０％水で溶離して精製する。生成物を集め、ミリポア
フィルターに通し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体
で得る(０．３７７g)。m.p．＞２８０℃。
【００９５】実施例１１ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ブチルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル ジメチルホルムアミド(３．０５ml、０．５Ｍ)中の２−
ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸(６６１mg、１．５２７ミリモ
ル、１当量、実施例９／Ｃに準じ製造)およびヨウ化n−
ブチル(５６２mg、３．０５４ミリモル、２当量)にアル
ゴン下、炭酸セシウム(１２４４mg、３．８１８ミリモ
ル、２．５当量)を加える。反応液を室温で２．５時間
撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を濾過する。濾液
をpＨ〜４緩衝剤で洗い、塩化ナトリウムで飽和にし、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(５:１)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物(６７１m
g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０．２１、ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３:１。
【００９６】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ブチルエステル・モノカリウム塩 上記Ａ化合物(６９３mg、１．４１７ミリモル、１当
量)、トリブチル錫アジド(２．３５３g、７．０８６ミ
リモル、５当量)およびキシレン(１ml)の混合物を、１
００℃で一夜加熱する。反応混合物をシリカゲルにて、
ヘキサン／酢酸エチル／酢酸(１００:８〜１５:１)、次
いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸(６０:４０:１)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、２−ブチル−４−ク
ロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得る。
【００９７】２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−
インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸をメタノール(２８ml、０．０５Ｍ)に溶
解し、炭酸水素カリウム水溶液(１Ｎ、１．８４ml、
１．８４ミリモル、１．３当量)を加える。混合物を室
温で２０分間撹拌する。水１０mlを加え、溶媒の一部を
減圧蒸発する。残渣をＨＰ−２０カラムにて、水、次い
で水／アセトン(１００:２５〜４０)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、標記化合物(５８１mg)を得る。
【００９８】実施例１２ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−ジブロモ−１
−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１
Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸ジリチウム塩の製造:− ２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−ジブロモ−１
−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
(０．３g、０．５１ミリモル、実施例９／Ｃに準じ製
造)およびトリブチル錫アジド(０．５１g、１．５ミリ
モル)を、０．３mlのトルエンに溶解し、８０℃で１５
時間加熱する。粗反応混合物を直接８０gのメルクシリ
カゲルに通し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸(６０:４
０:０．２)溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付す。
適切な画分をコンバインし、減圧濃縮し、メタノール／
１Ｎ水酸化リチウム(１:１)４mlに溶解する。この物質
を８０mlのＨＰ−２０に通し、１５％アセトンを含有す
る水性系を用いるクロマトグラフィーに付す。適切な画
分をコンバインし、１００mlに濃縮し、ミリポアで濾過
し、凍結乾燥する。凍結乾燥物をＰ2Ｏ5上で乾燥し、標
記化合物(０．２４g)を白色固体で得る。
【００９９】実施例１３ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−メチル−１−(２−メチル−１−オキソプロポキシ)
プロピルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−３−メチルブタン酸１−メチルエチル
エステル １０℃の塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化
亜鉛(２７．３mg)およびイソブチリルクロリド(４．９
２ml、４６．９ミリモル)に、温度を＜２５℃に維持し
ながら、イソブチルアルデヒド(新たに蒸留)(４．２６m
l、４６．９ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液
を室温で２．５時間撹拌する。次いで反応混合物を２０
％ＮaＯＡcで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して、上記Ａ化合物(６．０g)を透明
液体で得る。
【０１００】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(２−メチル−１−オキソプロポキシ)プロピ
ルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(６３０mg、１．４６ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(１．
０４g、５．８４ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(４３８m
g、２．９２ミリモル)、炭酸セシウム(２．１４g、６．
５７ミリモル)およびジメチルホルムアミド(３．２ml)
をコンバインし、６０℃で７時間撹拌する。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩衝
剤(２５ml×２)、pＨ７緩衝剤(２５ml×２)、飽和塩化
ナトリウム(２５ml×１)で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物を得る。メル
クシリカゲル(２４０ml)にて、酢酸エチル／ヘキサン
(２:７)で溶離するクロマトグラフィーで精製して、上
記Ｂ化合物(４５１mg)を得る。
【０１０１】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(２−メチル−１−
オキソプロポキシ)プロピルエステル キシレン(０．４５ml)中の上記Ｂ化合物(４５１mg、
０．７８４ミリモル)およびトリブチル錫アジド(１．３
g、３．９ミリモル)を、栓をしたフラスコ内で９３℃に
て１７．５時間撹拌する。反応混合物を直接メルクシリ
カゲル(４６g)にて、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(４
０:５９:１)で溶離するクロマトグラフィーを行う。生
成物含有画分を集め、メルクシリカゲルにて酢酸エチル
／酢酸／ヘキサン(３５:１:６４)で溶離して再精製す
る。上記Ｃ化合物(４３５mg)を油状物で得る。
【０１０２】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(２−メチル−１−
オキソプロポキシ)プロピルエステル・モノカリウム塩 アセトン(１ml)中の上記Ｃ化合物(４２４mg、０．７０
ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(０．７５ml、０．
７５ミリモル)を加えてpＨ８とする。この時点で、ＴＬ
Ｃにより若干の分解が認められる。溶液を減圧濃縮し、
ＨＰ−２０で精製する。生成物を、２５〜３０％アセト
ン／水に溶離しながら濾過し、〜３０mlのエタノールと
共に凍結乾燥して、標記化合物を白色凍結乾燥物で得る
(２８０mg)。
【０１０３】実施例１４ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
１−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)−２−
メチルプロピルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２,２−ジメチルプロピオン酸１−クロロ−２−メ
チルプロピルエステル １０℃の塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化
亜鉛(２７．３mg)およびトリメチルアセチルクロリド
(５．１１ml、４１．５ミリモル)に、温度を＜２５℃に
維持しながら、イソブチルアルデヒド(新たに蒸留)
(３．７７ml、４１．５ミリモル)を滴下する。滴下終了
時、反応液を室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を２０％ＮaＯＡcで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して、上記Ａ化合物(３．２５
g)を透明液体で得る。
【０１０４】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)
プロピルエステル ２．５mlのジメチルホルムアミド中に２−ブチル−４−
クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸(５５０mg、１．２７ミリモル、実施例９／
Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(９７９mg、５．０８ミリ
モル)、ヨウ化ナトリウム(３８１mg、２．５４ミリモ
ル)および炭酸セシウム(１．８６g、５．７２ミリモル)
を含有する混合物を、栓をしたフラスコ内で６０℃にて
７時間加熱する。反応混合物を冷却し、１１０mlの酢酸
エチルで希釈し、濾過する。有機抽出物をpＨ４緩衝剤
(１５ml×３)、水／塩水(１:１)２０mlおよび塩水３０m
lでリンスし、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して１．３gの粗生成物を得る。７５gのシ
リカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(４:１)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、５６７mgの上記Ｂ化合
物を得る。
【０１０５】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)−２−メチルプロピルエステル・モノカリウ
ム塩 上記Ｂ化合物(５５３mg、０．９３９ミリモル)、トリブ
チル錫アジド(１．５６g、４．６９ミリモル)およびキ
シレン(１ml)をコンバインし、栓をしたフラスコ内で９
３℃にて１８時間加熱する。次いで反応混合物を冷却
し、直接１００gのシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸
／ヘキサン(４０:１:８０)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。生成物含有画分をプールし、減圧濃縮し、ト
ルエンと共に蒸発させて、５３３mgの親酸形状の上記Ｃ
化合物(０．８４３ミリモル)を得る。かかる親酸化合物
を最小量のメタノールに溶解し、これに炭酸水素カリウ
ム(１０１mg、１．０１ミリモル)および水を加えて、対
応するカリウム塩に変換する。水／アセトン溶離剤を用
いる逆相ＨＰ−２０クロマトグラフィーで精製を行い、
標記化合物(０．４９g)を得る。
【０１０６】実施例１５ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエチルエステル・モ
ノカリウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド 塩化メチレン(５３０ml)中のクロロ酢酸(１０g、０．１
１モル)の溶液に０℃にて、ジエチルアミン・ＨＣl(１
５．３g、０．１４モル)、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(２６．４
g、０．１４モル)および４−メチルモルホリン(２９m
l、０．２７モル)を加える。反応液を０℃で１時間撹拌
後、反応液を室温で４時間撹拌する。次いで反応混合物
を水、１Ｎ塩酸(水性相が無色となるまで)および飽和塩
化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して上記Ａ化合物を黄色油状物で得る
(９．３g)。
【０１０７】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−(ジ
エチルアミノ)−２−オキソエチルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(３３１mg、０．７７ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(２２
９mg、１．５３ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(１７２m
g、１．１５ミリモル)、炭酸セシウム(６２２mg、１．
９１ミリモル)およびジメチルホルムアミド(１．５ml)
をコンバインし、室温で５．５時間撹拌する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩
衝剤(３０ml×３)、pＨ７緩衝剤(３０ml×３)、飽和塩
化ナトリウム(３０ml×１)で洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。メ
ルクシリカゲル(２５０ml)にて、４０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、４０
１mgの上記Ｂ化合物を得る。
【０１０８】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエ
チルエステル キシレン(０．８ml)中の上記Ｂ化合物(４０１mg、０．
７９ミリモル)およびトリブチル錫アジド(０．８g、
２．４ミリモル)を、栓をしたフラスコ内で１００℃に
て２４時間撹拌する。反応混合物を直接メルクシリカゲ
ル(４６g)に置き、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(７０:
２９:１)で溶離するクロマトグラフィーに付す。それぞ
れ別々にメルクシリカゲルにおいて、酢酸エチル／酢酸
／ヘキサン(６０:１:３９)で溶離して再精製した２つの
画分を集める。上記Ｃ化合物(４８４mg)を黄色固体で得
る。
【０１０９】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエ
チルエステル・モノカリウム塩 メタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(４８４mg、０．８
２ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(０．９ml、１．
１ミリモル)を加えてpＨ８とする。溶液を減圧濃縮し、
ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで精製する。２０〜
３０％エタノール／水で溶離した生成物画分を濾過し、
凍結乾燥して標記化合物を淡黄色凍結乾燥物で得る(２
７０mg)。
【０１１０】実施例１６ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造:− Ａ．２−ブチル−１−[[２,３−ジブロモ−１−(２−シ
アノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ジメチルホルムアミド(４．４ml、０．２４Ｍ)中の２−
ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド(１６１mg、１．０５８ミリモル、１当量、実施例１
／Ｈに準じ製造)および２−[２,３−ジブロモ−４−(ブ
ロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニト
リル(５４６mg、１．１６４ミリモル、１．１当量、実
施例９／Ｃに準じ製造)に、炭酸セシウム(８６２mg、
２．６４６ミリモル、２．５当量)を加える。混合物を
５０℃で２時間撹拌する。塩化メチレンを加え、混合物
を濾過する。濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、トルエン／
エチルエーテル(４:１)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、上記Ａ化合物(４５１mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf
＝０．４、シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２:
３。
【０１１１】Ｂ．２−ブチル−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン(８．４ml、０．１Ｍ)中の上記Ａ化
合物(４５１mg、０．８３５ミリモル、１当量)およびス
ルファミン酸(２８４mg、２．９２２ミリモル、３．５
当量)に０℃にて、水(８．４ml、０．１Ｍ)中の亜塩素
酸ナトリウム(２６４mg、２．９２２ミリモル、３．５
当量)の溶液を加える。反応液を０℃で３０分間撹拌す
る。水(１５ml)を加える。混合物を１０％メタノール／
塩化メチレンで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して２−ブチル−１−[[２,３−ジ
ブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸を得る。
【０１１２】エタノール(２６ml、０．０３２Ｍ)中の２
−ブチル−１−[[２,３−ジブロモ−１−(２−シアノフ
ェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸に、水酸化ナトリウム
水溶液(１Ｎ、２．９２３ml、２．９２３ミリモル、
３．５当量)、および水酸化パラジウム／炭素(１８６m
g)を加える。混合物を水素ガスのバルーン下に置き、室
温で撹拌する。１．５時間後、水２０mlおよびメタノー
ル４０mlを加え、反応液を濾過する。濾液を約２０mlに
濃縮し、１Ｎ−ＨＣlでpＨ〜２に酸性化する。混合物を
１０％メタノール／塩化メチレンで抽出する。抽出物を
塩水で洗い、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ピリジン／ＡcＯＨ／Ｈ2Ｏ(４０:１:１:０．５)で
溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物
(２００mg)を得る。
【０１１３】Ｃ．２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸 上記Ｂ化合物(１８４mg、０．４６２ミリモル、１当
量)、トリブチル錫アジド(６１３mg、１．８４７ミリモ
ル、４当量)およびキシレン(４．６ml、０．１Ｍ)の混
合物を、１２０℃で２４時間撹拌する。冷却後、混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸
(１００:１)、次いで酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
(１００:１０:１０:５)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、固体を得、これを再度、ＹＭＣ５−１０ＯＤ
Ｓカラムにて、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ／ＣＦ3ＣＯ2Ｈ(９０:
１０:０．１)５０％およびＨ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ／ＣＦ3Ｃ
Ｏ2Ｈ(９０:８００:０．９)５０％で溶離するＨＰＬＣ
で精製して、標記化合物(１４０mg)を得る。
【０１１４】実施例１７ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
１−(アセチルオキシ)エチルエステル・モノカリウム塩
の製造:− Ａ．酢酸１−クロロエチル 新たに溶融した塩化亜鉛(０．２５g)および１０℃の塩
化アセチル(１１ml、１５０．０ミリモル)に温度＜２０
℃に維持しながら、アセトアルデヒド(８．４ml、１５
０ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液を室温で
２時間撹拌する。反応液を塩化メチレンと２０％ＮaＯ
Ａc間に分配し、有機相を２０％ＮaＯＡcで２回洗った
後、減圧濃縮して褐色液体を得る。２８mmＨg、３７〜
３９℃で蒸留して精製を行い、上記Ａ化合物(４．２g)
を透明液体で得る。
【０１１５】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−(ア
セチルオキシ)エチルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(９１０mg、２．１ミリ
モル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(９３０
mg、７．６ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(７９５mg、
５．０３ミリモル)、炭酸セシウム(２．６g、７．９８
ミリモル)およびジメチルホルムアミド(４．０ml)をコ
ンバインし、室温で１６時間撹拌する。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩衝剤(２
回)、pＨ７緩衝剤(１回)、飽和塩化ナトリウム(１回)で
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
して黄色油状物を得る。メルクシリカゲル(２５０g)に
て、ヘキサン／酢酸エチル(８:２)で溶離するクロマト
グラフィーで精製して、上記Ｂ化合物(１．０６g)を得
る。
【０１１６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチルエステル 上記Ｂ化合物(９４３mg、１．８２ミリモル)、トリブチ
ル錫アジド(２．４１g、７．２７ミリモル)およびキシ
レン(０．９ml)を、６５℃で４２時間加熱する。さらに
トリブチル錫アジド(０．７g、２．１１ミリモル)を加
え、反応液を７０℃でさらに４時間加熱する。粗反応混
合物を１mlの塩化メチレンで希釈し、１３０gのメルク
シリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(３５:
１:６５)、次いで酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(５０:
５:５０)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、上記Ｃ化合物を得る。
【０１１７】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチルエステル
・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(７８３mg、
１．３２ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．４５
ミリモル、１．１ml)を加えpＨ８とする。溶液を減圧濃
縮し、ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで２回精製す
る。２５〜４０％エタノール／水に溶離した生成物画分
をプールし、濾過し、凍結乾燥して、標記化合物を白色
固体で得る(５３４mg)。
【０１１８】実施例１８ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエステル
の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸５−インダニルエス
テル 氷浴で冷却した９mlのジクロロメタン中に、２−ブチル
−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸(９０３mg、２．０３ミリモル、実施
例９／Ｃに準じ製造)、５−インダノール(３０７mg、
２．２９ミリモル)、２,６−ジメチルアミノピリジン
(５０．８mg、０．４１６ミリモル)およびトリエチアミ
ン(０．３７７ml、２．７０ミリモル)を含有する混合物
に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(５１９mg、２．７０ミリモル)を加
える。密栓した反応混合物を周囲温度まで一夜加温せし
め、次いで塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液でリンスする。有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．８３gの粗生
成物を得る。７５gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸
エチル(８:２)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して、１．０３gの上記Ａ化合物を得る。
【０１１９】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
５−イルエステル 上記Ａ化合物(１．０３g、１．８８ミリモル)、トリブ
チル錫アジド(１．８７g、５．６３ミリモル)およびキ
シレン(２ml)の混合物を、栓をしたフラスコ内で８８℃
にて１９時間加熱し、次いで別途０．７gのトリブチル
錫アジドを加え、加熱を６時間続ける。次いで反応混合
物を冷却し、直接２００gのシリカゲルにて、酢酸エチ
ル／酢酸／ヘキサン(３５:１:６５)で溶離するクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分をプールし、減圧濃
縮し、トルエンと共に蒸発して、９４０mgの標記化合物
を得る。
【０１２０】実施例１９ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロピルエス
テル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．１−クロロ−２−メチルプロピルプロパノエート 塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化亜鉛(４
１mg)に、塩化プロピオニル(５．０g、５４．０ミリモ
ル)を加える。反応液を１０℃に冷却し、温度を２５℃
に維持しながら、イソブチルアルデヒド(３．８９g、５
４．０ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液を室
温で１時間撹拌する。反応混合物を２０％ＮaＯＡcで洗
い、有機相を減圧濃縮して、上記Ａ化合物を得る。
【０１２１】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(１−オキソプロポキシ)プロピルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(８７０mg、２．０１ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(１．
１６g、７．０３ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(７５４m
g、５．０３ミリモル)、炭酸セシウム(２．３g、７．０
３ミリモル)およびジメチルホルムアミド(４．４ml)を
コンバインし、８０℃に６時間加熱する。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、濾過し、pＨ４緩衝剤、水および
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して１．５０gの粗生成物を得る。７０gのメルクシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(８:２)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物
(０．８４g)を得る。
【０１２２】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(１−オキソプロポ
キシ)プロピルエステル 上記Ｂ化合物(８４０mg、１．５０ミリモル)、トリブチ
ル錫アジド(１．９９g、６ミリモル)およびキシレン(２
ml)を、栓をしたフラスコ内で８０℃にて２７時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、直接１４４gのメ
ルクシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(３
５:１:６５)で溶離するクロマトグラフィーに付す。生
成物含有画分をプールして、６８２mgの上記Ｃ化合物を
得る。
【０１２３】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(１−オキソプロポ
キシ)プロピルエステル・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(６８２mg、
１．０６ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．１１
ml、１．１１ミリモル)を加えpＨ８とする。溶液を減圧
濃縮し、ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで精製す
る。３５〜４０％エタノール／水に溶離した生成物画分
をコンバインし、濾過し、凍結乾燥して、標記化合物を
白色固体(５１７mg)で得る。
【０１２４】実施例２０ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(３．７２ml)中の２−ブチル−４
−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸(７７９．２mg、１．８０ミリモル、実施
例９／Ｃに準じ製造)の溶液に、ヨウ化エチル(５６１．
５mg、３．６０ミリモル)および炭酸セシウム(１．５
g、４．５ミリモル)を加える。室温で１．５時間後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、濾過して炭酸セシウムを除
去する。酢酸エチル溶液をpＨ４緩衝剤(２０ml×２)、p
Ｈ７緩衝剤(２５ml×２)、飽和塩化ナトリウム(２０ml)
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して黄色油状物(８９０mg)を得る。フラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカゲル８３g、ヘキサン／酢酸
エチル＝８:２)で精製して、６６２mgの上記Ａ化合物を
得る。
【０１２５】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステル キシレン(６．６４ml)中の上記Ａ化合物(５９８．８m
g、１．３ミリモル)およびトリブチル錫アジド(１．７
３g、５．２ミリモル)を、フタをして１００℃にて３０
時間撹拌する。さらにトリブチル錫アジド(０．６５g、
１．９５ミリモル)を加え、加熱を１８時間続ける。反
応混合物を直接メルクシリカ(２２８ml)に置き、精製の
ため酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(３５:６４:１)で溶離
する。上記Ｂ化合物(５８５．３mg)を黄色固体で得る。
【０１２６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステル・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｂ化合物(５８４mg、
１．１９ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．３１
ml、１．３１ミリモル)を加えpＨ８とする。溶液を減圧
濃縮し、ＨＰ−２０で精製する。２５〜４０％エタノー
ル／水に溶離した生成物を濾過し、凍結乾燥して、標記
化合物を白色固体(５１０mg)で得る。
【０１２７】実施例２１ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステルの製造:− Ａ．４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシイミノ)
−３−オキソブタン酸エチルエステル ３０mlの酢酸中の２２．８gの４,４,４−トリフルオロ
アセト酢酸エチル(０．１２ミリモル)の撹拌氷冷溶液
に、３５mlの水中の亜硝酸ナトリウム(０．２９ミリモ
ル)の溶液を５０分にわたって滴下する。１５℃まで徐
々に加温しながら、反応を２時間続ける。水と酢酸を減
圧除去する(トルエンと共沸)。粗生成物を酢酸エチルと
飽和炭酸水素カリウム水溶液間に分配する。各層を分離
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素カリウム水溶液およ
び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２
１．４gの上記Ａ化合物を淡黄色油状物で得る。
【０１２８】Ｂ．２−ブチル−１−ヒドロキシ−４−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル １５０mlの飽和エタノール性アンモニア中のバレルアル
デヒド(９．８７ml、９２．９ミリモル)の溶液を０℃に
冷却し、これを上記Ａ化合物(１９．８g、９２．９ミリ
モル)に加える。この赤−オレンジ色溶液をアルゴン雰
囲気下０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、エーテルと共蒸発する。残渣を
１５０mlのエーテルに溶解し、０．１gの不溶物を濾去
する。濾液を減圧濃縮して、２７．７gの淡黄−オレン
ジ色のタフィー(taffy)を得る。７５０gのシリカゲルに
て、２lの塩化メチレン、次いで塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸(９８:１:１)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して、上記Ｂ化合物(９．８g)を淡黄色
固体で得る。m.p．７７．５〜８０．５℃。
【０１２９】Ｃ．２−ブチル−４−(トリフルオロメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル 氷浴温度のメタノール(５０ml)および水(５０ml)中の上
記Ｂ化合物(４．２５g、１５．００ミリモル)および酢
酸ナトリウム(１５g)の混合物に、撹拌下塩化第一チタ
ン溶液(５０mlの２０％溶液)を２０分にわたって滴下す
る。０℃で１時間後、反応生成物を室温まで加温し、１
時間撹拌する。反応生成物を酢酸エチル(３００ml×２)
で抽出する。コンバインした有機層をクエン酸(１００m
lの５％溶液)、次いで重炭酸ナトリウム水溶液(１００m
l)で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して上記Ｃ化合物(３．４２g)を固体で得る。m．p．５
１．０〜５３．０℃。
【０１３０】Ｄ．１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
メチルエステル ５mlのメタノールおよび１０mlのジエチルエーテルの混
合物に溶解した、２−ブチル−１−ヒドロキシ−４−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル(５０６mg、３．１４ミリモル)の
溶液に、ＴＬＣにより出発酸化合物の消失が認められる
まで、エーテル性ジアゾメタンを加える。次いで無水硫
酸マグネシウムを加え、溶液を濾過し、減圧濃縮する。
１０gのメルクシリカゲルにて、ＣＨＣl3／ヘキサン
(２:１)、次いでＣＨＣl3／Ｅt2Ｏ(１０:１)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ化合物
(５４０mg)を得る。
【０１３１】Ｅ．１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−カルボン酸メチルエステル ０．２３mlのジメチルホルムアミド中の上記Ｄ化合物
(４０．６mg、０．２３２ミリモル)、２−フルオロベン
ゾニトリル(３８μl、０．３４８ミリモル)、炭酸カリ
ウム(６４．１mg、０．４６４ミリモル)および１８−ク
ラウン−６(６．１mg、０．０２３２ミリモル)の混合物
を、１５０℃で１５０分間加熱する。室温まで冷却し、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、pＨ４緩衝
剤でリンスする。水性層をさらに酢酸エチルで２回以上
抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水でリンスし、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、無水硫酸マグネシウムで濾
過し、減圧濃縮する。５gのメルクシリカゲルにて、Ｃ
ＨＣl3／ヘキサン(５:１)、次いで１００％ＣＨＣl3で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、上記
Ｅ化合物(６１．６mg)を得る。
【０１３２】Ｆ．１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−カルボン酸 上記Ｅ化合物(８．０g、２８．９５ミリモル)、１Ｎ水
酸化ナトリウム(４３．３ml、４３．４ミリモル)、メタ
ノール(４３．４ml、４３．４ミリモル)およびテトラヒ
ドロフラン(４３．４ml)をコンバインし、５０℃で加熱
する。４時間４０分後、反応液を室温まで冷却し、１０
％塩酸(〜５０ml)を加え、白色固体を沈澱させる。混合
物を濾過し、生成物を白色固体で集める(７．２g)。
【０１３３】Ｇ．２−[４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ
−インドール−１−イル]ベンゾニトリル −２０℃のテトラヒドロフラン(蒸留、２７．３ml)中の
上記Ｆ化合物(７．１７g、２７．３ミリモル)の溶液
に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフ
ラン中１Ｍ、２７．３ml)を加え、室温まで加温し、２
１時間撹拌する。溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムでpＨ１４として反応を抑える。溶液をエーテ
ル(１００ml×３)で抽出し、塩化ナトリウムで洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡緑
色固体とする。固体を酢酸エチル／ヘキサンより２回再
結晶して、上記Ｇ化合物(５．５４g)を得る。
【０１３４】Ｈ．２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル]ベンゾニトリル 塩化メチレン(蒸留、６０ml)中の上記Ｇ化合物(５．４
６g、２２ミリモル)の溶液に０℃にて、ＣＢr４(１０．
２g、３０．８ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(７．５g、２８．６ミリモル)を加える。反応液を０℃
で１５分間撹拌し、次いで室温まで加温する。２．５時
間後、反応液を塩化メチレンに希釈し、直接メルクシリ
カゲルカラム(６６g)に置き、トルエン／ヘキサン(１:
１)で溶離して精製する。生成物画分を集め、濃縮し、
次いで冷酢酸エチルと共にトリチュレートして、上記Ｈ
化合物(５．８g)を得る。
【０１３５】Ｉ．２−ブチル−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−４
−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(４ml)中の上記Ｃ化合物(４７０m
g、１．７８ミリモル)および炭酸セシウム(５８５mg、
１．８ミリモル)の混合物を、室温で１５分間撹拌す
る。この反応混合物に、上記Ｈ化合物(５５５mg、１．
７８ミリモル)を加える。得られる混合物を室温で３時
間撹拌する。固体を濾別し、酢酸エチルで洗う。濾液を
減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、酢酸エチル／ヘキサン＝１:２)で精製し
て、上記Ｉ化合物(８７０mg)を油状物で得る。
【０１３６】Ｊ．２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル キシレン(５ml)中の上記Ｉ化合物(８００mg、１．６２
ミリモル)およびトリ−n−ブチル錫アジド(１．８８g、
５．６６ミリモル)の溶液を、１００〜１１０℃で２４
時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ク
ロマトグラフィーで精製する。所望生成物含有画分をコ
ンバインし、濃縮して標記化合物(６７５mg)を得る。
m．p．９３．０〜９５．０℃。
【０１３７】実施例２２ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジナトリウム塩の製造:− メタノール(５ml)中の２−ブチル−１−[[１−[２−(２
Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インド
ール−４−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
(４００mg、０．７４４ミリモル)および水性水酸化ナト
リウム(２Ｎ、１．５ml)の混合物を、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＨＰ−２０樹脂の
カラムに通し、水、次いで３０％メタノール／水で溶離
する。所望生成物含有画分を減圧濃縮して、標記化合物
(３８７mg)を得る。m．p．＞２５０℃。
【０１３８】実施例２３〜８２ 前述の詳細な説明並びに前記実施例に記載の方法手順を
採用して、以下に示す他の本発明化合物を製造する。
【化６０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【手続補正書】
【提出日】平成３年１２月２６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 Ｒ1は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、ハロアルキルまたは−
ＣＮ;Ｒ2はＨ、−ＣＮ、炭素数１〜１０のアルキル、炭
素数３〜１０のアルケニル、あるいはＦで置換された上
記アルキルもしくはアルケニル;脂肪族部の炭素数２〜
６のフェニルアルケニル;−(ＣＨ2)m−イミダゾール−
１−イル;−ＣＯ2Ｒ7および炭素数１〜４のアルキルか
ら選ばれる１または２個の基で任意に置換された−(Ｃ
Ｈ2)m−１,２,３−トリアゾリル;−(ＣＨ2)m−テトラゾ
リル;
【化２】
【化３】 、またはＲ1とＲ2はそれらが結合するイミダゾール核の
炭素原子と合して、式:
【化４】 のベンズイミダゾール基;Ａは水素、アルキル、ＣxＦ2x
＋1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、−(ＣＨ2)
xＯＨ、−(ＣＨ2)x−ＯＣ1〜4アルキル、
【化５】 または−ＣＯＲ9およびＢは水素、アルキル、ＣxＦ2x＋
1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲンまたはＣ1〜6アルコキシ;R3は炭素
数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニルも
しくはアルキニル、あるいはＦもしくは−ＣＯ2Ｒ7で置
換された上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル;炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数４〜１０の
シクロアルキルアルキル;炭素数５〜１０のシクロアル
キルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル;Ｆ
もしくは−ＣＯ2Ｒ7で任意に置換された−(ＣＨ2)sＺ
(ＣＨ2)mＲ'(ここで、Ｒ'はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜
6シクロアルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アル
キニルである);ベンジルまたはフェニル環上にハロゲ
ン、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
ルおよびニトロから選ばれる１または２個の置換基を有
するベンジル;Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アリール、シ
クロアルキル、アラルキルまたは
【化６】 Ｒ5は水素、
【化７】 ；Ｒ6はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;Ｒ7はＨ、炭
素数１〜８のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル;Ｒ8はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜４の
アシルまたはフェナシル;Ｒ9はＨ、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、−(ＣＨ2)pＣ6
Ｈ5、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13;Ｒ10は炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、１
−アダマンチル、１−ナフチル、１−(１−ナフチル)エ
チルまたは−(ＣＨ2)pＣ6H5;Ｒ11はＨ、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、別の５員乃至７員炭素環式基を縮合
して有することもある５員乃至７員炭素環式基、
【化８】 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜４
のアルキル、フェニル、ベンジルもしくはα−メチルベ
ンジル、またはＲ12とＲ13は共に合して、式:
【化９】 の基;ＱはＮＲ14、ＯまたはＣＨ2;Ｒ14およびＲ15はそ
れぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
またはシクロアルキル； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキ
ルもしくはベンジル、またはＲ17とＲ18は共に合して３
〜６の炭素原子を構成し、それらが結合する窒素原子と
共に４員乃至７員環を形成;R19はＨ、Ｃ1〜5アルキルま
たはフェニル;Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ
2Ｒ7;Ｒ21は水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルまたはアリールアルキルおよびＲ22は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまた
はアルコキシ、またはＲ21とＲ22は共に合して、−(Ｃ
Ｈ2)2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは
【化１０】 ＹはＯまたはＳ;ＺはＯ、ＮＲ6、またはＳ;mは１〜５;n
は１〜１０;pは０〜３;qは２〜３;rは０〜２;sは０〜
５;tは０または１;およびxは１〜６である)で示される
化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロ
ドラッグ。
【化１１】 Ｒ3がn−ブチル;イミダゾール部がインドールの４位に
結合;Ｘが炭素;二重結合が存在;Ｒ4がＨ Ｒ4'がＨ;およびＲ5がオルト−テトラゾール基またはＲ
11で置換されたオルト−テトラゾール基である請求項１
記載の化合物。
【化１２】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１の記載と同意義である)で示
される請求項１記載の化合物。
【化１３】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１の記載と同意義である)で示
される請求項１記載の化合物。
【化１４】 (式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ11は請求項１の記載と同意
義、およびＭは金属である)で示される請求項２３記載
の化合物。
【請求項３２】 哺乳動物の心肥大を予防する請求項２
９記載の医薬組成物。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成４年１０月２２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の詳細な説明
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、インドール−およびベ
ンズイミダゾール−置換イミダゾールおよびベンズイミ
ダゾール誘導体、更に詳しくは、抗高血圧剤として有用
な新規な置換イミダゾール化合物に関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明に係る新規化合物は、ホル
モンアンギオテンシンＩＩの作用を抑制することから、
たとえば抗高血圧剤として有用であって、下記式[Ｉ]で
示され、その医薬的に許容しうる塩およびプロドラッグ
をも包含する。
【化１５】 Ｒ1は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、ハロアルキルまたは−
ＣＮ;Ｒ2はＨ、−ＣＮ、炭素数１〜１０のアルキル、炭
素数３〜１０のアルケニル、あるいはＦで置換された上
記アルキルもしくはアルケニル;脂肪族部の炭素数２〜
６のフェニルアルケニル;−(ＣＨ2)m−イミダゾール−
１−イル;−ＣＯ2Ｒ７および炭素数１〜４のアルキルか
ら選ばれる１または２個の基で任意に置換された−（Ｃ
Ｈ2)m−１,２,３−トリアゾリル;−(ＣＨ2)m−テトラゾ
リル;
【化１６】 、またはＲ1とＲ2はそれらが結合するイミダゾール核の
炭素原子と合して、式:
【化１７】 のベンズイミダゾール基;Ａは水素、アルキル、ＣxＦ2x
＋1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、−(ＣＨ2)
xＯＨ、−(ＣＨ2)x−ＯＣ1〜4アルキル、
【化１８】 または−ＣＯＲ9およびＢは水素、アルキル、ＣxＦ2x＋
1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲンまたはＣ1〜6アルコキシ;Ｒ3は炭
素数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル
もしくはアルキニル、あるいはＦもしくは−ＣＯ2Ｒ7で
置換された上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
ル;炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数４〜１０の
シクロアルキルアルキル;炭素数５〜１０のシクロアル
キルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル;Ｆ
もしくは−ＣＯ2Ｒ7で任意に置換された−(ＣＨ2)sＺ
(ＣＨ2)mＲ'(ここで、Ｒ'はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜
6シクロアルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アル
キニルである);ベンジルまたはフェニル環上にハロゲ
ン、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
ルおよびニトロから選ばれる１または２個の置換基を有
するベンジル;Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水
素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アリール、シ
クロアルキル、アラルキルまたは
【化１９】 Ｒ5は水素、
【化２０】 ；Ｒ6はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;Ｒ7はＨ、炭
素数１〜８のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、
炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
ル;Ｒ8はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
シクロアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜４の
アシルまたはフェナシル;Ｒ9はＨ、炭素数１〜６のアル
キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、−(ＣＨ2)pＣ6
Ｈ5、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13;Ｒ10は炭素数１〜６
のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、１
−アダマンチル、１−ナフチル、１−(１−ナフチル)エ
チルまたは−(ＣＨ2)pＣ6H5;Ｒ11はＨ、炭素数１〜６の
アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、別の５員乃至７員炭素環式基を縮合
して有することもある５員乃至７員炭素環式基、
【化２１】 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜４
のアルキル、フェニル、ベンジルもしくはα−メチルベ
ンジル、またはＲ12とＲ13は共に合して、式:
【化２２】 の基;ＱはＮＲ14、ＯまたはＣＨ2;Ｒ14およびＲ15はそ
れぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
またはシクロアルキル； Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキ
ルもしくはベンジル、またはＲ17とＲ18は共に合して３
〜６の炭素原子を構成し、それらが結合する窒素原子と
共に４員乃至７員環を形成;Ｒ19はＨ、Ｃ1〜5アルキル
またはフェニル;R20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ2Ｒ
7;Ｒ21は水素、アルキル、シクロアルキル、アリールま
たはアリールアルキルおよびＲ22は水素、アルキル、シ
クロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはアル
コキシ、またはＲ21とＲ22は共に合して、−(ＣＨ2)
2−、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは
【化２３】 ＹはＯまたはＳ;ＺはＯ、ＮＲ6、またはＳ;mは１〜５;n
は１〜１０;pは０〜３;qは２〜３;rは０〜２;sは０〜
５;tは０または１;およびxは１〜６である)
【０００３】本発明は、上記式[Ｉ]の化合物および該化
合物[Ｉ]を用いた医薬組成物に関係する。本明細書にお
いて、それ自体またはより大なる基の一部として用いる
各種語句の定義は、以下の通りである。
【０００４】「アリール」とは、フェニル、またはハロゲ
ン,アルキル,アルコキシ,アルキルチオ,ヒドロキシ,ア
ルカノイル,ニトロ,アミノ,ジアルキルアミノまたはト
リフルオロメチル基で置換されたフェニルを指称する。
フェニルおよびモノ置換フェニルが好ましく、フェニル
が最も好ましい。
【０００５】「アルキル」とは、炭素数１〜１０の基を指
称し、炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。
【０００６】「シクロアルキル」とは、炭素数３〜７の基
を指称する。
【０００７】「アルコキシ」とは、炭素数１〜８の基を指
称し、炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。
【０００８】「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およ
びヨウ素を指称し、フッ素および塩素が好ましい。
【０００９】本発明において、化合物[Ｉ]のプロドラッ
グ体、すなわち、エステル、アセタールおよび／または
混合アセタール誘導体の包含を意図していることを理解
すべきである。たとえば、かかる誘導体は、Ｈ．バンド
カード著「Ｄesign of Ｐrodrugs」(エルセビア、１９
８５年)およびＫ．ヴィッダーら著「Ｍethods in Ｅnz
ymology」(Ｖol．４２、３０９〜３９６頁、アカデミッ
ク・プレス、１９８５年)に明記されている。化合物
[Ｉ]のプロドラッグ体は一般に、Ｒ11基(但し、Ｒ11≠
Ｈ)の少なくとも１個がＲ2,Ｒ4および／またはＲ5に存
在する化合物によって表わされるが、インビボで開裂し
て、Ｒ11が水素である化合物[Ｉ]を提供するＲ11のいず
れの成分も本発明の技術的範囲に属しうることが理解さ
れる。
【００１０】Ｒ4'がＨ、Ｒ4がＨ、二重結合が存在、Ｘ
が−ＣＨ＝であって、Ｒ1とＲ2がベンゼン環を形成しな
い化合物[Ｉ]を製造するため、式：
【化２４】 （Ｒ1はハロアルキル以外)または
【化２５】 (Ｒ1はハロアルキル)の化合物[ＩＩ]または[ＩＩ']を、
テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドなどの
溶媒中、カリウム・ヘキサメチルジシラザンなどのカッ
プリング剤の存在下で、式:
【化２６】 (式中、Ｌはハロゲンなどの脱離可能基である)の化合物
[ＩＩＩ]とカップリング反応させて、式：
【化２７】 または
【化２８】 の化合物［ＩＶ]または[ＩＶ']を得る。なお、化合物
[ＩＶ']は、公知の方法に従って、たとえばアシル化お
よびアルキル化によって、他のＲ2を有する化合物に変
換することができる。
【００１１】次いで、上記アルデヒド化合物[ＩＶ]をエ
タノールなどの溶媒中、ホウ水素化ナトリウムなどの還
元剤で処理して、式：
【化２９】 の化合物［Ｉa]、すなわち、Ｒ2が−ＣＨ2−ＯＨである
化合物[Ｉ]を得ることができる。Ｒ2が−ＣＨ2−ＯＨ以
外である化合物[Ｉ]は、公知の方法を用いて、化合物
[Ｉa]から製造することができる。たとえば、アルコー
ル化合物[Ｉa]をアルキル化またはアシル化することに
より、対応する化合物[Ｉ]を得ることができる。別法と
して、化合物[Ｉ]はアルデヒドのヴィッティッヒ同族体
化により、アルデヒド化合物[ＩＶ]から製造することが
できる。
【００１２】イミダゾールアルデヒド[ＩＩ](すなわ
ち、Ｒ1はハロアルキル以外)は、式:
【化３０】 の化合物[Ｖ]をピリジン中、酸化剤(たとえば酸化マン
ガン)で処理することにより、製造することができる。
【００１３】化合物[ＩＩＩ]は、以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、式：
【化３１】 化合物［ＶＩ]をたとえばピリジン中、酸化銅の存在
下、式:
【化３２】 (式中、Ｘはハロ、たとえば臭素である)の化合物[ＶＩ
Ｉ]とカップリング反応させて、式:
【化３３】 の化合物[ＶＩＩＩ]を得る。脱離可能基、たとえば臭素
などのハロゲンを公知の方法で付加して、式：
【化３４】 の化合物［ＩＩＩa]を得ることができる。
【００１４】化合物[ＶＩ]は、たとえば「Ｊ．Ｈeterocy
clic Ｃhem．」(２５、１頁、１９８８年)に記載の公知
方法に従って製造することができる。
【００１５】Ｘが−Ｎ−である化合物[Ｉ]は、以下の手
順で製造することができる。すなわち、式:
【化３５】 の化合物[ＩＸ][マチアスらの「Ｓynthetic Ｃommunica
tions」(５、４６１〜４６９頁、１９７５年)の記載に準
じ製造]を、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、炭酸
カリウムなどの塩基の存在下、式：
【化３６】 の化合物［Ｘ]と反応させて、式:
【化３７】 の化合物[ＸＩ]を得る。次いで、化合物[ＸＩ]を四塩化
炭素などの溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドおよびラ
ジカル開始剤(たとえば２,２'−アゾビスイソブチロニ
トリル)で処理して、式:
【化３８】 の中間体化合物[ＸＩＩ]を得ることができる。この中間
体化合物[ＸＩＩ]をアルデヒド[ＩＩ]とカップリング反
応させて、式:
【化３９】 のアルデヒド[ＸＩＩＩ]を得ることができる。アルデヒ
ド[ＸＩＩＩ]を上記アルデヒド[ＩＶ]と同様に処理し
て、式:
【化４０】 の化合物[ＸＩＶ]を得ることができる。次に、化合物
[ＸＩＶ]を式:(n−Ｂn)3ＳnＮ3の化合物と反応させて、
Ｘが−Ｎ−およびＲ5が
【化４１】 である化合物[Ｉ]を得ることができる。
【００１６】Ｘが−Ｎ−でおよびＲ5が
【化４２】 以外である化合物[Ｉ]は、上記化合物[Ｘ]の代わりに中
間体化合物[ＶＩＩ]を用いることにより製造することが
できる。
【００１７】Ｒ1とＲ2がそれらが結合するイミダゾール
核と合して、ベンズイミダゾールを形成する化合物[Ｉ]
は、Ｕ．Ｓ．特許Ｎo．４８８０８０４に記載の方法で
製造することができる。
【００１８】式:
【化４３】 の化合物[ＩＩ'](すなわち、Ｒ1はハロアルキル)は、以
下の手順で製造することができる。すなわち、先ず式：
【化４４】 の化合物［ＸＶ]を、たとえば、亜硝酸ナトリウム、お
よび酸化合物(たとえば酢酸)で処理して、式:
【化４５】 の中間体化合物[ＸＶＩ]を得る。次いで、この中間体化
合物[ＸＶＩ]を、水酸化アンモニウムの存在下、式: Ｒ3ＣＨＯ で示されるようなアルデヒドで処理して、式:
【化４６】 の化合物[ＸＶＩＩ]を得た後、たとえば酢酸ナトリウム
などの緩衝剤の存在下、ＴiＣl3で還元して、化合物[Ｉ
Ｉ']を得る。
【００１９】Ｘが−Ｎ−である化合物[Ｉ]は、上記化合
物[ＩＩ]および[ＩＩＩ]のカップリング反応の場合に記
載したのと同様にして、式：
【化４７】 の化合物［ＩＩＩb]を、化合物[ＩＩ]または[ＩＩ']と
カップリング反応させることによって製造することがで
きる。
【００２０】化合物[ＩＩＩb]は、公知の方法に従って
製造することができる。たとえば、Ｒ4がハロアルキル
である化合物[ＩＩＩb]を製造するには、先ず式:
【化４８】 の化合物[ＸＩＸ]を、ジオキサンおよびピリジンなどの
溶媒中、式:
【化４９】 の化合物[ＸＸ](たとえばＣＦ3−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−ＣＦ
3)と反応させて、式：
【化５０】 の中間体化合物［ＸＸＩ]を得る。
【００２１】化合物[ＸＸＩ]を水およびメタノールなど
の溶媒中、硫酸などの酸の存在下、亜鉛などの還元剤で
処理して、式:
【化５１】 の化合物[ＸＸＩＩ]を得る。
【００２２】次いで、化合物[ＸＸＩＩ]を上記化合物
[ＩＸ]、[ＸＩ]、[ＸＩＩ]、[ＸＩＩＩ]および[ＸＩＶ]
と同様に処理して、対応する化合物[Ｉ]を得る。
【００２３】Ｒ4がハロゲン(たとえばＦまたはＢr)であ
る化合物[ＩＩＩb]は、以下の手順で製造することがで
きる。すなわち、上記化合物[ＩＸ]をテトラヒドロフラ
ンなどの溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在
下、窒素保護基、たとえば(ＣＨ3)3ＳiＣＨ2ＣＨ2ＯＣ
Ｈ2Ｃlで処理して、たとえば式：
【化５２】 の化合物［ＸＸＩＩＩ]を得る。
【００２４】次いで、化合物[ＸＸＩＩＩ]をn−ブチル
リチウムなどの塩基で処理した後、Ｒ4がＦの中間体を
得る場合は式:
【化５３】 の化合物[ＸＸＩＶ][Ｗ．Ｅ．バーネットの「Ｊ．Ａme
r．Ｃhem．Ｓoc．」(Ｖol．１０６、４５２〜４５４頁、
１９８４年)の記載に準じ製造]で、またはＲ4がＢrの場
合はＮ−ブロモスクシンイミドで処理して、対応する
式:
【化５４】 または
【化５５】 の中間体化合物[ＸＸＶa]または[ＸＸＶＢ]を得る。
【００２５】上記化合物[ＸＸＶa]または[ＸＸＶb]は、
公知の方法で、たとえばテトラヒドロフラン中のフッ化
n−テトラブチルアンモニウムで処理することにより、
式:
【化５６】 または
【化５７】 の化合物[ＸＸＶＩa]または[ＸＸＶＩb]に変換すること
ができる。
【００２６】このように製造した中間体化合物を上述の
方法に付して、対応する化合物[Ｉ］を得ることができ
る。
【００２７】得られる化合物［Ｉ]は一般に、式:
【化５８】 または
【化５９】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記式[Ｉ]の記載と同意義である)で
示される。
【００２８】上記化合物[Ｉ']にあって、Ｒ1が水素、ハ
ロゲンまたはハロアルキル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
Ｏまたは−ＣＯＯＲ11;Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3
〜10アルケニル;Ｒ4およびＲ4'がＨまたは−ＣＯＯＨ;
およびＲ5がＲ11で置換されていてもよいオルト−テト
ラゾール基または−ＣＯＯＲ1 1の場合が最も好ましく、
また上記化合物[Ｉ"]にあって、Ｒ1が水素、ハロゲンま
たはハロアルキル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯまたは
−ＣＯＯＲ11;Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3〜10アル
ケニル;Ｒ4がＨ、ハロゲン(好ましくはＢrまたはＦ)ま
たはハロアルキル(好ましくはＣＦ3);およびＲ5がＲ11
で置換されていてもよいオルト−テトラゾール基または
−ＣＯＯＲ1 1の場合が最も好ましい。
【００２９】本発明の化合物[Ｉ]は、ホルモンアンギオ
テンシンＩＩ(Ａ−ＩＩ)の作用を抑制することから、た
とえば抗高血圧剤として有用である。
【００３０】アンギオテンシノゲン、血漿中のプソイド
グロブリンに対する酵素レニンの作用は、アンギオテン
シンＩを産生する。アンギオテンシンＩは、アンギオテ
ンシン変換酵素(ＡＣＥ)によってアンギオテンシンＩＩ
に変換する。アンギオテンシンＩＩは活性な昇圧物質で
あって、各種哺乳動物(たとえばヒト)における数形態の
高血圧の原因物質として関係する。本発明化合物は、標
的器官に対するレセプタにおけるＡ−ＩＩ作用を抑制す
るため、該ホルモン−レセプタ相互作用によって生じる
血圧の増大を防止する。従って、本発明化合物の１種
(または２種以上の混合物)を含有する医薬組成物を投与
することにより、哺乳動物(たとえばヒト)のアンギオテ
ンシン依存高血圧は緩和する。血圧を降下させるには、
１日当り約０.１〜１００mg／体重(kg)、好ましくは約
１〜１５mg／体重(kg)の量に基づく、１日１回用量、ま
たは好ましくは２〜４回の分割用量が適当である。有効
成分の投与は経口投与が好ましいが、鼻腔内投与、経皮
投与並びに皮下経路、筋肉内経路、静脈内経路または腹
腔内経路などの非経口投与も採用することができる。ま
た本発明化合物は、うっ血性心不全や心肥大の治療(予
防)にも有用である。
【００３１】また本発明化合物は、高血圧の治療に用い
られる利尿薬と組合せて配合することもできる。本発明
化合物と利尿薬から成る配合剤は、これを必要とする哺
乳動物に対して投与することができ、この場合の有効投
与量は、トータル１日用量として、本発明化合物が約３
０〜６００mg、好ましくは約３０〜３３０mgで、利尿薬
が約１５〜３００mg、好ましくは約１５〜２００mgであ
る。
【００３２】本発明化合物(ペプチド)との組合せ使用を
意図する利尿薬の具体例は、チアジド利尿薬(たとえば
クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、フルメチアジ
ド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、
メチルクロルチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチ
アジドまたはベンズチアジド)並びにエタクリン酸、チ
クリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミ
ン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリドおよびス
ピロノラクトンおよびこれらの塩である。
【００３３】化合物[Ｉ]は血圧の降下に用いる場合、経
口投与用として錠剤、カプセル剤もしくはエリキシル剤
などの剤形で、また非経口もしくは鼻腔内投与用として
殺菌溶液もしくは懸濁液で、あるいは経皮用パッチ剤の
形状で配合することができる。約１０〜５００mgの化合
物を、医薬実務で要求される単位投与形態において、生
理学的に許容しうるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、
保存剤、安定剤、フレーバー等と共に配合する。これら
の医薬組成物もしくは製剤における有効成分の量は、上
述の範囲での適当な投与量が得られるように設定する。
【００３４】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に
説明する。 実施例１ ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１−(２−カルボキシ
フェニル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジリチ
ウム塩の製造:− Ａ．２−[(４−メチルフェニル)ヒドラゾノ]プロピオン
酸エチルエステル パラ−トリルヒドラジン(１.２０２４g、９.８４ミリモ
ル、１.０当量)を、塩化メチレン(９.８ml、１Ｍ)中の
ピルビン酸エチル(１.０８ml、９.８４ミリモル、１.０
当量)および３Åシーブ(３.６g、３００重量％)と室温
にてコンバインする。３０分後、反応液を無水硫酸マグ
ネシウムで濾過し、濃縮して上記Ａ化合物(２.０９５g)
を得、これを精製または特性決定せずに次工程に用い
る。
【００３５】Ｂ．５−メチル−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸エチルエステル 上記Ａ化合物(２.０９５g、９.５１ミリモル、１.０当
量)を無水エタノール(９.８ml、１Ｍ)に溶解し、この反
応液に出発物質が存在しなくなるまで(４５分間)、塩化
水素ガスを吹き込む。次いで、反応溶液を濃縮し、酢酸
エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で１回
洗う。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸
ナトリウムで濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル(６
０g)にて、トルエン、次いでクロロホルム／ヘキサン
(１:４)、次いでエーテル／ヘキサン(２:３)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(１.５１８
７g)を得る。
【００３６】Ｃ．２−ブロモ安息香酸エチルエステル ２−ブロモ安息香酸(２.００５g、９.４７ミリモル、
１.０当量)を、ジメチルホルムアミド(１０ml、１Ｍ)中
のヨードエタン(１６０ml、１９.９ミリモル、２.０当
量)および重炭酸ナトリウム(１.６８g、１９.９ミリモ
ル、２.０当量)とコンバインし、室温にてトータル４日
間攪拌する。次いで反応液を水(２０ml)で希釈し、エー
テル／ヘキサン(１:１、２０ml×３)で抽出する。コン
バインした有機抽出物を亜硫酸水素ナトリウム１０％水
溶液(２０ml)、水(２０ml)および飽和塩化ナトリウム水
溶液(２０ml)で洗う。次に有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲル(５０g)にて、エーテル／ヘキサン(１:
６)で溶離するクロマトグラフィーに付し、上記Ｃ化合
物(２.１７g)を得る。
【００３７】Ｄ．１−[２−(エトキシカルボニル)フェ
ニル]−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル 上記Ｂ化合物(６０３mg、２.９７ミリモル、１.０当量)
を、ピリジン(３.０ml、１Ｍ)中の上記Ｃ化合物(１.６
９９g、７.４２ミリモル、２.５当量)および酸化銅(Ｉ)
(４２４mg、２.９７ミリモル、１.０当量)とコンバイン
し、１３０℃で３時間加熱する。次いで反応液を冷却
し、酢酸エチルで希釈し、これを先の工程で得た上記Ｄ
化合物とコンバインし、セライト(Ｃelite)で濾過す
る。濾液を水(３０ml×３)、０.５Ｎ塩酸(３０ml×２)
および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(３０ml×１)で洗
う。次いで有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸
マグネシウム上で濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲル
(４５g)にて、エーテル／ヘキサン(１:８)で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、上記Ｄ化合物(１.０２４６g)
を得る。
【００３８】Ｅ．５−(ブロモメチル)−１−[２−(エト
キシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 上記Ｄ化合物(１.００８４g、２.８７ミリモル、１.０
当量)を、四塩化炭素(４７.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−
ブロモスクシンイミド(５３１.４mg、２.９６ミリモ
ル、１.０３当量)およびアゾビスイソブチロニトリル
(２０.２mg、２重量％)とコンバインし、８０℃で２時
間加熱する。次いで反応液を０℃に冷却し、濾過し、濃
縮する。残渣をシカリゲル(４５g)にて、エーテル／ヘ
キサン(１:８、次いで１:５)で溶離するクロマトグラフ
ィーに付して、上記Ｅ化合物(１.０５２４g)を得る。
【００３９】Ｆ．ペンタンイミド酸エチルエステル塩酸
塩 ０℃に冷却した１l丸底フラスコの無水エタノール(６４
ml、１.０８モル)中のバレロニトリル(９２.０g、１.０
８モル)の溶液に、塩化水素ガスを吹き込む。フラスコ
の重量を定期的に測定し、重量が３９g(１.０８モル)を
越えるまで、塩化水素ガスの吹き込みを続ける。次いで
混合物に栓をし、０℃で６日間貯蔵する。次いでエーテ
ル(６５０ml)を加え(冷却)、混合物を−３０℃で２４時
間貯蔵する。得られる固体をブフナー漏斗に集め、大き
いビーカーに素早く移し、冷エーテルと共に素早くトリ
チュレートし、再度ブフナー漏斗に集める。次いで固体
を減圧乾燥して、上記Ｆ化合物をさらさらした白色固体
で得る(９５g)。
【００４０】Ｇ．２−ブチル−４−(ヒドロキシメチル)
イミダゾール ジヒドロキシアセトン二量体(５.０g、５５ミリモル)を
含有する３００mlステンレススチールのパール(Ｐarr)
圧力ボンベを、ドライアイス浴中で１時間冷却する。冷
却期間中、ボンベのフタをボンベの頂部に置き、少し減
圧して適切に保持する。この場合、フタを適切に保持す
る付属金具は冷却せず(後の処理を容易にするため)。ボ
ンベを十分に冷却したとき、ドライアイスコンデンサー
を備えた２５０ml三ツ首フラスコ内で液体アンモニアを
−７８℃で液化する。次いで冷却ボンベのフタを開け、
減圧を解放し、上記Ｆ化合物(９.１g、５５ミリモル)を
加え、直ちに２５０mlフラスコから液体アンモニアを加
える(約５５mlのアンモニアを加える)。適当な金具でボ
ンベを密封し、ドライアイス浴から取出し、室温まで加
温せしめる。次いでボンベを油浴中にほぼ半分まで浸漬
せしめ、７５℃に３時間加熱し、その間圧力を３２０ps
iまで上げる。次いで加熱を中止し、ボンベを室温まで
冷却する。圧力が１００psi以下に下がると、圧力リリ
ーフバルブをゆっくりと開け、アンモニアを蒸発せしめ
る(蒸発冷却はボンベの冷却を助成する)。圧力が完全に
平衡状態に達すると、ボンベを開け、その内容物を通常
のフラスコに移し、残留物をアセトニトリルで洗い出
す。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(１５００
g)にて、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウ
ム(８０:２０:１)で溶離するフラッシュクロマトグラフ
ィーに付して精製する。主要生成物を含有する画分(Ｒf
＝０.５)をコンバインし、濃縮する。次いで残渣をアセ
トニトリル(２００ml)より結晶化して、上記Ｇ化合物を
白色結晶固体で得る(５.７４g)。m．p．９２〜９３℃。
【００４１】Ｈ．２−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド 上記Ｇ化合物(３.０g、１９.５ミリモル、１.０当量)を
ピリジン(１００ml、０.２Ｍ)に溶解し、１００℃に加
熱する。酸化マンガン(ＩＶ)(２０g、２３０ミリモル、
１１.８当量)を加え、反応液を１００℃で１時間攪拌す
る。次いで反応液を濾過し、濃縮する。残渣をエーテル
よりトリチュレートして、上記Ｈ化合物(２.０g)を得
る。m．p．１１３.５〜１１４.５℃。
【００４２】Ｉ．５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１−[２−(エト
キシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸エチルエステル 上記Ｈ化合物(２０７.４mg、１.３６ミリモル、１.１当
量)をテトラヒドロフラン(３.０９ml、０.４４Ｍ)およ
びジメチルホルムアミド(１.０３ml、１.３Ｍ)に溶解
し、０℃に冷却し、カリウム・ヘキサメチルジシラザン
(１.９０ml、１.４２ミリモル、１.１５当量、０.７５
Ｍトルエン溶液)で処理する。反応液を０℃で１０分間
攪拌し、室温まで加温し、次いでテトラヒドロフラン
(２.０ml、０.６Ｍ)中の上記Ｅ化合物(５３３mg、１.２
４ミリモル、１.０当量)を加える。反応液を４時間攪拌
し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を抑え、酢酸エ
チルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣を
シリカゲル(２０g)にて、トルエン／アセトン(８:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付し、上記Ｉ化合物(５
１７mg)を得る。
【００４３】Ｊ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−[２−(エトキシカルボニル)フェニル]−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸エチルエステル 上記Ｉ化合物(５１７mg、１.０３ミリモル、１.０当量)
を無水エタノール(１０.３ml、０.１Ｍ)に溶解し、０℃
に冷却し、３.９mlの無水エタノールに溶解したＮaＢＨ
4(３８.８mg、１.０３ミリモル、１.０当量)で処理す
る。反応液を０℃で２０分間攪拌し、１Ｎ塩酸でpＨ４
として反応を抑え、濃縮する。残渣を水に溶解し、酢酸
エチルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上
で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣
をシリカゲル(２０g)にて、クロロホルム／メタノール
／水酸化アンモニウム(３０:１.２:０.０５)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、上記Ｊ化合物(３４５mg)
を得る。
【００４４】Ｋ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−(２−カルボキシフェニル)−１Ｈ−インドール−２−
カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｊ化合物(３４５mg、０.６８５ミリモル、１.０当
量)をメタノール(５.０ml、０.１４Ｍ)に溶解し、１Ｎ
水酸化リチウム水溶液(５.０ml、５.０ミリモル、７.３
当量)で処理する。反応液を室温で２０時間攪拌し、濃
縮する。残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０(２０g)にて、
水(１００ml)、１％アセトン／水(１２０ml)、３％アセ
トン／水(１２０ml)および５％アセトン／水(１２０ml)
で溶離するクロマトグラフィーに付す。物質を約５０ml
容量に濃縮し、凍結乾燥する。炭素およびプロトンＮＭ
Ｒスペクトルを得た後、生成物を水に溶解し、ポリカー
ボネート膜で濾過し、凍結乾燥して標記化合物(２７７.
４mg)を得る。
【００４５】実施例２ ２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドー
ル−１−イル]安息香酸モノリチウム塩の製造: − Ａ．２−(５−メチル−１Ｈ−インドール−１−イ
ル)安息香酸エチルエステル ５−メチルインドール−
(７３０.６mg、５.５７ミリモル、１.０当量)をピリジ
ン(５.６ml、１Ｍ)中の実施例１／Ｃ化合物(３.１８９
g、１３.９ミリモル、２.５当量)および酸化銅(Ｉ)(７
９７mg、５.５７ミリモル、１.０当量)とコンバインす
る。反応液を１２０℃で３時間加熱し、室温まで冷却
し、酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過する。濾液を
水(２回)、１Ｎ塩酸(２回)および飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液(１回)で洗う。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をシ
リカゲル(５０g)にて、ヘキサン／エーテル(４０:１、
次いで２０:１)で溶離するクロマトグラフィーに付し
て、８４８mgの上記Ａ化合物を得る。
【００４６】Ｂ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ａ化合物(８３４.７mg、２.９９ミリモル、１.０当
量)を、四塩化炭素(４９.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−ブ
ロモスクシンイミド(１.０７４g、６.０４ミリモル、
２.０２当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(２５.
０mg、３重量％)とコンバインし、８０℃で２.５時間加
熱する。反応液を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をク
ロロホルム(５ml)およびエーテル／ヘキサン(１:１、５
０ml)に溶解し、濾過し、濃縮する。生成物をシリカゲ
ル(５０g)にて、ヘキサン／エーテル(３０:１、次いで
１５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、ジブ
ロム化およびトリブロム化した上記Ｂ化合物の混合物７
４７.７mgを得る。
【００４７】Ｃ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 実施例１／Ｈ化合物(２７３.７mg、１.８０ミリモル、
１.１５当量)を、テトラヒドロフラン(３.９０ml、０.
４６Ｍ)およびジメチルホルムアミド(１.３０ml、１.４
Ｍ)に溶解し、０℃に冷却し、カリウム・ヘキサメチル
ジシラザン(２.６８ml、１.８８ミリモル、１.２当量、
０.７Ｍトルエン溶液)で処理する。反応液を室温まで１
５分間加温し、０℃に冷却し、次いで上記Ｂ化合物混合
物(６０７.１mg、１.５６ミリモル、１.０当量)／テト
ラヒドロフラン(１.５６ml、１Ｍ)を加える。浴の氷を
溶かし、混合物を室温トータルで３日間攪拌する。飽和
塩化アンモニウム水溶液(１５ml)で反応を抑え、反応液
を酢酸エチル(１５ml×３)で抽出する。有機抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲル(３５g)にて、トルエン／
アセトン(１４:１、次いで、１０:１)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、モノブロム化およびジブロム化
した上記Ｃ化合物の混合物４６９.２mgを得る。
【００４８】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１
−イル]安息香酸エチルエステル 上記Ｃ化合物混合物(４６９.２mg、１.０２ミリモル、
１.０当量)を無水エタノール(１０.２ml、０.１Ｍ)に溶
解し、室温にて、３.９mlの無水エタノールに溶解した
ＮaＢＨ4(３８.６ml、１.０２ミリモル、１.０当量)で
処理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で酸
性化して反応を抑え、濃縮する。残渣を水に溶解し、酢
酸エチルで３回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をシリカゲル(１８g)にて、クロロホルム／メタノー
ル／水酸化アンモニウム(３０:０.８:０.０５、次いで
３０:１:０.０５、次いで３０:２:０.０５)で溶離する
クロマトグラフィーに付して、モノブロム化およびジブ
ロム化した上記Ｄ化合物の混合物４６６.1mgを得る。
【００４９】Ｅ．２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸エチルエステ
ル 上記Ｄ化合物混合物(４２０mg、０.８２３ミリモル、
１.０当量)を、無水エタノール(１６.４ml、０.０５Ｍ)
中のトリエチルアミン(０.３４ml、２.４７ミリモル、
３.０当量)および水酸化パラジウム／炭素(８４mg、２
０重量％)とコンバインし、水素ガスのバルーン下、室
温にて４５分間設置する。次いで、反応液をエタノール
で希釈し、再生セルロースで濾過し、濃縮する。残渣を
シリカゲル(１０g)にて、ヘキサン／アセトン／水酸化
アンモニウム(２０:１０:０.０５、次いで２０:２０:
０.０５、次いで１０:２０:０.０５)で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｅ化合物(３２１.３mg)を
得る。
【００５０】Ｆ．２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム
塩 上記Ｅ化合物(２５２.７mg、０.５８６ミリモル、１.０
当量)をメタノール(１ml、０.６０Ｍ)に溶解し、１Ｎ水
酸化リチウム水溶液(１.０ml、１.０ミリモル、１.７当
量)で処理する。反応液を室温で３日間攪拌し、濃縮す
る。残渣を水に溶解し、ＨＰ−２０にて、水(１００m
l)、２％アセトン／水(７５ml)、５％アセトン／水(７
５ml)、１０％アセトン／水(１００ml)および２０％ア
セトン／水(１００ml)で溶離するクロマトグラフィーに
付す。物質を約５０ml容量に濃縮し、凍結乾燥する。炭
素およびプロトンＮＭＲスペクトルを得た後、生成物を
水(２０ml)に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過し、凍
結乾燥して１８４.１mgの標記化合物を得る。
【００５１】実施例３ ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１−フェニル−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸モノリチウム塩の製造:− Ａ．５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル 実施例１／Ｂ化合物(インドール)(１.０１６g、５.０ミ
リモル、１.０当量)およびブロモベンゼン(１.３２ml、
１２.５ミリモル、２.５当量)を、ピリジン(５ml、１
Ｍ)に溶解し、酸化銅(Ｉ)(７１５mg、５.０ミリモル、
１.０当量)で処理する。混合物を１３０℃でトータル
５.５時間加熱する。２.５時間に、さらにブロモベンゼ
ン(０.４ml)および酸化銅(Ｉ)(２１５mg)を加える。冷
却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過す
る。濾液を水(５０ml×３)、０.５Ｎ塩酸(５０ml×２)
および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０ml)で洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。
褐色残渣をシリカゲルにて、１０％エーテル／ヘキサン
で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物
(１.１０７g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４８,シリカゲ
ル,エーテル／ヘキサン＝１:３。
【００５２】Ｂ．５−(ブロモメチル)−１−フェニル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル 四塩化炭素(４０ml、０.１Ｍ)中の上記Ａ化合物(１.１
０５g、３.９６ミリモル、１.０当量)、Ｎ−ブロモスク
シンイミド(７２６mg、４.０８ミリモル、１.０３当量)
およびアゾビスイソブチロニトリル(２２mg、２重量％)
の混合物を、８０〜９０℃に維持した油浴中で７５分間
加熱する。混合物を０℃に冷却する。固体を濾取し、冷
四塩化炭素で洗う。濾液を減圧乾固する。残渣をシリカ
ゲルにて、１０％エーテル／ヘキサンで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(８７２mg)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４２,シリカゲル,エーテル／ヘキ
サン＝１:３。
【００５３】Ｃ．５−[(２−ブチル−５−ホルミル−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１−フェニル−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル 実施例１／Ｈ化合物(イミダゾールアルデヒド)(１０５m
g、０.６９ミリモル、１.１５当量)をアルゴン雰囲気
中、蒸留テトラヒドロフラン(１.４４ml)およびジメチ
ルホルムアミド(０.４８ml、０.３Ｍ)に溶解する。溶液
を氷浴で冷却し、カリウム・ヘキサメチルジシラザンの
０.７Ｎトルエン溶液(１.０３ml、０.７２ミリモル、
１.２当量)を滴下する。冷却浴を除去し、混合物を２０
分間攪拌する。再度氷浴で冷却後、テトラヒドロフラン
(１ml)中の上記Ｂ化合物(２１５mg、０.６ミリモル、
１.０当量)の溶液を加え、混合物を室温までゆっくりと
加温し、一夜攪拌下で放置する。飽和塩化アンモニウム
溶液を加えて、反応を抑える。生成物を酢酸エチル(３
０ml×３)に抽出する。コンバインした抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留
物をシリカゲルにて、アセトン／トルエン(１:１５、次
いで１:１２、次いで１:１０)混合物で溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｃ化合物(２５１mg)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３０,シリカゲル,アセトン／トル
エン＝１:４。
【００５４】Ｄ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
エステル 上記Ｃ化合物(２５１mg、０.５８ミリモル、１.０当量)
をエタノール(５.８ml、０.１Ｍ)に溶解し、エタノール
(２ml)中のホウ水素化ナトリウム(２２mg、０.５８ミリ
モル、１.０当量)の溶液で処理する。７５分後、１Ｎ塩
酸の添加でＰＨ４として反応を抑える。溶媒を減圧除去
する。水を加え、溶液を炭酸水素ナトリウム固体で塩基
性とする。生成物を酢酸エチル(２０ml×３)に抽出し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去す
る。残留物をシリカゲルにて、０．０５％水酸化アンモ
ニウムを含有するヘキサン／アセトン（１:１、次いで
１:２)で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ
化合物(２１９mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３１、シリ
カゲル,ヘキサン／アセトン１:２＋水酸化アンモニウ
ム。
【００５５】Ｅ．５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシ
メチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モノリ
チウム塩 上記Ｄ化合物(２１８mg、０.５０７ミリモル、１.０当
量)をメタノール(２.５ml)に溶解し、１Ｎ水酸化リチウ
ム溶液(１.５ml)を加えて、沈殿を起す。濁った混合物
を室温で一夜攪拌する。溶媒を減圧除去する。残渣を水
に溶解し、ＨＰ−２０(２０ml)を充填したカラムに適用
する。カラムを水(〜２５０ml)で溶出液が中性になるま
で溶離し、次いで水中のアセトン量を増大した混合物
(５％アセトン１００ml、１０％アセトン１００mlおよ
び１５％アセトン１００ml)で溶離する。生成物は１０
％および１５％アセトンによって溶離した。画分をコン
バインし、小容量に減圧濃縮する。凍結乾燥後、物質の
ＮＭＲスペクトルを得、回収し、水に溶解し、ポリカー
ボネート膜に通し、再度凍結乾燥して、標記化合物(１
６４mg)を得る。
【００５６】実施例４ ２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１
Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドー
ル−１−イル]安息香酸モノリチウム塩の製造: − Ａ．２−[２−(２−メチル−６−ニトロフェニル)
エチリデン]ヒドラジンカルボキサミド ３−ニトロ−オルト−キシレン(１.７７ml、１３.２３
ミリモル、１.０当量)を、ジメチルホルムアミドジメチ
ルアセタール(２.１１ml、１５.８８ミリモル、１.２当
量)、ジメチルホルムアミド(７.３５ml、１.８Ｍ)およ
びピロリジン(１.３２ml、１５.８８ミリモル、１.２当
量)とコンバインし、１１０℃で８時間加熱する。次い
で反応液を室温まで冷却し、濃縮する。残渣をジメチル
ホルムアミド(７.３５ml、１.８Ｍ)に溶解し、室温に
て、濃塩酸(１.２ml、１４.５５ミリモル、１.１当量)
および水(１６.５ml、０.８Ｍ)中のセミカルバジド塩酸
塩(１.５５g、１３.８９ミリモル、１.０５当量)の溶液
で処理する。混合物を室温で３０分間攪拌し、０℃に冷
却し、濾過する。沈殿物を水(３０ml)、冷エタノール
(１５ml)およびエチルエーテル(２５ml)で洗い、次いで
減圧乾燥して、上記Ａ化合物(２.４４g)を得る。
【００５７】Ｂ．４−メチル−１Ｈ−インドール 上記Ａ化合物(２０６.６mg、０.８７５ミリモル、１.０
当量)を、エタノール(１.７５ml、０.５Ｍ)および１０
％パラジウム／炭素(４１.３mg、２０重量％)とコンバ
インし、パール振とう器中、水素圧(６０psi)下に５時
間設置する。次いで反応液をメタノールで希釈し、再生
セルロースで濾過し、濃縮する。残渣をメルク(Ｍerck)
シリカゲル(５g)にて、クロロホルム／ヘキサン(４:
１、次いで３:１)で溶離するクロマトグラフィー付し
て、上記Ｂ化合物(１０１.７mg)を得る。
【００５８】Ｃ．２−(４−メチル−１Ｈ−インドール
−１−イル)安息香酸エチルエステル 上記Ｂ化合物(１０１.５mg、０.７７４ミリモル、１.０
当量)を、ピリジン(０.７７ml、１Ｍ)中、オルト−ブロ
モ安息香酸エチル(４４３mg、１.９３ミリモル、２.５
当量)(実施例１／Ｃ化合物の記載に準じ製造)および酸
化銅(Ｉ)(１３２.９mg、０.９２８ミリモル、１.２当
量)とコンバインし、１３０℃で２時間加熱する。次い
で反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セラ
イトで濾過する。濾液を水(２回)、１Ｎ塩酸、１Ｎ塩酸
(２回)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(１回)で洗
う。次いで溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグ
ネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
(１０g)にて、トルエン／ヘキサン(１:２)、次いでエー
テル／ヘキサン(１:１０)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。次いで生成物を再度メルクシリカゲル(１０
g)にて、エーテル／ヘキサン(１:４０、次いで１:１０)
で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｃ化合物
(１５４mg)を得る。
【００５９】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ｃ化合物(１４６.８mg、０.５２６ミリモル、１.０
当量)を、四塩化炭素(８.８ml、０.０６Ｍ)中のＮ−ブ
ロモスクシンイミド(１８８.９mg、１.０６ミリモル、
２.０２当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(４.４
mg、３重量％、ケミカル・ダイナミック・コーポレーシ
ョン)とコンバインし、６０℃で３０分間加熱する。こ
のとき、混合物の一滴を、陽性スターチ−ヨウ化カリウ
ムテストに付す。次いで反応液を０℃に冷却し、濾過
し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(１０g)にて、
エーテル／ヘキサン(１:４０、次いで１:１０)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ化合物をジおよ
びトリブロム化物混合物で得る(１１２.７mg)。
【００６０】Ｅ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[(２−ブチル−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]安
息香酸エチルエステル 上記Ｄ化合物混合物(１１２.７mg、０.２５８ミリモ
ル、１.０当量)を、実施例１／Ｈ化合物(４３.２mg、
０.２８４ミリモル、１.１当量)とコンバインし、t−ブ
タノール(０.５２ml、０.５Ｍ)およびテトラヒドロフラ
ン(０.２６ml、１Ｍ)に溶解する。次いで溶液をカリウ
ム・t−ブトキシド(３６.５mg。０.３０９ミリモル、
１.２当量)で処理し、室温で４時間攪拌する。さらにt
−ブタノール(０.２６ml)を加え、反応液を６０℃で３
０分間加熱する。溶液を室温まで冷却し、飽和塩化アン
モニウム水溶液および水で反応を抑え、酢酸エチルで３
回抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシ
リカゲル(５g)にて、トルエン／アセトン(１２:１)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｅ化合物(１
２８mg)を得る。
【００６１】Ｆ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イ
ミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１
−イル]安息香酸エチルエステル 上記Ｅ化合物(１２３.３mg、０.２４２ミリモル、１.０
当量)をエタノール(２.４ml、０.１Ｍ)に溶解し、室温
にて、エタノール(０.９２ml)に溶解したホウ水素化ナ
トリウム(９.２mg、０.２４２ミリモル、１.０当量)で
処理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で反
応を抑え、濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、水性混合物を酢酸エチルで３回抽出する。
有機抽出物を硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残
渣をメルクシリカゲル(５g)にて、クロロホルム／メタ
ノール／水酸化アンモニウム(３０:０.８:０.０５)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｆ化合物(１
２５.２mg)を得る。
【００６２】Ｇ．２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸エチルエステ
ル 上記Ｆ化合物(１１７.４mg、０.２３０ミリモル、１.０
当量)を、水酸化パラジウム／炭素(２３.５mg、２０重
量％)、トリエチルアミン(０.１０ml、０.６９０ミリモ
ル、３.０当量)およびエタノール(４.６ml、０.０５Ｍ)
とコンバインし、水素ガスのバルーン下で４５分間設置
する。次いで反応液をエタノールで希釈し、再生セルロ
ースで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(５
g)にて、クロロホルム／メタノール／水酸化アンモニウ
ム(３０:０.７:０.０５)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、上記Ｇ化合物(６５.２mg)を得る。
【００６３】Ｈ．２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロ
キシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]
−１Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム
塩 上記Ｇ化合物(６５.２mg、０.１５１ミリモル、１.０当
量)を、メタノール(１ml)および１Ｎ水酸化リチウム水
溶液(１ml)に溶解する。反応液を室温で３日間攪拌し、
濃縮する。残渣をＨＰ−２０樹脂(１０g)にて、水(１０
０ml)、５％アセトン／水(８０ml)、１０％アセトン／
水(８０ml)、２０％アセトン／水(８０ml)、および３５
％アセトン／水(８０ml)で溶離するクロマトグラフィー
に付す。生成物は１０％と３５％間で溶出する。画分を
〜２５ml容量に濃縮し、凍結乾燥する。ＮＭＲスペクト
ルを得た後、生成物を水(１５ml)に溶解し、ポリカーボ
ネート膜で濾過し、凍結乾燥して標記化合物(６４.７m
g)を得る。
【００６４】実施例５ ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−[２
−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２Ｈ−
インドール−２−カルボン酸ジリチウム塩の製造:− Ａ．１−(２−シアノフェニル)−５−メチル−１Ｈ−イ
ンドール−２−カルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(２０ml、０.５Ｍ)中の実施例１
／Ｂ化合物(２.０２７g、９.９７５ミリモル、１.０当
量、実施例１／Ｂの記載に準じ製造)、炭酸カリウム粉
末(２.７６g、１９.９５ミリモル、２.０当量)、２−フ
ルオロベンゾニトリル(２.７１ml、２４.９ミリモル、
２.５当量)および１８−クラウン−６(２６３mg、０.９
９ミリモル、０.１当量)の混合物を、１５０±５℃に維
持した油浴中で、加熱攪拌する。さらに３.５時間後に
２−フルオロベンゾニトリル(１.１ml、９.９７５ミリ
モル、１.０当量)、１８時間後に１８−クラウン−６
(２６３mg、０.１当量)を加える。２８時間の加熱後、
混合物を冷却し、水希釈し、エーテル／ヘキサン(１:
１、１００ml×３)で抽出する。コンバインした抽出物
を水(１回)および飽和塩化ナトリウム溶液(１回)で洗
い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除去
する。生成物をシリカゲル(１５０g)におけるクロマト
グラフィーに付し、速移動不純物をトルエン／ヘキサン
(２:１)で溶離し、次いで所望生成物をトルエンで溶離
して精製することにより、上記Ａ化合物(１.８８g)を得
る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４１,シリカゲル,５％酢酸エチル
／トルエン,ＵＶ。
【００６５】Ｂ．５−(ブロモメチル)−１−(２−シア
ノフェニル)−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチ
ルエステル 上記Ａ化合物(１.８８g、６.１７ミリモル、１.０当量)
を四塩化炭素(６２ml、０.１Ｍ)に溶解し、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド(１.１３g、６.３６ミリモル、１.０３
当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(３８mg、２重
量％、ケミカル・ダイナミックス・コーポレーション)
で処理する。混合物を５時間加熱還流する。このとき、
混合物の一滴を陰性スターチ−ヨウ化カリウムテストに
付す。氷浴で冷却後、固体を濾取し、冷四塩化炭素で洗
う。濾液を減圧乾固する。残留物をシリカゲル(１８０
g)にてクロマトグラフィーに付す。速移動不純物を５％
アセトン／ヘキサンで溶離する。次いで所望のブロモ化
合物を１０％アセトン／ヘキサンで溶離して、上記Ｂ化
合物(１.５４g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.２９、シリカ
ゲル、２０％アセトン／ヘキサン、ＵＶ。
【００６６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミ
ルイミダゾール 無水エタノール(４０ml)およびテトラヒドロフラン(８
０ml)の混合物中の実施例１／Ｇ化合物(６.１５g、３
９.９ミリモル)の溶液を、氷浴で冷却する。この冷溶液
に、Ｎ−クロロスクシンイミド(５.９g、４４.４ミリモ
ル)を６０分にわたって少量づつ加える。得られる混合
物を氷浴で３０分間攪拌し、次いで２５℃で３０分間攪
拌した後、スターチ−ヨウ素テストは陰性であった。混
合物を減圧濃縮して残渣を得、エーテル(４００ml)と共
にトリチュレートして、黄褐色固体を得る。トリチュレ
ートの母液を濃縮し、残渣を再度エーテル(４０ml)と共
にトリチュレートして、さらに黄褐色固体を得る。これ
らの固体をコンバインし、ピリジン(２００ml)に溶解
し、１００℃まで加温する。この温溶液に二酸化マンガ
ン(２０g)を加え、得られる黒色混合物を１００℃で１
時間攪拌する。温溶液を濾過し、濃縮する。残渣をシリ
カゲル(５００g)にて、ヘキサン／酢酸エチル(３:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付して精製を行い、Ｒf
＝０.４の主要生成物を得る。この生成物を石油エーテ
ルと共にトリチュレートして、上記Ｃ化合物を白色結晶
固体で得る(３.９g)。m．p．９６〜９７℃。
【００６７】Ｄ．５−[(２−ブチル−４−クロロ−５−
ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチル]−１
−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−２−カル
ボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(１５.１ml、０.２Ｍ)中の上記Ｂ
化合物(１.１６g、３.０２６ミリモル、１当量)および
上記Ｃ化合物(６２１mg、３.３３ミリモル、１.１当量)
の溶液をアルゴン雰囲気中、カリウム・t−ブトキシド
(４６２mg、３.７８ミリモル、１.２５当量)および１８
−クラウン−６(１６０mg、０.６ミリモル、０.２当量)
で処理し、混合物を室温で２７時間攪拌する。飽和塩化
アンモニウム溶液で反応を抑え、水希釈する。生成物を
酢酸エチル(５０ml×３)に抽出し、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を減圧除去する。残留物をシリカゲ
ル(１２０g)にてクロマトグラフィーに付す。出発物質
の未反応イミダゾールを１０％アセトン／ヘキサンで溶
離する。所望生成物を２０％アセトン／ヘキサンで溶離
して、上記Ｄ化合物(８１５mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝
０.３４、シリカゲル、３０％アセトン／ヘキサン、Ｕ
Ｖ。
【００６８】Ｅ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
メチル]−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボン酸エチルエステル 上記Ｄ化合物(８１５mg、１.６７ミリモル、１当量)を
エタノール(１７ml、０.１Ｍ)に溶解し、エタノール(５
ml)中のホウ水素化ナトリウム(６３mg、１.６７ミリモ
ル、１当量)の溶液で処理する。混合物を室温で１時間
攪拌し、次いで１Ｎ塩酸で酸性化し、室温で３０分間攪
拌する。溶媒を減圧除去する。希重炭酸ナトリウムを加
え、生成物を酢酸エチル(５０ml×３)に抽出する。コン
バインした有機抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を減圧除去する。残渣をシリカゲル(７０g)に
てクロマトグラフィーに付す。極性の小さい不純物をエ
ーテル／ヘキサン(１:１、次いで２:１)で溶離する。所
望アルコールをエーテルで溶離して、上記Ｅ化合物(５
６９mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４８、シリカゲル、エ
チルエーテル、ＵＶ。
【００６９】Ｆ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)
メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
ェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル 上記Ｅ化合物(７２.２mg、０.１４２９ミリモル、１.０
当量)およびトリブチル錫アジド(７１.２mg、０.２１４
ミリモル、１.５当量)を、キシレン(１.４ml、０.１Ｍ)
に溶解し、１４０〜１５０℃に維持した油浴で加熱す
る。６時間後にさらにトリブチル錫アジド(４７.５mg、
０.１４２９ミリモル、１当量)を加え、加熱をトータル
１２時間続ける。冷却後、溶媒を減圧除去し、残留物を
シリカゲル(１３g)にて、０.２％酢酸を含有する３％メ
タノール／ジクロロメタン、次いで０.２％酢酸を含有
する５％メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマ
トグラフィーに付して、上記Ｆ化合物(５５mg)を得る。
ＴＬＣ:Ｒf＝０.２８、シリカゲル、７％メタノール／
ジクロロメタン(１０ml当り２滴の酢酸含有)、ＵＶ。
【００７０】Ｇ．５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]
メチル]−１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
ェニル]−２Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジリチウ
ム塩 上記Ｆ化合物(５５mg、０.１０２ミリモル、１.０当量)
をメタノール(１ml)に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム溶液
(１ml)で処理する。混合物を室温で２０時間攪拌する。
溶媒を減圧除去する。残留物を、０.０４ミリモルスケ
ールの同じ反応工程で得た残留物とコンバインし、１２
mlのＨＰ−２０樹脂を充填したカラムにて精製する。カ
ラムを先ず水で溶離し、次いで２％アセトン／水で溶離
する。〜５０mlの水がカラムを通過した後に所望物質は
溶離を開始し、アセトンを加えると、溶離が促進する。
生成物含有画分をコンバインし、小容量に濃縮し、凍結
乾燥する。これを用いてＮＭＲスペクトルを得、回収
し、水(１０ml)に溶解し、ポリカーボネートフィルター
に通し、再度凍結乾燥して標記化合物(５５.０mg)を得
る。
【００７１】実施例６ ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル・モノナト
リウム塩の製造:− 実施例５／Ｆ化合物(８２mg、０.
１５３ミリモル、１当量)をメタノール(５ml)に溶解
し、１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液(０.３１ml、２.０当
量)で処理する。混合物を室温で数分間攪拌し、次いで
減圧乾固する。残渣を、ＨＰ−２０樹脂(１０ml)を充填
したカラムに適用する。カラムを先ず水で、次いで水中
のアセトン量を５％増分で増大して溶離する。生成物を
１５％および２０％アセトン／水で溶離する。生成物含
有画分をコンバインし、凍結乾燥する。これを用いてＮ
ＭＲスペクトルを得、回収し、水(１０ml)に溶解し、ポ
リカーボネート膜に通し、再度凍結乾燥して、標記化合
物(６３.５mg)を得る。
【００７２】実施例７ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−[２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−メタノール
モノリチウム塩の製造:− Ａ．１−(２−シアノフェニル)−４−メチル−１Ｈ−イ
ンドール 実施例４／Ｂ化合物(１.０４２g、７.９４ミリモル、
１.０当量)を、ジメチルホルムアミド(７.９４ml、１
Ｍ)中の２−フルオロベンゾニトリル(１.２９ml、１１.
９１ミリモル、１.５当量)および炭酸カリウム(２.１９
５g、１５.８８ミリモル、２.０当量)とコンバインし、
１５０℃で４時間加熱する。次いで反応液を室温まで冷
却し、水(２０ml)で希釈し、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マグネシウムで
濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル(５０g)に
て、クロロホルム／ヘキサン(１:３、次いで１:１)で溶
離するクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物(１.
５７g)を得る。
【００７３】Ｂ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−(ブロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ベ
ンゾニトリル 四塩化炭素(１３４ml、０.０５Ｍ)およびベンゼン(２
６.８ml、０.２５Ｍ)中の上記Ａ化合物(１.５５７g、
６.７０ミリモル、１.０当量)の溶液に、Ｎ−ブロモス
クシンイミド(３.６１５g、２０.１１ミリモル、３.０
当量)を加え、反応液を室温にて白色ランプの隣りに３
時間置く。次いで混合物をクロロホルム(１３４ml、０.
０５Ｍ)で希釈し、０℃に冷却し、濾過し、濃縮する。
残渣をメルクシリカゲル(１００g)にて、ヘキサン／ク
ロロホルム(１:１、次いで２:３、次いで１:２)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物(２.２
６８g)を得る。
【００７４】Ｃ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[(２−ブチル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−
イミダゾール−１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−
１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｂ化合物(２.２６８g、４.８４ミリモル、１.０当
量)を、実施例５／Ｃ化合物(９９３mg、５.３２ミリモ
ル、１.１当量)とコンバインし、t−ブタノール(９.７m
l、０.５Ｍ)およびジメチルホルムアミド(９.７ml、０.
５Ｍ)に溶解する。次いで溶液をカリウム・t−ブトキシ
ド(６７１mg、５.８０ミリモル、１.２当量)で処理し、
６０℃で９０分間加熱する。次いで反応液を室温まで冷
却し、水(４０ml)で希釈し、酢酸エチル(３０ml×３)で
抽出する。次に有機抽出物を水(２０ml)および飽和塩化
ナトリウム水溶液(２０ml)で洗い、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、硫酸マグネシウムで濾過し、濃縮する。残渣を
メルクシリカゲル(１００g)にて、トルエン／酢酸エチ
ル(２５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、
上記Ｃ化合物(１.８６５g)を得る。
【００７５】Ｄ．２−[３−(または２,３−ジ)ブロモ−
４−[[２−ブチル−４−クロロ−５−(ヒドロキシメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１Ｈ−
インドール−１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｃ化合物(１.８６５g、３.２４ミリモル、１.０当
量)をエタノール(３２.４ml、０.１Ｍ)に溶解し、室温
にて、エタノール(１２.４ml)に溶解したホウ水素化ナ
トリウム(１２４mg、３.２４ミリモル、１.０当量)で処
理する。反応液を室温で１時間攪拌し、１Ｎ塩酸で反応
を抑え、濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および水を加え、水性混合物を酢酸エチルで３回抽出
する。有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、硫酸マ
グネシウムで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲ
ル(５０g)にて、クロロホルム／エーテル(１０:１、次
いで５:１)で溶離するクロマトグラフィーに付して、上
記Ｄ化合物(１.６３８g)を得る。
【００７６】Ｅ．２−[４−[[２−ブチル−４−クロロ
−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル]メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニ
トリル 上記Ｄ化合物(１.６３８g、２.８４ミリモル、
１.０当量)を水酸化パラジウム／炭素(３２８mg、２０
重量％)、トリエチルアミン(１.１９ml、８.５２ミリモ
ル、３.０当量)およびエタノール(５６.８ml、０.０５
Ｍ)とコンバインし、水素ガスのバルーン下に４５分間
置く。次いで反応液をメタノール(６０ml)で希釈し、再
生セルロースで濾過し、濃縮する。残渣をメルクシリカ
ゲル(３５g)にて、クロロホルム／酢酸エチル(４:１)で
溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｅ化合物
(１.１８８g)を得る。
【００７７】Ｆ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノール 上記Ｅ化合物(１.１１９g、２.６７ミリモル、１.０当
量)およびトリブチル錫アジド(２.２１８g、６.６８ミ
リモル、２.５当量)をキシレン(１０.７ml、０.２５Ｍ)
に溶解し、１５０℃で５時間加熱する。次いで反応液を
室温まで冷却し、濃縮する。残渣をメルクシリカゲル
(７５g)にて、クロロホルム／メタノール／酢酸(３０:
１.５:０.０５、次いで３０:３:０.０５)で溶離するク
ロマトグラフィーに付して、上記Ｆ化合物(９４０mg)を
得る。
【００７８】Ｇ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−メタノールモノリチウム塩 上記Ｆ化合物(９４０mg、２.０３ミリモル、１.０当量)
を、メタノール(１０ml、０.２Ｍ)および１Ｎ水酸化リ
チウム水溶液(１０ml、０.２Ｍ)に溶解する。反応液を
室温で３０分間攪拌し、濃縮する。残渣をＨＰ−２０樹
脂(５０g)にて、水(４００ml)、５％アセトン／水(４０
０ml)、１０％アセトン／水(４００ml)、２０％アセト
ン／水(４００ml)および３０％アセトン／水(４００ml)
で溶離するクロマトグラフィーに付す。生成物は２０％
と３０％間で溶出した。画分を〜５０ml容量に濃縮し、
凍結乾燥する。ＮＭＲスペクトルを得た後、生成物を水
(５０ml)に溶解し、ポリカーボネート膜で濾過し、凍結
乾燥して標記化合物(７０８mg)を得る。
【００７９】実施例８ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−メ
タノールモノリチウム塩の製造:− Ａ．４−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール ２,３−ジアミノトルエン(６７５mg、５.５３ミリモル)
を１０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、トリエチ
ルアミン(０.７７ml、５.５３ミリモル)を加える。混合
物を０℃に冷却し、１,１−ジクロロメチルメチルエー
テル(０.５０ml、５.５３ミリモル)を加え、反応液を室
温まで加温する。２０時間後、重炭酸ナトリウムで反応
を抑える。水性相を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去して、７３０mgの
上記Ａ化合物を褐色固体で得、これを精製せずに次反応
に用いる。
【００８０】Ｂ．２−(４−メチル−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−１−イル)ベンゾニトリル 上記Ａ化合物(１３３mg、１.０１ミリモル)、２−フル
オロベンゾニトリル(１６４μl、１.５１ミリモル)およ
び微粉砕した炭酸カリウム(２７９mg、２.０２ミリモ
ル)を、１mlのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド中、コンバ
インし、８０℃に加熱する。２０時間攪拌後、ジメチル
ホルムアミドを減圧除去し、褐色固体残渣を飽和重炭酸
ナトリウムと酢酸エチル間に分配する。水性相を酢酸エ
チルで抽出し、コンバインした有機抽出物を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を除去する。残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル２０g、５０％
酢酸エチル／ヘキサンで溶離)により精製して、１６０m
gの上記Ｂ化合物を白色固体で得る。
【００８１】Ｃ．２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニトリル 上記Ｂ化合物(７１mg、０.３０ミリモル)を、５０％四
塩化炭素／ベンゼン(５ml)に溶解する。アゾビスイソブ
チロニトリル(１０mg、０.０６ミリモル)およびＮ−ブ
ロモスクシンイミド(６５mg、０.３６ミリモル)を加
え、混合物を７５℃に４時間加熱する。溶媒を除去し、
残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル２０
g、１０％アセトン／トルエンで溶離)により精製して、
７９mgの上記Ｃ化合物を白色固体で得る。m．p．１３５
℃(分解)。
【００８２】Ｄ．２−[４−[(２−ブチル−４−クロロ
−５−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)メチ
ル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]ベンゾニト
リル 上記Ｃ化合物(１.２９６g、４.１５ミリモル)および２
−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボキシアルデヒド(９４９mg、４.１５ミリモル)(実施例
１／Ｃに準じ製造)を、アルゴン下２０mlのジクロロメ
タンに溶解する。１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウ
ンデク−７−エン(０.６２１ml、４.１５ミリモル)を加
え、反応液を室温で１５時間攪拌する。次いで溶媒を減
圧除去し、オレンジ色油状残渣をフラッシュクロマトグ
ラフィー(シリカゲル１４５g、１０％アセトン／トルエ
ン)により精製して、１.０５６３gの上記Ｄ化合物を黄
色固体で得る。m．p．１１７〜１３５℃。
【００８３】Ｅ．２−[４−[[２−ブチル−４−クロロ
−５−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−
イル]メチル]−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル]
ベンゾニトリル 上記Ｄ化合物(７５７mg、１.８１ミリモル)を８mlのエ
タノールに懸濁し、ホウ水素化ナトリウム(６９mg、１.
８１ミリモル)を加える。反応液を室温で５０分間攪拌
すると、全ての固体が溶解する。エタノールを除去し、
残渣(黄色油状物)を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム
間に分配する。水性相を酢酸エチルで抽出し、コンバイ
ンした有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、溶媒を除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカゲル１１０g、７％イソプロパノール／トル
エン)で精製して、６７５mgの上記Ｅ化合物を白色固体
で得る。
【００８４】Ｆ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−メタノールモノリチウム塩 上記Ｅ化合物(６００mg、１.４２ミリモル)およびトリ
ブチル錫アジド(９４９mg、２.８６ミリモル)をアルゴ
ン下、４mlのキシレンに溶解し、１１０℃で２０時間加
熱する。キシレンを減圧除去して、褐色油状物を得、フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル１６５g、５％
酢酸／５％メタノール／５０％トルエン／４０％酢酸エ
チル)で精製して、不溶白色沈殿物を含有する油状物を
得る。この残留油状物をメタノールに溶解し、濾過して
４９４mgの褐色油状物を得る。この油状物を２mlの１Ｎ
水酸化リチウムに溶解し、カラムクロマトグラフィー
(１００mlのＨＰ−２０樹脂、それぞれ１００mlの水乃
至４５％(増分５％にて)アセトン／水で溶離)で精製し
て、２５５mgの標記化合物を毛羽立った白色固体で得
る。m．p．２４０〜２７０℃。
【００８５】実施例９ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ジリチウム塩の製造:− Ａ．２−[２,３−ジブロモ−４−(ブロモメチル)−１Ｈ
−インドール−１−イル]ベンゾニトリル ２００mlの四塩化炭素および４０mlのベンゼン中の２−
(４−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル)ベンゾニト
リル(２．３２３g。０．０１モル、１当量)(実施例７／
Ａに準じ製造)に室温にてＮ−ブロモスクシンイミド
(５．３４０g、０．０３モル、３当量)を加え、白色ラ
ンプの隣りに置く。室温でトータル５時間撹拌する。３
時間と４時間に別途Ｎ−ブロモスクシンイミド(０．５
３４g、０．００３モル、０．３当量と０．２７７g、
０．００１５モル、０．１５当量)を加える。塩化メチ
レン(２００ml)を加え、反応混合物を０℃に冷却し、濾
過する。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、ヘキサ
ン／塩化メチレン(１:１)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付して、上記Ａ化合物(３．２８g)を得る。ＴＬＣ:
Ｒf＝０．６５、トルエン／酢酸エチル＝１０:１、Ｕ
Ｖ。
【００８６】Ｂ．２−[２,３−ジブロモ−４−[(２−ブ
チル−４−クロロ−５−ホルミル−１Ｈ−インドール−
１−イル)メチル]−１Ｈ−インドール−１−イル]ベン
ゾニトリル t−Ｂu ＯＨ／ＤＭＦ(１:１、１３．２ml、０．２５Ｍ)
中の２−ブチル−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボキシアルデヒド(６７９mg、３．６３６ミリモ
ル、１．１当量)(実施例５／Ｃに準じ製造)の溶液に、t
−Ｂu ＯＫ(４４５mg、３．９６６ミリモル、１．２当
量)を加え、混合物を室温で２５分間撹拌する。次いで
固体の上記Ａ化合物(１５５０mg、３．３０５ミリモ
ル、１当量)を加える。室温で５時間撹拌後、混合物を
３０mlの水に加え、塩化メチレン(３０ml×３)で抽出す
る。抽出物を水(１０ml)で洗い、塩化ナトリウム(１０m
l)で飽和にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、塩化メチレン／酢酸
エチル(１００:１)で溶離するクロマトグラフィーに付
して、上記Ｂ化合物(１３３５mg)を得る。ＴＬＣ: Ｒf
＝０．４、トルエン／酢酸エチル＝１０:１、ＵＶ。
【００８７】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン(２４ml、０．１Ｍ)中の上記Ｂ化合
物(１４５５mg、２．５３２ミリモル、１当量)およびス
ルファミン酸(８６０mg、８．８６２ミリモル、３．５
当量)に０℃にて、塩化ナトリウム(８０１mg、８．８６
２ミリモル、３．５当量)／水(２４ml、０．１Ｍ)を滴
下する。０℃で３０分間撹拌後、反応液に塩化メチレン
３０mlを加える。水性層を塩化メチレン(３０ml×３)で
抽出する。有機抽出物を水洗し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮して２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,
３−ジブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸を得る。
【００８８】２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−
ジブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドー
ル−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸／エタノール(５０．６ml、０．０５Ｍ)に、１Ｎ
水酸化ナトリウム(８．８６ml、８．８６ミリモル、
３．５当量)および水酸化パラジウム／炭素(２９９mg、
２０重量％)を加える。反応液を水素ガスのバルーン下
に１時間１５分間置く。４５分で、さらに水酸化パラジ
ウム／炭素(１００mg、６．７重量％)を加える。水(５
０ml)および塩化メチレン(２００ml)を加え、反応液を
濾過する。濾液に１Ｎ塩酸をpＨ４〜５まで加える。水
性層を塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を飽和塩化
ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濃縮する。残渣をシリカゲルにて、塩化メチレン／メタ
ノール／酢酸(１００:２:０．１)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、上記Ｃ化合物(９４０mg)を得る。Ｔ
ＬＣ:Ｒf＝０．３、酢酸エチル／メタノール＝５:１、
ＵＶ。
【００８９】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｃ化合物(９１６mg、２．１１６ミリモル、１当
量)、Ｂu3ＳnＮ3(２１０８mg、６．３４８ミリモル、３
当量)およびキシレン(２６．４５ml、０．０８Ｍ)の混
合物を、１２０℃で４９時間加熱する。室温まで冷却
後、メタノール(１３．２ml)および酢酸(０．４８５m
l、４当量)を加え、混合物を室温で３日間撹拌する。混
合物を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／ピ
リジン／酢酸／水(４０:１:１:０．５)で溶離するクロ
マトグラフィーに付して、２−ブチル−４−クロロ−１
−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニ
ル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イ
ミダゾール−５−カルボン酸を得る。
【００９０】２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−
インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−
５−カルボン酸をメタノール(２０ml、０．１Ｍ)に溶解
する。水酸化リチウム水溶液(１Ｎ、５．２９ml、５．
２９ミリモル、２．５当量)を加える。室温で０．５時
間撹拌後、反応液の溶媒のほとんどを減圧蒸発する。残
渣をＨＰ−２０にてアセトン／水(５〜１５％)を用いる
クロマトグラフィーに付して、標記化合物(４７２mg)を
得る。ＴＬＣ: Ｒf＝０．３１、酢酸エチル／ピリジン
／酢酸／水(１０:１:１:０．５)、ＵＶ。
【００９１】実施例１０ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]ベンズイミダゾール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ジリチウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル]メチ
ル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−１−イル]ベンゾニトリル(０．６５g、２．０８ミリ
モル、実施例８／Ｃに準じ製造)および２−ブチル−４
−クロロ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデ
ヒド(０．４０９g、２．１９ミリモル、実施例５／Ｃに
準じ製造)を、２０．８mlの無水ジメチルホルムアミド
に入れる。次いで、新たに粉砕した炭酸セシウム(１．
０２g、３．１２ミリモル)を加え、反応液を室温で１６
時間撹拌する。次いで反応液を酢酸エチルと水間に分配
し、有機相を塩水で洗い、乾燥し、濃縮する。粗油状物
をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ヘキサン／
アセトン＝８０:２０)で精製して、上記Ａ化合物を白色
固体で得る(０．６８g)。
【００９２】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−ベンズイミダゾール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 上記Ａ化合物(０．６３６g、１．５２ミリモル)および
スルファミン酸(０．３６９g、３．８０ミリモル)を、
１０．０mlの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、次いで
溶液を０℃に冷却する。次いで４．０mlの水中の亜塩素
酸ナトリウム(０．３６１g、４．０ミリモル)の溶液を
加え、反応液を０℃で４５分間撹拌する。反応液を塩化
メチレンと水間に分配し、有機相を乾燥し、濃縮する。
粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(ＳiＯ2、ア
セトン／ヘキサン／メタノール／酢酸＝６０:２５:１
０:５)で精製して、上記Ｂ化合物(０．４７４g)を得
る。
【００９３】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−ベンズイミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミ
ダゾール−５−カルボン酸 上記Ｂ化合物(０．４６２g、１．０６ミリモル)および
トリブチル錫アジド(１．４１g、４．２４ミリモル)
を、６．０mlのキシレン中でコンバインし、反応液を１
００℃に１８時間加熱する。次いで反応液を元の容量の
半分まで濃縮し、さらに、１８時間加熱する。次いで反
応液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Ｓi
Ｏ2、トルエン／アセトン／酢酸＝７０:２３:７)で精製
して、上記Ｃ化合物(０．４５０g)を得る。
【００９４】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]ベンズ
イミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジリチウム塩 上記Ｃ化合物(０．４３５g、０．９１２ミリモル)に、
１．０Ｍ水酸化リチウム水溶液２．１mlを加える。溶解
するため、さらに７mlの水および０．５mlのメタノール
を加える。次いで溶液をＨＰ−２０カラムにて、それぞ
れ５００mlの水乃至２０％(増分２％にて)メタノール／
８０％水で溶離して精製する。生成物を集め、ミリポア
フィルターに通し、凍結乾燥して標記化合物を白色固体
で得る(０．３７７g)。m.p．＞２８０℃。
【００９５】実施例１１ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
ブチルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸ブチルエステル ジメチルホルムアミド(３．０５ml、０．５Ｍ)中の２−
ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)
−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダ
ゾール−５−カルボン酸(６６１mg、１．５２７ミリモ
ル、１当量、実施例９／Ｃに準じ製造)およびヨウ化n−
ブチル(５６２mg、３．０５４ミリモル、２当量)にアル
ゴン下、炭酸セシウム(１２４４mg、３．８１８ミリモ
ル、２．５当量)を加える。反応液を室温で２．５時間
撹拌する。酢酸エチルを加え、混合物を濾過する。濾液
をpＨ〜４緩衝剤で洗い、塩化ナトリウムで飽和にし、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残渣をシ
リカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(５:１)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物(６７１m
g)を得る。ＴＬＣ:Ｒf＝０．２１、ヘキサン／酢酸エチ
ル＝３:１。
【００９６】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ブチルエステル・モノカリウム塩 上記Ａ化合物(６９３mg、１．４１７ミリモル、１当
量)、トリブチル錫アジド(２．３５３g、７．０８６ミ
リモル、５当量)およびキシレン(１ml)の混合物を、１
００℃で一夜加熱する。反応混合物をシリカゲルにて、
ヘキサン／酢酸エチル／酢酸(１００:８〜１５:１)、次
いでヘキサン／酢酸エチル／酢酸(６０:４０:１)で溶離
するクロマトグラフィーに付して、２−ブチル−４−ク
ロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を得る。
【００９７】２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２
−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸をメタノール(２８ml、０．０５Ｍ)に溶解
し、炭酸水素カリウム水溶液(１Ｎ、１．８４ml、１．
８４ミリモル、１．３当量)を加える。混合物を室温で
２０分間撹拌する。水１０mlを加え、溶媒の一部を減圧
蒸発する。残渣をＨＰ−２０カラムにて、水、次いで水
／アセトン(１００:２５〜４０)で溶離するクロマトグ
ラフィーに付して、標記化合物(５８１mg)を得る。
【００９８】実施例１２ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−ジブロモ−１
−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１
Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾー
ル−５−カルボン酸ジリチウム塩の製造:− ２−ブチル−４−クロロ−１−[[２,３−ジブロモ−１
−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イ
ル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
(０．３g、０．５１ミリモル、実施例９／Ｃに準じ製
造)およびトリブチル錫アジド(０．５１g、１．５ミリ
モル)を、０．３mlのトルエンに溶解し、８０℃で１５
時間加熱する。粗反応混合物を直接８０gのメルクシリ
カゲルに通し、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸(６０:４
０:０．２)溶剤系を用いるクロマトグラフィーに付す。
適切な画分をコンバインし、減圧濃縮し、メタノール／
１Ｎ水酸化リチウム(１:１)４mlに溶解する。この物質
を８０mlのＨＰ−２０に通し、１５％アセトンを含有す
る水性系を用いるクロマトグラフィーに付す。適切な画
分をコンバインし、１００mlに濃縮し、ミリポアで濾過
し、凍結乾燥する。凍結乾燥物をＰ2Ｏ5上で乾燥し、標
記化合物(０．２４g)を白色固体で得る。
【００９９】実施例１３ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−メチル−１−(２−メチル−１−オキソプロポキシ)
プロピルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−３−メチルブタン酸１−メチルエチル
エステル １０℃の塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化
亜鉛(２７．３mg)およびイソブチリルクロリド(４．９
２ml、４６．９ミリモル)に、温度を＜２５℃に維持し
ながら、イソブチルアルデヒド(新たに蒸留)(４．２６m
l、４６．９ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液
を室温で２．５時間撹拌する。次いで反応混合物を２０
％ＮaＯＡcで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
濾過し、減圧濃縮して、上記Ａ化合物(６．０g)を透明
液体で得る。
【０１００】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(２−メチル−１−オキソプロポキシ)プロピ
ルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(６３０mg、１．４６ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(１．
０４g、５．８４ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(４３８m
g、２．９２ミリモル)、炭酸セシウム(２．１４g、６．
５７ミリモル)およびジメチルホルムアミド(３．２ml)
をコンバインし、６０℃で７時間撹拌する。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩衝
剤(２５ml×２)、pＨ７緩衝剤(２５ml×２)、飽和塩化
ナトリウム(２５ml×１)で洗い、無水硫酸マグネシウム
上で乾燥し、濾過し、濃縮して透明油状物を得る。メル
クシリカゲル(２４０ml)にて、酢酸エチル／ヘキサン
(２:７)で溶離するクロマトグラフィーで精製して、上
記Ｂ化合物(４５１mg)を得る。
【０１０１】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(２−メチル−１−
オキソプロポキシ)プロピルエステル キシレン(０．４５ml)中の上記Ｂ化合物(４５１mg、
０．７８４ミリモル)およびトリブチル錫アジド(１．３
g、３．９ミリモル)を、栓をしたフラスコ内で９３℃に
て１７．５時間撹拌する。反応混合物を直接メルクシリ
カゲル(４６g)にて、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(４
０:５９:１)で溶離するクロマトグラフィーを行う。生
成物含有画分を集め、メルクシリカゲルにて酢酸エチル
／酢酸／ヘキサン(３５:１:６４)で溶離して再精製す
る。上記Ｃ化合物(４３５mg)を油状物で得る。
【０１０２】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(２−メチル−１−
オキソプロポキシ)プロピルエステル・モノカリウム塩 アセトン(１ml)中の上記Ｃ化合物(４２４mg、０．７０
ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(０．７５ml、０．
７５ミリモル)を加えてpＨ８とする。この時点で、ＴＬ
Ｃにより若干の分解が認められる。溶液を減圧濃縮し、
ＨＰ−２０で精製する。生成物を、２５〜３０％アセト
ン／水に溶離しながら濾過し、〜３０mlのエタノールと
共に凍結乾燥して、標記化合物を白色凍結乾燥物で得る
(２８０mg)。
【０１０３】実施例１４ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
１−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)−２−
メチルプロピルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２,２−ジメチルプロピオン酸１−クロロ−２−メ
チルプロピルエステル １０℃の塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化
亜鉛(２７．３mg)およびトリメチルアセチルクロリド
(５．１１ml、４１．５ミリモル)に、温度を＜２５℃に
維持しながら、イソブチルアルデヒド(新たに蒸留)
(３．７７ml、４１．５ミリモル)を滴下する。滴下終了
時、反応液を室温で１時間撹拌する。次いで反応混合物
を２０％ＮaＯＡcで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して、上記Ａ化合物(３．２５
g)を透明液体で得る。
【０１０４】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(２,２−ジメチル−１−オキソプロポキシ)
プロピルエステル ２．５mlのジメチルホルムアミド中に２−ブチル−４−
クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イン
ドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−
カルボン酸(５５０mg、１．２７ミリモル、実施例９／
Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(９７９mg、５．０８ミリ
モル)、ヨウ化ナトリウム(３８１mg、２．５４ミリモ
ル)および炭酸セシウム(１．８６g、５．７２ミリモル)
を含有する混合物を、栓をしたフラスコ内で６０℃にて
７時間加熱する。反応混合物を冷却し、１１０mlの酢酸
エチルで希釈し、濾過する。有機抽出物をpＨ４緩衝剤
(１５ml×３)、水／塩水(１:１)２０mlおよび塩水３０m
lでリンスし、次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、減圧濃縮して１．３gの粗生成物を得る。７５gのシ
リカゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(４:１)で溶離す
るクロマトグラフィーに付して、５６７mgの上記Ｂ化合
物を得る。
【０１０５】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)−２−メチルプロピルエステル・モノカリウ
ム塩 上記Ｂ化合物(５５３mg、０．９３９ミリモル)、トリブ
チル錫アジド(１．５６g、４．６９ミリモル)およびキ
シレン(１ml)をコンバインし、栓をしたフラスコ内で９
３℃にて１８時間加熱する。次いで反応混合物を冷却
し、直接１００gのシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸
／ヘキサン(４０:１:８０)で溶離するクロマトグラフィ
ーに付す。生成物含有画分をプールし、減圧濃縮し、ト
ルエンと共に蒸発させて、５３３mgの親酸形状の上記Ｃ
化合物(０．８４３ミリモル)を得る。かかる親酸化合物
を最小量のメタノールに溶解し、これに炭酸水素カリウ
ム(１０１mg、１．０１ミリモル)および水を加えて、対
応するカリウム塩に変換する。水／アセトン溶離剤を用
いる逆相ＨＰ−２０クロマトグラフィーで精製を行い、
標記化合物(０．４９g)を得る。
【０１０６】実施例１５ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエチルエステル・モ
ノカリウム塩の製造:− Ａ．２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジエチルアセトアミド 塩化メチレン(５３０ml)中のクロロ酢酸(１０g、０．１
１モル)の溶液に０℃にて、ジエチルアミン・ＨＣl(１
５．３g、０．１４モル)、１−(３−ジメチルアミノプ
ロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩(２６．４
g、０．１４モル)および４−メチルモルホリン(２９m
l、０．２７モル)を加える。反応液を０℃で１時間撹拌
後、反応液を室温で４時間撹拌する。次いで反応混合物
を水、１Ｎ塩酸(水性相が無色となるまで)および飽和塩
化ナトリウムで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、濃縮して上記Ａ化合物を黄色油状物で得る
(９．３g)。
【０１０７】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−(ジ
エチルアミノ)−２−オキソエチルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(３３１mg、０．７７ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(２２
９mg、１．５３ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(１７２m
g、１．１５ミリモル)、炭酸セシウム(６２２mg、１．
９１ミリモル)およびジメチルホルムアミド(１．５ml)
をコンバインし、室温で５．５時間撹拌する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩
衝剤(３０ml×３)、pＨ７緩衝剤(３０ml×３)、飽和塩
化ナトリウム(３０ml×１)で洗い、無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濾過し、濃縮して黄色油状物を得る。メ
ルクシリカゲル(２５０ml)にて、４０％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーで精製して、４０
１mgの上記Ｂ化合物を得る。
【０１０８】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエ
チルエステル キシレン(０．８ml)中の上記Ｂ化合物(４０１mg、０．
７９ミリモル)およびトリブチル錫アジド(０．８g、
２．４ミリモル)を、栓をしたフラスコ内で１００℃に
て２４時間撹拌する。反応混合物を直接メルクシリカゲ
ル(４６g)に置き、酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(７０:
２９:１)で溶離するクロマトグラフィーに付す。それぞ
れ別々にメルクシリカゲルにおいて、酢酸エチル／酢酸
／ヘキサン(６０:１:３９)で溶離して再精製した２つの
画分を集める。上記Ｃ化合物(４８４mg)を黄色固体で得
る。
【０１０９】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−(ジエチルアミノ)−２−オキソエ
チルエステル・モノカリウム塩 メタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(４８４mg、０．８
２ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(０．９ml、１．
１ミリモル)を加えてpＨ８とする。溶液を減圧濃縮し、
ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで精製する。２０〜
３０％エタノール／水で溶離した生成物画分を濾過し、
凍結乾燥して標記化合物を淡黄色凍結乾燥物で得る(２
７０mg)。
【０１１０】実施例１６ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸の製造:− Ａ．２−ブチル−１−[[２,３−ジブロモ−１−(２−シ
アノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]
−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド ジメチルホルムアミド(４．４ml、０．２４Ｍ)中の２−
ブチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒ
ド(１６１mg、１．０５８ミリモル、１当量、実施例１
／Ｈに準じ製造)および２−[２,３−ジブロモ−４−(ブ
ロモメチル)−１Ｈ−インドール−１−イル]ベンゾニト
リル(５４６mg、１．１６４ミリモル、１．１当量、実
施例９／Ｃに準じ製造)に、炭酸セシウム(８６２mg、
２．６４６ミリモル、２．５当量)を加える。混合物を
５０℃で２時間撹拌する。塩化メチレンを加え、混合物
を濾過する。濾液を水洗し、無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、トルエン／
エチルエーテル(４:１)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、上記Ａ化合物(４５１mg)を得る。ＴＬＣ:Ｒf
＝０．４、シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２:
３。
【０１１１】Ｂ．２−ブチル−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸 テトラヒドロフラン(８．４ml、０．１Ｍ)中の上記Ａ化
合物(４５１mg、０．８３５ミリモル、１当量)およびス
ルファミン酸(２８４mg、２．９２２ミリモル、３．５
当量)に０℃にて、水(８．４ml、０．１Ｍ)中の亜塩素
酸ナトリウム(２６４mg、２．９２２ミリモル、３．５
当量)の溶液を加える。反応液を０℃で３０分間撹拌す
る。水(１５ml)を加える。混合物を１０％メタノール／
塩化メチレンで抽出する。抽出物を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、濃縮して２−ブチル−１−[[２,３−ジ
ブロモ−１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸を得る。
【０１１２】エタノール(２６ml、０．０３２Ｍ)中の２
−ブチル−１−[[２,３−ジブロモ−１−(２−シアノフ
ェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸に、水酸化ナトリウム
水溶液(１Ｎ、２．９２３ml、２．９２３ミリモル、
３．５当量)、および水酸化パラジウム／炭素(１８６m
g)を加える。混合物を水素ガスのバルーン下に置き、室
温で撹拌する。１．５時間後、水２０mlおよびメタノー
ル４０mlを加え、反応液を濾過する。濾液を約２０mlに
濃縮し、１Ｎ−ＨＣlでpＨ〜２に酸性化する。混合物を
１０％メタノール／塩化メチレンで抽出する。抽出物を
塩水で洗い、濃縮する。残渣をシリカゲルにて、ＥtＯ
Ａc／ピリジン／ＡcＯＨ／Ｈ2Ｏ(４０:１:１:０．５)で
溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物
(２００mg)を得る。
【０１１３】Ｃ．２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボ
ン酸 上記Ｂ化合物(１８４mg、０．４６２ミリモル、１当
量)、トリブチル錫アジド(６１３mg、１．８４７ミリモ
ル、４当量)およびキシレン(４．６ml、０．１Ｍ)の混
合物を、１２０℃で２４時間撹拌する。冷却後、混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸
(１００:１)、次いで酢酸エチル／ピリジン／酢酸／水
(１００:１０:１０:５)で溶離するクロマトグラフィー
に付して、固体を得、これを再度、ＹＭＣ５−１０ＯＤ
Ｓカラムにて、Ｈ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ／ＣＦ3ＣＯ2Ｈ(９０:
１０:０．１)５０％およびＨ2Ｏ／ＣＨ3ＯＨ／ＣＦ3Ｃ
Ｏ2Ｈ(９０:８００:０．９)５０％で溶離するＨＰＬＣ
で精製して、標記化合物(１４０mg)を得る。
【０１１４】実施例１７ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
１−(アセチルオキシ)エチルエステル・モノカリウム塩
の製造:− Ａ．酢酸１−クロロエチル 新たに溶融した塩化亜鉛(０．２５g)および１０℃の塩
化アセチル(１１ml、１５０．０ミリモル)に温度＜２０
℃に維持しながら、アセトアルデヒド(８．４ml、１５
０ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液を室温で
２時間撹拌する。反応液を塩化メチレンと２０％ＮaＯ
Ａc間に分配し、有機相を２０％ＮaＯＡcで２回洗った
後、減圧濃縮して褐色液体を得る。２８mmＨg、３７〜
３９℃で蒸留して精製を行い、上記Ａ化合物(４．２g)
を透明液体で得る。
【０１１５】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸１−(ア
セチルオキシ)エチルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(９１０mg、２．１ミリ
モル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(９３０
mg、７．６ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(７９５mg、
５．０３ミリモル)、炭酸セシウム(２．６g、７．９８
ミリモル)およびジメチルホルムアミド(４．０ml)をコ
ンバインし、室温で１６時間撹拌する。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、濾過する。有機相をpＨ４緩衝剤(２
回)、pＨ７緩衝剤(１回)、飽和塩化ナトリウム(１回)で
洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮
して黄色油状物を得る。メルクシリカゲル(２５０g)に
て、ヘキサン／酢酸エチル(８:２)で溶離するクロマト
グラフィーで精製して、上記Ｂ化合物(１．０６g)を得
る。
【０１１６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチルエステル 上記Ｂ化合物(９４３mg、１．８２ミリモル)、トリブチ
ル錫アジド(２．４１g、７．２７ミリモル)およびキシ
レン(０．９ml)を、６５℃で４２時間加熱する。さらに
トリブチル錫アジド(０．７g、２．１１ミリモル)を加
え、反応液を７０℃でさらに４時間加熱する。粗反応混
合物を１mlの塩化メチレンで希釈し、１３０gのメルク
シリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(３５:
１:６５)、次いで酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(５０:
５:５０)で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付
して、上記Ｃ化合物を得る。
【０１１７】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸１−(アセチルオキシ)エチルエステル
・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(７８３mg、
１．３２ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．４５
ミリモル、１．１ml)を加えpＨ８とする。溶液を減圧濃
縮し、ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで２回精製す
る。２５〜４０％エタノール／水に溶離した生成物画分
をプールし、濾過し、凍結乾燥して、標記化合物を白色
固体で得る(５３４mg)。
【０１１８】実施例１８ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルエステル
の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸５−インダニルエス
テル 氷浴で冷却した９mlのジクロロメタン中に、２−ブチル
−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸(９０３mg、２．０３ミリモル、実施
例９／Ｃに準じ製造)、５−インダノール(３０７mg、
２．２９ミリモル)、２,６−ジメチルアミノピリジン
(５０．８mg、０．４１６ミリモル)およびトリエチアミ
ン(０．３７７ml、２．７０ミリモル)を含有する混合物
に、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩(５１９mg、２．７０ミリモル)を加
える。密栓した反応混合物を周囲温度まで一夜加温せし
め、次いで塩化メチレンで希釈し、水および飽和塩化ナ
トリウム水溶液でリンスする。有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、減圧濃縮して１．８３gの粗生
成物を得る。７５gのシリカゲルにて、ヘキサン／酢酸
エチル(８:２)で溶離するフラッシュクロマトグラフィ
ーに付して、１．０３gの上記Ａ化合物を得る。
【０１１９】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−
５−イルエステル 上記Ａ化合物(１．０３g、１．８８ミリモル)、トリブ
チル錫アジド(１．８７g、５．６３ミリモル)およびキ
シレン(２ml)の混合物を、栓をしたフラスコ内で８８℃
にて１９時間加熱し、次いで別途０．７gのトリブチル
錫アジドを加え、加熱を６時間続ける。次いで反応混合
物を冷却し、直接２００gのシリカゲルにて、酢酸エチ
ル／酢酸／ヘキサン(３５:１:６５)で溶離するクロマト
グラフィーに付す。生成物含有画分をプールし、減圧濃
縮し、トルエンと共に蒸発して、９４０mgの標記化合物
を得る。
【０１２０】実施例１９ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
２−メチル−１−(１−オキソプロポキシ)プロピルエス
テル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．１−クロロ−２−メチルプロピルプロパノエート 塩化メチレン(１０ml)中の新たに溶融した塩化亜鉛(４
１mg)に、塩化プロピオニル(５．０g、５４．０ミリモ
ル)を加える。反応液を１０℃に冷却し、温度を２５℃
に維持しながら、イソブチルアルデヒド(３．８９g、５
４．０ミリモル)を滴下する。滴下終了時、反応液を室
温で１時間撹拌する。反応混合物を２０％ＮaＯＡcで洗
い、有機相を減圧濃縮して、上記Ａ化合物を得る。
【０１２１】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
(２−シアノフェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]
メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メ
チル−１−(１−オキソプロポキシ)プロピルエステル ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェ
ニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−
イミダゾール−５−カルボン酸(８７０mg、２．０１ミ
リモル、実施例９／Ｃに準じ製造)、上記Ａ化合物(１．
１６g、７．０３ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(７５４m
g、５．０３ミリモル)、炭酸セシウム(２．３g、７．０
３ミリモル)およびジメチルホルムアミド(４．４ml)を
コンバインし、８０℃に６時間加熱する。反応混合物を
酢酸エチルで希釈し、濾過し、pＨ４緩衝剤、水および
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃
縮して１．５０gの粗生成物を得る。７０gのメルクシリ
カゲルにて、ヘキサン／酢酸エチル(８:２)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して、上記Ｂ化合物
(０．８４g)を得る。
【０１２２】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(１−オキソプロポ
キシ)プロピルエステル 上記Ｂ化合物(８４０mg、１．５０ミリモル)、トリブチ
ル錫アジド(１．９９g、６ミリモル)およびキシレン(２
ml)を、栓をしたフラスコ内で８０℃にて２７時間加熱
する。反応混合物を室温まで冷却し、直接１４４gのメ
ルクシリカゲルにて、酢酸エチル／酢酸／ヘキサン(３
５:１:６５)で溶離するクロマトグラフィーに付す。生
成物含有画分をプールして、６８２mgの上記Ｃ化合物を
得る。
【０１２３】Ｄ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸２−メチル−１−(１−オキソプロポ
キシ)プロピルエステル・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｃ化合物(６８２mg、
１．０６ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．１１
ml、１．１１ミリモル)を加えpＨ８とする。溶液を減圧
濃縮し、ＨＰ−２０逆相クロマトグラフィーで精製す
る。３５〜４０％エタノール／水に溶離した生成物画分
をコンバインし、濾過し、凍結乾燥して、標記化合物を
白色固体(５１７mg)で得る。
【０１２４】実施例２０ ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−[２−(２Ｈ−テト
ラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４
−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
エチルエステル・モノカリウム塩の製造:− Ａ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(３．７２ml)中の２−ブチル−４
−クロロ−１−[[１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール−５
−カルボン酸(７７９．２mg、１．８０ミリモル、実施
例９／Ｃに準じ製造)の溶液に、ヨウ化エチル(５６１．
５mg、３．６０ミリモル)および炭酸セシウム(１．５
g、４．５ミリモル)を加える。室温で１．５時間後、反
応液を酢酸エチルで希釈し、濾過して炭酸セシウムを除
去する。酢酸エチル溶液をpＨ４緩衝剤(２０ml×２)、p
Ｈ７緩衝剤(２５ml×２)、飽和塩化ナトリウム(２０ml)
で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃
縮して黄色油状物(８９０mg)を得る。フラッシュクロマ
トグラフィー(メルクシリカゲル８３g、ヘキサン／酢酸
エチル＝８:２)で精製して、６６２mgの上記Ａ化合物を
得る。
【０１２５】Ｂ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステル キシレン(６．６４ml)中の上記Ａ化合物(５９８．８m
g、１．３ミリモル)およびトリブチル錫アジド(１．７
３g、５．２ミリモル)を、フタをして１００℃にて３０
時間撹拌する。さらにトリブチル錫アジド(０．６５g、
１．９５ミリモル)を加え、加熱を１８時間続ける。反
応混合物を直接メルクシリカ(２２８ml)に置き、精製の
ため酢酸エチル／ヘキサン／酢酸(３５:６４:１)で溶離
する。上記Ｂ化合物(５８５．３mg)を黄色固体で得る。
【０１２６】Ｃ．２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステル・モノカリウム塩 無水エタノール(１ml)中の上記Ｂ化合物(５８４mg、
１．１９ミリモル)に、１Ｍ炭酸水素カリウム(１．３１
ml、１．３１ミリモル)を加えpＨ８とする。溶液を減圧
濃縮し、ＨＰ−２０で精製する。２５〜４０％エタノー
ル／水に溶離した生成物を濾過し、凍結乾燥して、標記
化合物を白色固体(５１０mg)で得る。
【０１２７】実施例２１ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸エチルエステルの製造:− Ａ．４,４,４−トリフルオロ−２−(ヒドロキシイミノ)
−３−オキソブタン酸エチルエステル ３０mlの酢酸中の２２．８gの４,４,４−トリフルオロ
アセト酢酸エチル(０．１２ミリモル)の撹拌氷冷溶液
に、３５mlの水中の亜硝酸ナトリウム(０．２９ミリモ
ル)の溶液を５０分にわたって滴下する。１５℃まで徐
々に加温しながら、反応を２時間続ける。水と酢酸を減
圧除去する(トルエンと共沸)。粗生成物を酢酸エチルと
飽和炭酸水素カリウム水溶液間に分配する。各層を分離
する。酢酸エチル層を飽和炭酸水素カリウム水溶液およ
び塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して２
１．４gの上記Ａ化合物を淡黄色油状物で得る。
【０１２８】Ｂ．２−ブチル−１−ヒドロキシ−４−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル １５０mlの飽和エタノール性アンモニア中のバレルアル
デヒド(９．８７ml、９２．９ミリモル)の溶液を０℃に
冷却し、これを上記Ａ化合物(１９．８g、９２．９ミリ
モル)に加える。この赤−オレンジ色溶液をアルゴン雰
囲気下０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌す
る。溶媒を減圧除去し、エーテルと共蒸発する。残渣を
１５０mlのエーテルに溶解し、０．１gの不溶物を濾去
する。濾液を減圧濃縮して、２７．７gの淡黄−オレン
ジ色のタフィー(taffy)を得る。７５０gのシリカゲルに
て、２lの塩化メチレン、次いで塩化メチレン／メタノ
ール／酢酸(９８:１:１)で溶離するフラッシュクロマト
グラフィーに付して、上記Ｂ化合物(９．８g)を淡黄色
固体で得る。m.p．７７．５〜８０．５℃。
【０１２９】Ｃ．２−ブチル−４−(トリフルオロメチ
ル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエス
テル 氷浴温度のメタノール(５０ml)および水(５０ml)中の上
記Ｂ化合物(４．２５g、１５．００ミリモル)および酢
酸ナトリウム(１５g)の混合物に、撹拌下塩化第一チタ
ン溶液(５０mlの２０％溶液)を２０分にわたって滴下す
る。０℃で１時間後、反応生成物を室温まで加温し、１
時間撹拌する。反応生成物を酢酸エチル(３００ml×２)
で抽出する。コンバインした有機層をクエン酸(１００m
lの５％溶液)、次いで重炭酸ナトリウム水溶液(１００m
l)で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮
して上記Ｃ化合物(３．４２g)を固体で得る。m．p．５
１．０〜５３．０℃。
【０１３０】Ｄ．１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
メチルエステル ５mlのメタノールおよび１０mlのジエチルエーテルの混
合物に溶解した、２−ブチル−１−ヒドロキシ−４−
(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カル
ボン酸エチルエステル(５０６mg、３．１４ミリモル)の
溶液に、ＴＬＣにより出発酸化合物の消失が認められる
まで、エーテル性ジアゾメタンを加える。次いで無水硫
酸マグネシウムを加え、溶液を濾過し、減圧濃縮する。
１０gのメルクシリカゲルにて、ＣＨＣl3／ヘキサン
(２:１)、次いでＣＨＣl3／Ｅt2Ｏ(１０:１)で溶離する
フラッシュクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ化合物
(５４０mg)を得る。
【０１３１】Ｅ．１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−カルボン酸メチルエステル ０．２３mlのジメチルホルムアミド中の上記Ｄ化合物
(４０．６mg、０．２３２ミリモル)、２−フルオロベン
ゾニトリル(３８μl、０．３４８ミリモル)、炭酸カリ
ウム(６４．１mg、０．４６４ミリモル)および１８−ク
ラウン−６(６．１mg、０．０２３２ミリモル)の混合物
を、１５０℃で１５０分間加熱する。室温まで冷却し、
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、pＨ４緩衝
剤でリンスする。水性層をさらに酢酸エチルで２回以上
抽出し、コンバインした有機抽出物を塩水でリンスし、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、無水硫酸マグネシウムで濾
過し、減圧濃縮する。５gのメルクシリカゲルにて、Ｃ
ＨＣl3／ヘキサン(５:１)、次いで１００％ＣＨＣl3で
溶離するフラッシュクロマトグラフィーに付して、上記
Ｅ化合物(６１．６mg)を得る。
【０１３２】Ｆ．１−(２−シアノフェニル)−１Ｈ−イ
ンドール−４−カルボン酸 上記Ｅ化合物(８．０g、２８．９５ミリモル)、１Ｎ水
酸化ナトリウム(４３．３ml、４３．４ミリモル)、メタ
ノール(４３．４ml、４３．４ミリモル)およびテトラヒ
ドロフラン(４３．４ml)をコンバインし、５０℃で加熱
する。４時間４０分後、反応液を室温まで冷却し、１０
％塩酸(〜５０ml)を加え、白色固体を沈澱させる。混合
物を濾過し、生成物を白色固体で集める(７．２g)。
【０１３３】Ｇ．２−[４−(ヒドロキシメチル)−１Ｈ
−インドール−１−イル]ベンゾニトリル −２０℃のテトラヒドロフラン(蒸留、２７．３ml)中の
上記Ｆ化合物(７．１７g、２７．３ミリモル)の溶液
に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフ
ラン中１Ｍ、２７．３ml)を加え、室温まで加温し、２
１時間撹拌する。溶液を０℃まで冷却し、１Ｎ水酸化ナ
トリウムでpＨ１４として反応を抑える。溶液をエーテ
ル(１００ml×３)で抽出し、塩化ナトリウムで洗い、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して淡緑
色固体とする。固体を酢酸エチル／ヘキサンより２回再
結晶して、上記Ｇ化合物(５．５４g)を得る。
【０１３４】Ｈ．２−[４−(ブロモメチル)−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル]ベンゾニトリル 塩化メチレン(蒸留、６０ml)中の上記Ｇ化合物(５．４
６g、２２ミリモル)の溶液に０℃にて、ＣＢr４(１０．
２g、３０．８ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(７．５g、２８．６ミリモル)を加える。反応液を０℃
で１５分間撹拌し、次いで室温まで加温する。２．５時
間後、反応液を塩化メチレンに希釈し、直接メルクシリ
カゲルカラム(６６g)に置き、トルエン／ヘキサン(１:
１)で溶離して精製する。生成物画分を集め、濃縮し、
次いで冷酢酸エチルと共にトリチュレートして、上記Ｈ
化合物(５．８g)を得る。
【０１３５】Ｉ．２−ブチル−１−[[１−(２−シアノ
フェニル)−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−４
−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カ
ルボン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド(４ml)中の上記Ｃ化合物(４７０m
g、１．７８ミリモル)および炭酸セシウム(５８５mg、
１．８ミリモル)の混合物を、室温で１５分間撹拌す
る。この反応混合物に、上記Ｈ化合物(５５５mg、１．
７８ミリモル)を加える。得られる混合物を室温で３時
間撹拌する。固体を濾別し、酢酸エチルで洗う。濾液を
減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー(ＳiＯ2、酢酸エチル／ヘキサン＝１:２)で精製し
て、上記Ｉ化合物(８７０mg)を油状物で得る。
【０１３６】Ｊ．２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−
テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール
−４−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ
−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル キシレン(５ml)中の上記Ｉ化合物(８００mg、１．６２
ミリモル)およびトリ−n−ブチル錫アジド(１．８８g、
５．６６ミリモル)の溶液を、１００〜１１０℃で２４
時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ク
ロマトグラフィーで精製する。所望生成物含有画分をコ
ンバインし、濃縮して標記化合物(６７５mg)を得る。
m．p．９３．０〜９５．０℃。
【０１３７】実施例２２ ２−ブチル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５
−イル)フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチ
ル]−４−(トリフルオロメチル)−１Ｈ−イミダゾール
−５−カルボン酸ジナトリウム塩の製造:− メタノール(５ml)中の２−ブチル−１−[[１−[２−(２
Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ−インド
ール−４−イル]メチル]−４−(トリフルオロメチル)−
１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステル
(４００mg、０．７４４ミリモル)および水性水酸化ナト
リウム(２Ｎ、１．５ml)の混合物を、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をＨＰ−２０樹脂の
カラムに通し、水、次いで３０％メタノール／水で溶離
する。所望生成物含有画分を減圧濃縮して、標記化合物
(３８７mg)を得る。m．p．＞２５０℃。
【０１３８】実施例２３〜８２ 前述の詳細な説明並びに前記実施例に記載の方法手順を
採用して、以下に示す他の本発明化合物を製造する。
【化６０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/06 209:00 233:00） (Ｃ０７Ｄ 403/06 233:00 235:00） (Ｃ０７Ｄ 403/14 209:00 233:00 257:00）

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 Ｒ1は水素、ハロゲン、−ＮＯ2、ハロアルキルまたは
    −ＣＮ;Ｒ2はＨ、−ＣＮ、炭素数１〜１０のアルキル、
    炭素数３〜１０のアルケニル、あるいはＦで置換された
    上記アルキルもしくはアルケニル;脂肪族部の炭素数２
    〜６のフェニルアルケニル;−(ＣＨ2)m−イミダゾール
    −１−イル;−ＣＯ2Ｒ7および炭素数１〜４のアルキル
    から選ばれる１または２個の基で任意に置換された−
    (ＣＨ2)m−１,２,３−トリアゾリル;−(ＣＨ2)m−テト
    ラゾリル； 【化２】 【化３】 、またはＲ１とＲ2はそれらが結合するイミダゾール核
    の炭素原子と合して、式: 【化４】 のベンズイミダゾール基;Ａは水素、アルキル、ＣxＦ2x
    ＋1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲン、Ｃ1〜6アルコキシ、−(ＣＨ2)
    xＯＨ、−(ＣＨ2)x−ＯＣ1〜4アルキル、 【化５】 または−ＣＯＲ9およびＢは水素、アルキル、ＣxＦ2x＋
    1、Ｃ6Ｆ5、ハロゲンまたはＣ1〜6アルコキシ;Ｒ3は炭
    素数２〜１０のアルキル、炭素数３〜１０のアルケニル
    もしくはアルキニル、あるいはＦもしくは−ＣＯ2Ｒ7で
    置換された上記アルキル、アルケニルもしくはアルキニ
    ル;炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数４〜１０の
    シクロアルキルアルキル;炭素数５〜１０のシクロアル
    キルアルケニルもしくはシクロアルキルアルキニル;Ｆ
    もしくは−ＣＯ2Ｒ7で任意に置換された−(ＣＨ2)sＺ
    (ＣＨ2)mＲ'(ここで、Ｒ'はＨ、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜
    6シクロアルキル、Ｃ2〜4アルケニルまたはＣ2〜4アル
    キニルである);ベンジルまたはフェニル環上にハロゲ
    ン、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキ
    ルおよびニトロから選ばれる１または２個の置換基を有
    するベンジル;Ｒ4およびＲ4'はそれぞれ独立して、水
    素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アリール、シ
    クロアルキル、アラルキルまたは 【化６】 Ｒ5は水素、 【化７】 ；Ｒ6はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
    シクロアルキル、フェニルまたはベンジル;Ｒ7はＨ、炭
    素数１〜８のアルキルもしくはパーフルオロアルキル、
    炭素数３〜６のシクロアルキル、フェニルまたはベンジ
    ル;Ｒ8はＨ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜６の
    シクロアルキル、フェニル、ベンジル、炭素数１〜４の
    アシルまたはフェナシル;Ｒ9はＨ、炭素数１〜６のアル
    キル、炭素数３〜６のシクロアルキル、−(ＣＨ2)pＣ6
    Ｈ5、−ＯＲ11または−ＮＲ12Ｒ13;Ｒ10は炭素数１〜６
    のアルキル、炭素数１〜６のパーフルオロアルキル、１
    −アダマンチル、１−ナフチル、１−(１−ナフチル)エ
    チルまたは−(ＣＨ2)pＣ6H5;Ｒ11はＨ、炭素数１〜６の
    アルキル、炭素数３〜６のシクロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、別の５員乃至７員炭素環式基を縮合
    して有することもある５員乃至７員炭素環式基、 【化８】 Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、炭素数１〜４
    のアルキル、フェニル、ベンジルもしくはα−メチルベ
    ンジル、またはＲ12とＲ13は共に合して、式: 【化９】 の基;ＱはＮＲ14、ＯまたはＣＨ2;Ｒ14およびＲ15はそ
    れぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール、アラルキル
    またはシクロアルキル; Ｒ17およびＲ18はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アル
    キルもしくはベンジル、またはＲ17とＲ18は共に合して
    ３〜６の炭素原子を構成し、それらが結合する窒素原子
    と共に４員乃至７員環を形成;R19はＨ、Ｃ1〜5アルキル
    またはフェニル;Ｒ20は−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＯ2
    Ｒ7;Ｒ21は水素、アルキル、シクロアルキル、アリール
    またはアリールアルキルおよびＲ22は水素、アルキル、
    シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはア
    ルコキシ、またはＲ21とＲ22は共に合して、−(ＣＨ2)2
    −、−(ＣＨ2)3−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは 【化１０】 ＹはＯまたはＳ;ＺはＯ、ＮＲ6、またはＳ;mは１〜５;n
    は１〜１０;pは０〜３;qは２〜３;rは０〜２;sは０〜
    ５;tは０または１;およびxは１〜６である)で示される
    化合物、またはその医薬的に許容しうる塩もしくはプロ
    ドラッグ。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が水素またはハロゲン;Ｒ2が−ＣＨ2
    ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ11;Ｒ3がＣ2〜10アル
    キルまたはＣ3〜10アルケニル;Ｒ4がＨまたは−ＣＯＯ
    Ｒ11;Ｒ4'がＨまたは−ＣＯＯＲ11;Ｒ5がＲ11で置換さ
    れていてもよいオルト−テトラゾール基、または−ＣＯ
    ＯＲ11;およびＸが−ＣＲ4'−または−Ｎ−である請求
    項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1がクロロ;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨまたは 【化１１】 Ｒ3がn−ブチル;イミダゾール部がインドールの４位に
    結合;Ｘが炭素;二重結合が存在;Ｒ4がＨ Ｒ4'がＨ;およびＲ5がオルト−テトラゾール基またはＲ
    11で置換されたオルト−テトラゾール基である請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメ
    チル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−
    (２−カルボキシフェニル)−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボン酸ジリチウム塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ２−[５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキ
    シメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−
    １Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム塩
    である請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ５−[[２−ブチル−５−(ヒドロキシメ
    チル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−１−
    フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸モノリチ
    ウム塩である請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ２−[４−[[２−ブチル−５−(ヒドロキ
    シメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]メチル]−
    １Ｈ−インドール−１−イル]安息香酸モノリチウム塩
    である請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
    (ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]
    メチル]−１−[２−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
    ェニル]−２Ｈ−インドール−２−カルボン酸ジリチウ
    ム塩である請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ５−[[２−ブチル−４−クロロ−５−
    (ヒドロキシメチル)−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]
    メチル]−１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フ
    ェニル]−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエ
    ステル・モノナトリウム塩である請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
    −インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
    −５−メタノールモノリチウム塩である請求項１記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
    −ベンズイミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミ
    ダゾール−５−メタノールモノリチウム塩である請求項
    １記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
    −インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
    −５−カルボン酸ジリチウム塩である請求項１記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]ベンズ
    イミダゾール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
    −５−カルボン酸ジリチウム塩である請求項１記載の化
    合物。
  14. 【請求項１４】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１Ｈ
    −インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾール
    −５−カルボン酸エチルエステル・モノリチウム塩であ
    る請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ２−ブチル−４−トリフルオロ−１−
    [[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]
    −１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダ
    ゾール−５−カルボン酸ジナトリウム塩である請求項１
    記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ２−ブチル−４−トリフルオロ−１−
    [[１−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−１
    Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１Ｈ−イミダゾー
    ル−５−カルボン酸エチルエステル・モノリチウム塩で
    ある請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ２−ブチル−４−ペンタフルオロエチ
    ル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)
    フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
    Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸・ジリチウム塩であ
    る請求項１記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ２−ブチル−４−ペンタフルオロエチ
    ル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)
    フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
    Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルエステルであ
    る請求項１記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ２−ブチル−４−ペンタフルオロエチ
    ル−１−[[１−[２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)
    フェニル]−１Ｈ−インドール−４−イル]メチル]−１
    Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸２−メチル−１−
    (１−オキソプロポキシ)プロピルエステルである請求項
    １記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 ２−ブチル−４−クロロ−１−[[１−
    [２−(２Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル]−２−
    トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−４−イル]メ
    チル]−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸・ジリチ
    ウム塩である請求項１記載の化合物。
  21. 【請求項２１】 式: 【化１２】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１の記載と同意義である）で
    示される請求項１記載の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｒ１が水素、ハロゲンまたはハロアル
    キル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ11;
    Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3〜10アルケニル;Ｒ4が
    ＨまたはＣＯＯＨ;およびＲ5がＲ11で置換されていても
    よいオルト−テトラゾール基または−ＣＯＯＲ11である
    請求項２１記載の化合物。
  23. 【請求項２３】 式; 【化１３】 (式中、Ｒ1〜Ｒ5は請求項１の記載と同意義である)で示
    される請求項１記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 Ｒ1が水素、ハロゲン、またはハロア
    ルキル;Ｒ2が−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＲ
    11;Ｒ3がＣ2〜10アルキルまたはＣ3〜10アルケニル;Ｒ4
    がＨ、ハロゲン(好ましくはＢrまたはＦ)またはハロア
    ルキル(好ましくはＣＦ3);およびＲ5がＲ11で置換され
    ていてもよいオルト−テトラゾール基または−ＣＯＯＲ
    11である請求項２３記載の化合物。
  25. 【請求項２５】 式: 【化１４】 (式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ11は請求項１の記載と同意
    義、およびＭは金属である)で示される請求項２３記載
    の化合物。
  26. 【請求項２６】 Ｒ1がＣl;Ｒ4がＨ;Ｒ11がＬi;および
    ＭがＬiである請求項２５記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ｒ1がＣＦ3;Ｒ4がＨ;Ｒ11がＮa;およ
    びＭがＮaである請求項２６記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｒ1がＣＦ3;Ｒ4がＨ;Ｒ11がエチル;お
    よびＭがＬiである請求項２５記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 請求項１記載の化合物および医薬的に
    許容しうる担体から成る医薬組成物。
  30. 【請求項３０】 哺乳動物の高血圧を治療する請求項２
    ９記載の医薬組成物。
  31. 【請求項３１】 哺乳動物のうつ血性心不全を治療する
    請求項２９記載の医薬組成物。
  32. 【請求項３２】 哺乳動物の心肥大を予防する請求項２
    ９記載の医薬組成物。
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