JPH0592991A

JPH0592991A - Thiosialic acid derivative

Info

Publication number: JPH0592991A
Application number: JP6838292A
Authority: JP
Inventors: Haruyuki Chagi; 晴幸茶木; Naoko Ando; 直子安藤; Yasuhiro Morinaka; 泰洋盛中; Michiyo Yokota; 美智代横田; Rie Yoshida; 理恵吉田; Akihiro Tobe; 昭広戸部
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp; Mitsubishi Chemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1991-03-27
Filing date: 1992-03-26
Publication date: 1993-04-16

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記一般式（Ｉ）（Ｒ¹：アグリコン残基特にコレスタン等のステロイド
残基、Ｒ²：Ｈ又はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、Ｒ³：同
時にＨ又はアシル基）で表わされるチオシアル酸誘導体
または薬学上許容されうるその塩。【効果】本発明のチオシアル酸誘導体はコリン作動性
神経細胞においてＣｈＡＴ活性を賦活するため、アルツ
ハイマー病を含む老年痴呆の有効な治療薬となり得る。(57) [Summary] (Corrected) [Configuration] General formula (I) (R ¹ : an aglycone residue, particularly a steroid residue such as cholestane, R ² : H or a C _{1 to} C ₄ alkyl group, R ³ : simultaneously H or an acyl group) or a thiosialic acid derivative or pharmaceutically acceptable Its salt. [Effect] Since the thiocyanic acid derivative of the present invention activates ChAT activity in cholinergic neurons, it can be an effective therapeutic agent for senile dementia including Alzheimer's disease.

Description

Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【産業上の利用分野】本発明はコリン作動性神経細胞の
障害に起因する各種疾患の治療に有用な、新規なチオシ
アル酸誘導体または薬学上許容されうるその塩に関す
る。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel thiosialic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful for treating various diseases caused by disorders of cholinergic nerve cells.

【０００２】[0002]

【従来の技術】アルツハイマー病を含む老年痴呆は、進
行性の記憶や認知障害を示す疾患である。これらの疾患
では、前脳基底核から大脳皮質や海馬へ投射するコリン
作動性神経系に顕著な障害がみられ、それはアセチルコ
リン合成酵素であるコリンアセチルトランスフェラーゼ
（以下、「ＣｈＡＴ」と略記する）活性の著しい低下に
よるものであることから、ＣｈＡＴ活性を賦活する薬剤
がアルツハイマー病を含む老年痴呆の治療薬として有効
であると思われる。BACKGROUND ART Senile dementia including Alzheimer's disease is a disease showing progressive memory and cognitive impairment. In these diseases, the cholinergic nervous system, which projects from the basal forebrain to the cerebral cortex and hippocampus, has a prominent disorder, which is choline acetyltransferase (hereinafter, abbreviated as “ChAT”) that is an acetylcholine synthase activity. Therefore, it is considered that a drug that activates ChAT activity is effective as a therapeutic drug for senile dementia including Alzheimer's disease.

【０００３】一方、シアル酸を含むスフィンゴ糖脂質の
ガングリオシドは、生体膜の構成成分であり、高等動物
の脳に多く含まれている。ガングリオシドについては、
近年様々な機能が報告されているが、特に神経系の膜に
かなり特異的に存在することより、神経系での役割が注
目を集めている。シアル酸はガングリオシドの重要な構
成成分であり、ガングリオシドの機能との関連より、又
医学面での応用の見地から各種誘導体の合成が行なわれ
ており（特開昭５５−８９２９８号、同６１−２４３０
９６号、同６１−２８２３９０号、同６３−４１４９２
号、同６３−４１４９４号、同６３−６３６９７号、同
６３−６８５２６号、同６４−５２７９４号各公報
等）、誘導体の活性においても、いくらかの報告がある
（特開昭６２−２６５２２９号、特開平１−９３５２９
号各公報、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ，４３８，２
７７−２８５（１９８８））が十分にＣｈＡＴ活性を賦
活する誘導体については、現在まで知られていない。On the other hand, ganglioside, which is a glycosphingolipid containing sialic acid, is a constituent of biological membranes, and is abundantly contained in the brains of higher animals. For gangliosides,
Although various functions have been reported in recent years, their role in the nervous system has been attracting attention because they exist in the membranes of the nervous system quite specifically. Sialic acid is an important constituent of gangliosides, and various derivatives have been synthesized in relation to the function of gangliosides and from the viewpoint of medical application (Japanese Patent Laid-Open Nos. 55-89298 and 61-61). 2430
No. 96, No. 61-228390, No. 63-41492.
No. 63-41494, No. 63-63697, No. 63-68526, No. 64-52794, etc.), and some reports on the activity of the derivatives (JP-A-62-265229, JP-A-1-93529
No. Gazette, Brain Research, 438 , 2
77-285 (1988)) has not been known until now for a derivative that sufficiently activates ChAT activity.

【０００４】[0004]

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、アルツ
ハイマー病を含む老年痴呆の治療薬を提供することを目
的として種々検討を重ねた結果、特定のチオシアル酸誘
導体がコリン作動性神経細胞におけるＣｈＡＴ活性を賦
活することにより、アルツハイマー病を含む老年痴呆に
おける記憶障害等を改善する薬剤になり得ることを見い
出し、本発明を完成するに至った。DISCLOSURE OF THE INVENTION The inventors of the present invention have conducted various studies for the purpose of providing a therapeutic drug for senile dementia including Alzheimer's disease. As a result, a specific thiocyanic acid derivative in cholinergic neurons has been identified. It has been found that by activating ChAT activity, it can be a drug for improving memory disorders and the like in senile dementia including Alzheimer's disease, and completed the present invention.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】即ち、本発明の要旨は下
記一般式（Ｉ）That is, the gist of the present invention is the following general formula (I):

【０００６】[0006]

【化２】 [Chemical 2]

【０００７】（式中、Ｒ¹はアグリコン残基を表わし、
Ｒ²は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を表
わし、Ｒ³はそれぞれが同時に水素原子またはアシル基
を表わす。）で表わされるチオシアル酸誘導体または薬
学上許容されうるその塩に存する。(Wherein R ¹ represents an aglycone residue,
R ² represents a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ lower alkyl group, and R ³ simultaneously represents a hydrogen atom or an acyl group. ), A thiosialic acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００８】以下、本発明を説明するに、本発明のチオ
シアル酸誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表わされる。
（Ｉ）式においてＲ¹で表わされるアグリコンとして
は、好ましくはステロイド類であり、特に好ましくはThe thiocyanic acid derivative of the present invention is represented by the above general formula (I).
The aglycone represented by R ¹ in the formula (I) is preferably a steroid, and particularly preferably

【０００９】[0009]

【化３】 [Chemical 3]

【００１０】上記一般式（Ｉ）中のＲ²に含まれる低級
アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピ
ル基等のＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基が挙げられる。ま
た上記一般式（Ｉ）中のＲ³に含まれるアシル基として
は、アセチル基、ベンゾイル基等が挙げられる。Examples of the lower alkyl group contained in R ² in the above general formula (I) include C _{1 to} C ₄ lower alkyl groups such as methyl group, ethyl group and n-propyl group. Examples of the acyl group contained in R ³ in the general formula (I) include acetyl group and benzoyl group.

【００１１】上記一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化
合物の具体例を下記表−１，２，３及び４に示す。Specific examples of preferred compounds represented by the above general formula (I) are shown in Tables 1, 2, 3 and 4 below.

【００１２】[0012]

【表１】 [Table 1]

【００１３】[0013]

【表２】 [Table 2]

【００１４】[0014]

【表３】 [Table 3]

【００１５】[0015]

【表４】 [Table 4]

【００１６】[0016]

【表５】 [Table 5]

【００１７】[0017]

【表６】 [Table 6]

【００１８】[0018]

【表７】 [Table 7]

【００１９】[0019]

【表８】 [Table 8]

【００２０】上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物の塩
類としては、製薬上許容される塩類が好ましく、例えば
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；アンモ
ニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，
Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ
−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、
Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等の有機アミン
との塩が挙げられる。上記一般式（Ｉ）の化合物及びそ
の塩は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるの
で、これらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含ま
れる。The salts of the compound represented by the above general formula (I) are preferably pharmaceutically acceptable salts, for example salts with alkali metals such as sodium and potassium; ammonia, tris (hydroxymethyl) aminomethane, N ，
N-bis (hydroxyethyl) piperazine, 2-amino-2-methyl-1-propanol, ethanolamine,
Examples thereof include salts with organic amines such as N-methylglucamine and L-glucamine. Since the compounds of the general formula (I) and salts thereof may exist in the form of hydrates or solvates, these hydrates and solvates are also included in the scope of the present invention.

【００２１】次に本発明化合物の製造法について、説明
する。本発明化合物は、以下の方法で製造することがで
きる。（１）α異性体の製造Next, a method for producing the compound of the present invention will be described. The compound of the present invention can be produced by the following method. (1) Production of α isomer

【００２２】[0022]

【化４】 [Chemical 4]

【００２３】（上記式中で、Ｒ¹は上記一般式（Ｉ）に
於て定義したとおりであり、Ｒ²′はＣ₁〜Ｃ₄の低級
アルキル基を表わし、Ｒ³′はアシル基を表わし、Ｍは
アルカリ金属を表わす。）即ち、まず化合物（II) に化
合物（III)を反応させ（（ａ）工程）、化合物（Ｉ−α
−ａ）を製造し、これをナトリウムメトキシド等のアル
コキシドと反応させ脱アシル化して（（ｂ）工程）、化
合物（Ｉ−α−ｂ）を製造し、次いでこれを水酸化ナト
リウム等のアルカリと反応させ加水分解して（（ｃ）工
程）、化合物（Ｉ−α−ｃ）を製造する。(In the above formula, R ¹ is as defined in the above general formula (I), R ² ′ represents a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, and R ³ ′ represents an acyl group. , M represents an alkali metal. That is, first, the compound (II) is reacted with the compound (III) (step (a)) to give the compound (I-α).
-A) is produced, and this is reacted with an alkoxide such as sodium methoxide for deacylation (step (b)) to produce a compound (I-α-b), which is then treated with an alkali such as sodium hydroxide. Compound (I-α-c) is produced by reacting with and hydrolyzing (step (c)).

【００２４】（ａ）工程は、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等の溶媒の存在下、好ましくは０．９〜５当量、更
に好ましくは１．２〜３当量の化合物（III)を用いて好
ましくは０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜室温の温
度範囲で行なわれる。この際、反応操作及び反応は無水
条件下で行なうのが一層好ましい。In step (a), preferably 0.9 to 5 equivalents, more preferably 1.2 to 3 equivalents of compound (III) are used in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dichloromethane and dichloroethane. The temperature is preferably 0 ° C to 50 ° C, more preferably 0 ° C to room temperature. At this time, the reaction operation and the reaction are more preferably performed under anhydrous conditions.

【００２５】（ｂ）工程は、メタノール等の溶媒の存在
下、好ましくは０．０５当量〜５当量、更に好ましくは
０．１当量〜１当量のアルコキシドを用いて好ましくは
０℃〜５０℃、更に好ましくは０℃〜室温の温度範囲で
行なわれる。この際、反応操作及び反応は無水条件下で
行なうのが一層好ましい。In step (b), in the presence of a solvent such as methanol, preferably 0.05 equivalent to 5 equivalents, more preferably 0.1 equivalent to 1 equivalent of alkoxide is used, preferably 0 ° C to 50 ° C. More preferably, it is carried out in the temperature range of 0 ° C to room temperature. At this time, the reaction operation and the reaction are more preferably performed under anhydrous conditions.

【００２６】（ｃ）工程は、メタノール，エタノール、
１−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の溶媒と水との混合溶媒の存在下、好ましくは１〜３当
量、更に好ましくは１．１当量〜２当量の水酸化ナトリ
ウム等のアルカリを用いて、好ましくは０℃〜１００
℃、更に好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行なわれ
る。（２）β異性体の製造In step (c), methanol, ethanol,
In the presence of a mixed solvent of water and a solvent such as 1-propanol, tetrahydrofuran or dioxane, preferably 1 to 3 equivalents, more preferably 1.1 to 2 equivalents of an alkali such as sodium hydroxide is used, and preferably 0 ℃ ~ 100
C., more preferably in the temperature range of 0.degree. C. to 50.degree. (2) Production of β isomer

【００２７】[0027]

【化５】 [Chemical 5]

【００２８】（上記式中でＲ¹、Ｒ²′およびＲ³′は
既に定義したとおりである。）即ち、まず化合物（IV）
にルイス酸触媒の存在下、化合物（Ｖ）を反応させて
（（ｄ）工程）、化合物（Ｉ−β−ａ）を製造し、次い
でこれをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反応
させ脱アシル化して（（ｅ）工程）、化合物（Ｉ−β−
ｂ）を製造し、さらにこれを水酸化ナトリウム等のアル
カリと反応させ加水分解して（（ｆ）工程）、化合物
（Ｉ−β−ｃ）を製造する。(In the above formula, R ¹ , R ² 'and R ³ ' are as defined above.) That is, first, the compound (IV)
In the presence of a Lewis acid catalyst, compound (V) is reacted (step (d)) to produce compound (I-β-a), which is then reacted with an alkoxide such as sodium methoxide for deacylation. (Step (e)), compound (I-β-
b) is produced, and this is further reacted with an alkali such as sodium hydroxide to hydrolyze (step (f)) to produce the compound (I-β-c).

【００２９】尚、化合物（Ｉ−β−ａ）は下記のように
化合物（VI）にルイス酸触媒の存在下、化合物（Ｖ）を
反応させることによっても製造できる。（（ｇ）工程）The compound (I-β-a) can also be produced by reacting the compound (VI) with the compound (V) in the presence of a Lewis acid catalyst as described below. ((G) step)

【００３０】[0030]

【化６】 [Chemical 6]

【００３１】（上記式中でＲ¹、Ｒ²′およびＲ³′は
既に定義したとおりである。）(In the above formula, R ¹ , R ² 'and R ³ ' are as defined above.)

【００３２】（ｄ）工程は、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、ジオキサン、エーテル類等の溶媒の中、好まし
くは１〜１０当量、更に好ましくは１〜５当量のＢ
Ｆ₃、ＺｎＣｌ₂、ＡｌＣｌ₃等のルイス酸触媒の存在
下、好ましくは０．９〜５当量、更に好ましくは１〜３
当量の化合物（Ｖ）を用いて好ましくは０℃〜５０℃、
更に好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行なわれる。こ
の際反応操作及び反応は無水条件下で行なうのが一層好
ましい。In step (d), a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane or ether is preferably used in an amount of 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of B.
F _3, ZnCl _2, the presence of a Lewis acid catalyst such as AlCl _3, preferably 0.9 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3
Preferably 0 ° C to 50 ° C, using an equivalent amount of compound (V),
More preferably, it is carried out in the temperature range of 0 ° C to room temperature. At this time, the reaction operation and the reaction are more preferably performed under anhydrous conditions.

【００３３】（ｅ）工程は、メタノール等の溶媒の存在
下、好ましくは０．０５〜５当量、更に好ましくは０．
１〜１当量のアルコキシドを用いて好ましくは０℃〜５
０℃、更に好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行なわれ
る。この際、反応操作及び反応は無水条件下で行なうの
が一層好ましい。The step (e) is carried out in the presence of a solvent such as methanol, preferably 0.05 to 5 equivalents, more preferably 0.
1 to 1 equivalent of alkoxide is used, preferably 0 ° C to 5
The temperature is 0 ° C., more preferably 0 ° C. to room temperature. At this time, the reaction operation and the reaction are more preferably performed under anhydrous conditions.

【００３４】（ｆ）工程は、メタノール，エタノール、
１−プロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
の溶媒と水との混合溶媒の存在下、好ましくは１〜５当
量、更に好ましくは１．１〜２当量の水酸化ナトリウム
等のアルカリを用いて、好ましくは０℃〜１００℃、更
に好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行なわれる。In step (f), methanol, ethanol,
In the presence of a mixed solvent of water with a solvent such as 1-propanol, tetrahydrofuran or dioxane, preferably 1 to 5 equivalents, more preferably 1.1 to 2 equivalents of an alkali such as sodium hydroxide is used, and preferably 0. C. to 100.degree. C., more preferably 0.degree. C. to 50.degree.

【００３５】（ｇ）工程は、ジクロロメタン、ジクロロ
エタン、ジオキサン、エーテル類等の溶媒中、好ましく
は１〜１０当量、更に好ましくは１〜５当量のＢＦ₃、
ＺｎＣｌ₂、ＡｌＣｌ₃等のルイス酸触媒の存在下、好
ましくは０．９〜５当量、更に好ましくは１〜３当量の
化合物（Ｖ）を用いて好ましくは０℃〜５０℃、更に好
ましくは０℃〜室温の温度範囲で行なわれる。この際反
応操作及び反応は無水条件下で行なうのが一層好まし
い。The step (g) is preferably carried out in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, dioxane and ethers in an amount of 1 to 10 equivalents, more preferably 1 to 5 equivalents of BF ₃ .
In the presence of a Lewis acid catalyst such as ZnCl ₂ or AlCl ₃ , preferably 0.9 to 5 equivalents, more preferably 1 to 3 equivalents of the compound (V) are used, preferably 0 ° C. to 50 ° C., further preferably 0 ° C. It is carried out in the temperature range of ℃ to room temperature. At this time, the reaction operation and the reaction are more preferably performed under anhydrous conditions.

【００３６】本発明の化合物の出発原料となる式（II）
〜（VI）の化合物は以下の方法で合成できる。即ち、化
合物（II）及び（VI）は（ａ）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９，６１１〜６１７（１
９６６）、（ｂ）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１１
０，１１〜１８（１９８２）、（ｃ）Ｃａｒｂｏｈｙｄ
ｒ．Ｒｅｓ．，１２５，４７〜６４（１９８４）、等に
記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易に合
成できる。Formula (II) as a starting material for the compound of the present invention
The compounds of (VI) to (VI) can be synthesized by the following methods. That is, the compounds (II) and (VI) are (a) Chem. Ber. , 99 , 611-617 (1
966), (b) Carbohydr. Res. , 11
0 , 11-18 (1982), (c) Carbohyd
r. Res. , 125 , 47-64 (1984), or the like, or a method analogous thereto.

【００３７】また、化合物（IV）は（ｄ）特開昭６３−４１４９２号公報に記載の方法またはこれに準ずる方法によって化合物
（II）から容易に合成できる。The compound (IV) can be easily synthesized from the compound (II) by (d) the method described in JP-A-63-41492 or a method analogous thereto.

【００３８】さらに化合物（III)及び（Ｖ）はｄ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０，１２６５〜１２６
９（１９６４）、ｅ）Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，４３７〜４４０（１９７
７）、ｆ）ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２２（３
３），３１１９〜３１２２（１９８１）、ｇ）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ−Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，
（２），１３７〜１３９（１９８９）、等に記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易
に合成できる。Further, the compounds (III) and (V) are d) Tetrahedron, 20 , 1265-126.
9 (1964), e) Chem. Lett. , 437-440 (197)
7), f) Tetrahedron Lett. , 22 (3
3), 3119-3122 (1981), g) Synthesis-Stuttgart,
(2), 137 to 139 (1989), or the like, or a method analogous thereto.

【００３９】本発明化合物を治療剤として用いる場合、
単独または薬学的に可能な担体と複合して投与する。そ
の組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経路、投
与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、細粒
剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、シロッ
プ剤、乳剤、懸濁剤または液剤等の剤形にして、経口投
与しても良いし、注射剤として静脈内投与、筋肉内投
与、皮下投与してもよい。When the compound of the present invention is used as a therapeutic agent,
It is administered alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Its composition is determined by the solubility of the compound, chemical characteristics, administration route, administration schedule and the like. For example, it may be orally administered in the form of granules, fine granules, powders, tablets, hard syrups, soft capsules, syrups, emulsions, suspensions or solutions, or intravenously as an injection. It may be administered intramuscularly, intramuscularly or subcutaneously.

【００４０】また、注射用の粉末にして用時調製して使
用しても良い。さらに経口、経腸、非経口若しくは局所
投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体
の担体若しくは希釈剤を本発明化合物と共に用いること
もできる。固形製剤を製造する際に用いられる賦形剤と
しては、例えば乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セル
ロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が
挙げられる。経口投与のための液体製剤、即ち乳剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、液剤等は、一般的に用いられる不活
性な希釈剤、例えば水又は植物油等を含む。この製剤は
不活性な希釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助
剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことも
できる。液体製剤にして、ゼラチンのような吸収されう
る物質のカプセル中に含ませても良い。非経口剤投与の
製剤、即ち注射剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化
剤としては、たとえば水、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸
エチル、レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常法に
よればよい。It is also possible to prepare powder for injection and prepare it for use before use. Furthermore, a pharmaceutical organic or inorganic solid or liquid carrier or diluent suitable for oral, enteral, parenteral or topical administration can be used together with the compound of the present invention. Examples of the excipient used when producing the solid preparation include lactose, sucrose, starch, talc, cellulose, dextrin, kaolin, calcium carbonate and the like. Liquid preparations for oral administration, that is, emulsions, syrups, suspensions, solutions and the like, contain a generally used inert diluent such as water or vegetable oil. In addition to the inert diluent, the formulation may also contain auxiliary agents such as wetting agents, suspension auxiliary agents, sweetening agents, aromatic agents, coloring agents or preservatives. Liquid formulations may be included in capsules of absorbable material such as gelatin. Examples of the preparation for parenteral administration, that is, a solvent or suspending agent used for producing an injection or the like include water, propylene glycol, polyethylene glycol, benzyl alcohol, ethyl oleate, lecithin and the like. The preparation of the preparation may be carried out by a conventional method.

【００４１】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し本発明の化合物として、一般には、１
日量１〜１，０００ｍｇであり、好ましくは１〜１００
ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無によ
り適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の本発
明化合物は１日に１回、または適当間隔において１日に
２若しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与し
ても良い。When used by oral administration, the clinical dosage is generally 1 for the compound of the present invention for adults.
The daily dose is 1 to 1,000 mg, preferably 1 to 100
Although it is mg, it is more preferable to appropriately increase or decrease depending on the age, medical condition, symptom, and presence or absence of simultaneous administration. The above-mentioned daily dose of the compound of the present invention may be administered once a day or divided into two or three times a day at appropriate intervals, or may be administered intermittently.

【００４２】また、注射剤として用いる場合には、成人
に対し本発明の化合物として、１日量０．１〜１００ｍ
ｇであり好ましくは０．１〜５０ｍｇである。When used as an injection, the daily dose of the compound of the present invention is 0.1 to 100 m for an adult.
g, preferably 0.1 to 50 mg.

【００４３】[0043]

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明は、これらの実施例の範囲に限定さ
れるものではない。実施例１メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（３′α−コレスタニル）−
３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート〔Ｍｅｔｈｙ
ｌ５−ａｃｅｔａｍｉｄｏ−４，７，８，９−ｔｅｔ
ｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−２−Ｓ−（３′α−ｃｈｏｌ
ｅｓｔａｎｙｌ）−３，５−ｄｉｄｅｏｘｙ−２−ｔｈ
ｉｏ−α−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−Ｄ−ｇａｌａｃｔｏ−
２−ｎｏｎｕｌｏｐｙｌａｎｏｓｏｎａｔｅ〕（表−１
の化合物Ｎｏ．１）の合成３α−コレスタンチオールのナトリウム塩７００ｍｇ
（１．６４ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｍ
ｌに溶解し、氷冷下にメチル５−アセトアミド−４，
７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，
３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラク
ト−２−ノニュロピラノソネート８６４ｍｇ（１．６９
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液７ｍｌを滴下し、
３時間攪拌した。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to the scope of these examples. Example 1 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (3'α-cholestanyl)-
3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D
-Galact-2-Nonuropyranosonate [Methy
l 5-acetamido-4,7,8,9-tet
ra-O-acetyl-2-S- (3'α-chol
estanyl) -3,5-dideoxy-2-th
io-α-D-glycero-D-galacto-
2-nonulopylanosonate] (Table-1
Compound No. Synthesis of 1) 700 mg of sodium salt of 3α-cholestanethiol
(1.64 mmol) of dry tetrahydrofuran 10 m
1 and dissolved under ice-cooling methyl 5-acetamide-4,
7,8,9-tetra-O-acetyl-2-chloro-2,
3,5-Trideoxy-β-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonate 864 mg (1.69
7 ml of a tetrahydrofuran solution of
Stir for 3 hours.

【００４４】反応後、溶媒を留去し、得られたシロップ
をクロロホルムで溶かした後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶
液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去した後、得られたシロップをシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒
クロロホルム／メタノール（１００：１〜２００：
３）〕により精製し、表題の化合物５５１ｍｇ（３８．
３％）を得た。After the reaction, the solvent was distilled off, the obtained syrup was dissolved in chloroform, washed with a saturated NaHCO ₃ aqueous solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent chloroform / methanol (100: 1 to 200:
3)], and 551 mg (38.
3%) was obtained.

【００４５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）０．６０（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７４（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜０．８８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），１．８４，２．００，２．０１，２．１４（１
５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．８，４．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．４６（１Ｈ，
ｍ，Ｈ−３′），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ
Ｈ₃ ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．３，＜２Ｈ
ｚ，Ｈ−６），３．９６〜４．１３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
５，Ｈ−９），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．１，
＜２Ｈｚ，Ｈ−９），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１
１．６，１０．４，４．６Ｈｚ，Ｈ−４），５．１８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ），５．２５〜
５．３５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）４９．４４（−ＯＭｅ），５２．８５（Ｃ−５），６
２．１４（Ｃ−９），６７．４６，６９．０１，６９．
６９，７４．２２（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８３．３７（Ｃ−２）１６８．９５，１７０．１５（２），１７０．１８，１
７０．５９，１７０．９７（ＣＯ×６）[0045]¹H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 0.60 (3H, s, 18'-CH₃), 0.74 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.82 to 0.88 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 1.84, 2.00, 2.01, 2.14 (1
5H, s × 5, Ac), 2.67 (1H, dd, J = 1)
2.8, 4.6 Hz, H-3eq, 3.46 (1H,
m, H-3 '), 3.75 (3H, s, -COOC
H ₃ ), 3.82 (1H, dd, J = 12.3, <2H)
z, H-6), 3.96 to 4.13 (2H, m, H-
5, H-9), 4.26 (1H, dd, J = 12.1,
<2 Hz, H-9), 4.80 (1H, ddd, J = 1
1.6, 10.4, 4.6 Hz, H-4), 5.18
(1H, d, J = 10.0Hz, NH), 5.25 ~
5.35 (2H, m, H-7, H-8)¹³ C-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 49.44 (-OMe), 52.85 (C-5), 6
2.14 (C-9), 67.46, 69.01, 69.
69, 74.22 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 83.37 (C-2) 168.95, 170.15 (2), 170.18, 1
70.59, 170.97 (CO x 6)

【００４６】実施例２メチル５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′α−コレス
タニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート
（表−１の化合物Ｎｏ．５）の合成実施例１で得られた化合物５４１ｍｇ（０．６２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下に４．９Ｎ
ナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．１ｍｌ
（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温に戻して７時
間攪拌した。反応後、析出した固体を濾取し、メタノー
ルで洗浄して表題の化合物３４８ｍｇ（７９．６％）を
得た。Example 2 Methyl 5-acetamido-2-S- (3'α-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate Synthesis of (Compound No. 5 in Table-1) 541 mg (0.62 mmo) of the compound obtained in Example 1
l) was dissolved in 15 ml of methanol and 4.9 N was added under ice cooling.
0.1 ml of sodium methoxide in methanol
(0.49 mmol) was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 7 hours. After the reaction, the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to obtain the title compound (348 mg, 79.6%).

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ
（１：１）〕 δ（ｐｐｍ）０．６６（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７８（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８６〜０．９２（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０２（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
３．８３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ₃ ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）５３．０５（−ＯＭｅ），５３．４１（Ｃ−５），６
４．００（Ｃ−９），６８．２０，６９．４３，７１．
８３，７６．５９（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８３．９７（Ｃ−２）１７２．０２，１７４．７３（ＣＯ×２）[0047]¹H-NMR [CDCl₃-CD₃OD
(1: 1)] δ (ppm) 0.66 (3H, s, 18'-CH₃), 0.78 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.86 to 0.92 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.02 (3H, s, Ac), 2.81 (1
H, dd, J = 13.0, 4.6 Hz, H-3eq),
3.83 (3H, s, -COOCH ₃ )¹³ C-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 53.05 (-OMe), 53.41 (C-5), 6
4.00 (C-9), 68.20, 69.43, 71.
83, 76.59 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 83.97 (C-2) 172.02, 174.73 (CO x 2)

【００４８】実施例３ナトリウム５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′α−コ
レスタニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネー
ト（表−１の化合物Ｎｏ．８のナトリウム塩）の合成実施例２で得られた化合物３３７ｍｇ（０．４７ｍｍｏ
ｌ）をエタノール−ジオキサン（１：１）の混合溶媒２
０ｍｌに溶解し、氷冷下に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液９．４ｍｌ（０．９４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下に
５時間、続いて室温に戻して４０時間攪拌した。反応液
をＤｏｗｅｘ（５０Ｗ−Ｘ８）（Ｈ⁺)樹脂で中和した
後、クロマトグラフィー（ＯＤＳ，ＭＣＩＧＥＬ，展
開溶媒水／メタノール）で精製し、メタノール−エーテ
ルより固体として表題の化合物１９３ｍｇ（５６．６
％）を得た。Example 3 Sodium 5-acetamido-2-S- (3'α-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D
-Synthesis of glycero-D-galacto-2-nonupyranosonate (sodium salt of compound No. 8 in Table 1) 337 mg (0.47 mmo of the compound obtained in Example 2
l) is a mixed solvent of ethanol-dioxane (1: 1) 2
The solution was dissolved in 0 ml, and 9.4 ml (0.94 mmol) of 0.1N aqueous sodium hydroxide solution was added under ice cooling, and the mixture was stirred under ice cooling for 5 hours, then returned to room temperature and stirred for 40 hours. The reaction solution was neutralized with Dowex (50W-X8) (H ⁺ ) resin and then purified by chromatography (ODS, MCI GEL, developing solvent water / methanol), and 193 mg (56 mg of the title compound as a solid from methanol-ether. .6
%) Was obtained.

【００４９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３５０，２９２０，１６００（ｂｒｏａｄ），１３８
０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）０．６６（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７８（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８６〜０．９３（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．４Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）５３．４５（Ｃ−５），６３．５３（Ｃ−９），６８．
８２，６９．４３，７２．０９，７６．０１（Ｃ−４，
Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−８），８９．７９（Ｃ−２）１７４．８７，１７４．９６（ＣＯ×２）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3350, 2920, 1600 (broad), 138
0¹ H-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 0.66 (3H, s, 18'-CH₃), 0.78 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.86 to 0.93 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.05 (3H, s, Ac), 2.86 (1
H, dd, J = 13.0,4.4Hz, H-3eq)¹³ C-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 53.45 (C-5), 63.53 (C-9), 68.
82, 69.43, 72.09, 76.01 (C-4,
C-6, C-7, C-8), 89.79 (C-2) 174.87, 174.96 (CO x 2)

【００５０】実施例４メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（５′−コレステン−３′α−
イル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表
−１の化合物Ｎｏ．９）の合成３α−メルカプト−５−コレステンのナトリウム塩１．
０２ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶解し、氷冷下，メチル５−アセトアミド
−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ
−２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−２−ノニュロピラノソネート１．２３ｇ
（２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍ
ｌを滴下し、１２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去
し、得られたシロップをクロロホルムで溶かした後、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去したのち、
得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒：クロロホルム／
メタノール（１００：１〜５０：１）〕により精製し、
表題の化合物５２４ｍｇ（２５％）を得た。Example 4 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (5'-cholestene-3'α-
Yl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonate (Compound No. 9 in Table 1) Synthesis of 3α-mercapto-5-cholestene Sodium salt 1.
02 g (2.41 mmol) was dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran and, under ice cooling, methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2-chloro-2,3,5-trideoxy-β. -D-glycero-D-
Galact-2-Nonuropyranosonate 1.23g
Tetrahydrofuran solution (2.41 mmol) 30 m
1 was added dropwise, and the mixture was stirred for 12 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, the obtained syrup was dissolved in chloroform, washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent,
The obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent: chloroform /
Methanol (100: 1 to 50: 1)],
Obtained 524 mg (25%) of the title compound.

【００５１】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３５０，２９２０，１７４０，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）０．６６（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８５〜
０．９５（９Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２
７′−ＣＨ ₃），０．９８（３Ｈ，ｓ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），１．８７，２．０２．２．０４，２．１３，
２．１７（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．６６〜２．７
５（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３ｅｑ，Ｈ−４′），３．５０（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ
Ｈ ₃），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，Ｈ−
６），３．９５〜４．１６（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，９），
４．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｈ−９），
４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１０．０Ｈｚ，ＮＨ），５．２６〜５．３５（３
Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−６′）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3350, 2920, 1740, 1220¹ H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 0.66 (3H, s, 19'-CH₃), 0.85
0.95 (9H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 2
7'-CH ₃), 0.98 (3H, s, 18'-C
H₃), 1.87, 2.02.2.04, 2.13
2.17 (15H, s × 5, Ac), 2.66 to 2.7
5 (2H, m, H-3eq, H-4 '), 3.50 (1
H, m, H-3 '), 3.80 (3H, s, -COOC
H ₃), 3.86 (1H, d, J = 6.9Hz, H-
6), 3.95 to 4.16 (2H, m, H-5, 9),
4.28 (1H, d, J = 11.5Hz, H-9),
4.83 (1H, m, H-4), 5.13 (1H, d,
J = 10.0 Hz, NH), 5.26-5.35 (3
H, m, H-7, H-8, H-6 ')

【００５２】実施例５メチル５−アセトアミド−２−Ｓ−（５′−コレステ
ン−３′α−イル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−
α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノ
ソネート（表−１の化合物Ｎｏ．１３）の合成実施例４で得られた化合物４４９ｍｇ（０．５１２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール２０ｍｌとテトラヒドロフラン１０
ｍｌに溶解し、氷冷下、４．９Ｎナトリウムメトキシド
のメタノール溶液０．１ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加
え、続いて、室温に戻して１２時間攪拌した。反応後、
析出した固体を濾取し、メタノールとエーテルで洗浄し
て、表題の化合物２７５ｍｇ（７５％）を得た。Example 5 Methyl 5-acetamido-2-S- (5'-cholesten-3'α-yl) -3,5-dideoxy-2-thio-
Synthesis of α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (Compound No. 13 in Table-1) Compound 449 mg (0.512 mm) obtained in Example 4
20 ml of methanol and 10 ml of tetrahydrofuran.
It was dissolved in ml, 0.1 ml (0.49 mmol) of a 4.9N sodium methoxide methanol solution was added under ice-cooling, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 12 hours. After the reaction
The precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol and ether to give the title compound (275 mg, 75%).

【００５３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３４５０，３４００，３３００，２９１０，１７３５，
１７２０，１６２０，１０４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）０．７５（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．９１〜
１．０２（９Ｈ，ｓ，２１′−ＣＨ₃，２６′−Ｃ
Ｈ₃，２７′−ＣＨ₃），１．０５（３Ｈ，ｓ，１８′
−ＣＨ₃），１．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈ
ｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．０３（３Ｈ，
ｓ，Ａｃ），２．７０〜２．８３（２Ｈ，ｍ，Ｈ−３ｅ
ｑ，Ｈ−４′），３．８８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣ
Ｈ ₃），５．３０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−６′）IR (KBr) ν _max (cm ⁻¹ ) 3450, 3400, 3300, 2910, 1735,
1720, 1620, 1040 ¹ H-NMR (CD ₃ OD) δ (ppm) 0.75 (3 H, s, 19′-CH ₃ ), 0.91
1.02 (9H, s, 21'- CH 3, 26'-C
_{_{H 3, 27'-CH 3)}} , 1.05 (3H, s, 18 '
_{-CH 3), 1.81 (1H,} dd, J = 11.2H
z, 12.7 Hz, H-3ax), 2.03 (3H,
s, Ac), 2.70 to 2.83 (2H, m, H-3e)
q, H-4 '), 3.88 (3H, s, -COO C
_{H 3), 5.30 (1H,} m, H-6 ')

【００５４】実施例６ナトリウム−５−アセトアミド−２−Ｓ−（５′−コレ
ステン−３′α−イル）−３，５−ジデオキシ−２−チ
オ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソネート（表−１の化合物Ｎｏ．１６のナトリウム
塩）の合成実施例５で得られた化合物２００ｍｇ（０．２８２ｍｍ
ｏｌ）をメタノール１５ｍｌに溶解し、氷冷下、５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ（２．５ｍｍｏｌ）を
加え、氷冷下１時間、続いて室温に戻して、４８時間攪
拌した。反応液をＤｏｗｅｘ（５０Ｗ−Ｘ８，Ｈ⁺型)
樹脂で中和した後、クロマトグラフィー（ＯＤＳ，ＭＣ
ＩＧＥＬ，展開溶媒：水／メタノール）で精製し、メ
タノール−エーテルより固体として表題の化合物８４ｍ
ｇ（４１％）を得た。Example 6 Sodium-5-acetamido-2-S- (5'-cholesten-3'α-yl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2 -Synthesis of nonuropyranosonate (sodium salt of Compound No. 16 in Table 1) 200 mg (0.282 mm) of the compound obtained in Example 5
was dissolved in 15 ml of methanol, 0.5 ml (2.5 mmol) of a 5N sodium hydroxide aqueous solution was added under ice cooling, the mixture was cooled to room temperature for 1 hour and then stirred at room temperature for 48 hours. The reaction solution is Dowex (50W-X8, H ⁺ type)
After neutralizing with resin, chromatography (ODS, MC
IGEL, developing solvent: water / methanol) and the title compound 84m as a solid from methanol-ether.
g (41%) was obtained.

【００５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３５０（ｂｒｏａｄ），２９００，１６００（ｂｒｏ
ａｄ），１３８５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）０．７５（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．９１〜
１．００（９Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２
７′−ＣＨ ₃），１．０３（３Ｈ，ｓ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．７０（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４′），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），５．３０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｈ−６′）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）５４．０４（Ｃ−５），６４．５０（Ｃ−９），６９．
７０，７０．３４，７３．１２，７６．６０（Ｃ−４，
Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−８），８７．８１（Ｃ−２），１
２２．８０（Ｃ−６′），１４０．８０（Ｃ−５′），
１７５．４０，１７５．５０（ＣＯ×２）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3350 (broad), 2900, 1600 (bro
ad), 1385¹ H-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 0.75 (3H, s, 19'-CH₃), 0.91
1.00 (9H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 2
7'-CH ₃), 1.03 (3H, s, 18'-C
H₃), 2.04 (3H, s, Ac), 2.70 (1
H, m, H-4 '), 2.90 (1H, dd, J = 4.
2 Hz, 12.7 Hz, H-3 eq), 5.30 (1
H, d, J = 4.4 Hz, H-6 ')¹³ C-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 54.04 (C-5), 64.50 (C-9), 69.
70, 70.34, 73.12, 76.60 (C-4,
C-6, C-7, C-8), 87.81 (C-2), 1
22.80 (C-6 '), 140.80 (C-5'),
175.40, 175.50 (CO x 2)

【００５６】実施例７メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（３′β−コレスタニル）−
３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表−２の化
合物Ｎｏ．１７）の合成３β−コレスタンチオールのナトリウム塩９７４ｍｇ
（２．２８ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン５０ｍ
ｌに懸濁し、メチル５−アセトアミド−４，７，８，
９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，３，５−
トリデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニュロピラノソネート１．４０ｇ（２．７４ｍｍｏ
ｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍｌを室温で滴下
し、１８時間攪拌した。Example 7 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (3'β-cholestanyl)-
3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D
-Synthesis of galacto-2-nonopyranosonate (Compound No. 17 of Table-2) Sodium salt of 3β-cholestanethiol 974 mg
(2.28 mmol) of dry tetrahydrofuran 50 m
suspended in 1, methyl 5-acetamide-4,7,8,
9-tetra-O-acetyl-2-chloro-2,3,5-
Trideoxy-β-D-glycero-D-galacto-2-
1.40 g (2.74 mmo) of non-neuropyranosonate
30 ml of a tetrahydrofuran solution of 1) was added dropwise at room temperature and stirred for 18 hours.

【００５７】反応後、溶媒を留去し、得られたシロップ
を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去した後、得られたシロップをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒
クロロホルム／メタノール（２００：１〜１００：
１）〕により精製し、表題の化合物８９７ｍｇ（４４．
９％）を得た。After the reaction, the solvent was distilled off, the resulting syrup was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent.
Chloroform / methanol (200: 1-100:
1)] and 897 mg (44.
9%).

【００５８】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３００，２９５０，１７５０，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７２（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜０．８８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），１．８５，２．００，２．０２，２．１１，
２．１４（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．６７（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．
９５（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．７６（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ ₃），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．
８，＜２Ｈｚ，Ｈ−６），３．９５〜４．１５（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−５，Ｈ−９），４．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２，＜２Ｈｚ，Ｈ−９），４．８０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１１．６，１０．４，４．６Ｈｚ，Ｈ−４），５．１
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｎ−Ｈ），５．２５〜
５．３０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3300, 2950, 1750, 1220¹ H-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 0.61 (3H, s, 18'-CH₃), 0.72 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.82 to 0.88 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 1.85, 2.00, 2.02, 2.11
2.14 (15H, s × 5, Ac), 2.67 (1H,
dd, J = 12.8, 4.6 Hz, H-3 eq), 2.
95 (1H, m, H-3 '), 3.76 (3H, s,-
COOCH ₃), 3.82 (1H, dd, J = 10.
8, <2 Hz, H-6), 3.95-4.15 (2H,
m, H-5, H-9), 4.29 (1H, dd, J = 1)
2, <2 Hz, H-9), 4.80 (1H, ddd, J
= 11.6, 10.4, 4.6 Hz, H-4), 5.1
5 (1H, d, J = 10 Hz, N-H), 5.25-
5.30 (2H, m, H-7, H-8)

【００５９】実施例８メチル５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′β−コレス
タニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート
（表−２の化合物Ｎｏ．２１）の合成実施例７で得られた化合物８２８ｍｇ（０．９４ｍｍｏ
ｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）の混
合溶媒４０ｍｌに溶解し、氷冷下に４．９Ｎナトリウム
メトキシドのメタノール溶液０．１ｍｌ（０．４９ｍｍ
ｏｌ）を加え、続いて室温に戻して７時間攪拌した。反
応後、析出した固体を濾取し、メタノールで洗浄して表
題の化合物６０４ｍｇ（９０．３％）を得た。Example 8 Methyl 5-acetamido-2-S- (3'β-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate Synthesis of (Compound No. 21 in Table 2) 828 mg (0.94 mmo) of the compound obtained in Example 7
1) was dissolved in 40 ml of a mixed solvent of methanol-tetrahydrofuran (1: 1), and 0.1 ml of a methanol solution of 4.9N sodium methoxide (0.49 mm) under ice cooling.
ol) was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 7 hours. After the reaction, the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to give the title compound (604 mg, 90.3%).

【００６０】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３５００，３４００，２９５０，２８５０，１７１０，
１６３０，１５５０，１４４０，１３８０，１２８０，
１０２０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）０．６６（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７８（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８６〜０．９３（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．０，４．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
２．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．８６（３Ｈ，
ｓ，−ＣＯＯＣＨ ₃）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3500, 3400, 2950, 2850, 1710,
1630, 1550, 1440, 1380, 1280,
1020¹ H-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 0.66 (3H, s, 18'-CH₃), 0.78 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.86 to 0.93 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.03 (3H, s, Ac), 2.80 (1
H, dd, J = 13.0, 4.6 Hz, H-3eq),
2.89 (1H, m, H-3 '), 3.86 (3H,
s, -COOCH ₃)

【００６１】実施例９ナトリウム５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′β−コ
レスタニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネー
ト（表−２の化合物Ｎｏ．２４のナトリウム塩）の合成実施例８で得られた化合物１９８ｍｇ（０．２８ｍｍｏ
ｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下に
５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．１１ｍｌ（０．５５ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。反応液をＤｏ
ｗｅｘ（５０Ｗ−Ｘ８）（Ｈ⁺) 樹脂で中和した後、ク
ロマトグラフィー（ＯＤＳ，ＭＣＩＧＥＬ，展開溶媒
水／メタノール）で精製し、メタノール−エーテルよ
り固体として表題化合物６５．３ｍｇ（３２．７％）を
得た。Example 9 Sodium 5-acetamido-2-S- (3'β-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D
-Synthesis of glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonate (sodium salt of compound No. 24 in Table 2) 198 mg of the compound obtained in Example 8 (0.28 mmo
l) was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran, and 0.11 ml (0.55 m
mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 days. Do the reaction solution
After neutralizing with wex (50W-X8) (H ⁺ ) resin, the product was purified by chromatography (ODS, MCI GEL, developing solvent water / methanol), and 65.3 mg (32.7) of the title compound as a solid from methanol-ether. %) Was obtained.

【００６２】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３５０，２９４０，２８５０，１６００（ｂｒｏａ
ｄ），１３８０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）０．７１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．８２（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．９０〜０．９８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０５（１Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．３Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
３．１０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3350, 2940, 2850, 1600 (broa
d), 1380¹ H-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 0.71 (3H, s, 18'-CH₃), 0.82 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.90 to 0.98 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.05 (1H, s, Ac), 2.89 (1
H, dd, J = 12.7, 4.3 Hz, H-3eq),
3.10 (1H, m, H-3 ')

【００６３】実施例１０メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（５′−コレステン−３′β−
イル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表
−２の化合物Ｎｏ．２５）の合成３β−メルカプト−５−コレステンのナトリウム塩１．
０２ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶解し、氷冷下、メチル５−アセトアミド
−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ
−２，３，５−トリデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−
ガラクト−２−ノニュロピラノソネート１．２３ｇ
（２．４１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液３０ｍ
ｌを滴下し、２時間攪拌した。Example 10 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (5'-cholestene-3'β-
Yl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (Compound No. 25 in Table 2) Synthesis of 3β-mercapto-5-cholestene Sodium salt 1.
02 g (2.41 mmol) was dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran, and methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-O-acetyl-2-chloro-2,3,5-trideoxy-β was dissolved under ice cooling. -D-glycero-D-
Galact-2-Nonuropyranosonate 1.23g
Tetrahydrofuran solution (2.41 mmol) 30 m
1 was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours.

【００６４】反応後、溶媒を留去し、得られたシロップ
をクロロホルムで溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去したのち、得られたシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリカゲル
６０、展開溶媒：クロロホルム／メタノール（１００：
１〜５０：１）〕により精製し、表題の化合物９６８ｍ
ｇ（４６％）を得た。After the reaction, the solvent was distilled off, the obtained syrup was dissolved in chloroform, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the resulting syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent: chloroform / methanol (100:
1-50: 1)] and the title compound 968m
g (46%) was obtained.

【００６５】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３４００，２９５０，１７４０，１２２０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δｃｍ^-1 ０．６６（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜
０．９２（９Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２
７′−ＣＨ ₃），０．９６（３Ｈ，ｓ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），１．８７，２．０２，２．０３，２．１３，
２．１４（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．７３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１２．５Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
２．８９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．８１（３Ｈ，
ｓ，−ＣＯＯＣＨ ₃），３．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，Ｈ−６），４．０３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１
０．５Ｈｚ，Ｈ−５），４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
９），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，Ｈ−
９），４．８２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，ＮＨ），５．３０〜５．４０
（３Ｈ，ｍ，Ｈ−７，Ｈ−８，Ｈ−６′）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3400, 2950, 1740, 1220¹ H-NMR (CDCl₃) Δ cm^-1 0.66 (3H, s, 19'-CH₃), 0.82
0.92 (9H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 2
7'-CH ₃), 0.96 (3H, s, 18'-C
H₃), 1.87, 2.02, 2.03, 2.13
2.14 (15H, s × 5, Ac), 2.73 (1H,
dd, J = 4.5 Hz, 12.5 Hz, H-3 eq),
2.89 (1H, m, H-3 '), 3.81 (3H,
s, -COOCH ₃), 3.86 (1H, d, J = 1
0.5 Hz, H-6), 4.03 (1H, q, J = 1
0.5Hz, H-5), 4.18 (1H, m, H-
9), 4.36 (1H, d, J = 11.6Hz, H-
9), 4.82 (1H, m, H-4), 5.19 (1
H, d, J = 9.6 Hz, NH), 5.30 to 5.40
(3H, m, H-7, H-8, H-6 ')

【００６６】実施例１１メチル５−アセトアミド−２−Ｓ−（５′−コレステ
ン−３′β−イル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−
α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノ
ソネート（表−２の化合物Ｎｏ．２９）の合成実施例１０で得られた化合物８２６ｍｇ（０．９４３ｍ
ｍｏｌ）をメタノール２０ｍｌに溶解し、氷冷下、４．
９Ｎナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．１５ｍ
ｌ（０．７４ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温に戻して、
６時間攪拌した。反応後、析出した固体を濾取し、メタ
ノールとエーテルで洗浄して、表題の化合物５３９ｍｇ
（８０％）を得た。Example 11 Methyl 5-acetamido-2-S- (5'-cholesten-3'β-yl) -3,5-dideoxy-2-thio-
Synthesis of α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (Compound No. 29 in Table-2) 826 mg (0.943m) of the compound obtained in Example 10
3. mol) in 20 ml of methanol, and under ice cooling, 4.
Methanol solution of 9N sodium methoxide 0.15m
1 (0.74 mmol) was added, followed by returning to room temperature,
Stir for 6 hours. After the reaction, the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol and ether to give the title compound (539 mg)
(80%) was obtained.

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３３５０，２９２０，１７１０，１６２５，１０２０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）０．６９（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８５〜
０．９５（９Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２
７′−ＣＨ ₃），０．９８（３Ｈ，ｓ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．７７（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
５Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．８５（３
Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ ₃），５．３９（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６′）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3350, 2920, 1710, 1625, 1020¹ H-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 0.69 (3H, s, 19'-CH₃), 0.85
0.95 (9H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 2
7'-CH ₃), 0.98 (3H, s, 18'-C
H₃), 2.03 (3H, s, Ac), 2.77 (1
H, m, H-3 '), 2.80 (1H, dd, J = 4.
5 Hz, 13.1 Hz, H-3 eq), 3.85 (3
H, s, -COOCH ₃), 5.39 (1H, m, H-
6 ')

【００６８】実施例１２ナトリウム−５−アセトアミド−２−Ｓ−（５′−コレ
ステン−３′β−イル）−３，５−ジデオキシ−２−チ
オ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソネート（表−２の化合物Ｎｏ．３２のナトリウム
塩）の合成実施例１１で得られた化合物２９５ｍｇ（０．４１７ｍ
ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷
下、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．４８ｍｌ（２．４
ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、１時間、続いて室温に戻し
て４８時間攪拌した。反応液をＤｏｗｅｘ（５０Ｗ−Ｘ
８，Ｈ⁺型) 樹脂で中和した後、クロマトグラフィー
（ＯＤＳ，ＭＣＩＧＥＬ，展開溶媒：水／メタノー
ル）で精製し、メタノール−エーテルにより固体とし
て、表題の化合物１８２ｍｇ（６１％）を得た。Example 12 Sodium-5-acetamido-2-S- (5'-cholesten-3'β-yl) -3,5-dideoxy-2-thio-α-D-glycero-D-galacto-2 -Synthesis of nonuropyranosonate (sodium salt of compound No. 32 in Table 2) 295 mg (0.417 m) of the compound obtained in Example 11
(mol) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran, and 0.48 ml of 5N sodium hydroxide aqueous solution (2.4
mmol) was added, and the mixture was stirred under ice-cooling for 1 hour, then returned to room temperature and stirred for 48 hours. The reaction solution is Dowex (50W-X
(8, H ⁺ type) resin, followed by purification by chromatography (ODS, MCI GEL, developing solvent: water / methanol), and 182 mg (61%) of the title compound was obtained as a solid by methanol-ether. ..

【００６９】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３４００，２９２０，１６００（ｂｒｏａｄ），１３７
５¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）０．７４（３Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．９０〜
１．００（９Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２
７′−ＣＨ ₃），１．０２（３Ｈ，ｓ，１８′−Ｃ
Ｈ₃），２．０５（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．２８（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，Ｈ−４′），２．６９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１４．１Ｈｚ，Ｈ−
４′），２．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１
２．３Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．０６（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３′），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−
６′）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）５４．０３（Ｃ−５），６４．５４（Ｃ−９），６９．
７２，７０．３０，７３．０７，７６．８１（Ｃ−４，
Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−８），８８．４２（Ｃ−２）１２１．７３（Ｃ−６′），１４０．８０（Ｃ−
５′），１７５．１２，１７５．５０（ＣＯ×２）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3400, 2920, 1600 (broad), 137
5¹ H-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 0.74 (3H, s, 19'-CH₃), 0.90
1.00 (9H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 2
7'-CH ₃), 1.02 (3H, s, 18'-C
H₃), 2.05 (3H, s, Ac), 2.28 (1
H, t, J = 14.1 Hz, H-4 '), 2.69 (1
H, dd, J = 2.3 Hz, 14.1 Hz, H-
4 '), 2.91 (1H, dd, J = 3.4Hz, 1
2.3 Hz, H-3 eq), 3.06 (1 H, m, H-
3 '), 5.44 (1H, d, J = 4.8Hz, H-
6 ')¹³ C-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 54.03 (C-5), 64.54 (C-9), 69.
72, 70.30, 73.07, 76.81 (C-4,
C-6, C-7, C-8), 88.42 (C-2) 121.73 (C-6 '), 140.80 (C-
5 '), 175.12, 175.50 (CO x 2)

【００７０】実施例１３メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（３′α−コレスタニル）−
３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表−３の化
合物Ｎｏ．３３）の合成メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２，３，５−トリデオキ
シ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソネート７８７ｍｇ（１．６０ｍｍｏｌ）と、３α
−コレスタンチオール８１１ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）
を乾燥ジクロロメタン１８ｍｌに溶解し、氷冷下にＢＦ
₃・ＯＥｔ₂０．６０ｍｌ（４．８６ｍｍｏｌ）を加
え、続いて室温に戻して２３時間攪拌した。反応液を飽
和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られたシロップ
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリカ
ゲル６０、展開溶媒クロロホルム／メタノール（２０
０：１）〕により精製し、表題の化合物６３１ｍｇ（４
５．１％）を得た。同時に実施例１で得られた化合物１
４０ｍｇ（１０．０％）を得た。Example 13 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (3'α-cholestanyl)-
3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D
-Synthesis of galacto-2-nonulopyranosonate (Compound No. 33 in Table 3) Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
787 mg (1.60 mmol) of O-acetyl-2-fluoro-2,3,5-trideoxy-α-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate and 3α
-Cholestanthiol 811 mg (2.00 mmol)
Was dissolved in 18 ml of dry dichloromethane, and BF was cooled with ice.
₃ · OEt ₂ 0.60 ml of (4.86 mmol) was added, followed by stirring for 23 hours to return to room temperature. The reaction solution was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent chloroform / methanol (20
0: 1)], and 631 mg (4
5.1%) was obtained. At the same time, the compound 1 obtained in Example 1
40 mg (10.0%) was obtained.

【００７１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７４（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜０．８８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），１．８５，２．００，２．０３，２．０５，
２．１０（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．５０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．
３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．７５（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ ₃），４．０１〜４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
５，Ｈ−９），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，
２．３Ｈｚ，Ｈ−６），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．２，２．０Ｈｚ，Ｈ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，２，＜２Ｈｚ，Ｈ−８），５．２７
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１，４．９Ｈ
ｚ，Ｈ−４），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，ＮＨ），５．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）４９．６０（−ＯＭｅ），５２．８２（Ｃ−５），６
２．８６（Ｃ−９），６８．９８，６９．３９，７２．
７３，７３．４５（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８４．９１（Ｃ−２）１６８．７４，１７０．１５（２），１７０．４０，１
７０．９５，１７１．０２（ＣＯ×６）[0071]¹H-NMR (CDCl₃) Δ (pp
m) 0.61 (3H, s, 18'-CH₃), 0.74 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.82 to 0.88 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 1.85, 2.00, 2.03, 2.05
2.10 (15H, s × 5, Ac), 2.50 (1H,
dd, J = 13.9, 4.9 Hz, H-3 eq), 3.
32 (1H, m, H-3 ′), 3.75 (3H, s, −
COOCH ₃), 4.01 to 4.18 (1H, m, H-
5, H-9), 4.33 (1H, dd, J = 10.5,
2.3 Hz, H-6), 4.89 (1H, dd, J = 1)
2.2, 2.0 Hz, H-9), 5.02 (1H, dd
d, J = 8.3, 2, <2 Hz, H-8), 5.27.
(1H, ddd, J = 13.0, 11.1, 4.9H
z, H-4), 5.37 (1H, d, J = 10.4H)
z, NH), 5.40 (1H, m, H-7)¹³ C-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 49.60 (-OMe), 52.82 (C-5), 6
2.86 (C-9), 68.98, 69.39, 72.
73, 73.45 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 84.91 (C-2) 168.74, 170.15 (2), 170.40, 1
70.95,171.02 (CO x 6)

【００７２】実施例１４メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（３′α−コレスタニル）−
３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表−３の化
合物Ｎｏ．３３）の合成メチル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペン
タ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グリ
セト−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート２．
７５ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）と、３α−コレスタンチオ
ール３．１８ｇ（７．８６ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメ
タン３０ｍｌに溶解し、粉末モレキュラーシーブ４Ａ
２．６ｇを加えた。氷冷下にＢＦ₃・ＯＥｔ₂２．０ｍ
ｌ（１６．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温に戻して３
０時間攪拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を
飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去した後、得られたシロッ
プをシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリ
カゲル６０、展開溶媒クロロホルム／メタノール（２０
０：１）〕により精製し、表題の化合物２．７２ｇ（６
０．０％）を得た。Example 14 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (3'α-cholestanyl)-
3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D
-Synthesis of galacto-2-nonulopyranosonate (Compound No. 33 in Table 3) Methyl 5-acetamido-2,4,7,8,9-penta-O-acetyl-3,5-dideoxy-β -D-glyceto-D-galacto-2-nonulopyranosonate 2.
75 g (5.15 mmol) and 3.18 g (7.86 mmol) of 3α-cholestanethiol were dissolved in 30 ml of dry dichloromethane to prepare powder molecular sieve 4A.
2.6 g was added. BF ₃ · OEt ₂ 2.0m under ice cooling
1 (16.2 mmol) was added, followed by returning to room temperature and
Stir for 0 hours. After the reaction solution was filtered through Celite, the filtrate was washed with saturated aqueous NaHCO ₃ solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent, the obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent chloroform / methanol (20
0: 1)] and 2.72 g (6%) of the title compound.
0.0%) was obtained.

【００７３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７４（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜０．８８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），１．８５，２．００，２．０３，２．０５，
２．１０（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．５０（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．
３２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．７５（３Ｈ，ｓ，−
ＣＯＯＣＨ ₃），４．０１〜４．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
５，Ｈ−９），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，
２．３Ｈｚ，Ｈ−６），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
２．２，２．０Ｈｚ，Ｈ−９），５．０２（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，２，＜２Ｈｚ，Ｈ−８），５．２７
（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．１，４．９Ｈ
ｚ，Ｈ−４），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈ
ｚ，ＮＨ），５．４０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）４９．６０（−ＯＭｅ），５２．８２（Ｃ−５），６
２．８６（Ｃ−９），６８．９８，６９．３９，７２．
７３，７３．４５（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８４．９１（Ｃ−２）１６８．７４，１７０．１５（２），１７０．４０，１
７０．９５，１７１．０２（ＣＯ×６）[0073]¹H-NMR (CDCl₃) Δ (pp
m) 0.61 (3H, s, 18'-CH₃), 0.74 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.82 to 0.88 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 1.85, 2.00, 2.03, 2.05
2.10 (15H, s × 5, Ac), 2.50 (1H,
dd, J = 13.9, 4.9 Hz, H-3 eq), 3.
32 (1H, m, H-3 ′), 3.75 (3H, s, −
COOCH ₃), 4.01 to 4.18 (1H, m, H-
5, H-9), 4.33 (1H, dd, J = 10.5,
2.3 Hz, H-6), 4.89 (1H, dd, J = 1)
2.2, 2.0 Hz, H-9), 5.02 (1H, dd
d, J = 8.3, 2, <2 Hz, H-8), 5.27.
(1H, ddd, J = 13.0, 11.1, 4.9H
z, H-4), 5.37 (1H, d, J = 10.4H)
z, NH), 5.40 (1H, m, H-7)¹³ C-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 49.60 (-OMe), 52.82 (C-5), 6
2.86 (C-9), 68.98, 69.39, 72.
73, 73.45 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 84.91 (C-2) 168.74, 170.15 (2), 170.40, 1
70.95,171.02 (CO x 6)

【００７４】実施例１５メチル５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′α−コレス
タニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート
（表−３の化合物Ｎｏ．３７）の合成実施例１３あるいは実施例１４で得られた化合物６３１
ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）をメタノール３０ｍｌに溶解
し、氷冷下に４．９Ｎナトリウムメトキシドのメタノー
ル溶液０．１ｍｌ（０．４９ｍｍｏｌ）を加え、続いて
室温に戻して７時間攪拌した。反応後、析出した固体を
濾取し、メタノールで洗浄して表題の化合物３８７ｍｇ
（７５．９％）を得た。Example 15 Methyl 5-acetamido-2-S- (3'α-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate Synthesis of (Compound No. 37 in Table 3) Compound 631 obtained in Example 13 or Example 14
mg (0.72 mmol) was dissolved in 30 ml of methanol, 0.1 ml (0.49 mmol) of a 4.9N sodium methoxide methanol solution was added under ice-cooling, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 7 hours. After the reaction, the precipitated solid was collected by filtration and washed with methanol to give the title compound (387 mg)
(75.9%) was obtained.

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ
（１：１）〕 δ（ｐｐｍ）０．６６（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７８（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８６〜０．９３（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．５２（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．８Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
３．４１（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝９．３，＜２Ｈｚ，Ｈ−７），３．７７（３
Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ ₃），４．０７〜４．１８（２
Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）５３．０１（ＯＭｅ），５３．５１（Ｃ−５），６４．
８６（Ｃ−９），６７．６９，６９．８６，７０．６
７，７２．２８（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−８），
８５．０４（Ｃ−２）１７１．３，１７４．５（ＣＯ×２）[0075]¹H-NMR [CDCl₃-CD₃OD
(1: 1)] δ (ppm) 0.66 (3H, s, 18'-CH₃), 0.78 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.86 to 0.93 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.03 (3H, s, Ac), 2.52 (1
H, dd, J = 13.8, 4.8 Hz, H-3 eq),
3.41 (1H, m, H-3 '), 3.52 (1H, d
d, J = 9.3, <2 Hz, H-7), 3.77 (3
H, s, -COOCH ₃), 4.07 to 4.18 (2
H, m)¹³ C-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 53.01 (OMe), 53.51 (C-5), 64.
86 (C-9), 67.69, 69.86, 70.6
7, 72.28 (C-4, C-6, C-7, C-8),
85.04 (C-2) 171.3, 174.5 (CO x 2)

【００７６】実施例１６ナトリウム５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′α−コ
レスタニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネー
ト（表−３の化合物Ｎｏ．４０のナトリウム塩）の合成実施例１５で得られた化合物３６０ｍｇ（０．５１ｍｍ
ｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（１：１）の
混合溶媒３００ｍｌに溶解し、氷冷下に０．１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１２．０ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加
え、続いて室温に戻して７日間攪拌した。反応後、固体
を濾取し、メタノールで洗浄した。得られた固体をクロ
ロホルム−メタノール（１：２）で懸洗し、表題の化合
物１６０ｍｇ（４４．０％）を得た。Example 16 Sodium 5-acetamido-2-S- (3'α-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-β-D
-Synthesis of glycero-D-galacto-2-nonulopyranosonate (sodium salt of compound No. 40 in Table 3) 360 mg (0.51 mm) of the compound obtained in Example 15
ol) was dissolved in 300 ml of a mixed solvent of methanol-tetrahydrofuran (1: 1), 12.0 ml (1.2 mmol) of 0.1N sodium hydroxide aqueous solution was added under ice cooling, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 7 days. did. After the reaction, the solid was collected by filtration and washed with methanol. The obtained solid was suspended and washed with chloroform-methanol (1: 2) to obtain 160 mg (44.0%) of the title compound.

【００７７】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３４００，２９５０，１６１０（ｂｒｏａｄ），１３８
０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤ₃ＯＤ−ＤＭＳＯ−ｄ₆（１：
１）〕 δ（ｐｐｍ）（４０℃で測定）０．８１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．９２（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），１．０１〜１．０８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０６（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．５３（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．８，４．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
４．００（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．０，
４．７Ｈｚ，Ｈ−４）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔ＣＤ₃ＯＤ−ＤＭＳＯ−ｄ₆（１：
１）〕 δ（ｐｐｍ）（４０℃で測定）５４．４６（Ｃ−５），６５．１０（Ｃ−９），６８．
９６，７０．４９，７２．７７（２）（Ｃ−４，Ｃ−
６，Ｃ−７，Ｃ−８），８８．９７（Ｃ−２）１７２．７７，１７４．５６（ＣＯ×２）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3400, 2950, 1610 (broad), 138
0¹ H-NMR [CD₃OD-DMSO-d₆(1:
1)] δ (ppm) (measured at 40 ° C) 0.81 (3H, s, 18'-CH₃), 0.92 (3
H, s, 19'-CH₃), 1.01 to 1.08 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.06 (3H, s, Ac), 2.53 (1
H, dd, J = 13.8, 4.7 Hz, H-3 eq),
4.00 (1H, ddd, J = 13.0, 11.0,
4.7 Hz, H-4)¹³ C-NMR [CD₃OD-DMSO-d₆(1:
1)] δ (ppm) (measured at 40 ° C.) 54.46 (C-5), 65.10 (C-9), 68.
96, 70.49, 72.77 (2) (C-4, C-
6, C-7, C-8), 88.97 (C-2) 172.77, 174.56 (CO x 2)

【００７８】実施例１７メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−Ｓ−（３′β−コレスタニル）−
３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ
−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート（表−４の化
合物Ｎｏ．４９）の合成メチル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−
Ｏ−アセチル−２−フルオロ−２，３，５−トリデオキ
シ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソネート１．７０ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）と、３β
−コレスタンチオール１．５４ｇ（３．８１ｍｍｏｌ）
を乾燥ジクロロメタン２５ｍｌに溶解し、氷冷下にＢＦ
₃・ＯＥｔ₂１．３ｍｌ（１０．５ｍｍｏｌ）を加え、
続いて室温に戻して２４時間攪拌した。反応液を飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去した後、得られたシロップをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリカゲル
６０、展開溶媒クロロホルム／メタノール（２００：
１）〕により精製し、メタノールより固体として表題の
化合物６０８ｍｇ（２０．１％）を得た。Example 17 Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra-
O-acetyl-2-S- (3'β-cholestanyl)-
3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D
-Synthesis of galacto-2-nonulopyranosonate (Compound No. 49 of Table-4) Methyl 5-acetamido-4,7,8,9-tetra
1.70 g (3.45 mmol) of O-acetyl-2-fluoro-2,3,5-trideoxy-α-D-glycero-D-galacto-2-nonupyranosonate and 3β
-Cholestanthiol 1.54 g (3.81 mmol)
Is dissolved in 25 ml of dry dichloromethane, and BF is added under ice cooling.
₃ · OEt ₂ 1.3ml the (10.5mmol) was added,
Then, it returned to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction solution is saturated with N
It was washed with an aqueous aHCO ₃ solution and water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off, the obtained syrup was subjected to silica gel column chromatography [Merck silica gel 60, developing solvent chloroform / methanol (200:
1)] to obtain 608 mg (20.1%) of the title compound as a solid from methanol.

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐ
ｍ）０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７４（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８２〜０．８８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），１．８５，１．９９，２．０６（２），２．１
１（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝１３．９，４．９Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），２．７０
（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．７７（３Ｈ，ｓ，−ＣＯ
ＯＣＨ ₃），４．００〜４．２４（２Ｈ，ｍ，Ｈ−５，
Ｈ−９），４．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．
３Ｈｚ，Ｈ−６），４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．
３，＜２Ｈｚ，Ｈ−９），４．９８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
８），５．２０（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．３６〜５．
４０（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ＮＨ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ（ｐｐｍ）６３．１１（Ｃ−９），６９．１９，６９．２５，７
２．８０，７３．８７（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８５．１７（Ｃ−２）１６８．８８，１７０．１９（２），１７０．２８，１
７０．９０，１７１．１８（ＣＯ×６）[0079]¹H-NMR (CDCl₃) Δ (pp
m) 0.61 (3H, s, 18'-CH₃), 0.74 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.82 to 0.88 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 1.85, 1.99, 2.06 (2), 2.1
1 (15H, s × 5, Ac), 2.48 (1H, dd,
J = 13.9, 4.9 Hz, H-3 eq), 2.70.
(1H, m, H-3 '), 3.77 (3H, s, -CO
OCH ₃), 4.00-4.24 (2H, m, H-5,
H-9), 4.39 (1H, dd, J = 10.5, 2.
3 Hz, H-6), 4.90 (1H, dd, J = 12.
3, <2 Hz, H-9), 4.98 (1H, m, H-
8), 5.20 (1H, m, H-4), 5.36-5.
40 (2H, m, H-7, NH)¹³ C-NMR (CDCl₃) Δ (ppm) 63.11 (C-9), 69.19, 69.25, 7
2.80, 73.87 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 85.17 (C-2) 168.88, 170.19 (2), 170.28, 1
70.90, 171.18 (CO x 6)

【００８０】実施例１８メチル５−アセトアミド−２，５−（３′β−コレス
タニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート
（表−４の化合物Ｎｏ．５３）の合成実施例１７で得られた化合物４８１ｍｇ（０．５５ｍｍ
ｏｌ）をメタノール−テトラヒドロフラン（５：４）の
混合溶媒１８ｍｌに溶解し、氷冷下に４．９Ｎナトリウ
ムメトキシドのメタノール溶液０．１ｍｌ（０．４９ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて室温に戻して２４時間攪拌し
た。反応液をＤｏｗｅｘ（５０Ｗ−Ｘ８，Ｈ⁺) 樹脂で
中和した後、溶媒を留去し、メタノールより固体として
表題の化合物１９９ｍｇ（５１．２％）を得た。Example 18 Methyl 5-acetamido-2,5- (3'β-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-β-D-glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (Synthesis of Compound No. 53 in Table 4) 481 mg (0.55 mm) of the compound obtained in Example 17
ol) was dissolved in 18 ml of a mixed solvent of methanol-tetrahydrofuran (5: 4), and 0.1 ml of a methanol solution of 4.9N sodium methoxide (0.49 m) under ice cooling.
mol) was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 24 hours. The reaction mixture was neutralized with Dowex (50W-X8, H ⁺ ) resin, the solvent was evaporated, and 199 mg (51.2%) of the title compound was obtained as a solid from methanol.

【００８１】¹Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ
（１：１）〕 δ（ｐｐｍ）０．６７（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７８（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．８７〜０．９４（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．５１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．８Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
２．８８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−３′），３．５３（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．７，＜２Ｈｚ，Ｈ−７），３．６８〜３．
９１（７Ｈ，ｍ），４．０３〜４．１７（２Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕
δ（ｐｐｍ）５３．０８（−ＯＭｅ），５３．１１（Ｃ−５），６
４．８８（Ｃ−９），６７．８１，７０．１４，７１．
２３，７２．５７（Ｃ−４，Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−
８），８５．５７（Ｃ−２）１７１．８７，１７４．７０（ＣＯ×２）[0081]¹H-NMR [CDCl₃-CD₃OD
(1: 1)] delta (ppm) 0.67 (3H, s, 18'-CH₃), 0.78 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.87 to 0.94 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.04 (3H, s, Ac), 2.51 (1
H, dd, J = 13.7, 4.8 Hz, H-3 eq),
2.88 (1H, m, H-3 '), 3.53 (1H, d
d, J = 8.7, <2 Hz, H-7), 3.68-3.
91 (7H, m), 4.03 to 4.17 (2H, m)¹³ C-NMR [CDCl₃-CD₃OD (1: 1)]
δ (ppm) 53.08 (-OMe), 53.11 (C-5), 6
4.88 (C-9), 67.81, 70.14, 71.
23,72.57 (C-4, C-6, C-7, C-
8), 85.57 (C-2) 171.87, 174.70 (CO x 2)

【００８２】実施例１９ナトリウム５−アセトアミド−２−Ｓ−（３′β−コ
レスタニル）−３，５−ジデオキシ−２−チオ−β−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネー
ト（表−４の化合物Ｎｏ．５６のナトリウム塩）の合成実施例１８で得られた化合物１７９ｍｇ（０．２５ｍｍ
ｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍｌに溶解し、氷冷下
に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．０８ｍｌ（０．４ｍ
ｍｏｌ）を加え、続いて室温に戻して２４時間攪拌し
た。反応後溶媒を留去し、メタノールより固体とし、表
題の化合物１３０ｍｇ（７１．４％）を得た。Example 19 Sodium 5-acetamido-2-S- (3'β-cholestanyl) -3,5-dideoxy-2-thio-β-D
-Synthesis of glycero-D-galacto-2-nonopyranosonate (sodium salt of compound No. 56 in Table 4) 179 mg (0.25 mm) of the compound obtained in Example 18
ol) was dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and 0.08 ml (0.4 m of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added under ice cooling).
mol) was added, and then the mixture was returned to room temperature and stirred for 24 hours. After the reaction, the solvent was distilled off, and the solid was made into methanol to obtain 130 mg (71.4%) of the title compound.

【００８３】ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max（ｃｍ^-1）３４００，２９２０，１６１０（ｂｒｏａｄ），１３８
０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）０．７１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．８２（３
Ｈ，ｓ，１９′−ＣＨ₃），０．９０〜０．９８（９
Ｈ，２１′−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−Ｃ
Ｈ ₃），２．０３（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．５６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
２．９１（１Ｈ，ｍ，Ｈ′−３），３．５２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．３，＜２Ｈｚ，Ｈ−７），４．０２（１
Ｈ，ｍ，Ｈ−４），４．２４（１Ｈ，ｍ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ） δ（ｐｐｍ）５４．２１（Ｃ−５），６５．１０（Ｃ−９），６９．
２６，７０．５５，７２．３０，７２．７３（Ｃ−４，
Ｃ−６，Ｃ−７，Ｃ−８），８８．３９（Ｃ−２）１７４．３９，１７６（ＣＯ×２）IR (KBr) ν_max(Cm^-1) 3400, 2920, 1610 (broad), 138
0¹ H-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 0.71 (3H, s, 18'-CH₃), 0.82 (3
H, s, 19'-CH₃), 0.90 to 0.98 (9
H, 21'-CH₃, 26'-CH₃, 27'-C
H ₃), 2.03 (3H, s, Ac), 2.56 (1
H, dd, J = 13.6, 4.6 Hz, H-3 eq),
2.91 (1H, m, H'-3), 3.52 (1H, d
d, J = 8.3, <2 Hz, H-7), 4.02 (1
H, m, H-4), 4.24 (1H, m)¹³ C-NMR (CD₃OD) δ (ppm) 54.21 (C-5), 65.10 (C-9), 69.
26, 70.55, 72.30, 72.73 (C-4,
C-6, C-7, C-8), 88.39 (C-2) 174.39, 176 (CO x 2)

【００８４】試験例１生後ラット由来培養中隔野コリナージックニューロンの
アセチルコリン合成酵素（コリンアセチルトランスフェ
ラーゼ；ＣｈＡＴ）活性に対する作用生後ラットからの中隔野ニューロンの初代培養法は畠中
らの方法（Ｈ．ＨａｔａｎａｋａらＤｅｖ．Ｂｒａｉｎ
Ｒｅｓ．３９，８５−９５，１９８８）に従って行な
った。すなわち、１４日齢ラット脳より中隔野を摘出、
細断し、酵素的（ＤＮａｓｅＩ存在下パパイン処理）
および機械的（ピッペティング）に細胞分散を行なっ
た。得られた単離細胞をあらかじめアストログリア細胞
をシート上に生育させた４８穴プレート上に約５×１０
⁵ｃｅｌｌ／ｃｍ²でまき、５％準胎児ウシ血清、およ
び５％非動化ウシ血清を含むＤＦ培地（ダルベッコ改変
イーグル培地とハムのＦ１２培地の等量混合液）で培養
した。アストログリア細胞はラット胚Ｅ２０の大脳皮質
より調製し、数世代増殖させたのち使用した。培養開始
翌日、被検化合物を所定の濃度で含む同培地に交換し、
１週間培養した後、細胞を０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ
−１００を含む５ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で超
音波により破砕した。これを粗酵素標品とし、〔¹⁴Ｃ〕
アセチルコェンザイムＡ（０．３ＫＢｑ）を加え３７℃
で１時間インキュベートした。反応停止後、生成した〔
¹⁴Ｃ〕アセチルコリンをトルエンシンチレーター中に抽
出し、液体シンチレーションカウンターで測定した。コ
ントロール群のＣｈＡＴ活性値は通常約１．５ｐｍｏｌ
／ｍｉｎ／培養穴であり、被験化合物のＣｈＡＴ活性は
コントロール群の活性値を１００とした時の割合（％）
で示した。試験結果を下記表−５に示す。Test Example 1 Effect on acetylcholine synthase (choline acetyltransferase; ChAT) activity of postnatal rat-derived cultured septal area corinadic neurons The primary culture method of septal area neurons from postnatal rats is the method of Hatanaka et al. Hatanaka et al. Dev. Brain.
Res. 39 , 85-95, 1988). That is, the septal area was removed from the 14-day-old rat brain,
Shred and enzymatically (treated with papain in the presence of DNase I)
The cells were dispersed mechanically (pipetting). About 5 x 10 of the obtained isolated cells were placed on a 48-well plate in which astroglial cells were grown on a sheet in advance.
^The cells were seeded at ⁵ cells / cm ² and cultured in DF medium containing 5% quasi-fetal bovine serum and 5% non-immobilized bovine serum (equivalent mixture of Dulbecco's modified Eagle medium and Ham's F12 medium). Astroglial cells were prepared from the cerebral cortex of rat embryo E20, propagated for several generations, and then used. The day after the start of culture, the test compound was replaced with the same medium containing a predetermined concentration,
After culturing for 1 week, the cells were diluted with 0.1% Triton X.
The cells were disrupted by sonication in 5 mM Tris-HCl buffer containing -100. Using this as a crude enzyme preparation, [ ¹⁴ C]
Add Acetyl Coenzyme A (0.3KBq) to 37 ℃
And incubated for 1 hour. After the reaction was stopped, it was generated [
¹⁴ C] Acetylcholine was extracted into toluene scintillator and measured with a liquid scintillation counter. The ChAT activity value of the control group is usually about 1.5 pmol
/ Min / culture well, and the ChAT activity of the test compound is a ratio (%) when the activity value of the control group is 100.
It showed with. The test results are shown in Table 5 below.

【００８５】[0085]

【表９】 [Table 9]

【００８６】[0086]

【化７】 [Chemical 7]

【００８７】[0087]

【化８】 [Chemical 8]

【００８８】化合物（Ａ）および（Ｂ）は、いずれも特
開昭６３−６３６９７号公報に記載の化合物である。The compounds (A) and (B) are both compounds described in JP-A-63-63697.

【００８９】[0089]

【発明の効果】本発明化合物はコリン作動性神経細胞に
おいてＣｈＡＴ活性を賦活するため、アルツハイマー病
を含む老年痴呆；脳卒中（脳出血、脳梗塞）、脳動脈硬
化症等に伴う脳血管性痴呆；頭部外傷、脳炎後遺症、脳
性麻痺等に伴う記憶障害の治療に有用であり、さらに糖
尿病性神経障害、アルコール性神経障害等の末梢性の神
経障害の治療にも有用であると考えられる。EFFECTS OF THE INVENTION Since the compound of the present invention activates ChAT activity in cholinergic nerve cells, senile dementia including Alzheimer's disease; cerebral vascular dementia associated with stroke (cerebral hemorrhage, cerebral infarction), cerebral arteriosclerosis, etc .; head It is considered to be useful for treating memory disorders associated with partial trauma, encephalitis sequelae, cerebral palsy, etc., and also for treating peripheral neuropathy such as diabetic neuropathy and alcoholic neuropathy.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横田美智代神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者吉田理恵神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 (72)発明者戸部昭広神奈川県横浜市緑区鴨志田町1000番地三菱化成株式会社総合研究所内 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (72) Inventor Michiyo Yokota 1000 Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa Sanryoh Kasei Co., Ltd. (72) Inventor Akihiro Tobe, 1000, Kamoshida-cho, Midori-ku, Yokohama-shi, Kanagawa San Ryokasei Co., Ltd.

Claims

[Claims]

1. The following general formula (I): (In the formula, R ¹ represents an aglycone residue, R ² represents a hydrogen atom or a C _{1 to} C ₄ lower alkyl group, and R ³ represents simultaneously a hydrogen atom or an acyl group.)
A thiosialic acid derivative represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof.