JPH0592996A - 心房性ナトリウム利尿因子活性をもつペプチド - Google Patents
心房性ナトリウム利尿因子活性をもつペプチドInfo
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- JPH0592996A JPH0592996A JP3154808A JP15480891A JPH0592996A JP H0592996 A JPH0592996 A JP H0592996A JP 3154808 A JP3154808 A JP 3154808A JP 15480891 A JP15480891 A JP 15480891A JP H0592996 A JPH0592996 A JP H0592996A
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
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- C07K14/575—Hormones
- C07K14/58—Atrial natriuretic factor complex; Atriopeptin; Atrial natriuretic peptide [ANP]; Cardionatrin; Cardiodilatin
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ｎ−アルキル化アミノ酸を含む心房性ナトリ
ウム利尿因子類似体であって、次のアミノ酸配列を有す
る。 【化１３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱはそれぞれ１つの特定
のアミノ酸残基を表わし、Ｒは１〜６つの特定のアミノ
酸残基を表わす。式中、少なくとも１つの残基はＮ−ア
ルキル化アミノ酸である。） 【効果】 上記類似体はナトリウム利尿活性、利尿活性
および血管弛緩活性を有し、うっ血性心不全および腎血
管高血圧の治療に有効である。
ウム利尿因子類似体であって、次のアミノ酸配列を有す
る。 【化１３】 （式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｎ、Ｏ、ＰおよびＱはそれぞれ１つの特定
のアミノ酸残基を表わし、Ｒは１〜６つの特定のアミノ
酸残基を表わす。式中、少なくとも１つの残基はＮ−ア
ルキル化アミノ酸である。） 【効果】 上記類似体はナトリウム利尿活性、利尿活性
および血管弛緩活性を有し、うっ血性心不全および腎血
管高血圧の治療に有効である。
Description
【０００１】心房は細胞外液体容量の変化の検出におい
て重要なセンサーとして働らくということが、多年にわ
たり仮定されてきた(Gauerら、Physiol.Rer.、４３巻、
４２３頁、１９６３年）。心房に対する上記レセプター
機能は、体液の浸透濃度の制御に重要な視床下部ホルモ
ンであるバソプレッシンの場合に知られている。
て重要なセンサーとして働らくということが、多年にわ
たり仮定されてきた(Gauerら、Physiol.Rer.、４３巻、
４２３頁、１９６３年）。心房に対する上記レセプター
機能は、体液の浸透濃度の制御に重要な視床下部ホルモ
ンであるバソプレッシンの場合に知られている。
【０００２】尿ナトリウム排出を増加させ、細胞外液体
容量の制御に関与する物質の仮定された存在が最近示さ
れた。de Bold ら(Life Sci.、２８巻、８９頁、１９８
１年）はラットの心房の部分的に精製した抽出物を他の
麻酔したラットに注射し、尿流量および尿ナトリウム排
出の大きな増加を認めた。この比較から粗製の抽出物は
内因性ナトリウム利尿性物質の適当な特性をもってい
た。
容量の制御に関与する物質の仮定された存在が最近示さ
れた。de Bold ら(Life Sci.、２８巻、８９頁、１９８
１年）はラットの心房の部分的に精製した抽出物を他の
麻酔したラットに注射し、尿流量および尿ナトリウム排
出の大きな増加を認めた。この比較から粗製の抽出物は
内因性ナトリウム利尿性物質の適当な特性をもってい
た。
【０００３】効力ある利尿およびナトリウム利尿効果、
すなわち体液容量調節に大きな作用を示すのに特に適し
ている性質に加えて、この心房抽出物は効力ある円滑な
筋肉弛緩活性をもつことも発見された(Currie ら、Scie
nce 、２２１巻、７１頁、１９８３年）。上記作用は、
血圧の調節および細胞外液体容量の調節における可能な
直接の役割を意味する。
すなわち体液容量調節に大きな作用を示すのに特に適し
ている性質に加えて、この心房抽出物は効力ある円滑な
筋肉弛緩活性をもつことも発見された(Currie ら、Scie
nce 、２２１巻、７１頁、１９８３年）。上記作用は、
血圧の調節および細胞外液体容量の調節における可能な
直接の役割を意味する。
【０００４】体液容量および血圧の調節を理解する上で
のこの発見の直ちに認められた重要性から、またうっ血
性心不全および高血圧の治療における上記天然物の明ら
かな治療的効力のために、多くの研究室が心房抽出物に
おける活性物質の単離、特性づけ、化学的同定を開始し
た。心房における活性物質は心房性ナトリウム利尿因子
またはＡＮＦと呼ばれたが、またカルジオナトリンとも
呼ばれている(de Boldら、Life Sci.、３３巻、２９７−
３０２頁、１９８３年）またアトリオペプチンとも呼ば
れている(Currie ら、Science 、１１１巻、６７頁、１
９８４年）。
のこの発見の直ちに認められた重要性から、またうっ血
性心不全および高血圧の治療における上記天然物の明ら
かな治療的効力のために、多くの研究室が心房抽出物に
おける活性物質の単離、特性づけ、化学的同定を開始し
た。心房における活性物質は心房性ナトリウム利尿因子
またはＡＮＦと呼ばれたが、またカルジオナトリンとも
呼ばれている(de Boldら、Life Sci.、３３巻、２９７−
３０２頁、１９８３年）またアトリオペプチンとも呼ば
れている(Currie ら、Science 、１１１巻、６７頁、１
９８４年）。
【０００５】Thibaultら（ＦＥＢＳ Lett.、１６４巻、
２号、２８６−２９０頁、１９８３年）は２６、３１、
３３のアミノ酸の３種のペプチドを明らかにし、そのア
ミノ酸組成を与えたが、アミノ酸配列を与えていない。
このペプチドはラット心房から単離されたから、光学活
性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
２号、２８６−２９０頁、１９８３年）は２６、３１、
３３のアミノ酸の３種のペプチドを明らかにし、そのア
ミノ酸組成を与えたが、アミノ酸配列を与えていない。
このペプチドはラット心房から単離されたから、光学活
性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
【０００６】Flynn ら（Biochem.Biophys.Res.Comm.、１
１７巻、３号、８５９−８６５頁、１９８３年）は次の
配列をもつ２８−アミノ酸ペプチドを明らかにしてい
る。
１７巻、３号、８５９−８６５頁、１９８３年）は次の
配列をもつ２８−アミノ酸ペプチドを明らかにしてい
る。
【化５】 このペプチドはラットの心房から単離されたから、光学
活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
【０００７】Currieら(Science、２２３巻、６７−６９
頁、１９８４年）は配列１０−３０および１０−３２
（上記番号）をもつ２種のアミノ酸を明らかにしてい
る。このペプチドはラットの心房から単離されたから、
光学活性アミノ酸はすべてＬ−立体配置をもつ。
頁、１９８４年）は配列１０−３０および１０−３２
（上記番号）をもつ２種のアミノ酸を明らかにしてい
る。このペプチドはラットの心房から単離されたから、
光学活性アミノ酸はすべてＬ−立体配置をもつ。
【０００８】Kangawa ら(Biochem.Biophy.Res.Comm.、１
１８巻、１号、１３１−１３９頁、１９８４年）は１７
−位にイソロイシンの代りにメチオニン残基をもつ配列
６−３３（上記の番号）をもつ２８−アミノ酸ペプチド
を明らかにしている。このペプチドは心房組織から単離
されたから光学活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置を
もつ。
１８巻、１号、１３１−１３９頁、１９８４年）は１７
−位にイソロイシンの代りにメチオニン残基をもつ配列
６−３３（上記の番号）をもつ２８−アミノ酸ペプチド
を明らかにしている。このペプチドは心房組織から単離
されたから光学活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配置を
もつ。
【０００９】Thibaultら（ＦＥＢＳ Lett.、１６７巻、
２号、３５２−３５７頁、１９８４年）は、１０３アミ
ノ酸のペプチドの単離を明らかにし、Ｃ−末端７３−ア
ミノ酸断片の配列を与えている。上記のThibaultにより
明らかにされた３種のペプチドは、このペプチドのＣ−
末端断片に相当する。これらペプチドのすべてはラット
心房から単離され、また合成されたものは単離された最
も短かいものに一致しているから、光学活性アミノ酸の
すべてはＬ−立体配置をもつ。
２号、３５２−３５７頁、１９８４年）は、１０３アミ
ノ酸のペプチドの単離を明らかにし、Ｃ−末端７３−ア
ミノ酸断片の配列を与えている。上記のThibaultにより
明らかにされた３種のペプチドは、このペプチドのＣ−
末端断片に相当する。これらペプチドのすべてはラット
心房から単離され、また合成されたものは単離された最
も短かいものに一致しているから、光学活性アミノ酸の
すべてはＬ−立体配置をもつ。
【００１０】Misonoら(Biochem.Biophy.Res.Comm.、１１
９巻、２号、５２４−５２９頁、１９８４年）は、配列
９−３３（上記番号）の２５−アミノ酸ペプチドの単離
を明らかにしている。このペプチドはラット心房から単
離されたから、光学活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配
置をもつ。
９巻、２号、５２４−５２９頁、１９８４年）は、配列
９−３３（上記番号）の２５−アミノ酸ペプチドの単離
を明らかにしている。このペプチドはラット心房から単
離されたから、光学活性アミノ酸のすべてはＬ−立体配
置をもつ。
【００１１】Needleman ら（米国特許第４，４９６，５
４４号）は、配列１２−２９、１２−３０、１２−３
２、１２−３３、１１−２９、１１−３０、１１−３
２、１１−３３、１０−２９、１０−３０、１０−３
２、１０−３３（上記の番号）の幾つかのペプチドの単
離を明らかにしている。このペプチドはすべてラット心
房から単離されたから、光学活性アミノ酸のすべてはＬ
−立体配置をもつ。
４４号）は、配列１２−２９、１２−３０、１２−３
２、１２−３３、１１−２９、１１−３０、１１−３
２、１１−３３、１０−２９、１０−３０、１０−３
２、１０−３３（上記の番号）の幾つかのペプチドの単
離を明らかにしている。このペプチドはすべてラット心
房から単離されたから、光学活性アミノ酸のすべてはＬ
−立体配置をもつ。
【００１２】Nuttら（米国特許出願第５１，９８１号）
は、次の一般式
は、次の一般式
【化６】 をもつものを含め、効力あるナトリウム利尿活性をもつ
種々のペプチドを記載している。
種々のペプチドを記載している。
【００１３】この発明の目的は、生体物質から単離され
たＡＮＦペプチドに類似の活性をもつ新規ペプチドを提
供するにある。この発明の別の目的は、効力あるナトリ
ウム利尿、血管拡張、血圧降下活性をもつ新規ペプチド
を提供するにある。この発明のさらに別の目的は、増加
した代謝安定性をもつ新規ペプチドを提供するにある。
この発明の上記および他の目的は、次の記載から明らか
となる。
たＡＮＦペプチドに類似の活性をもつ新規ペプチドを提
供するにある。この発明の別の目的は、効力あるナトリ
ウム利尿、血管拡張、血圧降下活性をもつ新規ペプチド
を提供するにある。この発明のさらに別の目的は、増加
した代謝安定性をもつ新規ペプチドを提供するにある。
この発明の上記および他の目的は、次の記載から明らか
となる。
【００１４】この発明は、Ｎ−アルキル化アミノ酸を含
み、次の構造
み、次の構造
【化７】 （式中、少なくとも一つの残基はＮ−アルキル化アミノ
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅまたはＮＭｅＰｈｅであり；
ＢはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏで
あり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；またはＢ−Ｃは
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅまたはＮＭｅＰｈｅであり；
ＢはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏで
あり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；またはＢ−Ｃは
【化８】 であり、ｎは１または２で、Ｒ1 はＨまたはメチルであ
り；ＤはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；ＥはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏであ
り；ＦはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒ
ｏであり；ＧはＡｌａ、ＮＭｅＡｌａ、またはＤ／Ｌ−
Ｐｒｏであり；またはＦ−Ｇは
り；ＤはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；ＥはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏであ
り；ＦはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒ
ｏであり；ＧはＡｌａ、ＮＭｅＡｌａ、またはＤ／Ｌ−
Ｐｒｏであり；またはＦ−Ｇは
【化９】 であり、ｎは１か２で、Ｒ1 はＨまたはメチルであり；
ＨはＧｌｙまたはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＩはＧｌｙ、
Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＪはＧ
ｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；
ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／Ｌ−
ＮＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、またはＤ／
Ｌ−Ｐｒｏであり；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−ＮＭ
ｅＰｈｅ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅｔ、
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；ＯはＡｓｐまた
はＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａｒｇ、ＮＨ2 、または
不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙｒ、ＮＨ2 、または不在
である）をもつペプチドからなる。
ＨはＧｌｙまたはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＩはＧｌｙ、
Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＪはＧ
ｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；
ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／Ｌ−
ＮＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、またはＤ／
Ｌ−Ｐｒｏであり；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−ＮＭ
ｅＰｈｅ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅｔ、
Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；ＯはＡｓｐまた
はＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａｒｇ、ＮＨ2 、または
不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙｒ、ＮＨ2 、または不在
である）をもつペプチドからなる。
【００１５】この発明はさらに、上記ペプチドのアミ
ド、低級アルキルエステル、その生理学的に許容される
金属塩および酸付加塩に関する。
ド、低級アルキルエステル、その生理学的に許容される
金属塩および酸付加塩に関する。
【００１６】Ｄ／Ｌの名称はＤ−およびＬ−アミノ酸立
体配置の両者を示す。ことわらない限り、光学活性アミ
ノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
体配置の両者を示す。ことわらない限り、光学活性アミ
ノ酸のすべてはＬ−立体配置をもつ。
【００１７】上記ペプチドは、生体物質から単離された
心房ナトリウム利尿因子ペプチドに類似の性質、たとえ
ば効力あるナトリウム利尿、血管拡張、血圧降下活性を
もつが、増加した効力と代謝安定性をもつ。
心房ナトリウム利尿因子ペプチドに類似の性質、たとえ
ば効力あるナトリウム利尿、血管拡張、血圧降下活性を
もつが、増加した効力と代謝安定性をもつ。
【００１８】この発明のペプチドは、代謝安定性を与え
高い効力を含む少なくとも一つのＮ−アルキル化アミノ
酸を含む。Ｎ−アルキル化アミノ酸の存在は、ペプチド
の配座を硬直にし、三級アミド結合の酵素分解に対し耐
性を与える。
高い効力を含む少なくとも一つのＮ−アルキル化アミノ
酸を含む。Ｎ−アルキル化アミノ酸の存在は、ペプチド
の配座を硬直にし、三級アミド結合の酵素分解に対し耐
性を与える。
【００１９】通常のアミノ酸に対する略号は次の通りで
ある： Ａｌａ アラニン Ｌｅｕ ロイシン Ａｒｇ アルギニン Ｌｙｓ リシン Ａｓｎ アスパラギン Ｍｅｔ メチオニン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ｐｈｅ フェニルアラ
ニン Ｃｙｓ システィン Ｐｒｏ プロリン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｓｅｒ セリン Ｇｌｎ グルタミン Ｔｈｒ トレオニン Ｇｌｙ グリシン Ｔｙｒ チロシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｖａｌ バリン Ｉｌｅ イソロイシン 他の略号は次の通りである： Ｎｌｅ ノルロイシン ＮＭｅＰｈｅ Ｎ−メチルフェニルアラニン ＮＭｅＡｒｇ Ｎ−メチルアルギニン ＮＭｅＡｌａ Ｎ−メチルアラニン
ある： Ａｌａ アラニン Ｌｅｕ ロイシン Ａｒｇ アルギニン Ｌｙｓ リシン Ａｓｎ アスパラギン Ｍｅｔ メチオニン Ａｓｐ アスパラギン酸 Ｐｈｅ フェニルアラ
ニン Ｃｙｓ システィン Ｐｒｏ プロリン Ｇｌｕ グルタミン酸 Ｓｅｒ セリン Ｇｌｎ グルタミン Ｔｈｒ トレオニン Ｇｌｙ グリシン Ｔｙｒ チロシン Ｈｉｓ ヒスチジン Ｖａｌ バリン Ｉｌｅ イソロイシン 他の略号は次の通りである： Ｎｌｅ ノルロイシン ＮＭｅＰｈｅ Ｎ−メチルフェニルアラニン ＮＭｅＡｒｇ Ｎ−メチルアルギニン ＮＭｅＡｌａ Ｎ−メチルアラニン
【００２０】このＡＮＦ類似体の合成は、R.F.Nutt、D.
F.Veker、Endocrionology and Metabolism Clinics of N
orth America（北来の内分泌学と代謝クリニクス）、１
６巻、１号、１９８７年３月、M.Rosenblatt、J.W.Jacob
s 編、１９−４１頁に記載のような、他のＡＮＦ類似体
に対し確立されたプロトコールにしたがう。さらに好ま
しいペプチドを次に示す。
F.Veker、Endocrionology and Metabolism Clinics of N
orth America（北来の内分泌学と代謝クリニクス）、１
６巻、１号、１９８７年３月、M.Rosenblatt、J.W.Jacob
s 編、１９−４１頁に記載のような、他のＡＮＦ類似体
に対し確立されたプロトコールにしたがう。さらに好ま
しいペプチドを次に示す。
【００２１】この発明の好ましいペプチドは、次の配列
【化１０】 （式中、少なくとも一つの残基はＮ−アルキル化アミノ
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅであり；ＢはＧｌｙまたはＤ
−Ａｌａであり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ−
Ｐｒｏであり；ＤはＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、またはＬ
−Ｐｒｏであり；ＥはＡｒｇであり；ＦはＧｌｙ、Ｌ−
Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＧはＡｌａ、Ｎ
−ＭｅＡｌａ、またはＰｒｏであり；ＨはＧｌｎであ
り；ＩはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＬ−Ｐｒｏで
あり；ＪはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ−Ｐｒｏ
であり；ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、または
Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、
Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであ
り；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＰｈｅ、ま
たはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅｔまたはＩｌｅで
あり；ＯはＡｓｐまたはＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａ
ｒｇ、ＮＨ2 、または不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙ
ｒ、ＮＨ2 、または不在である）をもつペプチドであ
る。
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅであり；ＢはＧｌｙまたはＤ
−Ａｌａであり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ−
Ｐｒｏであり；ＤはＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、またはＬ
−Ｐｒｏであり；ＥはＡｒｇであり；ＦはＧｌｙ、Ｌ−
Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＧはＡｌａ、Ｎ
−ＭｅＡｌａ、またはＰｒｏであり；ＨはＧｌｎであ
り；ＩはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＬ−Ｐｒｏで
あり；ＪはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ−Ｐｒｏ
であり；ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、または
Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、
Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであ
り；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＰｈｅ、ま
たはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅｔまたはＩｌｅで
あり；ＯはＡｓｐまたはＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａ
ｒｇ、ＮＨ2 、または不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙ
ｒ、ＮＨ2 、または不在である）をもつペプチドであ
る。
【００２２】表１、２、３はこれらの効力ある類似体の
例およびその下記の配列（Ｉ）に対する活性を示す。そ
の構造は次のペプチド配列（Ｉ）を参考にして同定さ
れ、配列（Ｉ）はＮ−メチルアミノ酸を含まず、したが
ってこの発明の範囲ではない。
例およびその下記の配列（Ｉ）に対する活性を示す。そ
の構造は次のペプチド配列（Ｉ）を参考にして同定さ
れ、配列（Ｉ）はＮ−メチルアミノ酸を含まず、したが
ってこの発明の範囲ではない。
【化１１】
【００２３】Merrifield、J.Am.Chem.Soc.、８５巻、２１
４９頁（１９６４年）のような固相合成、またはHought
en、Proc.Natl.Acal.Sci.、 ８２巻、５１３２頁（１９８
５年）の合成のような当該技術で既知の他の同等の化学
合成を使い、この発明のペプチドを製造できる。ただ
し、ＨＦ開裂後のペプチド含有溶液の処理に特に注意を
はらう。米国特許第４，２４４，９４６号（１９８２年
１月２１日公布）（ここで引用文献とする）に一般に記
載のように、保護アミノ酸を適当な樹脂に結合すること
によって、ペプチドのＣ−末端から固相合成を開始す
る。この一般型の合成例は米国特許第４，３０５，８７
２号、第４，３１６，８９１号に述べられている。
４９頁（１９６４年）のような固相合成、またはHought
en、Proc.Natl.Acal.Sci.、 ８２巻、５１３２頁（１９８
５年）の合成のような当該技術で既知の他の同等の化学
合成を使い、この発明のペプチドを製造できる。ただ
し、ＨＦ開裂後のペプチド含有溶液の処理に特に注意を
はらう。米国特許第４，２４４，９４６号（１９８２年
１月２１日公布）（ここで引用文献とする）に一般に記
載のように、保護アミノ酸を適当な樹脂に結合すること
によって、ペプチドのＣ−末端から固相合成を開始す
る。この一般型の合成例は米国特許第４，３０５，８７
２号、第４，３１６，８９１号に述べられている。
【００２４】ポリペプチド合成においては、適当に保護
したα−アミノ基をもつカルボキシル末端アミノ酸をク
ロロメチル化ポリスチレン樹脂などに結合する。たとえ
ばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基に対しては
塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を使って、α−アミ
ノ酸保護基を除去した後、合成の次の工程に進む。文献
に記載のように、特定のアミノ酸保護基の除去には他の
標準開裂剤と条件を使用できる。
したα−アミノ基をもつカルボキシル末端アミノ酸をク
ロロメチル化ポリスチレン樹脂などに結合する。たとえ
ばｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基に対しては
塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸を使って、α−アミ
ノ酸保護基を除去した後、合成の次の工程に進む。文献
に記載のように、特定のアミノ酸保護基の除去には他の
標準開裂剤と条件を使用できる。
【００２５】残ったα−アミノ酸および側鎖保護アミノ
酸をついで、望む順序で縮合により段階的に結合し、樹
脂に結合した中間物化合物を得る。合成において各アミ
ノ酸を別々に付加する別法としては、成長固相樹脂に付
加する前に、アミノ酸の若干を互に結合さすことができ
る。適当なカップリング剤の選択は当業者には自明であ
る。
酸をついで、望む順序で縮合により段階的に結合し、樹
脂に結合した中間物化合物を得る。合成において各アミ
ノ酸を別々に付加する別法としては、成長固相樹脂に付
加する前に、アミノ酸の若干を互に結合さすことができ
る。適当なカップリング剤の選択は当業者には自明であ
る。
【００２６】二つのアミノ酸、またはアミノ酸とペプチ
ド、またはペプチドとペプチドの間の縮合は、通常の縮
合法、たとえばアジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジ
シクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法
（ｐ−ニトロフェニルエステル法）、ＢＯＰ〔ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート〕法、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル法、Woodward試薬Ｋ法
により実施できる。固相法でペプチド鎖をのばす場合に
は、ペプチドをＣ−末端アミノ酸で不溶担体に結合す
る。不溶担体としては、Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシ
ル基と反応し、後で容易に開裂する結合を形成するも
の、たとえばクロロメチル樹脂、ブロモメチル樹脂のよ
うなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、アミノメ
チル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、ｔ−アルキルオ
キシカルボニルヒドラジド樹脂を使用できる。
ド、またはペプチドとペプチドの間の縮合は、通常の縮
合法、たとえばアジド法、混合酸無水物法、ＤＣＣ（ジ
シクロヘキシルカルボジイミド）法、活性エステル法
（ｐ−ニトロフェニルエステル法）、ＢＯＰ〔ベンゾト
リアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）
ホスホニウムヘキサフルオロホスファート〕法、Ｎ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドエステル法、Woodward試薬Ｋ法
により実施できる。固相法でペプチド鎖をのばす場合に
は、ペプチドをＣ−末端アミノ酸で不溶担体に結合す
る。不溶担体としては、Ｃ−末端アミノ酸のカルボキシ
ル基と反応し、後で容易に開裂する結合を形成するも
の、たとえばクロロメチル樹脂、ブロモメチル樹脂のよ
うなハロメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、アミノメ
チル樹脂、ベンズヒドリルアミン樹脂、ｔ−アルキルオ
キシカルボニルヒドラジド樹脂を使用できる。
【００２７】鎖が完全に組立てられた後最終的に除去さ
れるまで、種々のアミノ酸残基の反応性側鎖基を適当な
保護基で保護することは、ペプチドの化学合成ではふつ
うのことである。アミノ酸または断片上のα−アミノ基
を保護し、カルボキシル基で反応させ、ついでα−アミ
ノ保護基を選択的に除去し、そこで次の反応を行なわせ
ることも一般的である。したがって、合成工程として
は、側鎖保護基をもつ種々のこれら残基をもち、望む配
列でペプチド鎖に位置している各アミノ酸残基を含む中
間物化合物を生じることは、一般的なことである。つい
で、精製後望む反応生成物を得るために、これらの保護
基を実質上同時に除去する。
れるまで、種々のアミノ酸残基の反応性側鎖基を適当な
保護基で保護することは、ペプチドの化学合成ではふつ
うのことである。アミノ酸または断片上のα−アミノ基
を保護し、カルボキシル基で反応させ、ついでα−アミ
ノ保護基を選択的に除去し、そこで次の反応を行なわせ
ることも一般的である。したがって、合成工程として
は、側鎖保護基をもつ種々のこれら残基をもち、望む配
列でペプチド鎖に位置している各アミノ酸残基を含む中
間物化合物を生じることは、一般的なことである。つい
で、精製後望む反応生成物を得るために、これらの保護
基を実質上同時に除去する。
【００２８】α−およびω−側鎖アミノ基の保護に応用
できる保護基は、ベンジルオキシカルボニル（以下Ζと
略称）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉＮＯ
Ｃ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル〔Ζ（２Ｃ
ｌ）〕、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル〔Ζ（Ｎ
Ｏ2 ）〕、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル〔Ζ
（ＯＭｅ）〕、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ
−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルニルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−
（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル
（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル
（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミ
ル、２−ニトロフェニルスルフェニル（ＮＰＳ）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ）などがあげられる。
できる保護基は、ベンジルオキシカルボニル（以下Ζと
略称）、イソニコチニルオキシカルボニル（ｉＮＯ
Ｃ）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル〔Ζ（２Ｃ
ｌ）〕、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル〔Ζ（Ｎ
Ｏ2 ）〕、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル〔Ζ
（ＯＭｅ）〕、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ
−アミルオキシカルボニル（Ａｏｃ）、イソボルニルオ
キシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、２−
（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニル
（Ｂｐｏｃ）、９−フルオレニルメトキシカルボニル
（Ｆｍｏｃ）、メチルスルホニルエトキシカルボニル
（Ｍｓｃ）、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミ
ル、２−ニトロフェニルスルフェニル（ＮＰＳ）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル（Ｐｐｔ）、ジメチルホスフ
ィノチオイル（Ｍｐｔ）などがあげられる。
【００２９】カルボキシル基の保護基としては、たとえ
ばベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエス
テル（Ｃｈｘ）、４−ニトロベンジルエステル（ＯＮ
ｂ）、ｔ−ブチルエステル（Ｏｂｕｔ）、４−ピリジル
メチルエステル（Ｏｐｉｃ）などを挙げることができ
る。アミノ基、カルボキシル基以外の官能基をもつアル
ギニン、システィン、セリンのような特定のアミノ酸は
場合により適当な保護基で保護する。たとえば、アルギ
ニンのグアニジノ基は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メト
キシ−２、６−ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｄ
ｓ）、１、３、５−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍ
ｔｓ）などで保護できる。システィンのチオール基は、
ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセチル
アミノメチル、エチルカルバモイル、４−メチルベンジ
ル、２、４、６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで
保護できる。また、セリン、トレオニン、またはチロシ
ンのヒドロキシル基は、ベンジル、ｔ−ブチル、テトラ
ヒドロピラニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、２、６−ジクロロベンジルなどで保護できる。
ばベンジルエステル（ＯＢｚｌ）、シクロヘキシルエス
テル（Ｃｈｘ）、４−ニトロベンジルエステル（ＯＮ
ｂ）、ｔ−ブチルエステル（Ｏｂｕｔ）、４−ピリジル
メチルエステル（Ｏｐｉｃ）などを挙げることができ
る。アミノ基、カルボキシル基以外の官能基をもつアル
ギニン、システィン、セリンのような特定のアミノ酸は
場合により適当な保護基で保護する。たとえば、アルギ
ニンのグアニジノ基は、ニトロ、ｐ−トルエンスルホニ
ル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンゼンスルホニル、４−メト
キシ−２、６−ジメチルベンゼンスルホニル（Ｍｄ
ｓ）、１、３、５−トリメチルフェニルスルホニル（Ｍ
ｔｓ）などで保護できる。システィンのチオール基は、
ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセチル
アミノメチル、エチルカルバモイル、４−メチルベンジ
ル、２、４、６−トリメチルベンジル（Ｔｍｂ）などで
保護できる。また、セリン、トレオニン、またはチロシ
ンのヒドロキシル基は、ベンジル、ｔ−ブチル、テトラ
ヒドロピラニル、２−ブロモベンジルオキシカルボニ
ル、２、６−ジクロロベンジルなどで保護できる。
【００３０】Stewart、Young 、「固相ペプチド合成」、
Pierce Chemical Company、Rockford、 イリノイ（１９８
４年）は、ペプチド製造操作に関する詳しい情報を提供
する。α−アミノ基の保護は１４−１８頁に、側鎖保護
は１８−２８頁に記載されている。アミン、ヒドロキシ
ル、スルフヒドリル官能基用の保護基の表は１４９−１
５１頁にある。これらの記載をここで引用文献とする。
Pierce Chemical Company、Rockford、 イリノイ（１９８
４年）は、ペプチド製造操作に関する詳しい情報を提供
する。α−アミノ基の保護は１４−１８頁に、側鎖保護
は１８−２８頁に記載されている。アミン、ヒドロキシ
ル、スルフヒドリル官能基用の保護基の表は１４９−１
５１頁にある。これらの記載をここで引用文献とする。
【００３１】望むアミノ酸配列が完成した後、中間物ペ
プチドを、樹脂からペプチドを開裂するだけでなく残っ
ている側鎖保護基のすべても開裂するたとえば液体ＨＦ
と１種またはそれ以上の陽イオン捕捉剤のような試薬で
処理することにより、樹脂担体から除去する。ＨＦ開裂
についで、蛋白質配列をエーテルで洗い、多量の希酢酸
に移し、水酸化アンモニウムで約８．０に調節したpHで
かきまぜる。
プチドを、樹脂からペプチドを開裂するだけでなく残っ
ている側鎖保護基のすべても開裂するたとえば液体ＨＦ
と１種またはそれ以上の陽イオン捕捉剤のような試薬で
処理することにより、樹脂担体から除去する。ＨＦ開裂
についで、蛋白質配列をエーテルで洗い、多量の希酢酸
に移し、水酸化アンモニウムで約８．０に調節したpHで
かきまぜる。
【００３２】一方、ペプチドを含む酢酸溶液を、酸化剤
としてＩ2 を使いジスルフィド含有生成物に酸化する。
としてＩ2 を使いジスルフィド含有生成物に酸化する。
【００３３】
【表１】
【００３４】 表 ２ 血圧降下相対効力 カイウサギ 構 造 腎動脈 Ｉ Ｆｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ． （７−２７）−ＮＨ2 １ Ｐｒｏ（２４） （７−２７）−ＮＨ2 １．３ Ｐｒｏ（２５） （７−２７）−ＮＨ2 ０．２４ Ｐｒｏ（２６） （７−２７）−ＮＨ2 ３．８６
【００３５】 表 ３ 血圧降下相対効力 構 造 大動脈 Ｉ Ｆｌｙｎｎ ｅｔ ａｌ．（５−２６）−ＮＨ2 １ ２４ Ｐｒｏ（９） （５−２６）−ＮＨ2 ０．０５ ２５ Ｄ−Ｐｒｏ（９） （５−２６）−ＮＨ2 ０．００４ ２６ Ｐｒｏ（１０） （５−２６）−ＮＨ2 ０．０５ ２７ Ｄ−Ｐｒｏ（１０） （５−２６）−ＮＨ2 ０．３９ ２８ Ｄ−Ｐｒｏ（２０） （５−２６）−ＮＨ2 ０．１６
【００３６】構造式１は、位置９および２２にＤ−Ａｌ
ａ、１０および１６にＡｌａ、２０にＰｒｏをもつ式
（Ｉ）のアミノ酸３〜２８のペプチド配列を示す。構造
２６は、位置２６にＰｒｏ、Ａｒｇ（２７）のつぎにア
ミノ末端アミノ基をもつ式Ｉのアミノ酸７〜２７のペプ
チド配列を示す。
ａ、１０および１６にＡｌａ、２０にＰｒｏをもつ式
（Ｉ）のアミノ酸３〜２８のペプチド配列を示す。構造
２６は、位置２６にＰｒｏ、Ａｒｇ（２７）のつぎにア
ミノ末端アミノ基をもつ式Ｉのアミノ酸７〜２７のペプ
チド配列を示す。
【００３７】この発明のさらに好ましいペプチドは、構
造１、２、３、５、６、１４、１５、１７、２１、２３
をもつものである。
造１、２、３、５、６、１４、１５、１７、２１、２３
をもつものである。
【００３８】実施例１ プロリン−２６ＡＮＦ（７−２７）アミド
【化１２】 Appled Biosystems Model ４３０Ａペプチド合成器上
に、０．５mmol量で、製造業者から供給の試薬とプロト
コールを使い、完全に保護した樹脂結合前駆物質を組立
てた。１％橋かけβ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂
で出発し、各サイクル中適当に活性化したＢｏｃアミノ
酸で２回処理することにより、側鎖官能基保護残基Ｃｙ
ｓ（ｐ−メチルベンジル）、Ａｒｇ（ＮG −トシル）、
Ａｓｐ（β−ベンジル）、Ｓｅｒ（ベンジル）、他の側
鎖末保護残基を段階的に導入した。樹脂結合ペプチド
（２．８０g ）をアニソール５mlと混合し、Ｋｅｌ−ｆ
装置で０〜５℃で１．５時間液体ＨＦ約５０mlで開裂し
た。蒸発でＨＦを除去後、残留物にエーテルを加え粗製
ペプチドを沈殿させ、廃樹脂／ペプチド混合物を濾過に
より単離し、減圧で乾燥した。
に、０．５mmol量で、製造業者から供給の試薬とプロト
コールを使い、完全に保護した樹脂結合前駆物質を組立
てた。１％橋かけβ−メチルベンズヒドリルアミン樹脂
で出発し、各サイクル中適当に活性化したＢｏｃアミノ
酸で２回処理することにより、側鎖官能基保護残基Ｃｙ
ｓ（ｐ−メチルベンジル）、Ａｒｇ（ＮG −トシル）、
Ａｓｐ（β−ベンジル）、Ｓｅｒ（ベンジル）、他の側
鎖末保護残基を段階的に導入した。樹脂結合ペプチド
（２．８０g ）をアニソール５mlと混合し、Ｋｅｌ−ｆ
装置で０〜５℃で１．５時間液体ＨＦ約５０mlで開裂し
た。蒸発でＨＦを除去後、残留物にエーテルを加え粗製
ペプチドを沈殿させ、廃樹脂／ペプチド混合物を濾過に
より単離し、減圧で乾燥した。
【００３９】固体を、数部分で汁２００mlの２Ｎ酢酸で
浸出し、浸出物に氷酢酸４５０ml中のヨウ素１．４６g
の溶液を加えた。２．５時間後、氷冷溶液で亜鉛粉末
２．１g をかきまぜて１〜２分で加え（脱色）、ついで
濾過し、減圧で溶剤を除去し、黄色残留物を得、これを
SephadexＧ５０Ｆ充填カラム（約５×９０cm）に仕込
み、５０％酢酸で溶出した。ＴＬＣ、ＨＰＬＣにより生
成物を含む画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥した（収
量５４０mg）。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸／アセトニトリル−水勾配）により精製し、
画分を得、濃縮し凍結乾燥により最終生成物３４８mgを
得た。ＨＰＬＣ〔データ：アミノ酸分析、３６０ＭＨｚ
ＰＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ〕により約９７％純度であっ
た。
浸出し、浸出物に氷酢酸４５０ml中のヨウ素１．４６g
の溶液を加えた。２．５時間後、氷冷溶液で亜鉛粉末
２．１g をかきまぜて１〜２分で加え（脱色）、ついで
濾過し、減圧で溶剤を除去し、黄色残留物を得、これを
SephadexＧ５０Ｆ充填カラム（約５×９０cm）に仕込
み、５０％酢酸で溶出した。ＴＬＣ、ＨＰＬＣにより生
成物を含む画分をプールし、濃縮し、凍結乾燥した（収
量５４０mg）。生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％トリフ
ルオロ酢酸／アセトニトリル−水勾配）により精製し、
画分を得、濃縮し凍結乾燥により最終生成物３４８mgを
得た。ＨＰＬＣ〔データ：アミノ酸分析、３６０ＭＨｚ
ＰＭＲ、ＦＡＢ−ＭＳ〕により約９７％純度であっ
た。
【００４０】この発明の他のペプチドの組立は、特に例
示してないが、当業者には自明である。
示してないが、当業者には自明である。
【００４１】治療 この発明のペプチドは効力ある利尿、ナトリウム利尿、
血圧降下、抗高血圧剤であり、水および（または）電解
質不釣衡に関連した病理状態の治療、および高血圧、特
に腎血管高血圧の治療に有用である。このペプチドは実
質上無毒で、ごく低投薬水準で望む効果を与える追加の
利点をもつ。化合物自身はふつう使うごく低濃度では水
溶性であるが、製薬上許容される酸、たとえば酢酸、ク
エン酸、リンゴ酸、またはコハク酸と自由に水に溶ける
酸付加塩形で使うのが好ましい。酢酸塩は、上記合成法
の生成物として容易に得られるから、特に有利である。
Boissonas ら、Helv.Chim.Acta、４３巻、１３４９頁、
１９６０年に記載の方法で、上記の自由に水に溶ける塩
を適当なイオン交換樹脂で処理することにより、製薬上
許容される酸との別の酸付加塩に変えることができる。
適当なイオン交換樹脂は、強塩基性アニオン交換樹脂、
たとえばGreenstein、Winitz、「アミノ酸の化学」John W
iley＆Sons，Inc.、 ニューヨーク、ロンドン（１９６１
年）、２巻、１４５６頁に列挙のものである。Amberlit
e ＩＲＡ−４００またはＩＲＡ−４１０のように塩基性
置換した橋かけポリスチレン樹脂が好ましい。この発明
のペプチドの自由に水にとける塩を、水難溶性製薬上許
容される酸、たとえばタンニン酸またはパモン酸で処理
することにより、体液中で低溶解度の塩に変えることも
できる。一般に、この発明のペプチドの製薬上許容され
る酸との酸付加塩は、ペプチド自射と生理学的に完全に
等価である。
血圧降下、抗高血圧剤であり、水および（または）電解
質不釣衡に関連した病理状態の治療、および高血圧、特
に腎血管高血圧の治療に有用である。このペプチドは実
質上無毒で、ごく低投薬水準で望む効果を与える追加の
利点をもつ。化合物自身はふつう使うごく低濃度では水
溶性であるが、製薬上許容される酸、たとえば酢酸、ク
エン酸、リンゴ酸、またはコハク酸と自由に水に溶ける
酸付加塩形で使うのが好ましい。酢酸塩は、上記合成法
の生成物として容易に得られるから、特に有利である。
Boissonas ら、Helv.Chim.Acta、４３巻、１３４９頁、
１９６０年に記載の方法で、上記の自由に水に溶ける塩
を適当なイオン交換樹脂で処理することにより、製薬上
許容される酸との別の酸付加塩に変えることができる。
適当なイオン交換樹脂は、強塩基性アニオン交換樹脂、
たとえばGreenstein、Winitz、「アミノ酸の化学」John W
iley＆Sons，Inc.、 ニューヨーク、ロンドン（１９６１
年）、２巻、１４５６頁に列挙のものである。Amberlit
e ＩＲＡ−４００またはＩＲＡ−４１０のように塩基性
置換した橋かけポリスチレン樹脂が好ましい。この発明
のペプチドの自由に水にとける塩を、水難溶性製薬上許
容される酸、たとえばタンニン酸またはパモン酸で処理
することにより、体液中で低溶解度の塩に変えることも
できる。一般に、この発明のペプチドの製薬上許容され
る酸との酸付加塩は、ペプチド自射と生理学的に完全に
等価である。
【００４２】この発明のペプチドまたは製薬上許容され
る酸との酸付加塩を医薬で使う場合には、静脈内、皮
下、または筋肉内注射、または舌下または鼻投与によ
り、製薬上許容されるビヒクルまたは担体と組合せた組
成物で、全身に投与する。注射または鼻経路による投与
に対しては、緩衝液または防腐剤のような他の溶質およ
び溶液を等張にするために十分な量の製薬上許容される
塩またはグルコースを含むことのできる無菌水性ビヒク
ル中のペプチド溶液を使うのが好ましい。さらに、上記
組成物が鼻投与用スプレーとして使うことが意図されて
いるときは、鼻粘膜によるペプチドの迅速な吸収を確実
にするために、製薬上許容される界面活性剤少量を含む
こともできる。舌下投与用には、この発明のペプチド
を、ラクトースのような固体賦形剤または担体と共に迅
速溶解性錠剤として処方するのが好ましい。上記賦形剤
または担体の例は標準の製薬テキスト、たとえばReming
ton's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Comp
any、Easton、PA.１９７０年にある。鼻内または舌下投与
は静脈内注射より正確ではないが、治療の一層便利な形
であり得る。
る酸との酸付加塩を医薬で使う場合には、静脈内、皮
下、または筋肉内注射、または舌下または鼻投与によ
り、製薬上許容されるビヒクルまたは担体と組合せた組
成物で、全身に投与する。注射または鼻経路による投与
に対しては、緩衝液または防腐剤のような他の溶質およ
び溶液を等張にするために十分な量の製薬上許容される
塩またはグルコースを含むことのできる無菌水性ビヒク
ル中のペプチド溶液を使うのが好ましい。さらに、上記
組成物が鼻投与用スプレーとして使うことが意図されて
いるときは、鼻粘膜によるペプチドの迅速な吸収を確実
にするために、製薬上許容される界面活性剤少量を含む
こともできる。舌下投与用には、この発明のペプチド
を、ラクトースのような固体賦形剤または担体と共に迅
速溶解性錠剤として処方するのが好ましい。上記賦形剤
または担体の例は標準の製薬テキスト、たとえばReming
ton's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Comp
any、Easton、PA.１９７０年にある。鼻内または舌下投与
は静脈内注射より正確ではないが、治療の一層便利な形
であり得る。
【００４３】この発明のペプチドの投与をたとえば高血
圧、特に腎動脈高血圧の治療のような抗高血圧効果の利
尿、ナトリウム利尿、血圧降下、降圧を得るために望ま
れるときは投与すべき投薬量は種、年令、体重、性別、
患者の状態および選んだ投与形のような因子に依存す
る。一般に、夫々のペプチドの最適投薬量以下の少量で
治療をはじめる。その後、与えられた環境で最適効果に
達するまで、少量ずつ投薬量を増す。一般に、この発明
のペプチドを有害なまたは有毒の副作用なしに患者の血
液に夫々のペプチドの有効濃度を与える投与量で投与す
るのが最も望ましく、好ましくは体重１kg当り約０．０
１〜１００mcg の範囲の水準であるが、上記のように変
動はあり得る。しかし、体重１kg当り約０．１〜２５mc
g の投薬量水準が、有効な結果を得るのに最も望まし
い。
圧、特に腎動脈高血圧の治療のような抗高血圧効果の利
尿、ナトリウム利尿、血圧降下、降圧を得るために望ま
れるときは投与すべき投薬量は種、年令、体重、性別、
患者の状態および選んだ投与形のような因子に依存す
る。一般に、夫々のペプチドの最適投薬量以下の少量で
治療をはじめる。その後、与えられた環境で最適効果に
達するまで、少量ずつ投薬量を増す。一般に、この発明
のペプチドを有害なまたは有毒の副作用なしに患者の血
液に夫々のペプチドの有効濃度を与える投与量で投与す
るのが最も望ましく、好ましくは体重１kg当り約０．０
１〜１００mcg の範囲の水準であるが、上記のように変
動はあり得る。しかし、体重１kg当り約０．１〜２５mc
g の投薬量水準が、有効な結果を得るのに最も望まし
い。
【００４４】この発明のペプチドを長期間にわたり連続
的に投与することが望ましいことがしばしばあり、これ
を達成できる一方法は長時間作用、遅延遊離、または蓄
積投薬形の投与による。上記投薬形は、たとえば上記タ
ンニン酸またはパモン酸塩のような体液中で低溶解度を
もつ夫々のペプチドの製薬的に許容される塩を含むか、
または迅速な遊離を防ぐ保護担体と一緒の水溶性塩の形
のペプチドを含むことができる。後者の場合、たとえ
ば、ペプチドを粘稠な液体形で非抗原部分加水分解ゼラ
チンで処方でき、または水酸化亜鉛のような製薬上許容
される固体担体に吸着でき、また製薬上許容される液体
ビヒクル中の懸濁液で投与でき、またはペプチドを水性
または非水性の製薬上許容される液体ビヒクル、防腐剤
または界面活性剤と共に、保護非抗原ヒドロコロイド、
たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
ポリガラクツロン酸、たとえばペクチン、またはある種
のムコ多糖でゲルまたは懸濁液に処方できる。上記処方
物は、標準製薬テキスト、たとえば上記Remington'sPha
rmaceutical Sciences に見出される。この発明の長時
間作用の遅延遊離製剤は、製薬上許容されるコーティン
グ物質、たとえばゼラチン、ポリビニルアルコール、ま
たはエチルセルロース中にミクロカプセル化することに
よっても得られる。ミクロカプセル化に使うコーティン
グ物質および方法の例は、J.A.Herbig、Encyclopedia of
Chemical Technology、 １３巻、２版、Wiley 、ニュー
ヨーク（１９６７年）、４３６ff頁に記載されている。
この発明のペプチドを、たとえば米国特許第３，７７
３，９１９号、またはBenitaら、J.Pharm.Sci.、 ７３
巻、１７２１頁、１９８４年に記載のように、ポリ
（ｄ、ｌ−ラクチド）微小球でも処方でき、または「生
物学および医薬における薬担体中の乳酸−グリコール酸
重合体」、D.L.Wiseら編、Academic Press、Orlando、 Ｆ
Ｌ、１９７９年に記載のように、乳酸−グリコール酸重
合体中にミクロカプセル化できる。Kruisbrinkら、J.Ph
arm.Sic.、 ７３巻、１７１３頁、１９８４年に記載のよ
うに、ペプチドの制御遅延遊離製剤を新規なミクロ細孔
ポリプロピレン重合体で処方し得ることもできる。一
方、たとえばGregoriadis、New Engl.j.Med.、２９５巻、
７０４頁、７６５頁（１９７６年）に記載のように、こ
の発明のペプチドを合成リポソーム中で制御した長時間
遊離用に処方もできる。制御長時間遊離用の上記製剤の
すべては、１日当り体重１kg当り約０．０１〜２５mcg
を遊離するよう工夫されており、好ましくは筋肉内注射
で投与する。上記のこの発明のペプチドのある種の固体
投薬形、たとえば難水溶性塩の若干、または固体担体上
の吸着剤中の分散物、たとえば米国特許第３，５５１，
５５６号に記載のような橋かけしたエチレングリコール
メタクリラートまたは類似の単量体の重合体の中性ヒド
ロゲル中の分散物を、上記とほぼ同一量のペプチドを遊
離する錠剤形で処方もでき、皮下または筋肉内に移植で
きる。さらに、等張にするように防腐剤および他の溶質
を含むこの発明のペプチドの無菌水溶液を、患者の体に
つけたミニポンプによって連続的に静脈内に投与もで
き、または患者の血圧または血液中のＮａ+ 濃度がある
予め決めた安全値を越えるときはミニポンプを動かす患
者の体につけたまたは移植したセンサーの作用によって
上記ミニポンプを支配できる。この発明のペプチドとア
ルブミンの接合体も長時間作用する投薬形として有用で
ある。
的に投与することが望ましいことがしばしばあり、これ
を達成できる一方法は長時間作用、遅延遊離、または蓄
積投薬形の投与による。上記投薬形は、たとえば上記タ
ンニン酸またはパモン酸塩のような体液中で低溶解度を
もつ夫々のペプチドの製薬的に許容される塩を含むか、
または迅速な遊離を防ぐ保護担体と一緒の水溶性塩の形
のペプチドを含むことができる。後者の場合、たとえ
ば、ペプチドを粘稠な液体形で非抗原部分加水分解ゼラ
チンで処方でき、または水酸化亜鉛のような製薬上許容
される固体担体に吸着でき、また製薬上許容される液体
ビヒクル中の懸濁液で投与でき、またはペプチドを水性
または非水性の製薬上許容される液体ビヒクル、防腐剤
または界面活性剤と共に、保護非抗原ヒドロコロイド、
たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、
ポリガラクツロン酸、たとえばペクチン、またはある種
のムコ多糖でゲルまたは懸濁液に処方できる。上記処方
物は、標準製薬テキスト、たとえば上記Remington'sPha
rmaceutical Sciences に見出される。この発明の長時
間作用の遅延遊離製剤は、製薬上許容されるコーティン
グ物質、たとえばゼラチン、ポリビニルアルコール、ま
たはエチルセルロース中にミクロカプセル化することに
よっても得られる。ミクロカプセル化に使うコーティン
グ物質および方法の例は、J.A.Herbig、Encyclopedia of
Chemical Technology、 １３巻、２版、Wiley 、ニュー
ヨーク（１９６７年）、４３６ff頁に記載されている。
この発明のペプチドを、たとえば米国特許第３，７７
３，９１９号、またはBenitaら、J.Pharm.Sci.、 ７３
巻、１７２１頁、１９８４年に記載のように、ポリ
（ｄ、ｌ−ラクチド）微小球でも処方でき、または「生
物学および医薬における薬担体中の乳酸−グリコール酸
重合体」、D.L.Wiseら編、Academic Press、Orlando、 Ｆ
Ｌ、１９７９年に記載のように、乳酸−グリコール酸重
合体中にミクロカプセル化できる。Kruisbrinkら、J.Ph
arm.Sic.、 ７３巻、１７１３頁、１９８４年に記載のよ
うに、ペプチドの制御遅延遊離製剤を新規なミクロ細孔
ポリプロピレン重合体で処方し得ることもできる。一
方、たとえばGregoriadis、New Engl.j.Med.、２９５巻、
７０４頁、７６５頁（１９７６年）に記載のように、こ
の発明のペプチドを合成リポソーム中で制御した長時間
遊離用に処方もできる。制御長時間遊離用の上記製剤の
すべては、１日当り体重１kg当り約０．０１〜２５mcg
を遊離するよう工夫されており、好ましくは筋肉内注射
で投与する。上記のこの発明のペプチドのある種の固体
投薬形、たとえば難水溶性塩の若干、または固体担体上
の吸着剤中の分散物、たとえば米国特許第３，５５１，
５５６号に記載のような橋かけしたエチレングリコール
メタクリラートまたは類似の単量体の重合体の中性ヒド
ロゲル中の分散物を、上記とほぼ同一量のペプチドを遊
離する錠剤形で処方もでき、皮下または筋肉内に移植で
きる。さらに、等張にするように防腐剤および他の溶質
を含むこの発明のペプチドの無菌水溶液を、患者の体に
つけたミニポンプによって連続的に静脈内に投与もで
き、または患者の血圧または血液中のＮａ+ 濃度がある
予め決めた安全値を越えるときはミニポンプを動かす患
者の体につけたまたは移植したセンサーの作用によって
上記ミニポンプを支配できる。この発明のペプチドとア
ルブミンの接合体も長時間作用する投薬形として有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 99:00 (72)発明者 ダニエル エフ．ヴエバー アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴアニ ア，アムブラー，バトルソン ロード 290 (72)発明者 ステフエン エフ．ブラデイ アメリカ合衆国，19118 ペンシルヴアニ ア，フイラデルフイア，クレフエルド ス トリート 8803 (72)発明者 チエレーザ エム．ウイリアムス アメリカ合衆国，19438 ペンシルヴアニ ア，ハーレイスヴイル，シヤデイノツク ロード 260
Claims (6)
- 【請求項１】 次のアミノ酸配列 【化１】 （式中、少なくとも一つの残基はＮ−アルキル化アミノ
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅまたはＮＭｅＰｈｅであり；
ＢはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏで
あり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；またはＢ−Ｃは 【化２】 であり、ｎは１または２で、Ｒ1 はＨまたはメチルであ
り；ＤはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏ
であり；ＥはＡｒｇ、ＮＭｅＡｒｇ、またはＰｒｏであ
り；ＦはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒ
ｏであり；ＧはＡｌａ、ＮＭｅＡｌａ、またはＤ／Ｌ−
Ｐｒｏであり；またはＦ−Ｇは 【化３】 であり、ｎは１または２で、Ｒ1 はＨまたはメチルであ
り；ＨはＧｌｎまたはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＩはＧｌ
ｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；Ｊ
はＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであ
り；ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／
Ｌ−ＮＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、または
Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−
ＮＭｅＰｈｅ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅ
ｔ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、またはＮｌｅであり；ＯはＡｓ
ｐ、またはＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａｒｇ、ＮＨ
2 、または不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙｒ、ＮＨ2 、
または不在である）をもつペプチド。 - 【請求項２】 次のアミノ酸配列 【化４】 （式中、少なくとも一つの残基はＮ−アルキル化アミノ
酸であり、ＲはＨ、Ａｃ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａ
ｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ、またはＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−
Ｓｅｒであり；ＡはＰｈｅであり；ＢはＧｌｙ、または
Ｄ−Ａｌａであり；ＣはＧｌｙ、Ｌ−Ａｌａ、またはＤ
−Ｐｒｏであり；ＤはＡｒｇ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、または
Ｌ−Ｐｒｏであり；ＥはＡｒｇであり；ＦはＧｌｙ、Ｌ
−Ａｌａ、またはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＧはＡｌａ、
Ｎ−ＭｅＡｌａ、またはＰｒｏであり；ＨはＧｌｎであ
り；ＩはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＬ−Ｐｒｏで
あり；ＪはＧｌｙ、Ｄ／Ｌ−Ａｌａ、またはＤ−Ｐｒｏ
であり；ＫはＤ／Ｌ−Ａｓｎ、Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、または
Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであり；ＬはＤ／Ｌ−Ｓｅｒ、
Ｄ／Ｌ−Ｐｒｏ、またはＤ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＡｌａであ
り；ＭはＤ／Ｌ−Ｐｈｅ、Ｄ／Ｌ−Ｎ−ＭｅＰｈｅ、ま
たはＤ／Ｌ−Ｐｒｏであり；ＮはＭｅｔまたはＩｌｅで
あり；ＯはＡｓｐまたはＧｌｕであり；ＰはＤ／Ｌ−Ａ
ｒｇ、ＮＨ2 、または不在であり；ＱはＤ／Ｌ−Ｔｙ
ｒ、ＮＨ2 、または不在である）をもつ請求項１のペプ
チド。 - 【請求項３】 哺乳類に請求項１のペプチドの治療活性
量を投与することからなる、電解質平衡障害の治療法。 - 【請求項４】 哺乳類に請求項１のペプチドの治療活性
量を投与することからなる、変調血管抵抗障害の治療
法。 - 【請求項５】 哺乳類に請求項１のペプチドの治療活性
量を投与することからなる、本態性高血圧の治療法。 - 【請求項６】 哺乳類に請求項１のペプチドの治療活性
量を投与することからなる、うっ血性心不全の治療法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54362190A | 1990-06-26 | 1990-06-26 | |
| US543621 | 1990-06-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0592996A true JPH0592996A (ja) | 1993-04-16 |
Family
ID=24168817
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3154808A Withdrawn JPH0592996A (ja) | 1990-06-26 | 1991-06-26 | 心房性ナトリウム利尿因子活性をもつペプチド |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0465097A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0592996A (ja) |
| CA (1) | CA2045420A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4242946A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Neue acyclische Peptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE4242945A1 (de) * | 1992-12-18 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Neue acyclische, schwefelhaltige Peptide |
| US5665704A (en) * | 1993-11-12 | 1997-09-09 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US5846932A (en) * | 1993-11-12 | 1998-12-08 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| US6525022B1 (en) | 1993-11-12 | 2003-02-25 | Genentech, Inc. | Receptor specific atrial natriuretic peptides |
| ES2194895T3 (es) * | 1993-11-12 | 2003-12-01 | Genentech Inc | Peptidos natriureticas atriales especifico de un receptor. |
| US20060275832A1 (en) * | 2002-08-30 | 2006-12-07 | Esteban Masuda | Methods of screening cyclic peptides and identifying targets therefor |
| EP2678002A2 (en) | 2011-02-25 | 2014-01-01 | Medtronic, Inc. | Therapy for kidney disease and/or heart failure |
| US20130244937A1 (en) | 2011-09-02 | 2013-09-19 | Nile Therapeutics, Inc. | Chimeric natriuretic peptide compositions and methods of preparation |
| KR20250088609A (ko) | 2022-10-21 | 2025-06-17 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 장기-작용 나트륨이뇨 펩티드 및 그의 용도 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK531986D0 (da) * | 1986-11-07 | 1986-11-07 | Novo Industri As | Peptider |
| EP0292256A3 (en) * | 1987-05-19 | 1990-10-03 | Merck & Co. Inc. | Peptides having anf activity |
| US4816443A (en) * | 1987-05-19 | 1989-03-28 | Merck & Co., Inc. | Piptides having ANF activity |
| EP0341603A3 (en) * | 1988-05-09 | 1990-07-04 | Abbott Laboratories | Atrial peptide derivatives |
-
1991
- 1991-06-25 EP EP19910305746 patent/EP0465097A3/en not_active Withdrawn
- 1991-06-25 CA CA002045420A patent/CA2045420A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-26 JP JP3154808A patent/JPH0592996A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2045420A1 (en) | 1991-12-27 |
| EP0465097A2 (en) | 1992-01-08 |
| EP0465097A3 (en) | 1993-03-24 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980903 |