JPH0597670A - 経口投与用製剤 - Google Patents
経口投与用製剤Info
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- JPH0597670A JPH0597670A JP32798391A JP32798391A JPH0597670A JP H0597670 A JPH0597670 A JP H0597670A JP 32798391 A JP32798391 A JP 32798391A JP 32798391 A JP32798391 A JP 32798391A JP H0597670 A JPH0597670 A JP H0597670A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
（但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基また
はナフチル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で
示されるベンゾオキサゾール誘導体またはその薬理的に
許容し得る塩の超微粉末を有効成分として含有する経口
投与用製剤。 【効果】 上記ベンゾオキサゾール誘導体の薬効を効果
的に発揮せしめるための安定した高い生物学的利用能を
有し、糖尿病治療用経口投与製剤として優れている。
はナフチル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で
示されるベンゾオキサゾール誘導体またはその薬理的に
許容し得る塩の超微粉末を有効成分として含有する経口
投与用製剤。 【効果】 上記ベンゾオキサゾール誘導体の薬効を効果
的に発揮せしめるための安定した高い生物学的利用能を
有し、糖尿病治療用経口投与製剤として優れている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、吸収性の改善された経
口投与用製剤に関し、さらに詳しくは糖尿病治療用経口
投与製剤に関する。
口投与用製剤に関し、さらに詳しくは糖尿病治療用経口
投与製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病患者は世界的に増加しており、様
々な治療法が示されているが、経口投与で有効な経口糖
尿病治療薬は、糖尿病患者の負担を軽減し、治療を容易
にする上で極めて重要である。経口糖尿病治療薬は有機
酸製剤から始まり、スルホニル尿素系化合物やスルファ
ピリミジン系薬物の開発によって普及したが、増大する
糖尿病患者の治療を有効に行うために、新規な経口糖尿
病治療薬が絶えず求められている。
々な治療法が示されているが、経口投与で有効な経口糖
尿病治療薬は、糖尿病患者の負担を軽減し、治療を容易
にする上で極めて重要である。経口糖尿病治療薬は有機
酸製剤から始まり、スルホニル尿素系化合物やスルファ
ピリミジン系薬物の開発によって普及したが、増大する
糖尿病患者の治療を有効に行うために、新規な経口糖尿
病治療薬が絶えず求められている。
【０００３】糖尿病治療薬に有効な新規医薬化合物とし
て、本出願人は、一般式〔Ｉ〕
て、本出願人は、一般式〔Ｉ〕
【化２】 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基また
はナフチル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で
示されるベンゾオキサゾール誘導体を提供した（特開昭
６４−５６６７５号公報）。これらベンゾオキサゾール
誘導体は優れたインシュリン感受性増強作用を有し、糖
尿病治療薬として有用な化合物であるが、経口投与に際
して消化管内で吸収性が低いという問題があった。
はナフチル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で
示されるベンゾオキサゾール誘導体を提供した（特開昭
６４−５６６７５号公報）。これらベンゾオキサゾール
誘導体は優れたインシュリン感受性増強作用を有し、糖
尿病治療薬として有用な化合物であるが、経口投与に際
して消化管内で吸収性が低いという問題があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な糖尿病治療用経口投与製剤を提供することにある。
な糖尿病治療用経口投与製剤を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、安定した
高い生物学的利用能を達成することを目的として鋭意、
研究を重ねた結果、ベンゾオキサゾール誘導体〔Ｉ〕を
超微粒子とすれば、生物学的利用能が飛躍的に増大する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、上記一般式〔Ｉ〕で示されるベンゾオキサゾール
誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の超微粉末を有
効成分として含有する糖尿病治療のための経口投与用製
剤である。
高い生物学的利用能を達成することを目的として鋭意、
研究を重ねた結果、ベンゾオキサゾール誘導体〔Ｉ〕を
超微粒子とすれば、生物学的利用能が飛躍的に増大する
ことを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本発
明は、上記一般式〔Ｉ〕で示されるベンゾオキサゾール
誘導体またはその薬理的に許容し得る塩の超微粉末を有
効成分として含有する糖尿病治療のための経口投与用製
剤である。
【０００６】本発明の経口製剤の有効成分であるベンゾ
オキサゾールとしては、一般式〔Ｉ〕においてＲがハロ
ゲン原子、ジ（低級アルキル）アミノ基およびピロリジ
ノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい
フェニル基またはナフチル基である化合物があげられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素
原子、臭素原子があげられ、ジ（低級アルキル）アミノ
基としては、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基
などがあげられる。これらの内、本発明の有効成分とし
て最も好ましい化合物としては５−〔（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔４−（ジ
メチルアミノ）ベンジル〕ベンゾオキサゾール、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾオキサゾ
ール、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキ
サゾールまたは５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジ
ル）ベンゾオキサゾールがあげられる。
オキサゾールとしては、一般式〔Ｉ〕においてＲがハロ
ゲン原子、ジ（低級アルキル）アミノ基およびピロリジ
ノ基から選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよい
フェニル基またはナフチル基である化合物があげられ、
ハロゲン原子としては、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素
原子、臭素原子があげられ、ジ（低級アルキル）アミノ
基としては、ジメチルアミノ基またはジエチルアミノ基
などがあげられる。これらの内、本発明の有効成分とし
て最も好ましい化合物としては５−〔（２，４−ジオキ
ソチアゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔４−（ジ
メチルアミノ）ベンジル〕ベンゾオキサゾール、５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾオキサゾ
ール、５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキ
サゾールまたは５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン
−５−イル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジ
ル）ベンゾオキサゾールがあげられる。
【０００７】これらのベンゾオキサゾール誘導体〔Ｉ〕
は、遊離の形でも、又その薬理的に許容し得る塩の形の
いずれでも本発明の目的に用いることができる。塩とし
ては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用でき
る。
は、遊離の形でも、又その薬理的に許容し得る塩の形の
いずれでも本発明の目的に用いることができる。塩とし
ては例えばナトリウム塩、カリウム塩の如きアルカリ金
属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の如きアルカリ土
類金属塩、塩酸塩、硫酸塩の如き酸付加塩等を使用でき
る。
【０００８】本発明における超微粉末としては、平均粒
子径が約６μｍ以下、好ましくは約４μｍ以下であり、
とりわけ約３μｍ以下の粉末が好ましい。かかる微粉末
のベンゾオキサゾール誘導体は、例えば、上記特開昭６
４−５６６７５号公報の実施例に記載された方法で合成
される平均粒子径が約２０μｍのベンゾオキサゾール化
合物の結晶を適当な方法で粉砕することにより調製する
ことができる。粉砕は、所望の粒子径、即ち約６μｍ以
下の粒子径を達成することができる限り、いかなる装置
を用いてもよく、例えば、ジェットミル、ハンマーミ
ル、回転型ボールミル、振動ボールミル、シェーカーミ
ル、ロッドミル、チューブミル等を用いて実施すること
ができる。また、ボールミルあるいはビーズミルによる
ときは、乾式粉砕、湿式粉砕の何れであってもよい。
子径が約６μｍ以下、好ましくは約４μｍ以下であり、
とりわけ約３μｍ以下の粉末が好ましい。かかる微粉末
のベンゾオキサゾール誘導体は、例えば、上記特開昭６
４−５６６７５号公報の実施例に記載された方法で合成
される平均粒子径が約２０μｍのベンゾオキサゾール化
合物の結晶を適当な方法で粉砕することにより調製する
ことができる。粉砕は、所望の粒子径、即ち約６μｍ以
下の粒子径を達成することができる限り、いかなる装置
を用いてもよく、例えば、ジェットミル、ハンマーミ
ル、回転型ボールミル、振動ボールミル、シェーカーミ
ル、ロッドミル、チューブミル等を用いて実施すること
ができる。また、ボールミルあるいはビーズミルによる
ときは、乾式粉砕、湿式粉砕の何れであってもよい。
【０００９】具体的に説明すると、ジェットミルによる
粉砕は、例えば、約６ｋｇ／ｃｍ２の圧縮空気を噴射し
て原料結晶をセラッミック製衝突板に衝突させて粉砕
し、微粉末を予め所定のクリアランスに設定したサイク
ロンにて分級・回収することにより実施できる。サンプ
ルミルによる粉砕は、例えば、クリアランス１ｍｍ，ス
クリーンパンチ１ｍｍ、ハンマー回転数が約１２０００
ｒｐｍの条件下で粉砕し、スクリーンを通過した微粉末
を回収することにより実施することができる。また、例
えば、直径９ｍｍのステンレス製ボール４個を有する内
容量１００ｍｌのステンレス製振動ボールミルの場合、
振動数約１２００ｒｐｍで約３０分〜２時間処理して粉
砕することができる。更に、例えば、磁製ボール約４０
個を入れた内容量１０００ｍｌの磁製回転ボールミルに
よる場合は、回転数約１２０ｒｐｍで約２０〜４０時間
回転させて粉砕すればよい。
粉砕は、例えば、約６ｋｇ／ｃｍ２の圧縮空気を噴射し
て原料結晶をセラッミック製衝突板に衝突させて粉砕
し、微粉末を予め所定のクリアランスに設定したサイク
ロンにて分級・回収することにより実施できる。サンプ
ルミルによる粉砕は、例えば、クリアランス１ｍｍ，ス
クリーンパンチ１ｍｍ、ハンマー回転数が約１２０００
ｒｐｍの条件下で粉砕し、スクリーンを通過した微粉末
を回収することにより実施することができる。また、例
えば、直径９ｍｍのステンレス製ボール４個を有する内
容量１００ｍｌのステンレス製振動ボールミルの場合、
振動数約１２００ｒｐｍで約３０分〜２時間処理して粉
砕することができる。更に、例えば、磁製ボール約４０
個を入れた内容量１０００ｍｌの磁製回転ボールミルに
よる場合は、回転数約１２０ｒｐｍで約２０〜４０時間
回転させて粉砕すればよい。
【００１０】粉砕に際しては、ベンゾオキサゾール化合
物の原料結晶の粉砕は単味粉砕しても、また粉砕助剤と
共に混合粉砕してもよいが、本発明に必要な超微粒子状
化合物を調製するためには、振動ボールミル、回転ボー
ルミル等の摩砕型粉砕機を用いて混合粉砕することが好
ましい。混合粉砕に用いる粉砕助剤としては、例えばマ
ンニトール、キシリトール、乳糖、ブドウ糖等の糖類の
他、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチなどを使用することができ、その使用量はベンゾ
オキサゾール化合物１重量部に対し約１〜５０重量部程
度が好ましい。また、この場合、混合粉砕物はそのまま
製剤化原料として用いても良く、あるいは混合粉砕物か
ら粉砕助剤を水に溶解・除去して単離した微細化ベンゾ
オキサゾール化合物を製剤化原料とすることもできる。
物の原料結晶の粉砕は単味粉砕しても、また粉砕助剤と
共に混合粉砕してもよいが、本発明に必要な超微粒子状
化合物を調製するためには、振動ボールミル、回転ボー
ルミル等の摩砕型粉砕機を用いて混合粉砕することが好
ましい。混合粉砕に用いる粉砕助剤としては、例えばマ
ンニトール、キシリトール、乳糖、ブドウ糖等の糖類の
他、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルス
ターチなどを使用することができ、その使用量はベンゾ
オキサゾール化合物１重量部に対し約１〜５０重量部程
度が好ましい。また、この場合、混合粉砕物はそのまま
製剤化原料として用いても良く、あるいは混合粉砕物か
ら粉砕助剤を水に溶解・除去して単離した微細化ベンゾ
オキサゾール化合物を製剤化原料とすることもできる。
【００１１】具体例を挙げると、本発明のベンゾオキサ
ゾール誘導体の内、平均粒子径約２０μｍの５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾオキサゾ
ールをサンプルミルで粉砕した場合の平均粒子径（５０
％径）は約６μｍ、ジェットミル粉砕の場合の平均粒子
径は約３μｍ、さらにマンニトール混合粉砕の場合の平
均粒子径は約０．５〜１μｍであった。上記方法の内、
マンニトール等の粉砕助剤を用いる混合粉砕法は、本出
願人の出願にかかる特開平３−６６６１３に詳細に記載
されている。
ゾール誘導体の内、平均粒子径約２０μｍの５−
〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イル）メチ
ル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾオキサゾ
ールをサンプルミルで粉砕した場合の平均粒子径（５０
％径）は約６μｍ、ジェットミル粉砕の場合の平均粒子
径は約３μｍ、さらにマンニトール混合粉砕の場合の平
均粒子径は約０．５〜１μｍであった。上記方法の内、
マンニトール等の粉砕助剤を用いる混合粉砕法は、本出
願人の出願にかかる特開平３−６６６１３に詳細に記載
されている。
【００１２】このようにして得られた超微粒子化ベンゾ
オキサゾール誘導体は後述する実験例に示すように、イ
ヌを用いて行った吸収性試験で血漿中濃度の増大が示さ
れ、その上昇は未処理原末に比較して約３０倍に達し
た。これらの結果は本発明の超微粒子化薬物が経口投与
において有効な糖尿病治療薬となり得ることを示すもの
である。しかしながら、本発明は特定の粉砕法に限定さ
れるものではなく、他の方法によって得られた粒子径約
６μｍ以下の超微細化ベンゾオキサゾール誘導体を用い
ても、上記した目的を達成し得ることは、当業者に明ら
かである。従って、本発明は、任意の方法で得られた超
微粒子化ベンゾオキサゾールを用いる経口投与用製剤を
も包含するものである。
オキサゾール誘導体は後述する実験例に示すように、イ
ヌを用いて行った吸収性試験で血漿中濃度の増大が示さ
れ、その上昇は未処理原末に比較して約３０倍に達し
た。これらの結果は本発明の超微粒子化薬物が経口投与
において有効な糖尿病治療薬となり得ることを示すもの
である。しかしながら、本発明は特定の粉砕法に限定さ
れるものではなく、他の方法によって得られた粒子径約
６μｍ以下の超微細化ベンゾオキサゾール誘導体を用い
ても、上記した目的を達成し得ることは、当業者に明ら
かである。従って、本発明は、任意の方法で得られた超
微粒子化ベンゾオキサゾールを用いる経口投与用製剤を
も包含するものである。
【００１３】上記で調製した所定範囲の粒子径を有する
微細化ベンゾオキサゾール誘導体又はこれを含む混合粉
砕物は、製剤化の常法に従い、そのまま、又は賦形剤、
滑沢剤、着色剤等と混合し、散剤として用いることがで
きる。あるいは、造粒して細粒剤あるいは顆粒剤として
用いることも可能である。上記の造粒操作は、この技術
分野における常法、具体的には湿式造粒法、乾式造粒
法、噴霧造粒法などにより実施することができる。湿式
造粒法によるときは、例えば微細化ベンゾオキサゾール
誘導体又はその混合粉砕物、あるいはこれに賦形剤、崩
壊剤、滑沢剤等を適宜配合した混合物を結合剤溶液で練
合し、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、押
し出し造粒法、転動造粒法等により造粒後、整粒・乾燥
することにより実施することができる。また、乾式造粒
法によるときは通常の乾式造粒装置を用いて、微細化ベ
ンゾオキサゾール誘導体、その混合粉砕物又はこれに適
当な結合剤、賦形剤、崩壊剤等を配合した混合物に圧力
を加えて塊状とし、次いで適当な粒子に粉砕することに
より、実施することができる。更に噴霧造粒法によると
きは、微細化ベンゾオキサゾール誘導体、その混合粉砕
物単独又はこれと適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤などと
の混合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、スプレーする
ことにより実施することができる。
微細化ベンゾオキサゾール誘導体又はこれを含む混合粉
砕物は、製剤化の常法に従い、そのまま、又は賦形剤、
滑沢剤、着色剤等と混合し、散剤として用いることがで
きる。あるいは、造粒して細粒剤あるいは顆粒剤として
用いることも可能である。上記の造粒操作は、この技術
分野における常法、具体的には湿式造粒法、乾式造粒
法、噴霧造粒法などにより実施することができる。湿式
造粒法によるときは、例えば微細化ベンゾオキサゾール
誘導体又はその混合粉砕物、あるいはこれに賦形剤、崩
壊剤、滑沢剤等を適宜配合した混合物を結合剤溶液で練
合し、攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、押
し出し造粒法、転動造粒法等により造粒後、整粒・乾燥
することにより実施することができる。また、乾式造粒
法によるときは通常の乾式造粒装置を用いて、微細化ベ
ンゾオキサゾール誘導体、その混合粉砕物又はこれに適
当な結合剤、賦形剤、崩壊剤等を配合した混合物に圧力
を加えて塊状とし、次いで適当な粒子に粉砕することに
より、実施することができる。更に噴霧造粒法によると
きは、微細化ベンゾオキサゾール誘導体、その混合粉砕
物単独又はこれと適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤などと
の混合物を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、スプレーする
ことにより実施することができる。
【００１４】かくして得られた粒子は、必要に応じて各
種の添加剤を加えそのまま、散剤、細粒剤又は顆粒剤と
して使用でき、更に打錠あるいはカプセルに充填するな
どの常法に従って、例えば錠剤、カプセル剤などの剤形
で使用することができる。本発明の経口投与に適した製
剤の内、細粒剤、顆粒剤及び錠剤は、所望により更にフ
ィルムコーティングやシュガーコーティングなどの表面
コーティングを常法に従って施してもよい。
種の添加剤を加えそのまま、散剤、細粒剤又は顆粒剤と
して使用でき、更に打錠あるいはカプセルに充填するな
どの常法に従って、例えば錠剤、カプセル剤などの剤形
で使用することができる。本発明の経口投与に適した製
剤の内、細粒剤、顆粒剤及び錠剤は、所望により更にフ
ィルムコーティングやシュガーコーティングなどの表面
コーティングを常法に従って施してもよい。
【００１５】上記製剤化に際して用い得る賦形剤、結合
剤、崩壊剤、滑沢剤等はいずれも経口投与用製剤に適す
るものであれば特に制限はない。賦形剤としては、例え
ば白糖、乳糖、デンプン、ソルビトール、マンニトー
ル、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸
カルシウム、硫酸カルシウム等を用いることができ、ま
た、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、
セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等）、ゼラチン、デンプンノリ、ア
ラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、白糖、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、メチルアクリレ
ート・メタアクリル酸コポリマー等を適宜用いることが
できる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カオリン、
セルロース、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロー
ス、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等
を、また、滑沢剤としてはステアリン酸アルカリ金属
塩、ラウリル硫酸アルカリ金属塩、タルク、沈降炭酸カ
ルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化ケイ素、酸化
マグネシウム等をあげることができる。なお、結合剤を
溶液として使用する場合は、溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、水などを用いることができる。
剤、崩壊剤、滑沢剤等はいずれも経口投与用製剤に適す
るものであれば特に制限はない。賦形剤としては、例え
ば白糖、乳糖、デンプン、ソルビトール、マンニトー
ル、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、クエン酸
カルシウム、硫酸カルシウム等を用いることができ、ま
た、結合剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、
セルロース誘導体（メチルセルロース、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース等）、ゼラチン、デンプンノリ、ア
ラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、白糖、ポリビニル
アルコール、ポリエチレングリコール、メチルアクリレ
ート・メタアクリル酸コポリマー等を適宜用いることが
できる。崩壊剤としては、例えばデンプン、カオリン、
セルロース、アルギン酸ナトリウム、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
カルボキシメチルセルロースカルシウム、結晶セルロー
ス、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等
を、また、滑沢剤としてはステアリン酸アルカリ金属
塩、ラウリル硫酸アルカリ金属塩、タルク、沈降炭酸カ
ルシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化ケイ素、酸化
マグネシウム等をあげることができる。なお、結合剤を
溶液として使用する場合は、溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、水などを用いることができる。
【００１６】このようにして得られる本発明の経口投与
用製剤は、ベンゾオキサゾール誘導体の薬効を効果的に
発揮せしめる優れた諸特性を発揮し、とりわけ経口糖尿
病治療薬として優れた性質を有するものである。
用製剤は、ベンゾオキサゾール誘導体の薬効を効果的に
発揮せしめる優れた諸特性を発揮し、とりわけ経口糖尿
病治療薬として優れた性質を有するものである。
【００１７】
実験例１ 種々の粒子径を有する薬物をイヌに投与し、血漿中の薬
物濃度を測定し、粒子径と血漿中薬物濃度の関係を調べ
た。 〔薬剤〕５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベン
ゾオキサゾールの未処理原末（粒子径約２０μｍ）、お
よびこの原末をサンプルミル粉砕、ジェットミル粉砕及
びボールミル粉砕して得られる、粒子径６μｍ、３μｍ
および０．６μｍの粉末を使用した。（但し、０．６μ
ｍの粉末は、所望の粒子径を得るため、マンニトール混
合粉砕法を使用したため、マンニトールを含有してい
る。）
物濃度を測定し、粒子径と血漿中薬物濃度の関係を調べ
た。 〔薬剤〕５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−
イル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベン
ゾオキサゾールの未処理原末（粒子径約２０μｍ）、お
よびこの原末をサンプルミル粉砕、ジェットミル粉砕及
びボールミル粉砕して得られる、粒子径６μｍ、３μｍ
および０．６μｍの粉末を使用した。（但し、０．６μ
ｍの粉末は、所望の粒子径を得るため、マンニトール混
合粉砕法を使用したため、マンニトールを含有してい
る。）
【００１８】〔実験方法〕上記の各粒子５０ｍｇを水５
０ｍｌに懸濁して、イヌ４匹に投与した。 〔結果及び考察〕結果は第１図および第１表に示す通り
である。
０ｍｌに懸濁して、イヌ４匹に投与した。 〔結果及び考察〕結果は第１図および第１表に示す通り
である。
【００１９】
【表１】
【００２０】第１図から明らかな通り、粒子径約０．６
μｍの粉末、３μｍおよび６μｍの粉末を投与した場合
には、薬物の血漿中の濃度は非常に高いが、２０μｍの
未粉砕原末を投与した場合には、薬物の血漿中の濃度は
非常に低いことがわかる。また、最高血漿中濃度（Ｃｍ
ａｘ）及び血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）の上昇度合との
関連は第１表に示す通りであり、吸収性の指標である両
パラメータは未処理原末を１とした時、粒子径約６μｍ
の粉末は数倍、３μｍ粉末は十数倍、０．６μｍの粉末
は約３０倍であった。従って、本薬物は微細化すること
により吸収性が著しく増大することが明らかであり、こ
のような製剤的加工が高い生物学的利用能を得るために
極めて有効であることがわかった。
μｍの粉末、３μｍおよび６μｍの粉末を投与した場合
には、薬物の血漿中の濃度は非常に高いが、２０μｍの
未粉砕原末を投与した場合には、薬物の血漿中の濃度は
非常に低いことがわかる。また、最高血漿中濃度（Ｃｍ
ａｘ）及び血漿中濃度下面積（ＡＵＣ）の上昇度合との
関連は第１表に示す通りであり、吸収性の指標である両
パラメータは未処理原末を１とした時、粒子径約６μｍ
の粉末は数倍、３μｍ粉末は十数倍、０．６μｍの粉末
は約３０倍であった。従って、本薬物は微細化すること
により吸収性が著しく増大することが明らかであり、こ
のような製剤的加工が高い生物学的利用能を得るために
極めて有効であることがわかった。
【００２１】
実施例１ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕ベンゾオキサゾールの結晶をステンレス製ボール４
個を有する内容量１００ｍｌの振動ボールミル（スペッ
クス社製）で１時間粉砕することにより、平均粒子径６
μｍの粒子を得る。平均粒子径は、レーザー回折式シー
ラス粒度計または遠心沈降式分布計により測定した（以
下同じ）。 （２）本品１００重量部、乳糖５４．８重量部及びカル
ボキシメチルセルロースカルシウム１８重量部を混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロース５．４重量部
を含む含水エタノール溶液を加えて練合する。練合物を
２４メッシュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したも
のを４５℃で３時間乾燥する。乾燥後ステアリン酸マグ
ネシウム１．８重量部を加えて混合し、混合物を回転式
打錠機（直径８ｍｍ）で圧縮成形することにより、１錠
当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
ル）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕ベンゾオキサゾールの結晶をステンレス製ボール４
個を有する内容量１００ｍｌの振動ボールミル（スペッ
クス社製）で１時間粉砕することにより、平均粒子径６
μｍの粒子を得る。平均粒子径は、レーザー回折式シー
ラス粒度計または遠心沈降式分布計により測定した（以
下同じ）。 （２）本品１００重量部、乳糖５４．８重量部及びカル
ボキシメチルセルロースカルシウム１８重量部を混合
し、これにヒドロキシプロピルセルロース５．４重量部
を含む含水エタノール溶液を加えて練合する。練合物を
２４メッシュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したも
のを４５℃で３時間乾燥する。乾燥後ステアリン酸マグ
ネシウム１．８重量部を加えて混合し、混合物を回転式
打錠機（直径８ｍｍ）で圧縮成形することにより、１錠
当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
【００２２】実施例２ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾールの結晶をサンプルミル（不二パウダル社
製）でクリアランス１ｍｍ、スクリーンパンチ１ｍｍ、
ハンマー回転数１２０００ｒｐｍの条件下、５回粉砕す
ることにより、平均粒子径が６μｍの粒子を得る。 （２）上記粒子を使用する他は実施例１と同様にして、
１錠当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾールの結晶をサンプルミル（不二パウダル社
製）でクリアランス１ｍｍ、スクリーンパンチ１ｍｍ、
ハンマー回転数１２０００ｒｐｍの条件下、５回粉砕す
ることにより、平均粒子径が６μｍの粒子を得る。 （２）上記粒子を使用する他は実施例１と同様にして、
１錠当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
【００２３】実施例３ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキ
サゾールの結晶１００重量部及びマンニトール１００重
量部を、磁製ボール（直径５〜２０ｍｍ）約４０個を有
する内容量１０００ｍｌの磁製ボールミルに入れ、約１
時間粉砕することにより、平均粒子径が約４μｍの粒子
を得る。 （２）本品１００重量部、乳糖５４．８重量部及び低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース１８重量部を混合
し、これにポリビニルピロリドン５．４重量部を含む含
水エタノール溶液を加えて練合する。以下、実施例１と
同様に処理して、１錠当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
ル）メチル〕−２−（４−クロロベンジル）ベンゾオキ
サゾールの結晶１００重量部及びマンニトール１００重
量部を、磁製ボール（直径５〜２０ｍｍ）約４０個を有
する内容量１０００ｍｌの磁製ボールミルに入れ、約１
時間粉砕することにより、平均粒子径が約４μｍの粒子
を得る。 （２）本品１００重量部、乳糖５４．８重量部及び低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース１８重量部を混合
し、これにポリビニルピロリドン５．４重量部を含む含
水エタノール溶液を加えて練合する。以下、実施例１と
同様に処理して、１錠当たり１８０ｍｇの錠剤を得る。
【００２４】実施例４ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕ベンゾオキサゾールの結晶及び蒸留水１００ｍｌを
磁製ボールミル（実施例３−（１）で用いたものと同
じ）に入れ、２４時間粉砕した後、吸気温度１４０℃で
噴霧乾燥することにより、平均粒子径が約３μｍの粒子
を得る。 （２）本品５０重量部とトウモロコシデンプン４７重量
部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース３重
量部を含む含水エタノール溶液を加えて練合する。練合
物を４５℃で１５分間乾燥後破砕する。再び４５℃で３
時間乾燥し、３０号の局方標準篩で処理することにより
散剤を得る。
ル）メチル〕−２−〔４−（ジメチルアミノ）ベンジ
ル〕ベンゾオキサゾールの結晶及び蒸留水１００ｍｌを
磁製ボールミル（実施例３−（１）で用いたものと同
じ）に入れ、２４時間粉砕した後、吸気温度１４０℃で
噴霧乾燥することにより、平均粒子径が約３μｍの粒子
を得る。 （２）本品５０重量部とトウモロコシデンプン４７重量
部を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロース３重
量部を含む含水エタノール溶液を加えて練合する。練合
物を４５℃で１５分間乾燥後破砕する。再び４５℃で３
時間乾燥し、３０号の局方標準篩で処理することにより
散剤を得る。
【００２５】実施例５ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾールの結晶をジェットミル（ニューマチック社
製）で空気圧約６ｋｇ／ｃｍ２の条件下で粉砕すること
により、平均粒子径が約３μｍの粒子を得る。 （２）本品１００重量部、乳糖３００重量部及びトウモ
ロコシデンプン７５重量部を混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロース２５重量部を含む含水エタノール溶
液を加えて練合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥
後、練合物を破砕する。再び４５℃で３時間乾燥し、３
０号の局方標準篩で処理することにより散剤を得る。
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾールの結晶をジェットミル（ニューマチック社
製）で空気圧約６ｋｇ／ｃｍ２の条件下で粉砕すること
により、平均粒子径が約３μｍの粒子を得る。 （２）本品１００重量部、乳糖３００重量部及びトウモ
ロコシデンプン７５重量部を混合し、これにヒドロキシ
プロピルセルロース２５重量部を含む含水エタノール溶
液を加えて練合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥
後、練合物を破砕する。再び４５℃で３時間乾燥し、３
０号の局方標準篩で処理することにより散剤を得る。
【００２６】実施例６ 実施例５で得た散剤をゼラチン硬カプセルに充填して、
カプセル剤を得る。
カプセル剤を得る。
【００２７】実施例７ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾール１０重量部とマンニトール１００重量部を
混合し、ステンレス製振動ボールミル（スペックス社
製；内容量１００ｍｌ、ステンレス製ボール２個）に入
れ、６０分間混合粉砕することにより、平均粒子径が約
０．６μｍの粒子を混合粉砕物として得る。 （２）上記で製した混合粉砕物１１０重量部にトウモロ
コシデンプン３０重量部を加えて混合し、これにデキス
トリン１０重量部を含む含水エタノール溶液を加えて練
合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥し、破砕する。
１２号の局方標準篩で処理することにより顆粒剤を得
る。
ル）メチル〕−２−〔（２−ナフチル）メチル〕ベンゾ
オキサゾール１０重量部とマンニトール１００重量部を
混合し、ステンレス製振動ボールミル（スペックス社
製；内容量１００ｍｌ、ステンレス製ボール２個）に入
れ、６０分間混合粉砕することにより、平均粒子径が約
０．６μｍの粒子を混合粉砕物として得る。 （２）上記で製した混合粉砕物１１０重量部にトウモロ
コシデンプン３０重量部を加えて混合し、これにデキス
トリン１０重量部を含む含水エタノール溶液を加えて練
合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥し、破砕する。
１２号の局方標準篩で処理することにより顆粒剤を得
る。
【００２８】実施例８ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジル）ベンゾ
オキサゾールの結晶を実施例１−（Ｉ）と同様に振動ボ
ールミルで粉砕して、平均粒子径６μｍの粒子を得る。 （２）本品５０重量部、乳糖４６．１重量部及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム９重量部を混合し、こ
れにヒドロキシプロピルセルロース４重量部を含む含水
エタノール溶液を加えて練合する。練合物を２４メッシ
ュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものを４５℃
で３時間乾燥する。乾燥後ステアリン酸マグネシウム
０．９重量部を加えて混合し、混合物を回転式打錠機
（直径８ｍｍ）で圧縮成形することにより、１錠当たり
１１０ｍｇの錠剤を得る。
ル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジル）ベンゾ
オキサゾールの結晶を実施例１−（Ｉ）と同様に振動ボ
ールミルで粉砕して、平均粒子径６μｍの粒子を得る。 （２）本品５０重量部、乳糖４６．１重量部及びカルボ
キシメチルセルロースカルシウム９重量部を混合し、こ
れにヒドロキシプロピルセルロース４重量部を含む含水
エタノール溶液を加えて練合する。練合物を２４メッシ
ュのＪＩＳ標準篩で処理し、篩を通過したものを４５℃
で３時間乾燥する。乾燥後ステアリン酸マグネシウム
０．９重量部を加えて混合し、混合物を回転式打錠機
（直径８ｍｍ）で圧縮成形することにより、１錠当たり
１１０ｍｇの錠剤を得る。
【００２９】実施例９ （１）５−〔（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イ
ル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジル）ベンゾ
オキサゾール１０重量部とマンニトール９０重量部を混
合し、実施例７−（Ｉ）と同様に振動ボールミルで粉砕
して、平均粒子径約０．６μｍの粒子を混合粉砕物とし
て得る。 （２）上記で製した混合粉砕物１００重量部にマンニト
ール２７．５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース１５重量部を加えて混合し、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース７．５重量部を含む含水エタノール溶
液を加えて練合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥
し、破砕する。１２号の局方標準篩で処理することによ
り顆粒剤を得る。
ル）メチル〕−２−（４−ピロリジノベンジル）ベンゾ
オキサゾール１０重量部とマンニトール９０重量部を混
合し、実施例７−（Ｉ）と同様に振動ボールミルで粉砕
して、平均粒子径約０．６μｍの粒子を混合粉砕物とし
て得る。 （２）上記で製した混合粉砕物１００重量部にマンニト
ール２７．５重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセル
ロース１５重量部を加えて混合し、これにヒドロキシプ
ロピルセルロース７．５重量部を含む含水エタノール溶
液を加えて練合する。練合物を４５℃で１５分間乾燥
し、破砕する。１２号の局方標準篩で処理することによ
り顆粒剤を得る。
【００３０】
【発明の効果】本発明の経口投与用製剤は、ベンゾオキ
サゾール誘導体の薬効を効果的に発揮せしめるための安
定した高い生物学的利用能を有しているので、糖尿病治
療用製剤として優れた性質を有するものである。
サゾール誘導体の薬効を効果的に発揮せしめるための安
定した高い生物学的利用能を有しているので、糖尿病治
療用製剤として優れた性質を有するものである。
【００３１】
【図１】実験例１における未処理原末および粉砕末をイ
ヌに投与した場合の血漿中の薬物濃度を示すグラフであ
る。
ヌに投与した場合の血漿中の薬物濃度を示すグラフであ
る。
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 （但し、Ｒは置換基を有することもあるフェニル基また
はナフチル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で
示されるベンゾオキサゾール誘導体またはその薬理的に
許容し得る塩の超微粉末を有効成分として含有する経口
投与用製剤。 - 【請求項２】 超微粉末が約６μｍ以下の平均粒子径を
有する粉末である請求項１記載の製剤。 - 【請求項３】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒがハロゲン原
子、ジ（低級アルキル）アミノ基およびピロリジノ基か
ら選ばれる１〜３個の基で置換されていてもよいフェニ
ル基またはナフチル基である請求項１または２記載の製
剤。 - 【請求項４】 一般式〔Ｉ〕において、Ｒがハロゲン置
換フェニル基、ジ（低級アルキル）アミノ基置換フェニ
ル基、ピロリジノ置換フェニル基またはナフチル基であ
る請求項１または２記載の製剤。 - 【請求項５】 有効成分が５−〔（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔４−（ジメチ
ルアミノ）ベンジル〕ベンゾオキサゾールまたはその薬
理的に許容し得る塩の超微粉末である請求項４記載の製
剤。 - 【請求項６】 有効成分が５−〔（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル〕−２−〔（２−ナフチ
ル）メチル〕ベンゾオキサゾールまたはその薬理的に許
容し得る塩の超微粉末である請求項４記載の製剤。 - 【請求項７】 有効成分が５−〔（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４−クロロベ
ンジル）ベンゾオキサゾールまたはその薬理的に許容し
得る塩の超微粉末である請求項４記載の製剤。 - 【請求項８】 有効成分が５−〔（２，４−ジオキソチ
アゾリジン−５−イル）メチル〕−２−（４−ピロリジ
ノベンジル）ベンゾオキサゾールまたはその薬理的に許
容し得る塩の超微粉末である請求項４記載の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32798391A JPH0597670A (ja) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | 経口投与用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32798391A JPH0597670A (ja) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | 経口投与用製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597670A true JPH0597670A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=18205196
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32798391A Pending JPH0597670A (ja) | 1991-10-08 | 1991-10-08 | 経口投与用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597670A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105109A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral modified-release lozenges and their preparation method |
-
1991
- 1991-10-08 JP JP32798391A patent/JPH0597670A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105109A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-10 | Lotus Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral modified-release lozenges and their preparation method |
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