JPH0597671A - 注射用凍結乾燥製剤 - Google Patents
注射用凍結乾燥製剤Info
- Publication number
- JPH0597671A JPH0597671A JP28563091A JP28563091A JPH0597671A JP H0597671 A JPH0597671 A JP H0597671A JP 28563091 A JP28563091 A JP 28563091A JP 28563091 A JP28563091 A JP 28563091A JP H0597671 A JPH0597671 A JP H0597671A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- injection
- lyophilized preparation
- freeze
- preparation
- Prior art date
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- Pending
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 １，４−ジヒドロピリジン誘導体の注射用凍
結乾燥製剤を提供する。 【構成】 （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メ
チル、塩酸及びグリシンからなり、再溶解時のｐＨが２
〜５の範囲に調製されている。
結乾燥製剤を提供する。 【構成】 （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチ
ル−３−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチ
ル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４
−（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メ
チル、塩酸及びグリシンからなり、再溶解時のｐＨが２
〜５の範囲に調製されている。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は水難溶性であるオキサジ
アゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の実用的な
注射剤に関するものである。本発明注射剤は例えば脳循
環障害、末梢循環障害など循環器系疾患の予防及び治療
薬として有効である。
アゾリル−１，４−ジヒドロピリジン誘導体の実用的な
注射剤に関するものである。本発明注射剤は例えば脳循
環障害、末梢循環障害など循環器系疾患の予防及び治療
薬として有効である。
【０００２】
【従来の技術】１，４−ジヒドロピリジン誘導体の一種
である１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル（以
下、化合物Ｉと略する。）はカルシウム拮抗作用、すな
わち血管平滑筋細胞膜のカルシウム通路が働いてカルシ
ウムイオンの細胞内への流入を抑制する作用がきわめて
強く、血管拡張作用による顕著な持続性の血圧降下作用
及び利尿作用を示すものとして開示されており（特公平
２−５５４３３号公報）、高血圧症、狭心症、心筋梗
塞、心不全、動脈硬化症、脳循環障害、または末梢循環
障害などの循環器系疾患の予防及び治療薬として期待さ
れる化合物である。従来、１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の注射剤の技術としては弱酸性の水溶液からなる塩
酸ニカルジピンの注射剤が開示されているだけである
（特開昭６０−２４６３１３号公報）。
である１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−〔３
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−（３−ニ
トロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル（以
下、化合物Ｉと略する。）はカルシウム拮抗作用、すな
わち血管平滑筋細胞膜のカルシウム通路が働いてカルシ
ウムイオンの細胞内への流入を抑制する作用がきわめて
強く、血管拡張作用による顕著な持続性の血圧降下作用
及び利尿作用を示すものとして開示されており（特公平
２−５５４３３号公報）、高血圧症、狭心症、心筋梗
塞、心不全、動脈硬化症、脳循環障害、または末梢循環
障害などの循環器系疾患の予防及び治療薬として期待さ
れる化合物である。従来、１，４−ジヒドロピリジン誘
導体の注射剤の技術としては弱酸性の水溶液からなる塩
酸ニカルジピンの注射剤が開示されているだけである
（特開昭６０−２４６３１３号公報）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】一方、化合物Ｉは塩酸
ニカルジピン等他の１，４−ジヒドロピリジン誘導体同
様、もしくは更に水難溶性であり、酸性側で僅かに溶解
するものの中性付近ではほとんど溶解しない。従って、
薬効発揮に必要な濃度を確保しつつ静脈内に投与するた
めには、生体に安全な可溶化剤を添加し且つ酸性の水に
溶解しなければならない。しかし、このような酸性水溶
液中において化合物Ｉの安定性は十分とはいえず、従っ
て、安定性の良い実用的な注射剤の開発が望まれている
状況にある。
ニカルジピン等他の１，４−ジヒドロピリジン誘導体同
様、もしくは更に水難溶性であり、酸性側で僅かに溶解
するものの中性付近ではほとんど溶解しない。従って、
薬効発揮に必要な濃度を確保しつつ静脈内に投与するた
めには、生体に安全な可溶化剤を添加し且つ酸性の水に
溶解しなければならない。しかし、このような酸性水溶
液中において化合物Ｉの安定性は十分とはいえず、従っ
て、安定性の良い実用的な注射剤の開発が望まれている
状況にある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記問題点
を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸及び塩酸
を添加することで長期安定性に適する凍結乾燥製剤の得
られることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は化合物Ｉ、塩酸及びアミノ酸からなり、再溶解時
のｐＨが２〜５の範囲に調整されていることを特徴とす
る注射用凍結乾燥製剤に関する。
を解決するために鋭意検討した結果、アミノ酸及び塩酸
を添加することで長期安定性に適する凍結乾燥製剤の得
られることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本
発明は化合物Ｉ、塩酸及びアミノ酸からなり、再溶解時
のｐＨが２〜５の範囲に調整されていることを特徴とす
る注射用凍結乾燥製剤に関する。
【０００５】アミノ酸としては、アラニン、アルギニ
ン、グリシン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリ
ン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、また
はリジンが挙げられる。本発明で使用するアミノ酸は、
Ｄ体、Ｌ体及びそれらの混合物を用いることができる
が、好ましくは、Ｌ体のアミノ酸が挙げられる。アミノ
酸の使用量としては、化合物Ｉの重量の１／３〜３倍、
好ましくは１／２〜１倍である。
ン、グリシン、グルタミン、セリン、トレオニン、バリ
ン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、また
はリジンが挙げられる。本発明で使用するアミノ酸は、
Ｄ体、Ｌ体及びそれらの混合物を用いることができる
が、好ましくは、Ｌ体のアミノ酸が挙げられる。アミノ
酸の使用量としては、化合物Ｉの重量の１／３〜３倍、
好ましくは１／２〜１倍である。
【０００６】本発明の注射用凍結乾燥製剤は、例えば次
のようにして製造される。即ち、化合物Ｉとアミノ酸を
安全上許容される水溶性、且つ揮発性の溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類が例示され、特に好ましくはエタノールが挙げられ
る）の水溶液に添加する。その後、化合物Ｉが完全に溶
解するまで塩酸を滴下する。塩酸の量は化合物Ｉの濃
度、溶媒の量に依存するが、化合物Ｉに対し、モル比で
１．２〜５倍、好ましくは１．５〜２倍である。得られ
た溶液を除菌濾過後、バイアル瓶に充填し、凍結乾燥す
ることにより本発明の製剤を製造することができる。
のようにして製造される。即ち、化合物Ｉとアミノ酸を
安全上許容される水溶性、且つ揮発性の溶媒（例えば、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン
類が例示され、特に好ましくはエタノールが挙げられ
る）の水溶液に添加する。その後、化合物Ｉが完全に溶
解するまで塩酸を滴下する。塩酸の量は化合物Ｉの濃
度、溶媒の量に依存するが、化合物Ｉに対し、モル比で
１．２〜５倍、好ましくは１．５〜２倍である。得られ
た溶液を除菌濾過後、バイアル瓶に充填し、凍結乾燥す
ることにより本発明の製剤を製造することができる。
【０００７】塩酸は凍結乾燥製剤中では化合物Ｉ及びア
ミノ酸の塩酸塩として残留し、この結果、再溶解時のｐ
Ｈを化合物Ｉの結晶が析出しないような酸性に保つこと
を可能にする。すなわち、この凍結乾燥用製剤を日本薬
局方マクロゴール４００等で溶解し、生理食塩液で希釈
した時のｐＨは２〜５の範囲を示す。
ミノ酸の塩酸塩として残留し、この結果、再溶解時のｐ
Ｈを化合物Ｉの結晶が析出しないような酸性に保つこと
を可能にする。すなわち、この凍結乾燥用製剤を日本薬
局方マクロゴール４００等で溶解し、生理食塩液で希釈
した時のｐＨは２〜５の範囲を示す。
【０００８】
【発明の効果】このようにして得られた化合物Ｉの注射
用凍結乾燥製剤は長期安定であり、実用的な製剤であ
る。この凍結乾燥製剤は、日本薬局方マクロゴール４０
０等生体に安全な可溶化剤で溶解した後は生理食塩液、
ブドウ糖液等の輸液に任意の濃度で希釈し、静脈内に投
与することが可能である。
用凍結乾燥製剤は長期安定であり、実用的な製剤であ
る。この凍結乾燥製剤は、日本薬局方マクロゴール４０
０等生体に安全な可溶化剤で溶解した後は生理食塩液、
ブドウ糖液等の輸液に任意の濃度で希釈し、静脈内に投
与することが可能である。
【０００９】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明し、試験例により本発明の効果を明らかにするが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 実施例１ （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下化合物Ａ）１ｇ、グリシン０．５ｇを３０ｗ／ｖ
％エタノール水溶液２００ｍｌに添加し、１ＮＨＣｌ３
ｍｌを滴下して溶解させ無菌濾過ののち凍結乾燥するこ
とで化合物Ａの凍結乾燥製剤を製造した。
明し、試験例により本発明の効果を明らかにするが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。 実施例１ （−）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３−
〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）−
１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−（３
−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチル
（以下化合物Ａ）１ｇ、グリシン０．５ｇを３０ｗ／ｖ
％エタノール水溶液２００ｍｌに添加し、１ＮＨＣｌ３
ｍｌを滴下して溶解させ無菌濾過ののち凍結乾燥するこ
とで化合物Ａの凍結乾燥製剤を製造した。
【００１０】実施例２ 化合物Ａ１ｇ、グリシン１ｇを４０ｗ／ｖ％エタノール
水溶液２００ｍｌに添加し、１ＮＨＣｌ４ｍｌを滴下し
て溶解させ無菌濾過ののち凍結乾燥することで化合物Ａ
の凍結乾燥製剤を製造した。 比較例 化合物Ａ０．１ｇをｐＨ３に調製した１０ｗ／ｖ％マク
ロゴール４００水溶液１００ｍｌに溶解し、窒素封入し
化合物Ａの水性注射剤を製造した。
水溶液２００ｍｌに添加し、１ＮＨＣｌ４ｍｌを滴下し
て溶解させ無菌濾過ののち凍結乾燥することで化合物Ａ
の凍結乾燥製剤を製造した。 比較例 化合物Ａ０．１ｇをｐＨ３に調製した１０ｗ／ｖ％マク
ロゴール４００水溶液１００ｍｌに溶解し、窒素封入し
化合物Ａの水性注射剤を製造した。
【００１１】試験例１ 実施例１及び２で製造した凍結乾燥製剤、及び比較例で
製造した化合物Ａの注射剤を５０℃で保存し、保存後の
化合物Ａの含量を高速液体クロマトグラフ法により定量
した。その結果、表１に示すごとく化合物Ａの凍結乾燥
製剤は定量的に変化を認めず、外観も全く変化を認めな
かった。従って、本発明により製造した化合物Ａの凍結
乾燥製剤は安定で実用的な注射剤であることが確認でき
た。尚、表中の数値は化合物Ａの定量値を保存開始時に
対する残存率（％）で表す。又、−は外観が保存開始時
と変化していないことを示す。…は測定値なしを示す。
製造した化合物Ａの注射剤を５０℃で保存し、保存後の
化合物Ａの含量を高速液体クロマトグラフ法により定量
した。その結果、表１に示すごとく化合物Ａの凍結乾燥
製剤は定量的に変化を認めず、外観も全く変化を認めな
かった。従って、本発明により製造した化合物Ａの凍結
乾燥製剤は安定で実用的な注射剤であることが確認でき
た。尚、表中の数値は化合物Ａの定量値を保存開始時に
対する残存率（％）で表す。又、−は外観が保存開始時
と変化していないことを示す。…は測定値なしを示す。
【００１２】
【表１】
Claims (1)
- 【請求項１】 １，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−
３−〔３−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノメチル）
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕−４−
（３−ニトロフェニル）ピリジン−５−カルボン酸メチ
ル、塩酸及びアミノ酸からなり、再溶解時のｐＨが２〜
５の範囲に調整されていることを特徴とする注射用凍結
乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28563091A JPH0597671A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 注射用凍結乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28563091A JPH0597671A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 注射用凍結乾燥製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597671A true JPH0597671A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17694022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28563091A Pending JPH0597671A (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 注射用凍結乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597671A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087266A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
-
1991
- 1991-10-04 JP JP28563091A patent/JPH0597671A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001087266A1 (en) * | 2000-05-15 | 2001-11-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| US6495534B2 (en) | 2000-05-15 | 2002-12-17 | Pharmacia & Upjohn Spa | Stabilized aqueous suspensions for parenteral use |
| EA007682B1 (ru) * | 2000-05-15 | 2006-12-29 | Фармация Италия С.П.А. | Стабилизированные водные суспензии для парентерального использования |
| CN100473376C (zh) | 2000-05-15 | 2009-04-01 | 法玛西雅意大利公司 | 用于肠胃外给药的稳定水性混悬液 |
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