JPH0597674A - コラーゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
コラーゲナーゼ阻害剤Info
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- JPH0597674A JPH0597674A JP28084691A JP28084691A JPH0597674A JP H0597674 A JPH0597674 A JP H0597674A JP 28084691 A JP28084691 A JP 28084691A JP 28084691 A JP28084691 A JP 28084691A JP H0597674 A JPH0597674 A JP H0597674A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（１）で示される８−ヒドロキシキノ
リン誘導体を有効成分とするコラーゲナーゼ阻害剤。 〔式中、Ｒ１は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ニ
トロ基、硫酸基または低級アルキル基を意味する。Ｒ２
は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を意味する。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル基またはカルボ
キシル基を意味する。Ｒ４は水素、水酸基またはハロゲ
ンを意味する。〕 【効果】 コラーゲナーゼ阻害剤は、癌転移の防止及び
リウマチ性関節炎の治療に使用することができる。
リン誘導体を有効成分とするコラーゲナーゼ阻害剤。 〔式中、Ｒ１は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ニ
トロ基、硫酸基または低級アルキル基を意味する。Ｒ２
は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を意味する。
Ｒ３は、水素、ハロゲン、低級アルキル基またはカルボ
キシル基を意味する。Ｒ４は水素、水酸基またはハロゲ
ンを意味する。〕 【効果】 コラーゲナーゼ阻害剤は、癌転移の防止及び
リウマチ性関節炎の治療に使用することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なコラーゲナーゼ
阻害剤に関する。本発明のコラーゲナーゼ阻害剤は、癌
転移の防止あるいはリウマチ性関節炎の治療等に有効に
利用される。
阻害剤に関する。本発明のコラーゲナーゼ阻害剤は、癌
転移の防止あるいはリウマチ性関節炎の治療等に有効に
利用される。
【０００２】
【従来の技術】コラーゲナーゼは癌転移及びリウマチ性
関節炎による軟骨破壊に関与する重要な酵素である。最
近の知見では、癌の転移にコラーゲナーゼが関与するこ
とが指摘されており、また、慢性関節リウマチ等におい
ては、その白血球浸潤にコラーゲナーゼが強く関与して
いることがＧａｒｂｉｓａ等により報告されている
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１（１９８６）参照） 癌の転移には、癌細胞が血管壁を通過して、組織から血
管内へ、さらに血管内から再び組織中へと移行すること
が必要であり、この際血管壁を構成する基底膜に含まれ
る、タイプＩＶコラーゲンから成る網状構造を破壊する
ことが必須である。また、同様に、炎症第II期におい
て、白血球も血中から組織中へと移行するが、この際に
も白血球はコラーゲナーゼを分泌して、血管壁を破壊
し、通過する。それ故、コラーゲナーゼ阻害剤は、癌転
移の防止治療あるいはコラーゲン含有結合組織の破壊を
特徴とする疾患、例えばリウマチ性関節炎などの治療に
用いることができる。
関節炎による軟骨破壊に関与する重要な酵素である。最
近の知見では、癌の転移にコラーゲナーゼが関与するこ
とが指摘されており、また、慢性関節リウマチ等におい
ては、その白血球浸潤にコラーゲナーゼが強く関与して
いることがＧａｒｂｉｓａ等により報告されている
（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６１（１９８６）参照） 癌の転移には、癌細胞が血管壁を通過して、組織から血
管内へ、さらに血管内から再び組織中へと移行すること
が必要であり、この際血管壁を構成する基底膜に含まれ
る、タイプＩＶコラーゲンから成る網状構造を破壊する
ことが必須である。また、同様に、炎症第II期におい
て、白血球も血中から組織中へと移行するが、この際に
も白血球はコラーゲナーゼを分泌して、血管壁を破壊
し、通過する。それ故、コラーゲナーゼ阻害剤は、癌転
移の防止治療あるいはコラーゲン含有結合組織の破壊を
特徴とする疾患、例えばリウマチ性関節炎などの治療に
用いることができる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前記のよう
な観点によって多数の化合物についてコラーゲナーゼ活
性を阻害する作用があるか否かを検索したところ、特定
の８−ヒドロキシキノリン誘導体がコラーゲナーゼ活性
を特異的に阻害する作用があることを見出して本発明を
なすに至った。すなわち、本発明の課題は、新規なコラ
ーゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
な観点によって多数の化合物についてコラーゲナーゼ活
性を阻害する作用があるか否かを検索したところ、特定
の８−ヒドロキシキノリン誘導体がコラーゲナーゼ活性
を特異的に阻害する作用があることを見出して本発明を
なすに至った。すなわち、本発明の課題は、新規なコラ
ーゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は次の一般式
（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体あるい
は、その医薬上許容される塩を有効成分とするコラーゲ
ナーゼ阻害剤に関する。
（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノリン誘導体あるい
は、その医薬上許容される塩を有効成分とするコラーゲ
ナーゼ阻害剤に関する。
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒ1 は、水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、
ニトロ基、硫酸基または低級アルキル基を意味する。Ｒ
2 は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を意味す
る。Ｒ3 は水素、ハロゲン、低級アルキル基またはカル
ボキシル基を意味する。Ｒ4 は水素、水酸基またはハロ
ゲンを意味する）。
ニトロ基、硫酸基または低級アルキル基を意味する。Ｒ
2 は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を意味す
る。Ｒ3 は水素、ハロゲン、低級アルキル基またはカル
ボキシル基を意味する。Ｒ4 は水素、水酸基またはハロ
ゲンを意味する）。
【０００６】本発明におけるハロゲンは、特には、フッ
素、塩素または臭素が好ましく、また低級アルキル基は
炭素数１〜６の直鎖または側鎖アルキル基を意味する。
このような低級アルキル基には、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等を挙げることができる。
素、塩素または臭素が好ましく、また低級アルキル基は
炭素数１〜６の直鎖または側鎖アルキル基を意味する。
このような低級アルキル基には、メチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−
ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル
基等を挙げることができる。
【０００７】医薬上許容される塩には、例えば、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、
ベゼンスルホン酸などの医薬上許容される有機酸および
無機酸の塩などを例示することができる。また、アルカ
リ金属カルボキシレートおよびアンモニアまたは塩基性
アミンに由来する医薬上許容されるカチオンのカルボキ
シレートなども例示することができる。
臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、
ベゼンスルホン酸などの医薬上許容される有機酸および
無機酸の塩などを例示することができる。また、アルカ
リ金属カルボキシレートおよびアンモニアまたは塩基性
アミンに由来する医薬上許容されるカチオンのカルボキ
シレートなども例示することができる。
【０００８】本発明における一般式（Ｉ）で示される８
−ヒドロキシキノリン誘導体としては、８−ビドロキシ
キナルジン、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン、
４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸、８−
ヒドロキシ−５−ニトロキノリン、８−ヒドロキシキノ
リン−５−スルホン酸、５，７−ジクロロ−８−ヒドロ
キシキノリン、５−クロロ−８−ヒドロオキシキノリ
ン、５，７−ジブロモ−８−ヒドロキシキノリン、５，
７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン等を例示するこ
とができ、これらは公知化合物で市販されており、容易
に入手することができる。
−ヒドロキシキノリン誘導体としては、８−ビドロキシ
キナルジン、５−アミノ−８−ヒドロキシキノリン、
４，８−ジヒドロキシキノリン−２−カルボン酸、８−
ヒドロキシ−５−ニトロキノリン、８−ヒドロキシキノ
リン−５−スルホン酸、５，７−ジクロロ−８−ヒドロ
キシキノリン、５−クロロ−８−ヒドロオキシキノリ
ン、５，７−ジブロモ−８−ヒドロキシキノリン、５，
７−ジヨード−８−ヒドロキシキノリン等を例示するこ
とができ、これらは公知化合物で市販されており、容易
に入手することができる。
【０００９】本発明のコラーゲナーゼ阻害剤は、上記一
般式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体を単独で用いても
よいし、医薬上許容される担体と混合して用いてもよ
く、経口剤または非経口剤の形で用いられる。
般式（Ｉ）で示されるキノリン誘導体を単独で用いても
よいし、医薬上許容される担体と混合して用いてもよ
く、経口剤または非経口剤の形で用いられる。
【００１０】経口剤の剤型としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、粉剤、ドリンク剤などがある。非経口
剤の剤型としては、例えば注射剤、坐剤、経腸剤などが
ある。これらの剤型は、ヒトあるいは動物用医薬として
用いられる通常の剤型の製造方法によって製造すること
ができる。
セル剤、顆粒剤、粉剤、ドリンク剤などがある。非経口
剤の剤型としては、例えば注射剤、坐剤、経腸剤などが
ある。これらの剤型は、ヒトあるいは動物用医薬として
用いられる通常の剤型の製造方法によって製造すること
ができる。
【００１１】医薬上許容される担体は、広義には動物資
料も含む製剤として固体、経口投与単位に処方するため
に通常広く用いられる物質を意味する。また、単位用量
または複数回用量のいずれかの形態であっても、直接ま
たは投与前に再生して経口および注射用懸濁液および溶
液に処方するために用いられるものも含む。
料も含む製剤として固体、経口投与単位に処方するため
に通常広く用いられる物質を意味する。また、単位用量
または複数回用量のいずれかの形態であっても、直接ま
たは投与前に再生して経口および注射用懸濁液および溶
液に処方するために用いられるものも含む。
【００１２】例えば、錠剤、カプセル剤などの経口投与
形態にする場合には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、でんぷん、ゼラチン、トラガントガム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
低融点ワックス類、カカオ脂等公知の担体を意味しこれ
らは、前記一般式（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノ
リン誘導体と組合せて、従来知られている錠剤、カプセ
ル剤等の製造方法によって錠剤あるいはカプセル剤等に
成型される。また、このさい、希釈剤、フレーバー剤、
安定剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを使
用目的に応じて使用するとよい。
形態にする場合には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、蔗糖、乳糖、ペクチン、デキス
トリン、でんぷん、ゼラチン、トラガントガム、メチル
セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、
低融点ワックス類、カカオ脂等公知の担体を意味しこれ
らは、前記一般式（Ｉ）で示される８−ヒドロキシキノ
リン誘導体と組合せて、従来知られている錠剤、カプセ
ル剤等の製造方法によって錠剤あるいはカプセル剤等に
成型される。また、このさい、希釈剤、フレーバー剤、
安定剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤などを使
用目的に応じて使用するとよい。
【００１３】また、注射剤として非経口投与形態にする
場合は、等張な生理食塩水、グルコースあるいはその他
の溶質を含有する滅菌蒸留水などの担体に溶解し、場合
によっては、溶解助剤、無痛化剤などを添加して使用す
るとよい。
場合は、等張な生理食塩水、グルコースあるいはその他
の溶質を含有する滅菌蒸留水などの担体に溶解し、場合
によっては、溶解助剤、無痛化剤などを添加して使用す
るとよい。
【００１４】いずれの剤型の場合も一般式（Ｉ）で表さ
れる有効成分の含有量はコラーゲナーゼ阻害作用を与え
るのに充分な量である必要がある。本発明のコラーゲナ
ーゼ阻害剤は、前記したように経口的あるいは非経口的
に種々の投与形態でヒト、その他の温血動物に投与され
る。投与量は、投与対象、その症状、性別、年令等ある
いは剤型、投与方法等種々の因子によって異なるか、一
般的には、１日当り約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましく
は約５０〜１００ｍｇを、経口あるいは非経口の形態
で、所望により１日数回に分けて都合のよい少用量に分
割して投与するとよい。
れる有効成分の含有量はコラーゲナーゼ阻害作用を与え
るのに充分な量である必要がある。本発明のコラーゲナ
ーゼ阻害剤は、前記したように経口的あるいは非経口的
に種々の投与形態でヒト、その他の温血動物に投与され
る。投与量は、投与対象、その症状、性別、年令等ある
いは剤型、投与方法等種々の因子によって異なるか、一
般的には、１日当り約１０ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましく
は約５０〜１００ｍｇを、経口あるいは非経口の形態
で、所望により１日数回に分けて都合のよい少用量に分
割して投与するとよい。
【００１５】次に本発明の実施例を示して本発明をさら
に具体的に説明する。
に具体的に説明する。
【実施例１】本発明の有効成分である次の化合物１〜１
０を用いてアナリティカル バイオケミストリー（Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０
７、１８７〜１９２（１９８０）に記載されるＧａｂｒ
ｉｓａ等の方法に従って化合物１〜１０のコラーゲナー
ゼ阻害活性を測定した。
０を用いてアナリティカル バイオケミストリー（Ａｎ
ａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０
７、１８７〜１９２（１９８０）に記載されるＧａｂｒ
ｉｓａ等の方法に従って化合物１〜１０のコラーゲナー
ゼ阻害活性を測定した。
【００１６】すなわち、ＥＨＳムラインザルコーマ（ｍ
ｕｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａｓ）から調製された
〔14Ｃ〕アセチル化タイプＩＶコラーゲンを基質として
用い、Ｔ９８Ｇヒトグリオブラストーマセル（ｈｕｍａ
ｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ）から得ら
れる精製コラーゲナーゼＩＶをコラーゲナーゼとして用
いた。
ｕｒｉｎｅ ｓａｒｃｏｍａｓ）から調製された
〔14Ｃ〕アセチル化タイプＩＶコラーゲンを基質として
用い、Ｔ９８Ｇヒトグリオブラストーマセル（ｈｕｍａ
ｎ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ）から得ら
れる精製コラーゲナーゼＩＶをコラーゲナーゼとして用
いた。
【００１７】このコラーゲナーゼ溶液１．５μｌ（約
１．５μｇ）を基質３０μｌに加え、さらに上記化合物
０．１ｍＭを加えて３７℃で１８時間反応を行い反応チ
ューブを氷浴の中に入れて反応を停止させた。そして、
この反応混合物６５０μｌにボビンアルブミンキャリア
ー溶液５ｍｇ／ｍｌを２０μｌ及び１０％ＴＣＡ−０．
５％タンニン酸溶液を１００μｌを加え、反応液を０℃
で３０分間維持した。反応液を約６０００ｇで１５分間
遠心し、得られる上清０．６ｍｌをクリアゾル（Ｃｌｅ
ａｒｓｏｌ）（ナカライテスク社製）３〜４ｍｌと混合
し、遊離する14Ｃの量をシンチレーションカウンターで
測定した。
１．５μｇ）を基質３０μｌに加え、さらに上記化合物
０．１ｍＭを加えて３７℃で１８時間反応を行い反応チ
ューブを氷浴の中に入れて反応を停止させた。そして、
この反応混合物６５０μｌにボビンアルブミンキャリア
ー溶液５ｍｇ／ｍｌを２０μｌ及び１０％ＴＣＡ−０．
５％タンニン酸溶液を１００μｌを加え、反応液を０℃
で３０分間維持した。反応液を約６０００ｇで１５分間
遠心し、得られる上清０．６ｍｌをクリアゾル（Ｃｌｅ
ａｒｓｏｌ）（ナカライテスク社製）３〜４ｍｌと混合
し、遊離する14Ｃの量をシンチレーションカウンターで
測定した。
【００１８】その結果を、表１及び図１に示す。なお対
照として、コラーゲナーゼ阻害作用のあるＤＭＳＯ添加
及びコラーゲナーゼ阻害剤無添加の場合について示し
た。
照として、コラーゲナーゼ阻害作用のあるＤＭＳＯ添加
及びコラーゲナーゼ阻害剤無添加の場合について示し
た。
【００１９】
【表１】
【００２０】この表から分るように、化合物１〜１０は
コラーゲナーゼ阻害剤無添加の対照にくらべてコラーゲ
ナーゼ阻害活性を有するが、特に化合物１，３，５，
６、すなわち一般式（１）においてＲ1 がアミノ基、ニ
トロ基、硫酸基（−ＳＯ3 Ｈ）あるいは水素を、Ｒ2 ，
Ｒ3 及びＲ4 が水素を示す８−ヒドロキシキノリン誘導
体において顕著なコラーゲナーゼ阻害活性があることが
確認された。
コラーゲナーゼ阻害剤無添加の対照にくらべてコラーゲ
ナーゼ阻害活性を有するが、特に化合物１，３，５，
６、すなわち一般式（１）においてＲ1 がアミノ基、ニ
トロ基、硫酸基（−ＳＯ3 Ｈ）あるいは水素を、Ｒ2 ，
Ｒ3 及びＲ4 が水素を示す８−ヒドロキシキノリン誘導
体において顕著なコラーゲナーゼ阻害活性があることが
確認された。
【００２１】
【実施例２】化合物３（５−アミノ ８−ヒドロキシキ
ノリン）１０ｍｇと乳糖０．３ｇとを均一に混合し、こ
れを常法により圧縮成型して錠剤とした。
ノリン）１０ｍｇと乳糖０．３ｇとを均一に混合し、こ
れを常法により圧縮成型して錠剤とした。
【００２１】
【実施例３】化合物７（５，７−ジクロロ ８−ヒドロ
キシキノリン）０．１ｇと界面活性剤（溶解助剤）５ｍ
ｇ及び滅菌生理食塩水５ｍｌとを混合して懸濁させ、こ
れをアンプル注入して殺菌し、静脈注射剤とした。
キシキノリン）０．１ｇと界面活性剤（溶解助剤）５ｍ
ｇ及び滅菌生理食塩水５ｍｌとを混合して懸濁させ、こ
れをアンプル注入して殺菌し、静脈注射剤とした。
【図１】コラーゲナーゼ阻害活性の測定結果を示したも
のである。図中の縦軸は、１分間当りの崩壊数（△ｄｐ
ｍ）で示した。
のである。図中の縦軸は、１分間当りの崩壊数（△ｄｐ
ｍ）で示した。
Claims (1)
- 【請求項１】 次の一般式（１）で表される８−ヒドロ
キシキノリン誘導体及びその医薬上許容される塩を有効
成分とするコラーゲナーゼ阻害剤。 【化１】 〔式中、Ｒ1 は水素、水酸基、ハロゲン、アミノ基、ニ
トロ基、硫酸基または低級アルキル基を意味する。Ｒ2
は、水素、ハロゲンまたは低級アルキル基を意味する。
Ｒ3 は、水素、ハロゲン、低級アルキル基またはカルボ
キシル基を意味する。Ｒ4 は水素、水酸基またはハロゲ
ンを意味する。〕
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28084691A JPH0597674A (ja) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | コラーゲナーゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28084691A JPH0597674A (ja) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | コラーゲナーゼ阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597674A true JPH0597674A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17630799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP28084691A Pending JPH0597674A (ja) | 1991-10-01 | 1991-10-01 | コラーゲナーゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597674A (ja) |
Cited By (9)
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-
1991
- 1991-10-01 JP JP28084691A patent/JPH0597674A/ja active Pending
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