JPH03141221A - トランスグルタミナーゼ阻害剤としての一定のイミダゾール化合物類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 トランスグルタミナーゼ（ｔｒａｎｉｇｌｕｔａｍｉｎ
ａｓｅｓ：グルタミン転移酵素）は、ベプチー下グルタ
ミン残分のＴ−カルボキシアミド基とペプチドリシン残
分のε−アミノ基とのアミド結合の形成を触媒する酵素
族である。

多（の病気がトランスグルタミナーゼの作用に関連があ
ることが報告されている。すなわち、たとえば、Ｊ、　
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ
＋　　８２゜２７５　（１９８４）にはＤｅＹｏｕｎｇ
等によってアクネ病変（ａｃｎｅ　Ｉｅｓｉｏｎｓ）に
おける皮脂腺のトランスグルタミナーゼの作用が報告さ
れている。また、アクネにおける角質化細胞包被はトラ
ンスグルタミナーゼの作用の１つの結果であることがＤ
ａｌｚｉｅｌ等のＢｒ、　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｐａｔｈｏ
ｌｏｇｙ、　６５．　１０７　１１５（１９８４）の論
文によって報告されている。

別の皮膚病である乾廚が過度のトランスグルタミナーゼ
の作用に関連するものであることがＢｅｒｎａｒｄ等に
よるＢｒ１ｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＤｅｒ＋ｗ
ａｔｏｌｏｇｙ、　１１４．　２７９　（１９８６）の
論文によって報告されている。

また白内障も高められたトランスグルタミナーゼの作用
に関連するものであることが報告されている。

ファクターＸｍａはフィブリナーゼまたはフィブリン安
定化因子としても知られているファクターＸ■の活性化
された形である血漿トランスグルタミナーゼであり、凝
血を安定化する多くの反応に触媒作用を及ぼす。これは
正常な止血のために必要不可欠なものであり、フィブリ
ンの架橋結合をＩ旦当している。

この酵素の作用はほとんどの場合に望ましいかつ必要な
ものであるが、ある特定の場合にはその作用はきわめて
所望されないものとなる。たとえば、過度の血液凝固、
すなわち血管内の血栓の形成は脳卒中、深刻な血栓症、
各種狭心症、心筋症などの病症状をもたらし、しばしば
組織の壊死を結果しそして患者の死に至ることも少なく
ない。

死に至らないまでも、血栓によって細胞への血液循環が
阻止されて細胞が損傷される。したがって、溶解により
血栓を除去することが不可欠でありそしてその血栓溶解
の速度が最終的な患者の回復にとって決定的なものとな
る。

溶解は通常はタンパク質加水分解酵素であるプラスミン
の作用によって数時間または数日間で起こりうる。プラ
スミンは血漿内にその前駆物質プラスミノーゲンとして
存在しそしてプラスミノーゲン活性化物質、たとえば（
プロ）ウロキナーゼ、ウロキナーゼまたは組織プラスミ
ノーゲン活性化物質（ｔＰＡ）によって活性化される。

血栓の発生は緊急な回復処置を必要とするから、血栓溶
解（崩壊）治療または綿維素熔解治療では外因性組織プ
ラスミノーゲン活性化物質または（プロ）ウロキナーゼ
の投与が現在期待されている。しかしながら、細胞の損
傷を最小限にとどめるためさらに一層の血栓熔解時間の
短縮が望まれている。

ファクターＸＩ［Ｉａは血の凝固に決定的役割りをもつ
酵素であるから、ファクターＸＩ［Ｉａ阻害剤の存在に
よって血栓溶解および溶解状態の維持をはかることがで
きる。さらに、ファクターＸＩ［［ａ阻害剤の存在は血
栓症が予期される場合、硬血餅の形成を防止することが
できよう。したがって、ファクターＸＩＩＩａ阻害剤は
プラスミノーゲン活性化剤、血小板凝集阻害剤または抗
凝集剤と一緒に使用された場合には硬血餅の抑制、血栓
症の処置のために有用であり、また事後線維素溶解治療
における溶解状態の維持のために有用なものである。

本発明によって、以下定義される一定のイミダゾール化
合物がトランスグルタミナーゼ阻害剤であり、これら酵
素の活性により生じる病気の治療に有用であることが見
出された。イミダゾールはファクターＸＩＩＩａ、血漿
トランスグルタミナーゼを阻害するのに特に有用であり
、また、治療を必要とする患者に、治療に有効な量のイ
ミダゾール単体又はプラスミノーゲン活性化剤、血小板
凝集阻害剤若しくは抗凝集剤との混合物を投与すること
により血栓崩壊治療又は線維素溶解治療に使用すること
ができる。

トランスグルタミナーゼ阻害剤、特にファクターＸＩ［
Ｉａ阻害剤として有用な本発明のイミダゾール化合物は
、 （Ａ）下記式（Ｉ）： ３ で表わされるイミダゾール又はその酸付加塩；および （Ｂ）下記式（■）： ４ で表わされるイミダゾリウム塩から成る群より選ばれる
化合物である。

上記において、 Ｒは水素又は低級アルキル； Ｒ′は低級アルキル； ＢｔおよびＲｆｆは独立して水素又は低級アルキル； Ｒ４は低級アルキル；かつ Ｘは医薬的に使用しうる塩の陰性ラジカルである。

ここで使用されている“低級アルキル”とは、炭素数が
１乃至６の直鎖又は分枝を有するか又は環状アルキルを
意味する。

酸付加塩として適当な薬物学的に許容される塩ならびに
イミダゾリウム塩の陰イオンを与える薬物学的に許容さ
れる塩の例は下記のごとき酸の塩である。塩化水素酸、
臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、トリフルオ
ロ酢酸、トリクロロ酢酸、蓚酸、マレイン酸、ピルビン
酸、マロン酸、コハク酸、クエン酸、マンデル酸、安息
香酸、シンナミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ピクリン酸およびその他のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ
Ｐｈａｒ＋＋＋ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ＋
　　６６．　２　（１９７７）に記載されているような
薬物学的に許容される塩を形成する酸。

ファクターＸＩｆｆａ阻害剤として使用される好ましい
化合物は四級イミダゾリウム塩である。一方、イミダゾ
ールは、好ましい四級塩の製造における中間体としても
有用である。

式（１）によって表わされる化合物の酸付加塩も式（Ｉ
ｔ）によって表わされるような四級塩も共に通常固体で
あり、水、メタノール、エタノール、イソプロパツール
などの極性溶剤に可溶性である。

さらに、式（１）のイミダゾールは酢酸エチル、塩化メ
チレン、二塩化エチレン、四塩化炭素などの非極性溶剤
にも可溶である。

本発明による化合物はトランスグルタミナーゼ阻害剤と
して、特にファクターＸＩＩＩａ阻害ｋ」として血栓崩
壊療法に使用することができ、後述するファクターＸＩ
ＩＩａの阻害剤試験により同定することができる。ファ
クターＸＩＩＩａ阻害剤試験において、２Ｘ１０−’Ｍ
濃度で約５０％以上の阻害を示す化合物は、−射的に血
栓崩壊療法に適用できる。

このような特性を示す、本発明の化合物は血栓にかかり
易い患者に単独で、あるいは、組合せて投与される。

好ましくは溶解の速度と程度を高めるためプラスミノー
ゲンをプラスミンに変換する酵素であるプラスミノーゲ
ン活性化剤と一緒に使用される。

適当な活性化剤は組織プラスミノーゲン活性化物ｒｔ　
（ｔ　ＰＡ）　、プロウロキナーゼ（−重鎮ウロキナー
ゼ）、ウロキナーゼ（二重鎖ウロキナーゼ）、ストレフ
トキナーゼおよびエミナーゼ（欧州特許出願筒０２８４
８９）である。プラスミノーゲン活性化物質は天然源か
ら単離することもできるし、また組み替えバイオ技術に
よって製造することもできる。遺伝子工学による変種も
活性化物質に含まれる。

また、本発明による化合物は血小板凝集抑制剤と一緒に
使用することもできる。血小板凝集阻害剤は薬物、天然
起源のタンパク質またはペプチドまたは変性または半合
成タンパク質またはペプチドでありうる。血小板凝集阻
害剤として確立されている薬物の例はアスピリンおよび
ジビリダモールである。血小板凝集阻害剤となるタンパ
ク質またはポリペプチドある特定のベブチード配列、多
くの場合はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐを有する。この特性
を有する天然タンパク質のいくつかのクラスとしてはフ
ィブリノーゲンレセプター拮抗体、トロンボキサ７１／
セプタ一拮抗体、トロンボキサン合成阻ＩＱ、コラーゲ
ンレセプター拮抗体、トロンビン阻害剤などがあげられ
る。特に有用なポリペプチドはエチスタチン（Ｅｃｈｉ
ｓｔａｔｉｎ）およびビチスタチン（Ｂｉｔｉｓｔａｔ
ｉｎ）と呼ばれる、下記のアミノ酸配列を有するもので
ある。

Ｘ−Ｃｙｓ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ａｒｙ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｒ
−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｒ−Ｃｙｓ−Ｙ上記式中、 ＸはＨまたはアミノ酸、 ＹはＯＨまたはアミノ酸、 各Ｒは互いに独立的にアミノ酸を意味する。

上記のポリペプチドはすべてＰ、　Ａ、　Ｆｒｉｅｄｍ
ａｎの名前で出願され、目下係属中の下記の米国特許側
明細書に記載され、特許請求されている（日付は出願口
）。

出願番号１８４６４９　（１９８８年４月２２日）。

出願番号３０３７５７　（１９８９年２月１日）。

出願番号３０７６４２　（１９８９年２月７日）。

本発明の化合物はさらに血栓にかかって最初の救命を得
た後の連続治療のためにも使用することができる。この
連続治療によってより完全に血栓を崩壊させそして再閉
塞による悪化の危険を最少限とすることができる。さら
にまた、本発明によるイミダゾール化合物はヘパリンや
クマリン薬剤のごとき抗凝血剤と一緒に血栓予後治療の
ために使用することができる。

本発明において使用される化合物であるイミダゾールは
、イミダゾリウム塩化合物の製造において中間体である
ことができる。後者の化合物は、イミダゾールを中間体
としない他の方法によっても製造することができる。

本発明による有用な式（１）のイミダゾールは下記式（
１）によって製造することができる。

（この方法は方法Ａとして記載する）。

すなわち、式（１）のイミダゾールを製造するため、後
記に詳述する公知方法によって製造しうる出発物１ｔ２
−メルカプトイミダゾール（Ａ）が、有機溶剤中第３ア
ミン（３°アミン）の存在でアルカノイルメチルハロゲ
ン化物（Ｂ）　　（Ｈａｌｏはハロゲン）と緊密に接触
させられ、反応させられる。

反応は環境温度で、所望の式（１）のイミダゾールの生
成が起こるのに十分な時間実施される。反応完了後、イ
ミダゾールは溶剤を蒸発除去しそして残留物を常法によ
り精製することによって反応混合物から単離することが
できる。

反応に使用される適当な第３アミンはトリエチルアミン
、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジンな
どである。

反応に使用される適当な溶剤はアセトン、メチルエチル
ケトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などである。

反応を実施する際には、アルカノイルメチルハロゲン化
物を２−メルカプトイミダゾールと第３アミンの溶液に
添加しそしてこの混合物を室温で数時間、好ましくは一
晩攪拌する。この攪拌期間経過後、溶剤を蒸発させそし
て残留物を水と酢酸する。イミダゾールを含有している
有機溶液を洗い、乾燥しそして乾燥溶液から残留物とし
てイミダゾールを回収し、このあと、好ましくは、溶離
剤としてメタノール／クロロホルムを使用したシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけて精製する。

得られたイミダゾールはそのままの形または酸付加塩の
形で本発明による療法に使用することができる。あるい
はまた、得られたイミダゾールは中間生成物として処理
しそしてイミダゾリウム塩の製造のために使用すること
ができる。

酸付加塩は常用方法によ炉製造することができる。たと
えば、イミダゾールを所望の酸とを、好ましくは少量の
エタノールの−ごとき極性溶剤中で、緊密に混合するこ
とによって製造することができる。

イミダゾリウム塩は下記反応式（２）によって製造する
ことができる。（この方法を方法Ｂと称する。）４ 式中、Ｚは活性四級化剤の脱離可能な基であり、Ｘの定
義の中にあるものである。

この反応は反応パートナ−を溶剤中、環境温度でイミダ
ゾリウム塩（■′）の生成が起こるのに十分な時間緊密
に接触させることによって実施される。生成されたイミ
ダゾリウム塩（■′）は常法によって回収し生成するこ
とができ、あるいはまた、所望の場合には陰イオン交換
樹脂を使用して最終目的のイミダゾリウム塩に変換する
こともできる。

イオン交換 （２Ａ）　　　　　（ＩＩ’　　）　　　　　　　　　
　　（ＩＩ）四級化剤は好ましくはアルキルトリフルオ
ロメチルスルホナートまたは他の活性剤である。塩化ア
ルキルは不活性の傾向があり、ヨウ化アルキル、特にヨ
ウ化メチルは不安定であることが判明した。

ハロゲン化物塩および他の多くの塩がトリフルオロメチ
ルスルホナートから製造される。

反応は特定の反応パートナ−の種類により２時間でいど
の短時間から１週間ぐらいまでの時間実施される。

反応は次のように実施される。すなわち、メチルトリフ
ルオロメチルスルホナートを塩化メチレンのごとき非極
性溶剤中の該当するイミダゾール（１）の溶液に添加し
そして生じた混合物を環境温度で反応が実質的に完了す
るまでの十分な時間攪拌を続ける。この後、溶剤を蒸発
させそして残留物を結晶化してトリフルオロメチルスル
ホナート塩を得るか、あるいはまた、溶媒としてメタノ
ール／水を使用したイオン交換クロマトグラフィーにか
けてハロゲン化物に変換する。生じたイミダゾリウム塩
は溶離物から回収される。これを所望の場合には常用方
法で精製する。

本発明による式（Ｕ）のイミダゾリウム化合物はＩ．３
−二置換一イミダゾリンー２−チオンを下記式の反応に
より生ずる別法によって製造することができる。この方
法はＸがハロゲンを意味する場合に特に都合がよい。

４ （３ Ｈ′ （Ａ） （Ｂ） 「 チオン出発物質は以下に記載する方法または他の当技術
分野の技術者には公知の方法によって製造することがで
きる。チオンを第１工程として製造しそしてその反応混
合物にＲＣＩＩｚＣＯＣＨｚＸを添加するようにしても
よい。

チオンとＲＣＩＩ、Ｃ０ＣＩＩ□Ｘとの反応の際には両
反応パートナ−をほぼ等モル量で使用しそして反応は溶
液中で実施する。この反応を実施するために適当なｔ容
剤はアセトン、メチルエチルケトンる。反応は約２０乃
至５０℃の温度で約４乃至２４時間行なう。反応を一昼
夜攪拌しながら実施するのが好都合である。この反応は
ヨウ化ナトリウムの小結晶を添加して触媒することもで
きる。

上記の反応式に従って反応を実施する際には、アールカ
ッイルメチルハロゲン化物を（Ｂ）をイミダシリン−２
−チオン（Ａ）の溶液に添加しそしてその混合物を反応
が完了するまで十分な時間攪拌する。生成された所望の
イミダゾリウム塩は反応混合物中に沈殿する。この沈殿
生成物は常法により単離し、精製することができる。

Ｘ−がハロゲン化物であるイミダゾリウム塩はＸ−がト
リフルオロメチルスルホナートまたは他の陰イオンであ
る塩に変換することができる。この変換はトリフルオロ
メチルスルホナートまたは他の所望の陰イオンのナトリ
ウム塩を使用して公知方法でイオン交換カラムにかける
ことによって実施することができる。イミダゾリウムハ
ロゲン化物をメタノールのごとき溶剤中のカラムにかけ
そして目的のイミダゾリウム塩を溶離物から溶剤を蒸発
させることによって単離するのである。

前述のごとく、本発明による化合物はプラスミノーゲン
活性化物質によって触媒された血餅溶解を促進するため
のイミダゾール化合物として有効である。ファクターＸ
Ｉ［Ｉａ阻害剤としての本発明の化合物の有効性はファ
クターＸＩ［Ｉａ阻害剤試験法によって実証することが
できる。

このファクターＸＩＩＩａ阻害剤試験法はファクターＸ
ＩＩＩａによる触媒作用を受けたカゼインの中にＩＣ−
プトレシンを挿入するものである。この試験はヒト血漿
から単離されたファクターＸＩ［［　（ＦＸＩ［［）を
使用し、Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　Ｖｏｌ，　　４　５．
　　１　５−章、１７’ｌ−１９１頁（１９７６）に記
載されている実施法により実施される。この実施法は節
単に示すと下記の図のごとくである。

Ｆ　　　ＸＩ［［ａ Ｎ，Ｎ−ジメチルカゼイン １４Ｇ　−プトレシン ファクターＸ■試験混合物はグリセリン／水およびトリ
ス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（Ｔｒｉｓ
−ＨＣ　ｌ　）中１４０ｕｇ／ｄのファクターＸ■を含
有する混合物に、適当に調整されたトロンビン溶液とジ
チオトレイトール（ＤＴＴ）溶液を順次添加することに
よって製造される。この混合物部には酵素作用に必要な
カルシウムイオン源として塩化カルシウムを添加する。

混合物の残りの部分には、カルシウムイオンの代りに、
エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を添加する。

これは対照バックグラウンド用ブランクとして役立つ。

基質混合物は１４Ｃ−プトレシンとＮ，Ｎ−ジメチルカ
ゼインとから製造される。

検体試験管と対照試験管とに基質混合物を装填しそして
３７°Ｃで２０分間培養する。各試験管から試料を取り
出しそして円形濾紙上に置（。この濾紙を水冷トリクロ
ロ酢酸溶液に浸漬して濾紙上にカゼインを沈殿させる。

次いで、濾紙を洗って未挿入すなわち遊離の１４ｃｍプ
トレシンを除去して乾燥する。乾燥後、カゼインに挿入
された′４ｃ−プトレシンを計数する。この数からパー
セント活性率および／または阻害率を計算により求める
ことができる。

イミダゾールおよびイミダゾリウム化合物を用いて得ら
れた結果は下記の表に見ることができる。

このファクターＸＩ［［ａ試験において２ｘｌＯ−’モ
ルの濃度において少なくとも５０パーセントの活性率を
示すファクターＸＩ［［ａ阻害剤は血餅を溶解する明確
な能力を示し、硬血餅の形成を阻害するために有効であ
り、特にプラスミノーゲン活性化物質による線維素溶解
を助長することにおいて有効であると認められる。

本発明に係る、硬血餅形成を阻害し、またそれにより血
餅溶解を促進し、その熔解状態を維持する方法は、イミ
ダゾール化合物を含む組成物中の該化合物の治療的に有
効な量を投与することからなる。一般に、投与量は患者
の健康状態、体重、年齢および薬剤反応に影響を与える
他の因子を考慮しながら、１日につき体重１キログラム
当り約Ｉ．４　ミリグラム乃至約１４０ミリグラム／キ
ログラム／日を与えるのに十分な量であることができる
。薬剤は経口的にまたは注射により投与することができ
、注射による場合は、−回注射、複数回注射または連続
注入のいずれによることもできる。

本発明の好ましい方法においては、イミダゾール化合物
は併用療法の態様でプラスミノーゲン活性化剤と共に投
与される。併用療法を採用する場合には、ファクターＸ
Ｉ［Ｉａ阻害剤イミダゾール化合物を最初に一回投与の
形で投与し、そしてその後に連続注入法でプラスミノー
ゲン活性化剤を投与するのが好ましい、しかし、両者を
連続注入によって同時的に投与してもよい。特定の状況
下においては、プラスミノーゲン活性化剤の投与後にイ
ミダゾール化合物を投与することが望ましいこともある
。本発明の方法は同時的投与の場合も、順序不同での順
次投与の場合も共に包含するものである。

併用療法の態様でファクターＸＩ［［ａ阻害剤イミダゾ
ール化合物とプラスミノーゲン活性化剤を使用する場合
には、プラスミノーゲン活性化剤を約３０乃至１８０分
間、約５００乃至１００００１゜Ｕ、　／ｋｇ／分の投
与量範囲で使用し、イミダゾール化合物を１日（１４４
０分）につき、ｌｌＩｇ乃至１００μｇ／ｋｇ／分の投
与量範囲で使用するのが最も好ましい。

本イミダゾール化合物を併用療法の態様で血小板凝集阻
害剤と共に使用する場合、血小板凝集阻害剤の投与量範
囲は使用される阻害剤の種類により決定される。血小板
凝集阻害剤がアスピリンである場合には、アスピリンは
１日２回２５乃至３２５■の投与量で使用することがで
きる。血小板凝集阻害剤がジピリダモールである場合に
は、ジピリダモールは１日４回２５乃至１００■の投与
量で使用することができる。また、血小板凝集阻害剤が
エチスタチン（Ｅｃｈｉｓｔａｔｉｎ）やビチスタチン
（Ｂｉｔｉｓｔａｔｉｎ）のような半合成ペプチドであ
る場合には、そのペプチドは３０乃至１８０分間、０．
１乃至１ナノモル／ｋｇ／分の投与量範囲で使用するこ
とができる。いずれの場合にも、本イミダゾール化合物
は１日につき１乃至１００μｇ／ｋｇ／分の範囲で使用
することができる。投与は同時的あるいは順次的（順序
は任意に選択できる）に、プラスミノーゲン活性化剤を
併用する場合と同様方法で実施することができる。

本イミダゾール化合物をヘパリンと共に使用する場合、
ヘパリンは４時間につき４０００乃至８０００単位の投
与量で、そしてイミダゾール化合物は１日につき１μｇ
乃至１００μｇ／ｋｇ／分の投与量範囲で使用すること
ができる。本イミダゾール化合物をクマリン薬剤と共に
使用する場合には、クマリン薬剤は１０乃至１５μｓ／
ｋｇ／日の投与量で経口投与することができ、そしてイ
ミダゾール化合物は１日につき１μｇ乃至１００μｇ／
ｋｇ／分の割合で注入により使用することができる。

本発明を実施するために使用される薬剤組成物は、非経
口組成物、経口組成物あるいは全薬組成物のいずれの場
合も薬剤的に許容されるキャリヤ中にイミダゾール化合
物を含有している。

非経口組成物は生理食塩水のような無菌の生理学的に許
容される触媒中に本イミダゾール化合物を含有する。・
この種組成物は溶解性を助長するため、あるいは保存の
ためなどの目的で他の成分を含有することができる。こ
れらの補助成分は静脈内投与のために許容されるもので
ある。組成物は濃厚組成物として製造して凍結乾燥させ
ておき、投与直前に適当な処置用組成物となるまで稀釈
することができる。単位投与形態としての治療用組成物
は本イミダゾール化合物を１００■乃至１０ｇ含有する
ことができる。

プラスミノーゲン活性化剤およびファクターＸＩ［Ｉａ
阻害剤を共同投与する本発明の好ましい実施態様におい
て好適な組成物は（ａ）プラスミノーゲン活性化因子と
しての、約５８ミリオンＩ、　Ｕ。

の組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）または約
Ｉ．５ミリオンＩ．Ｕ、のストレフトキナーゼおよび［
有］）１００■乃至１０ｇのイミダゾール化合物を含む
ことができる。

経口組成物も活性成分を薬物学的に許容されるキャリヤ
に配合することによって製造することができる。液体組
成物のために適当なキャリヤの例は水、グリコール、油
、アルコール、香料、保存剤、着色剤などである。固体
組成物のために適当なキャリヤはデンプン、砂糖、稀釈
剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などである。投
与の容易性から、錠剤とカプセルが最も有利な経口用の
投与単位形態である。この場合にはもちろん固体の薬物
学的に許容されるキャリヤが使用される。

生薬は軟膏、ゼリー、カルボワックス、ポリエチレンソ
ルビタンモノステアリン酸エステル、ポリエチレングリ
コール、ココアバターや他の常用キャリヤを使用して製
造することができる。

トランスグルタミナーゼ酵素、特にファクターＸＩ［Ｉ
ａを抑制するために適当なイミダゾール化合物の製造、
および本発明の方法を実施するために適当な組成物は以
下の実施例に示しであるが、これに限定されるものでは
ない。

ソブロピル　チオ　イミ　ゾール アセトン２５０ｄ中クロロアセトン２．５５　ｇ（０，
２８ｍｏｆ）を、アセトン２５０　ｍｌ中Ｉ．４．５−
トリメチル−２−メルカプトイミダゾール３．５５ｇ　
（０，０２５網ｏｆ）およびトリエチルアミン３．１５
　ｇ　（０，０３１網ｏｆ）　３．１５　ｇ　（０，０
３１網ｏｆ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１
６時間攪拌した。この間の終わりにアセトンを蒸発して
除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチ
ル溶液を水と塩水で続けて洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。乾燥後、溶媒を濾過した乾燥溶液から蒸
発させて、１，４．５−トリメチル−２〔（２−オキソ
プロピル）チオコイミダゾール３．３９ｇを得た。後者
を、クロロホルム中１％のメタノールを溶離剤として使
用して、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して、Ｉ．４．５−）ジメチル−２〔（２
−オキソプロピル）チオコイミダゾール３．０ｇを得た
。

１３４５−テトラメチル−２２ −オキソプロピル　チオ　イミダゾリウムＢ。

クロリド　およびトリフルオロメチルスルまｊ−ニヒル 塩化メチレン２０ｍ１中上記で調製したイミダゾールの
３．Ｏｇ　（０，０１５＋＋ｏｌ）の？容液に、メチル
トリフルオロメチルスルホナー）２．４８ｇ（０，０１
５ｍｌ）を加え、該溶液を室温で一晩攪拌した。その後
溶媒を蒸発させて、１，３，４゜５−テトラメチル−２
〔（２−オキソプロピル）千オ〕イミダゾリウムトリフ
ルオロメチルスルホナートを残留物として得た。

上記トリフルオロメチルスルホナート塩を、ダウエック
ス（Ｄｏｗｅｘ）　　１　（ｃｊ！−）　”＆収剤およ
び水溶媒中２０％メタノールを用いてイオン交換クロマ
トグラフィーにより対応する塩化物塩に転換した。溶離
液から溶媒を蒸発させた後、残すの残留物をイソプロピ
ルアルコール−ヘキサンから結晶化して、Ｉ．３，４．
５−テトラメチル−２〔（２−オキソプロピル）チオ〕
イミダゾリウムクロリドを得た。

ｍ、ｐ、１７２−１７５°Ｃ０ 分析　Ｃ＋ｏＨ＋？ＣｆＮｚ０Ｓとしての計算値：Ｃ，
４８，２８：Ｈ，６，８９；　　Ｎ、　１Ｉ．２６実測
値：Ｃ，４８，３３；　　ｌ（、７，０２：　　Ｎ、　
１０．８２裏腹拠Ｉ 前述の実施例１記載と同様に反応させて以下の化合物を
調製した。

１５−ジメチル−２〔（２−オキソプロピル）千オ〕イ
ミダゾール Ｉ．３．５−）ジメチル−２〔（２−オキソプロピル）
チオ〕イミダゾリウムトリフルオロメチルスルホナート ｍ、ｐ、６５−６７°Ｃ０ 分析　Ｃ４゜ｌＩ＋５ＮｚＦｔＳｚ０４としての計算値
：Ｃ，３４，４８；　　Ｈ，４，３４；　　Ｎ、　８．
０４実測値：Ｃ，３４，４０；　　ｏ、　４．３１；　
　Ｎ、　８．０５１−メチル−４，５−ジ（ｎ−プロピ
ル）−２−〔（２−オキソプロピル）チオコイミダゾー
ルＩ．３−ジメチル−４，５−ジ（ｎ−プロピル）２−
［（２−オキソプロピル）チオ〕イミダゾリウムトリフ
ルオロメチルスルホナートｍ、　　ｐ、　７７．５−７
９．５℃。

分析　Ｃ＋　５ＨｚｓＮＪｓｓｔｏ４としての計算値：
Ｃ，４３，０５：　　ｌ（、６，０２；　　Ｎ、　６．
６９実測値：Ｃ，４３，０２；　　Ｈ，６，１８；　　
Ｎ、　６．７８クロロアセトン５．５５ｇ　（０，０６
ｎ＋ｏｌ）を、アセトン１８０ｄ中Ｉ．３，４．５−テ
トラメチル−イミダシリン−２−千オン９．３８　ｇ　
（０，０６ｍｏｌ）の溶液に加え、更にヨウ化ナトリウ
ムの小結晶を加えた。

得られた混合物を一晩攪拌すると、１，３，４゜５−テ
トラメチル−２−〔（２−オキソプロピル）チオ〕イミ
ダゾリウムクロリドが反応混合物中に沈殿物として得ら
れた。この沈殿物を濾過して回収シ、イソプロピルアル
コール−ヘキサンから再結晶化して精製したイミダゾリ
ウムクロリド塩を得た。

ｍ、ｐ、１７２−１７５°Ｃ６ 分析　Ｃ＋　Ｇ１１ｌ　７ＣＩ　ＮｚＯ５としての分析
値：Ｃ，４８，２８；　　１Ｉ．６．８９；　　Ｎ、　
１Ｉ．２６実測値：Ｃ，４８，２５；　　１Ｉ．６．８
５；　　Ｎ、　１Ｉ．１９災施■土 上記実施例３と同様の操作により、以下のイミダゾリウ
ム塩を調製した。

Ｉ．３，４．５−テトラエチルイミダシリン−２−チオ
ンとクロロアセトンの反応による１、３゜４．５−テト
ラエチル−２−〔（２−オキソプロピル）チオ〕イミダ
ゾリウムクロリド。

４．５−ジエチル−１，３−ジイソプロピル−イミダプ
リン−２−千オンと１−クロロ−２−ブタノンの反応に
よる４、５−ジエチル−１，３−ジイソプロピル−２−
〔（２−オキソブチル）チオ〕イミダゾリウムクロリド
。

５−ペンチル−１，３−ジメチル−イミダシリン−２−
チオンと１−ブロモアセトンと１−ブロモアセトンの反
応による５−ペンチル−１，３−ジメチル−２−〔（２
−オキソプロピル）チオ〕イミダゾリウムプロミド。

Ｉ．３，４．５−テトラメチル−イミダシリン２−チオ
ンと１−クロロ−２−ヘキサノンの反応による１、３，
４．５−テトラメチル−２〔（２−オキソヘキシル）チ
オ〕イミダゾリウムクロリド。

４．５−ジシクロへキシル−１，３−ジメチルイミダシ
リン−２−チオンと１−クロロ−２−ブタノンの反応に
よる４、５−ジシクロへキシル−１，３−ジメチル−２
−〔（２−オキソブチル）チオ〕イミダゾリウムクロリ
ド。

Ｉ．３，４．５−テトラメチル−イミダシリン２−チオ
ンと１−クロロ−３−シクロへキシルプロパノンの反応
による１、３，４．５−テトラメチル−２−〔（５−シ
クロへキシル−２−オキソプロピル）チオ〕イミダゾリ
ウムクロリド。

実】１１色 前述の化合物つを含む非経口組成物ｉｉ！を以下の処方
により調製することができる。

ダラム イミダゾリウム塩　　　　　　　　　　　　５．０ポリ
ソルベート８０　　　　　　　　　　　２．０塩化ナト
リウム　　　　　　　　　　　　　９．０ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース　１０．０メチルパラベン　
　　　　　　　　　　　　Ｉ．８プロピルパラベン　　
　　　　　　　　　０．２水（米国薬局方）　　　　１
！にするに十分な水パラベン、塩化ナトリウムおよびカ
ルボキシメチルセルロースを水金量の２に９５°Ｃまで
加熱することにより溶解して溶液とした後、濾過しオー
トクレーブにかける。ポリソルベートを水金量の１７、
に溶解し、得られた溶液もまた濾過し、オートクレーブ
にかける。滅菌した活性成分を２番目の溶液に加え、該
混合物を滅菌したコロイドミルに通して活性成分の懸濁
液を得る。最初の溶液を攪拌しながら懸濁液に加えた後
、水（米国薬局方）を加えてＩＩ！とする。滅菌したガ
ラスびんを攪拌しながら懸濁液で満たす。

前述の化合物のうち一つ１００■を活性成分として各々
含有する５０００個の圧縮錠剤は、以下の処方により調
製することができる。

久立ム イミダゾリウム塩　　　　　　　　　　　　５００デン
プン　　　　　　　　　　　　　　　　　７０〇二塩基
リン酸カルシウム水和物　　　　　５０００ステアリン
酸カルシウム　　　　　　　　　２５成分を微細粉末化
し、よく混合した後１０％のデンプンペーストで顆粒化
する。顆粒物を乾燥し、崩壊剤としてデンプンおよび潤
滑剤としてステアリン酸カルシウムを使用して圧縮し錠
剤とする。

２−メルカプトイミダゾールを、下記反応式に従って、
適当なアシロインとモノ置換尿素との間の反応により得
ることができる。

Ｎ’ ヘキサノール−１中で成分を還流することにより、また
は反応剤を融合することにより反応を実施することがで
きる。更に詳しくは、融合方法はＮｕｈｎ、　Ｐ、　ｅ
ｔ、ａｌ、によりＪ、　ｆｕｒｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ　
Ｃｈｅｍｉｅ＋　３１２．９０　（１９７０）に、α−
ヒドロキシケトンとＮ−アルキルチオ尿素を水分離器を
用いて１−ヘキサノール中で還流する方法はにｊｅｌｌ
ｉｎ、　Ｇ、ｅｔ、　ａｌ、によりＡｃｔａ　Ｃｈｅｍ
ｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ、　２３．２８７９
（１９６９）にその記載がある。出発物質２メルカプト
イミダゾールの調製に関する前述の文献の開示は参考と
して組み入れる。

Ｂ。

ｌ　３−二　　−イミ　ゾ１ンー２−チオン Ｉ．３−二置換−イミダシリン−２−千オンは、下記反
応式に従って、α−ヒドロキシケトンと二置換チオ尿素
との間の反応により得ることができる。

４ ）１ 反応剤は、メルカプトイミダゾールの調製のため記載し
た前述の方法で充分に接触させることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、トランスグルタミナーゼ酵素。作用を阻害するため
   の方法であって、 （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のイミダゾールまたはその酸付加塩、および （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のイミダゾリウム塩 （式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり； Ｒ＾１は低級アルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は独立的に水素または低級アルキル
   であり； Ｒ＾４は低級アルキルであり；そしてＸは医薬的に使用
   し得る塩の陰性ラジカルである。）からなる群より選ば
   れるイミダゾール化合物の酵素阻害に有効な量を投与す
   ることを特徴とする方法。 ２、血栓症の患者の硬血餅形成を阻害し、あるいは血餅
   溶解を促進する方法であって、 （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のイミダゾールまたはその酸付加塩、および （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のイミダゾリウム塩 （式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり； Ｒ＾１は低級アルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は独立的に水素または低級アルキル
   であり； Ｒ＾４は低級アルキルであり；そして Ｘは医薬的に使用し得る塩の陰性ラジカルである。）か
   らなる群より選ばれるイミダゾール化合物を含む組成物
   の治療上有効な量を投与することを特徴とする方法。 ３、イミダゾール化合物がイミダゾリウム塩である請求
   項２記載の方法。 ４、イミダゾリウム塩が、 （ａ）１，３，４，５−テトラメチル−２−〔（２−オ
   キソプロピル）チオ〕イミダゾリウムクロリド、または （ｂ）１，３，４，５−テトラメチル−２−〔（２−オ
   キソプロピル）チオ〕イミダゾリウムトリフルオロメタ
   ンスルホネート、 または （ｃ）１，３，４，５−テトラメチル−２−〔（２−オ
   キソブチル）チオ〕イミダゾリ ウムトリフルオロメタンスルホネートまたは （ｄ）１，３，５−トリメチル−２−〔（２−オキソプ
   ロピル）チオ〕イミダゾリウムトリフルオロメタンスル
   ホネート、または （ｅ）１，３−ジメチル−４，５−ジ（ｎ−プロピル）
   −２−〔（２−オキソプロピル）チオ〕イミダゾリウム
   トリフルオロメタンスルホネート、または （ｆ）１，３−ジメチル−２−〔（２−オキソプロピル
   ）チオ〕イミダゾリウムクロリドである請求項３記載の
   方法。 ５、１日（１４４０秒）当り１μｇ−１００μｇ／ｋｇ
   ／分のイミダゾール化合物を投与する請求項３の方法。 ６、抗血栓剤を共に投与する請求項３の方法。 ７、医薬的に使用し得る担体中にＸIIIａ因子阻害性イ
   ミダゾール化合物を含んでなる血栓症の治療用の組成物
   であって、該イミダゾール化合物が （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のイミダゾールまたはその酸付加塩、または （Ｂ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） のイミダゾリウム塩 （式中、 Ｒは水素または低級アルキルであり； Ｒ＾１は低級アルキルであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は独立的に水素または低級アルキル
   であり； Ｒ＾４は低級アルキルであり；そしてＸは医薬的に使用
   し得る塩の陰性ラジカルである。）である組成物。 ８、イミダゾール化合物１００ｍｇ乃至１０ｇを含む請
   求項７記載の組成物。 ９、医薬的に使用し得る担体に配合した（１）プラスミ
   ノーゲン活性化因子としての、約５８ミリオンＩ．Ｕ．
   の組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）または約
   １．５ミリオンＩ．Ｕ．のストレフトキナーゼおよび（
   ２）１００ｍｇ乃至１０ｇの請求項１記載のイミダゾー
   ル化合物を単位投与形態として含むことを特徴とする血
   栓治療用組成物。