JPH0597675A - フルナリジンを含有する抗新生物組成物 - Google Patents
フルナリジンを含有する抗新生物組成物Info
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- JPH0597675A JPH0597675A JP4083024A JP8302492A JPH0597675A JP H0597675 A JPH0597675 A JP H0597675A JP 4083024 A JP4083024 A JP 4083024A JP 8302492 A JP8302492 A JP 8302492A JP H0597675 A JPH0597675 A JP H0597675A
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- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 活性成分として有効量のフルナリジン（Ｉ）
および抗新生物剤を含有する製剤学的組成物。 【効果】 上記組成物は新生物の疾患の処置において、
抗新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性
を減少または排除するのに有用である。
および抗新生物剤を含有する製剤学的組成物。 【効果】 上記組成物は新生物の疾患の処置において、
抗新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性
を減少または排除するのに有用である。
Description
【０００１】ある数のヒトの癌は現在化学療法剤で単一
治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または他の多数の薬物
の治療において処置することができるが、それらの結果
が望ましくないことがしばしばある。そのうえ、癌の化
学療法の首尾よい結果は転移性癌の大部分について確認
しにくいままである。
治療（ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ）または他の多数の薬物
の治療において処置することができるが、それらの結果
が望ましくないことがしばしばある。そのうえ、癌の化
学療法の首尾よい結果は転移性癌の大部分について確認
しにくいままである。
【０００２】癌の化学療法における主要な問題の１つは
細胞障害性薬物に対する抵抗性の発生である。化学療法
の第１過程に対して応答した患者は、腫瘍細胞が化学療
法剤に対する抵抗性を発生するように思われるので、し
ばしば再発する。
細胞障害性薬物に対する抵抗性の発生である。化学療法
の第１過程に対して応答した患者は、腫瘍細胞が化学療
法剤に対する抵抗性を発生するように思われるので、し
ばしば再発する。
【０００３】化学療法に対して応答しせず、したがって
それに対する固有の抵抗性を有すると考えることができ
る腫瘍の群が存在する。このような腫瘍は、とくに、上
皮における腫瘍、例えば、結腸、肺、腎臓における腫瘍
または黒色腫である。
それに対する固有の抵抗性を有すると考えることができ
る腫瘍の群が存在する。このような腫瘍は、とくに、上
皮における腫瘍、例えば、結腸、肺、腎臓における腫瘍
または黒色腫である。
【０００４】化学療法剤に対する抵抗性の問題を克服す
るある数の薬物が提案された。しかしながら、このよう
な薬物は試験管内で働くか、あるいは実際的使用に高過
ぎる投与量でのみ働く、すなわち、副作用が顕著とな
る。
るある数の薬物が提案された。しかしながら、このよう
な薬物は試験管内で働くか、あるいは実際的使用に高過
ぎる投与量でのみ働く、すなわち、副作用が顕著とな
る。
【０００５】今回、一般に「フルナリジン（ｆｌｕｎａ
ｒｉｚｉｎｅｒ）」として知られている化合物は、一方
において、細胞障害性薬物に対する抵抗性の発生を減少
するか、あるいは遮断しさえし、そして固有の化学療法
に対する抵抗性をもつ腫瘍に対して化学療法薬物を有効
とすることが発見された。
ｒｉｚｉｎｅｒ）」として知られている化合物は、一方
において、細胞障害性薬物に対する抵抗性の発生を減少
するか、あるいは遮断しさえし、そして固有の化学療法
に対する抵抗性をもつ腫瘍に対して化学療法薬物を有効
とすることが発見された。
【０００６】化学療法薬物に対する抵抗性を克服するた
めに提案された従来の薬物と比較して、フルナリジンは
非常に効力があり、そして生体内で活性であり、毒性の
副作用が非常に少ないか、あるいはまったくなく、そし
て治療学的限界がより大きい。
めに提案された従来の薬物と比較して、フルナリジンは
非常に効力があり、そして生体内で活性であり、毒性の
副作用が非常に少ないか、あるいはまったくなく、そし
て治療学的限界がより大きい。
【０００７】本発明は、フルナリジンおよび抗新生物剤
（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）からな
り、両者の活性成分が抗新生物作用を発揮するために有
効量で存在する、製剤学的組成物に関する。
（ａｎｔｉ−ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃａｇｅｎｔ）からな
り、両者の活性成分が抗新生物作用を発揮するために有
効量で存在する、製剤学的組成物に関する。
【０００８】フルナリジンは１−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチル］−４−（３−フェニル−２−プロペ
ニル）ピペリジンの一般名であり、そして米国特許第
３，７７３，９３９号に記載された。この化合物の構造
は次のように表すことができる：
フェニル）メチル］−４−（３−フェニル−２−プロペ
ニル）ピペリジンの一般名であり、そして米国特許第
３，７７３，９３９号に記載された。この化合物の構造
は次のように表すことができる：
【０００９】
【化１】
【００１０】フルナリジンはカルシウム侵入遮断剤であ
り、そして抗ヒスタミン剤として使用され、とくに大脳
および／または脈管の不全、めまいおよび動揺病（ｍｏ
ｔｉｏｎ ｓｉｃｋｎｅｓｓ）の処置において有効であ
る。
り、そして抗ヒスタミン剤として使用され、とくに大脳
および／または脈管の不全、めまいおよび動揺病（ｍｏ
ｔｉｏｎ ｓｉｃｋｎｅｓｓ）の処置において有効であ
る。
【００１１】用語フルナリジンは、以前および以後にお
いて使用するとき、塩基の形態ならびにその製剤学的に
許容されうる酸付加塩を包含することを意味する。後者
は塩基の形態を適当な酸で処理することによって得られ
るものからなる。このような酸の例は次の通りである：
無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸また
は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機
酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−
ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン
ジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）
−ブテンジオン酸、（Ｅ）−ブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゾニトリルスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホ
ン、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など。とくに
興味あるフルナリジンの酸付加塩の形態は２塩酸塩であ
る。
いて使用するとき、塩基の形態ならびにその製剤学的に
許容されうる酸付加塩を包含することを意味する。後者
は塩基の形態を適当な酸で処理することによって得られ
るものからなる。このような酸の例は次の通りである：
無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸また
は臭化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸など；または有機
酸、例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２−
ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプロパン酸、エタン
ジオン酸、プロパンジオン酸、ブタンジオン酸、（Ｚ）
−ブテンジオン酸、（Ｅ）−ブタンジオン酸、２−ヒド
ロキシブタンジオン酸、２，３−ジヒドロキシブタンジ
オン酸、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカ
ルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゾニトリルスルホン酸、４−メチル−ベンゼンスルホ
ン、シクロヘキサンスルホン酸、２−ヒドロキシ安息香
酸、４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸など。とくに
興味あるフルナリジンの酸付加塩の形態は２塩酸塩であ
る。
【００１２】用語抗新生物薬物または剤は新生物および
新生物の疾患に対して活性の活性成分を呼び、このよう
な薬物または剤は、また、細胞抑制、細胞障害性または
細胞毒性の薬物または剤、化学療法剤、抗腫瘍剤などの
用語を呼ぶ。一般に、このような剤はアルキル化剤、例
えば、窒素マスタード、エチレンイミン化合物、アルキ
ルスルホネート、ニトロ尿素；または抗代謝物、ある種
の型の抗生物質および植物のアルカロイド、例えば、ニ
チニチソウのアルカロイドと考えるが、他の型の抗新生
物剤も存在する。本発明に従い使用することができる抗
新生物剤の例として、次のものを述べることができる：
アクチノマイシン、アンシタビン（シクロキシチジ
ン）、アミノグルテチミド、アニサクリド、アザチオプ
リン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルステロン、
カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラ
ムブシル、シスプラチン、シクロホスホアミド、シタラ
ビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシ
ン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロモスタ
ノロンプロピオネート、エピルビシン、エピチオスタノ
ール（エピチオアドロスタノール）、エルブロゾール、
エスタムスチンホスフェート、エトポシド、フルオロウ
ラシル、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、
ヒドロキシ尿素、ロムスチン、メレンゲストロール、メ
ルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキセー
ト、ミトブロニトール、ミトマイシンＣ、ミトポドジ
ド、モトタン、マイコフェノール酸、ニムスチン、ピポ
ブロマン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカ
ルバジン、ラゾキサン、テガフル、テニポシド、テスト
ラクトン、ツブロゾール、トリエチレンチオホスホルア
ミド、チオグアニン、トリアゼキノン、トロホスファミ
ド、ウラムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ビンデシンなどの抗新生物薬物。好ましくは、前記剤は
インドールアルカロド型、テトラサイクリンまたはアン
トラサイクリン型、リガナン型（ポドフィロトキシンの
誘導体）、またはシクロペプチド型。とくに、このよう
な薬物はビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマ
イシンＤおよびＦ１、グラミシジン、コルチシン、エト
ポシド、テニポシド、アドリアマイシンである。用語
「抗新生物薬物」は、また、可能な製剤学的に許容され
うる酸付加塩または塩基付加塩、前記剤の可能な立体異
性体を包含することを意味する。
新生物の疾患に対して活性の活性成分を呼び、このよう
な薬物または剤は、また、細胞抑制、細胞障害性または
細胞毒性の薬物または剤、化学療法剤、抗腫瘍剤などの
用語を呼ぶ。一般に、このような剤はアルキル化剤、例
えば、窒素マスタード、エチレンイミン化合物、アルキ
ルスルホネート、ニトロ尿素；または抗代謝物、ある種
の型の抗生物質および植物のアルカロイド、例えば、ニ
チニチソウのアルカロイドと考えるが、他の型の抗新生
物剤も存在する。本発明に従い使用することができる抗
新生物剤の例として、次のものを述べることができる：
アクチノマイシン、アンシタビン（シクロキシチジ
ン）、アミノグルテチミド、アニサクリド、アザチオプ
リン、ブレオマイシン、ブスルファン、カルステロン、
カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、クロラ
ムブシル、シスプラチン、シクロホスホアミド、シタラ
ビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシ
ン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロモスタ
ノロンプロピオネート、エピルビシン、エピチオスタノ
ール（エピチオアドロスタノール）、エルブロゾール、
エスタムスチンホスフェート、エトポシド、フルオロウ
ラシル、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、
ヒドロキシ尿素、ロムスチン、メレンゲストロール、メ
ルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキセー
ト、ミトブロニトール、ミトマイシンＣ、ミトポドジ
ド、モトタン、マイコフェノール酸、ニムスチン、ピポ
ブロマン、ピポスルファン、プレドニムスチン、プロカ
ルバジン、ラゾキサン、テガフル、テニポシド、テスト
ラクトン、ツブロゾール、トリエチレンチオホスホルア
ミド、チオグアニン、トリアゼキノン、トロホスファミ
ド、ウラムスチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、
ビンデシンなどの抗新生物薬物。好ましくは、前記剤は
インドールアルカロド型、テトラサイクリンまたはアン
トラサイクリン型、リガナン型（ポドフィロトキシンの
誘導体）、またはシクロペプチド型。とくに、このよう
な薬物はビンクリスチン、ビンブラスチン、アクチノマ
イシンＤおよびＦ１、グラミシジン、コルチシン、エト
ポシド、テニポシド、アドリアマイシンである。用語
「抗新生物薬物」は、また、可能な製剤学的に許容され
うる酸付加塩または塩基付加塩、前記剤の可能な立体異
性体を包含することを意味する。
【００１３】他の面において、本発明は、有効量のフル
ナリジンおよび抗新生物剤を投与することからなる、新
生物の疾患に悩む患者における新生物の疾患を処置する
か、あるいは新生物の成長が起こる可能性がある患者に
おける新生物の成長を回避する方法を提供する。あるい
は、本発明は、新生物の疾患に悩む患者における新生物
の疾患を処置するか、あるいは新生物の成長が起こる可
能性がある患者における新生物の成長を回避するのため
の薬物の調製のためのフルナリジンの使用に関する。そ
れゆえ、フルナリジンおよび抗新生物剤は、また、予防
的に投与することができ、例えば、従来新生物の疾患に
悩まされそして治癒しつつある患者において投与するこ
とができる。
ナリジンおよび抗新生物剤を投与することからなる、新
生物の疾患に悩む患者における新生物の疾患を処置する
か、あるいは新生物の成長が起こる可能性がある患者に
おける新生物の成長を回避する方法を提供する。あるい
は、本発明は、新生物の疾患に悩む患者における新生物
の疾患を処置するか、あるいは新生物の成長が起こる可
能性がある患者における新生物の成長を回避するのため
の薬物の調製のためのフルナリジンの使用に関する。そ
れゆえ、フルナリジンおよび抗新生物剤は、また、予防
的に投与することができ、例えば、従来新生物の疾患に
悩まされそして治癒しつつある患者において投与するこ
とができる。
【００１４】なお他の面において、本発明は、患者に有
効量のフルナリジンを投与することからなる、新生物の
疾患に悩むか、あるいは新生物の疾患が発生する可能性
がある患者における抗新生物薬物の治療に対する発生ま
たは存在する抵抗性を減少または排除する方法を提供す
る。あるいは、本発明は、新生物の疾患に悩む患者にお
ける抗新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵
抗性を減少または排除するか、あるいはこのような抵抗
性が発生するのを回避する方法に関する。
効量のフルナリジンを投与することからなる、新生物の
疾患に悩むか、あるいは新生物の疾患が発生する可能性
がある患者における抗新生物薬物の治療に対する発生ま
たは存在する抵抗性を減少または排除する方法を提供す
る。あるいは、本発明は、新生物の疾患に悩む患者にお
ける抗新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵
抗性を減少または排除するか、あるいはこのような抵抗
性が発生するのを回避する方法に関する。
【００１５】上において使用するとき、表現「新生物の
疾患」は、一方において、化学療法に対して固有の抵抗
性をもつ新生物（または腫瘍）を呼びそして、他方にお
いて、抗新生物治療に対する抵抗性を発生することがで
き、発生しつつあるか、あるいは発生した新生物により
引き起こされる疾患を呼ぶ。
疾患」は、一方において、化学療法に対して固有の抵抗
性をもつ新生物（または腫瘍）を呼びそして、他方にお
いて、抗新生物治療に対する抵抗性を発生することがで
き、発生しつつあるか、あるいは発生した新生物により
引き起こされる疾患を呼ぶ。
【００１６】活性成分のフルナリジンは、抗新生物剤の
投与の前、間または後に投与することができるが、ただ
しフルナリジンの投与と抗新生物剤の投与との間の時間
は、適切な抗新生物作用が発揮されるような方法におい
て、フルナリジンが抗新生物剤の活性に影響を及ぼすよ
うな時間である。フルナリジンおよび抗新生物剤の同時
の投与を考慮するとき、抗新生物剤およびフルナリジン
の両者を含有する組成物はとくに便利であることがあ
る。あるいは、フルナリジンおよび抗新生物剤は、後述
するように調製することができる適当な組成物の形態で
別々に投与することができる。このような組成物の形態
は、明らかなように、抗新生物薬物の種類に依存するで
あろう。抗新生物薬物は好ましくは非経口的に、例え
ば、静脈内に投与する場合、組み合わせの組成物は明ら
かなように非経口的投与に適当でなくてはならない。後
者の場合において、組成物はフルナリジンおよび抗新生
物剤を含有する水溶液の形態を取り、それゆえフルナリ
ジン活性成分はこのような溶液の調製に適当な形態とし
なくてはならなず、これは、例えば、フルナリジンを塩
の形態、例えば、塩酸塩の形態に配合するか、あるいは
適当な担体、例えば、シクロデキストリン（ＣＤ）また
はとくにシクロデキストリンの誘導体、例えば、米国特
許第３，４５９，７３１号、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）
第１４９，１９７号または欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第
１９７，５７１号に記載されているシクロデキストリン
の誘導体の中に配合することによって実施する。典型的
には、このような誘導体は、α−、β−またはγ−ＣＤ
からなり、ここで１または２以上のヒドロキシル基はＣ
１−Ｃ６アルキル、とくにアルキル、エチルまたはイソ
プロピル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、とくにヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシ−
ブチル；カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、とくにカルボ
キシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルオキシ−カルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはカルボ
キシＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、とくにカルボキシｍｔ
ｃプロピルまたはカルボキシエトキシプロピルで置換さ
れている。ことに錯化剤および／または可溶化剤として
注目に値するものは次の通りである：β−ＣＤ、２，６
−ジメチル−β−ＣＤおよびとくに２−ヒドロキシプロ
ピル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２
−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル
−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤおよび
（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ。前述
のシクロデキストリン誘導体において、ＤＳ（置換の程
度、すなわち、グルコース単位当たりの置換されたヒド
ロキシ官能性の平均の数である）は好ましくは０．１２
５〜３、とくに０．２〜２、または０．２〜１．５の範
囲である。より好ましくは、ＤＳの範囲は約０．２〜約
０．７、とくに約０．３５〜約０．５であり、最もとく
に約０．４である。ＭＳ（置換のモル度、すなわち、グ
ルコース単位当たりの置換剤のモルの平均の数である）
は好ましくは０．１２５〜１０、とくに０．３〜３、ま
たは０．３〜１．５の範囲である。より好ましくは、Ｍ
Ｓの範囲は約０．３〜約０．８、とくに約０．３５〜約
０．５であり、最もとくに約０．４である。
投与の前、間または後に投与することができるが、ただ
しフルナリジンの投与と抗新生物剤の投与との間の時間
は、適切な抗新生物作用が発揮されるような方法におい
て、フルナリジンが抗新生物剤の活性に影響を及ぼすよ
うな時間である。フルナリジンおよび抗新生物剤の同時
の投与を考慮するとき、抗新生物剤およびフルナリジン
の両者を含有する組成物はとくに便利であることがあ
る。あるいは、フルナリジンおよび抗新生物剤は、後述
するように調製することができる適当な組成物の形態で
別々に投与することができる。このような組成物の形態
は、明らかなように、抗新生物薬物の種類に依存するで
あろう。抗新生物薬物は好ましくは非経口的に、例え
ば、静脈内に投与する場合、組み合わせの組成物は明ら
かなように非経口的投与に適当でなくてはならない。後
者の場合において、組成物はフルナリジンおよび抗新生
物剤を含有する水溶液の形態を取り、それゆえフルナリ
ジン活性成分はこのような溶液の調製に適当な形態とし
なくてはならなず、これは、例えば、フルナリジンを塩
の形態、例えば、塩酸塩の形態に配合するか、あるいは
適当な担体、例えば、シクロデキストリン（ＣＤ）また
はとくにシクロデキストリンの誘導体、例えば、米国特
許第３，４５９，７３１号、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）
第１４９，１９７号または欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第
１９７，５７１号に記載されているシクロデキストリン
の誘導体の中に配合することによって実施する。典型的
には、このような誘導体は、α−、β−またはγ−ＣＤ
からなり、ここで１または２以上のヒドロキシル基はＣ
１−Ｃ６アルキル、とくにアルキル、エチルまたはイソ
プロピル；ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、とくにヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピルまたはヒドロキシ−
ブチル；カルボキシＣ１−Ｃ６アルキル、とくにカルボ
キシメチルまたはカルボキシエチル；Ｃ１−Ｃ６アルキ
ルオキシ−カルボニルＣ１−Ｃ６アルキルまたはカルボ
キシＣ１−Ｃ６アルキルオキシ、とくにカルボキシｍｔ
ｃプロピルまたはカルボキシエトキシプロピルで置換さ
れている。ことに錯化剤および／または可溶化剤として
注目に値するものは次の通りである：β−ＣＤ、２，６
−ジメチル−β−ＣＤおよびとくに２−ヒドロキシプロ
ピル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２
−ヒドロキシエチル−β−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル
−γ−ＣＤ、２−ヒドロキシエチル−γ−ＣＤおよび
（２−カルボキシメトキシ）プロピル−β−ＣＤ。前述
のシクロデキストリン誘導体において、ＤＳ（置換の程
度、すなわち、グルコース単位当たりの置換されたヒド
ロキシ官能性の平均の数である）は好ましくは０．１２
５〜３、とくに０．２〜２、または０．２〜１．５の範
囲である。より好ましくは、ＤＳの範囲は約０．２〜約
０．７、とくに約０．３５〜約０．５であり、最もとく
に約０．４である。ＭＳ（置換のモル度、すなわち、グ
ルコース単位当たりの置換剤のモルの平均の数である）
は好ましくは０．１２５〜１０、とくに０．３〜３、ま
たは０．３〜１．５の範囲である。より好ましくは、Ｍ
Ｓの範囲は約０．３〜約０．８、とくに約０．３５〜約
０．５であり、最もとくに約０．４である。
【００１７】別々の投与の場合において、抗新生物薬物
は、例えば、静脈内に投与し、そしてフルナリジンは経
口的に投与することができる。あるいは、フルナリジン
をまず静脈内に投与し、引き続いて経口的に投与して、
まずある血液レベルと構成し、引き続いて前記レベルを
維持する。フルナリジンの経口的投与の形態は、通常使
用される形態、例えば、カプセル剤であるが、また欧州
特許出願（ＥＰ−Ａ）第２９２，０５０号に記載されて
いる配合であることがある。
は、例えば、静脈内に投与し、そしてフルナリジンは経
口的に投与することができる。あるいは、フルナリジン
をまず静脈内に投与し、引き続いて経口的に投与して、
まずある血液レベルと構成し、引き続いて前記レベルを
維持する。フルナリジンの経口的投与の形態は、通常使
用される形態、例えば、カプセル剤であるが、また欧州
特許出願（ＥＰ−Ａ）第２９２，０５０号に記載されて
いる配合であることがある。
【００１８】フルナリジンおよび抗新生物剤の両者を含
有する組成物において、後者の量は前記剤の性質に大き
く依存するであろう。前記量は明らかなように適当な抗
新生物治療効果が得られるようなものであろう。本発明
の組成物において使用する抗新生物剤は、分子量および
活性の両者において異なり、したがってかなり異なる量
で存在することができる。抗新生物剤の種類に依存し
て、前記剤の抗新生物剤の量は、より低い分子量を有す
るより活性な剤の単一の投与量および活性が低い剤およ
び／または高分子量を有する剤の多数の投与量につい
て、投与量の範囲が０．１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは０．
５〜５ｍｇ／ｋｇまたは１〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲で
あるようなものである。
有する組成物において、後者の量は前記剤の性質に大き
く依存するであろう。前記量は明らかなように適当な抗
新生物治療効果が得られるようなものであろう。本発明
の組成物において使用する抗新生物剤は、分子量および
活性の両者において異なり、したがってかなり異なる量
で存在することができる。抗新生物剤の種類に依存し
て、前記剤の抗新生物剤の量は、より低い分子量を有す
るより活性な剤の単一の投与量および活性が低い剤およ
び／または高分子量を有する剤の多数の投与量につい
て、投与量の範囲が０．１〜１０ｍｇ／ｋｇまたは０．
５〜５ｍｇ／ｋｇまたは１〜２．５ｍｇ／ｋｇの範囲で
あるようなものである。
【００１９】一般に、抗新生物剤はいわゆる毒性ではな
いまたは最大の許容可能な投与量、すなわち、有害また
は問題となる副作用または毒性作用を生じない最大の投
与量で投与されるであろう。アドリアマイシンの特定の
場合において、前記投与量は約２．５ｍｇ／ｋｇであ
り、他の抗新生物剤の場合において、前記投与量は、剤
に依存して異なり、例えば、１ｍｇ／ｋｇである。
いまたは最大の許容可能な投与量、すなわち、有害また
は問題となる副作用または毒性作用を生じない最大の投
与量で投与されるであろう。アドリアマイシンの特定の
場合において、前記投与量は約２．５ｍｇ／ｋｇであ
り、他の抗新生物剤の場合において、前記投与量は、剤
に依存して異なり、例えば、１ｍｇ／ｋｇである。
【００２０】前記組成物中のフルナリジンは、投与量の
範囲が１〜１６０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに２．５〜４０
ｍｇ／ｋｇおよびよりとくに２．５〜１０ｍｇ／ｋｇの
範囲であるように投与されるであろう。したがって、前
記組成物中のフルナリジンおよび抗新生物剤の投与量
は、処置すべき患者の種類、例えば、大人または子供、
および患者を処置する医師が考慮する投与養生法、例え
ば、１日１回、または１日２、３またはそれ以上、各投
与は１、２またはそれ以上の単位投与量からなる、に依
存して変化するであろう。したがって、本発明の組成物
中のフルナリジンの量は、変化することがあり、そし
て、例えば、１〜２００ｍｇ、または１〜１００、また
は５０ｍｇ／投与単位形態の範囲であることができる。
同一の事柄が抗新生物剤に適用され、これは、抗新生物
剤の種類に依存して、例えば、０．５〜１０ｍｇ、１０
〜１００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇ／単位投与量で
あることができる。
範囲が１〜１６０ｍｇ／ｋｇ体重、とくに２．５〜４０
ｍｇ／ｋｇおよびよりとくに２．５〜１０ｍｇ／ｋｇの
範囲であるように投与されるであろう。したがって、前
記組成物中のフルナリジンおよび抗新生物剤の投与量
は、処置すべき患者の種類、例えば、大人または子供、
および患者を処置する医師が考慮する投与養生法、例え
ば、１日１回、または１日２、３またはそれ以上、各投
与は１、２またはそれ以上の単位投与量からなる、に依
存して変化するであろう。したがって、本発明の組成物
中のフルナリジンの量は、変化することがあり、そし
て、例えば、１〜２００ｍｇ、または１〜１００、また
は５０ｍｇ／投与単位形態の範囲であることができる。
同一の事柄が抗新生物剤に適用され、これは、抗新生物
剤の種類に依存して、例えば、０．５〜１０ｍｇ、１０
〜１００ｍｇまたは１００〜５００ｍｇ／単位投与量で
あることができる。
【００２１】本発明は、また、抗新生物治療における同
時の、別々のまたは順次の使用のための調製物としてフ
ルナリジンおよび抗新生物剤を含有する製品を包含す
る。このような製品は、例えば、フルナリジンを含有す
る適当な組成物を有する容器および抗新生物剤を有する
組成物を含有する他の容器からなるキットから成る上記
第７項記載の製品からなることができる。このような製
品は、抗新生物治療を適用しようとする医師が、処置す
べき患者の診断に基づいて、適当量の各成分およびその
投与の順序およびタイミングを選択することができると
いう利点を有する。
時の、別々のまたは順次の使用のための調製物としてフ
ルナリジンおよび抗新生物剤を含有する製品を包含す
る。このような製品は、例えば、フルナリジンを含有す
る適当な組成物を有する容器および抗新生物剤を有する
組成物を含有する他の容器からなるキットから成る上記
第７項記載の製品からなることができる。このような製
品は、抗新生物治療を適用しようとする医師が、処置す
べき患者の診断に基づいて、適当量の各成分およびその
投与の順序およびタイミングを選択することができると
いう利点を有する。
【００２２】本発明の製剤学的組成物を調製するため
に、１または２以上の活性成分を適当な製剤学的担体と
緊密に混合する。製剤学的組成物は、望ましくは単位投
与形態であり、好ましくは経口的、経直腸的または非経
口的注射による投与のための形態である。例えば、経口
的投与形態の組成物の調製において、任意の通常の製剤
学的担体、例えば、経口的液状調製物、例えば、懸濁
液、シロップ、エリキシルおよび溶液の場合において、
例えば、水、クリコール、油、アルコールなど；あるい
は粉末、丸剤、カプセル剤または錠剤の場合において固
体の担体、例えば、澱粉、糖、滑剤、崩壊剤などを使用
することができる。投与が容易であるために、錠剤およ
びカプセル剤は最も有利な経口的投与単位形態を表し、
この場合において固体の製剤学的担体を明らかなように
使用する。非経口的組成物について、担体は通常少なく
とも大きい部分において水からなるが、他の成分、例え
ば、溶解促進剤を含めることができる。例えば、担体が
生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコ
ース溶液との混合物からなる注射溶液を調製することが
できる。注射懸濁液を、また、調製することができ、こ
の場合において適当な液状担体、懸濁剤などを使用する
ことができる。前述したように、非経口的配合物の場合
において、活性成分のフルナリジンは好ましくはシクロ
デキストリン中で、とくに前述の置換シクロデキストリ
ン中で配合されるであろう。このような組成物は通常の
方法において、例えば、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１
４９，１９７号または欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１９
７，５７１号に記載されている方法で調製される。例え
ば、前記組成物は、便利には、シクロデキストリンまた
はそのエーテル誘導体を水中に溶解し、そしてそれに式
（Ｉ）の化合物ならびに他のアジュバントおよび成分、
例えば、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、
マンニトール、ソルビトール、キシロールおよび緩衝
剤、例えば、リン酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩の緩衝
剤を添加することによって調製することができる。最終
組成物中のシクロデキストリンまたはそのエーテル誘導
体の量は、一般に約１％〜約４０％、とくに２．５％〜
２５％、よりとくに５％〜２０％の範囲である。
に、１または２以上の活性成分を適当な製剤学的担体と
緊密に混合する。製剤学的組成物は、望ましくは単位投
与形態であり、好ましくは経口的、経直腸的または非経
口的注射による投与のための形態である。例えば、経口
的投与形態の組成物の調製において、任意の通常の製剤
学的担体、例えば、経口的液状調製物、例えば、懸濁
液、シロップ、エリキシルおよび溶液の場合において、
例えば、水、クリコール、油、アルコールなど；あるい
は粉末、丸剤、カプセル剤または錠剤の場合において固
体の担体、例えば、澱粉、糖、滑剤、崩壊剤などを使用
することができる。投与が容易であるために、錠剤およ
びカプセル剤は最も有利な経口的投与単位形態を表し、
この場合において固体の製剤学的担体を明らかなように
使用する。非経口的組成物について、担体は通常少なく
とも大きい部分において水からなるが、他の成分、例え
ば、溶解促進剤を含めることができる。例えば、担体が
生理食塩水、グルコース溶液または生理食塩水とグルコ
ース溶液との混合物からなる注射溶液を調製することが
できる。注射懸濁液を、また、調製することができ、こ
の場合において適当な液状担体、懸濁剤などを使用する
ことができる。前述したように、非経口的配合物の場合
において、活性成分のフルナリジンは好ましくはシクロ
デキストリン中で、とくに前述の置換シクロデキストリ
ン中で配合されるであろう。このような組成物は通常の
方法において、例えば、欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１
４９，１９７号または欧州特許出願（ＥＰ−Ａ）第１９
７，５７１号に記載されている方法で調製される。例え
ば、前記組成物は、便利には、シクロデキストリンまた
はそのエーテル誘導体を水中に溶解し、そしてそれに式
（Ｉ）の化合物ならびに他のアジュバントおよび成分、
例えば、塩化ナトリウム、硝酸カリウム、グルコース、
マンニトール、ソルビトール、キシロールおよび緩衝
剤、例えば、リン酸塩、酢酸塩またはクエン酸塩の緩衝
剤を添加することによって調製することができる。最終
組成物中のシクロデキストリンまたはそのエーテル誘導
体の量は、一般に約１％〜約４０％、とくに２．５％〜
２５％、よりとくに５％〜２０％の範囲である。
【００２３】投与が容易でありかつ投与が均一であるた
めに、製剤学的組成物を投与単位形態で配合することは
ことに有利である。投与単位形態は単一投与量として適
当な物理的に離散した単位を呼び、各単位は、所望の治
療効果を生成するように計算した、前以て決定した量の
１または２以上の活性成分を要求される製剤学的担体に
関連して含有する。このような投与単位形態は、錠剤
（刻み目がついたまたは被覆した錠剤を包含する）、カ
プセル剤、丸剤、注射可能な溶液または懸濁液を包含す
る。
めに、製剤学的組成物を投与単位形態で配合することは
ことに有利である。投与単位形態は単一投与量として適
当な物理的に離散した単位を呼び、各単位は、所望の治
療効果を生成するように計算した、前以て決定した量の
１または２以上の活性成分を要求される製剤学的担体に
関連して含有する。このような投与単位形態は、錠剤
（刻み目がついたまたは被覆した錠剤を包含する）、カ
プセル剤、丸剤、注射可能な溶液または懸濁液を包含す
る。
【００２４】
【実施例】実施例の部分 Ａ、組成物の実施例 次の配合物は、本発明に従う温血動物への投与に適当な
投与単位形態の典型的な製剤学的組成物を例示する。
投与単位形態の典型的な製剤学的組成物を例示する。
【００２５】「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は、これらの実
施例において使用するとき、式（Ｉ）の化合物またはそ
の製剤学的に許容されうる酸付加塩、または抗新生物
剤、またはフルナリジンおよび抗新生物剤の両者の組み
合わせを意味する。
施例において使用するとき、式（Ｉ）の化合物またはそ
の製剤学的に許容されうる酸付加塩、または抗新生物
剤、またはフルナリジンおよび抗新生物剤の両者の組み
合わせを意味する。
【００２６】実施例１：経口的ドロップ ５００ｇの活性成分を０．５リットルの２−ヒドロキシ
プロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコ
ールの中に６０〜８０℃において溶解する。３０〜４０
℃に冷却後、３５１リットルのポリエチレングリコール
を添加し、そしてこの混合物をよく撹拌する。次いで、
２．５リットルの精製した水中の１７５０ｇの溶液を添
加し、そして撹拌しながら、２．５リットルのココアフ
レイバーおよび体積を５０リットルするために十分な量
のポリエチレングリコールを添加して、１０ｍｇ／ｍｌ
の活性成分からなる経口的ドロップ溶液を調製する。生
ずる溶液を適当な容器の中に入れる。
プロパン酸および１．５リットルのポリエチレングリコ
ールの中に６０〜８０℃において溶解する。３０〜４０
℃に冷却後、３５１リットルのポリエチレングリコール
を添加し、そしてこの混合物をよく撹拌する。次いで、
２．５リットルの精製した水中の１７５０ｇの溶液を添
加し、そして撹拌しながら、２．５リットルのココアフ
レイバーおよび体積を５０リットルするために十分な量
のポリエチレングリコールを添加して、１０ｍｇ／ｍｌ
の活性成分からなる経口的ドロップ溶液を調製する。生
ずる溶液を適当な容器の中に入れる。
【００２７】実施例２：経口的溶液 ９ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよび１ｇの
プロピル４−ヒドロキシベンゾエートを４リットルの沸
騰する精製水中に溶解する。この溶液の３リットルの中
に、まず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸
およびその後２０ｇの活性成分を溶解する。後者の溶液
を前者の溶液の残部と組み合わせ、そして１２リットル
の１，２，３−プロパンジオールおよび３リットルのソ
ルビトールの７０％の溶液をそれに添加する。４０ｇの
ナトリウムサッカリンを０．５リットルの水中に溶解
し、そして２ｍｌのラスプベリーおよび２ｍｌのグース
ベリーのエッセンスを添加する。後者の溶液を前者の溶
液と組み合わせ、体積を２０リットルとするために十分
な量の水を添加して、５ｍｇの活性成分／１さじ（５ｍ
ｌ）を含有する経口的溶液を形成する。生ずる溶液を適
当な容器の中に入れる。
プロピル４−ヒドロキシベンゾエートを４リットルの沸
騰する精製水中に溶解する。この溶液の３リットルの中
に、まず１０ｇの２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸
およびその後２０ｇの活性成分を溶解する。後者の溶液
を前者の溶液の残部と組み合わせ、そして１２リットル
の１，２，３−プロパンジオールおよび３リットルのソ
ルビトールの７０％の溶液をそれに添加する。４０ｇの
ナトリウムサッカリンを０．５リットルの水中に溶解
し、そして２ｍｌのラスプベリーおよび２ｍｌのグース
ベリーのエッセンスを添加する。後者の溶液を前者の溶
液と組み合わせ、体積を２０リットルとするために十分
な量の水を添加して、５ｍｇの活性成分／１さじ（５ｍ
ｌ）を含有する経口的溶液を形成する。生ずる溶液を適
当な容器の中に入れる。
【００２８】実施例３：カプセル剤 ２０ｇの活性成分、６ｇのラウリル硫酸ナトリウム、５
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネ
シウムを一緒に激しく撹拌する。生ずる混合物を引き続
いて１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルの中に充
填し、各カプセル剤は２０ｍｇの活性成分からなる。
６ｇの澱粉、５６ｇのラクトース、０．８ｇのコロイド
状二酸化ケイ素、および１．２ｇのステアリン酸マグネ
シウムを一緒に激しく撹拌する。生ずる混合物を引き続
いて１０００個の適当な硬質ゼラチンカプセルの中に充
填し、各カプセル剤は２０ｍｇの活性成分からなる。
【００２９】実施例４：フィルム被覆した錠剤 錠剤のコアの調製 １００ｇの活性成分、５７０ｇのラクトースおよび２０
０ｇの澱粉の混合物をよく混合し、その後約２００ｍｌ
の水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇの
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ９０R）
の溶液で湿潤化する。湿潤粉末混合物を篩がけし、乾燥
し、そして再び篩がけした。次いで、１００ｇの微結晶
質セルロース（ＡｖｉｘｅｌR）および１５ｇの水素化
植物性油（ＳｅｒｏｔｅｘR）を添加する。全体をよく
混合し、そして圧縮して錠剤にし、１０，０００個の錠
剤が得られ、各々は１０ｍｇの活性成分を含有する。
０ｇの澱粉の混合物をよく混合し、その後約２００ｍｌ
の水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇの
ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ−Ｋ９０R）
の溶液で湿潤化する。湿潤粉末混合物を篩がけし、乾燥
し、そして再び篩がけした。次いで、１００ｇの微結晶
質セルロース（ＡｖｉｘｅｌR）および１５ｇの水素化
植物性油（ＳｅｒｏｔｅｘR）を添加する。全体をよく
混合し、そして圧縮して錠剤にし、１０，０００個の錠
剤が得られ、各々は１０ｍｇの活性成分を含有する。
【００３０】被覆 ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロー
ス（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ６０ＨＧR）の溶液に、１５０ｍ
ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロース（Ｅｔ
ｈｏｃｅｌ ２２ｃｐｓR）の溶液を添加する。次い
で、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，
２，３−プロパンジオールを添加する。１０ｇのポリエ
チレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロ
メタン中に溶解する。後者の溶液を前者の溶液に添加
し、次いで２．５ｇのマグネシウムオクタデカノエー
ト、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃い
色の懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１−２１０９R）
を添加し、そして全体を均質化する。錠剤のコアをこう
して得られた混合物で被覆装置において被覆する。
ス（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ６０ＨＧR）の溶液に、１５０ｍ
ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロース（Ｅｔ
ｈｏｃｅｌ ２２ｃｐｓR）の溶液を添加する。次い
で、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，
２，３−プロパンジオールを添加する。１０ｇのポリエ
チレングリコールを溶融し、そして７５ｍｌのジクロロ
メタン中に溶解する。後者の溶液を前者の溶液に添加
し、次いで２．５ｇのマグネシウムオクタデカノエー
ト、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃い
色の懸濁液（Ｏｐａｓｐｒａｙ Ｋ−１−２１０９R）
を添加し、そして全体を均質化する。錠剤のコアをこう
して得られた混合物で被覆装置において被覆する。
【００３１】実施例５：注射可能な溶液 ａ）１．８ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエートおよ
び０．２ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを注
射のための０．５リットルの沸騰する水中に溶解する。
約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．
０５ｇのプロピレングリコールおよび４ｇの活性成分を
添加する。この溶液を室温に冷却し、そして体積を１リ
ットルするために十分な量の抽出を補充して、４ｍｇ／
ｍｌの活性成分の溶液を形成する。この溶液を濾過によ
り滅菌し（米国薬局方ＸＶＩＩｐ．８１１）そして無菌
の容器に充填する。
び０．２ｇのプロピル４−ヒドロキシベンゾエートを注
射のための０．５リットルの沸騰する水中に溶解する。
約５０℃に冷却した後、撹拌しながら４ｇの乳酸、０．
０５ｇのプロピレングリコールおよび４ｇの活性成分を
添加する。この溶液を室温に冷却し、そして体積を１リ
ットルするために十分な量の抽出を補充して、４ｍｇ／
ｍｌの活性成分の溶液を形成する。この溶液を濾過によ
り滅菌し（米国薬局方ＸＶＩＩｐ．８１１）そして無菌
の容器に充填する。
【００３２】ｂ）次の組成物をもつシクロデキストリン
からなる注射可能な溶液を調製する： 活性成分 ５．９ｍｇ ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリン（ＭＳ＝０．４） １００ｍｇ 塩化ナトリウム ４．９ｍｇ 水酸化ナトリウム ｐＨ４．５とする量 水 １ｍｌとする量実施例６：座薬 ３ｇの活性成分を２５ｍｌのポリエチレングリコール４
００中の２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液中
に溶解する。１５ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮR）および
十分な量のトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ ５５５
R）を一緒に溶融する。後者の混合物を前者の溶液とよ
く混合する。こうして得られる混合物を型に３７〜３８
℃において注いで、各々が３０ｍｇの活性成分を含有す
る１００個の座薬を形成する。
からなる注射可能な溶液を調製する： 活性成分 ５．９ｍｇ ヒドロキシプロピル−β− シクロデキストリン（ＭＳ＝０．４） １００ｍｇ 塩化ナトリウム ４．９ｍｇ 水酸化ナトリウム ｐＨ４．５とする量 水 １ｍｌとする量実施例６：座薬 ３ｇの活性成分を２５ｍｌのポリエチレングリコール４
００中の２，３−ジヒドロキシブタンジオン酸の溶液中
に溶解する。１５ｇの界面活性剤（ＳＰＡＮR）および
十分な量のトリグリセリド（Ｗｉｔｅｐｓｏｌ ５５５
R）を一緒に溶融する。後者の混合物を前者の溶液とよ
く混合する。こうして得られる混合物を型に３７〜３８
℃において注いで、各々が３０ｍｇの活性成分を含有す
る１００個の座薬を形成する。
【００３３】Ｂ、薬理学的実施例 ネズミの肉腫ＭＯ４（半抵抗性細胞系）におけるアドリ
アマイシン（ＡＤＲ）細胞障害性の潜在的エンハンサー
としてのフルナリジンの潜在力「試験管内」および「生
体内」およびＰ３８８／ＡＤＲ（アドリアマイシン抵抗
性細胞系）のネズミ白血病中のその逆転したアドリアマ
イシン抵抗性「生体内」は、次の手順により実証するこ
とができる。
アマイシン（ＡＤＲ）細胞障害性の潜在的エンハンサー
としてのフルナリジンの潜在力「試験管内」および「生
体内」およびＰ３８８／ＡＤＲ（アドリアマイシン抵抗
性細胞系）のネズミ白血病中のその逆転したアドリアマ
イシン抵抗性「生体内」は、次の手順により実証するこ
とができる。
【００３４】皮下的に成長した腫瘍の断片を、マウスの
腎臓包の下に挿入し、そしてそれらの初期の大きさを顕
微鏡下で測定する。第７日に、マウスを殺し、そして移
植片の最後の大きさを決定する。腫瘍の大きさの変化を
初期の大きさの百分率としてし、後者を１００％である
と考える。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン中で配合したＡＤＲ単独またはそれとフルナリジンと
の組み合わせを使用する毎日の腹腔内の処置を、第１日
から第６日まで実施した。対照動物は賦形剤のヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンを与えた。
腎臓包の下に挿入し、そしてそれらの初期の大きさを顕
微鏡下で測定する。第７日に、マウスを殺し、そして移
植片の最後の大きさを決定する。腫瘍の大きさの変化を
初期の大きさの百分率としてし、後者を１００％である
と考える。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ
ン中で配合したＡＤＲ単独またはそれとフルナリジンと
の組み合わせを使用する毎日の腹腔内の処置を、第１日
から第６日まで実施した。対照動物は賦形剤のヒドロキ
シプロピル−β−シクロデキストリンを与えた。
【００３５】単一治療として与えたフルナリジンは効果
を示さなかった；アドリアマイシンはＭＯＰ４−腫瘍に
対する限界の効果（最大許容投与量の半分２．５ｍｇ／
ｋｇで２５％の成長の減少；これより低い投与量では効
果なし）そしてＰ３８８／ＡＤＲの成長の減少において
不活性であった。フルナリジンおよびアドリアマイシン
の組み合わせは、投与量依存的方法で、ＭＯ４およびＰ
３８８／ＡＤＲの成長を絶えず減少した。４０ｍｇ／ｋ
ｇから少ない２．５ｍｇ／ｋｇのフルナリジンの投与量
は、異なるアドリアマイシンの投与量と組み合わせて、
ＭＯ４−移植片の成長を４０〜６０％減少し、そしてＰ
３８８／ＡＤＲにおけるアドリアマイシンの感受性は１
０ｍｇ／ｋｇまでの少ないフルナリジンの投与量で完全
に回復した。
を示さなかった；アドリアマイシンはＭＯＰ４−腫瘍に
対する限界の効果（最大許容投与量の半分２．５ｍｇ／
ｋｇで２５％の成長の減少；これより低い投与量では効
果なし）そしてＰ３８８／ＡＤＲの成長の減少において
不活性であった。フルナリジンおよびアドリアマイシン
の組み合わせは、投与量依存的方法で、ＭＯ４およびＰ
３８８／ＡＤＲの成長を絶えず減少した。４０ｍｇ／ｋ
ｇから少ない２．５ｍｇ／ｋｇのフルナリジンの投与量
は、異なるアドリアマイシンの投与量と組み合わせて、
ＭＯ４−移植片の成長を４０〜６０％減少し、そしてＰ
３８８／ＡＤＲにおけるアドリアマイシンの感受性は１
０ｍｇ／ｋｇまでの少ないフルナリジンの投与量で完全
に回復した。
【００３６】本発明の主な特徴及び態様を示せば次のと
おりである。
おりである。
【００３７】１、製剤学的に許容されうる担体および活
性成分として有効量のフルナリジンおよび抗新生物剤を
含有する製剤学的組成物。
性成分として有効量のフルナリジンおよび抗新生物剤を
含有する製剤学的組成物。
【００３８】２、抗新生物剤が、ビンクリスチン、ビン
ブラスチン、アクチノマイシンＤまたはＦ１、グラミシ
ジン、コルチシン、エトポシド、テニポシド、またはア
ドリアマイシンである上記第１項記載の組成物。
ブラスチン、アクチノマイシンＤまたはＦ１、グラミシ
ジン、コルチシン、エトポシド、テニポシド、またはア
ドリアマイシンである上記第１項記載の組成物。
【００３９】３、さらにシクロデキストリまたはその誘
導体を含む上記第１または２項記載の組成物。
導体を含む上記第１または２項記載の組成物。
【００４０】４、有効量のフルナリジンおよび抗新生物
剤を製剤学的に許容されうる担体と緊密に混合すること
を特徴とする、上記第１〜３項のいずれかに記載の製剤
学的組成物の調製方法。
剤を製剤学的に許容されうる担体と緊密に混合すること
を特徴とする、上記第１〜３項のいずれかに記載の製剤
学的組成物の調製方法。
【００４１】５、有効量のフルナリジンおよび抗新生物
剤を投与することからなる、新生物の疾患に悩む患者に
おける新生物の疾患を処置するか、あるいは新生物の成
長が起こる可能性がある患者における新生物の成長を回
避する方法。
剤を投与することからなる、新生物の疾患に悩む患者に
おける新生物の疾患を処置するか、あるいは新生物の成
長が起こる可能性がある患者における新生物の成長を回
避する方法。
【００４２】６、患者に有効量のフルナリジンを投与す
ることからなる、新生物の疾患に悩むか、あるいは新生
物の疾患が発生する可能性がある患者における抗新生物
薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性を減少ま
たは排除する方法。
ることからなる、新生物の疾患に悩むか、あるいは新生
物の疾患が発生する可能性がある患者における抗新生物
薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性を減少ま
たは排除する方法。
【００４３】７、抗新生物治療における同時の、別々の
または順次の使用のための調製物としてフルナリジンお
よび抗新生物剤を含有する製品。
または順次の使用のための調製物としてフルナリジンお
よび抗新生物剤を含有する製品。
【００４４】８、フルナリジンを含有する適当な組成物
を有する容器および抗新生物剤を有する組成物を含有す
る他の容器からなるキットから成る上記第７項記載の製
品。９、新生物の疾患に悩む患者における新生物の疾患
を処置するか、あるいは新生物の成長が起こる可能性が
ある患者における新生物の成長を回避するのための薬物
の調製のためのフルナリジンの使用。
を有する容器および抗新生物剤を有する組成物を含有す
る他の容器からなるキットから成る上記第７項記載の製
品。９、新生物の疾患に悩む患者における新生物の疾患
を処置するか、あるいは新生物の成長が起こる可能性が
ある患者における新生物の成長を回避するのための薬物
の調製のためのフルナリジンの使用。
【００４５】１０、新生物の疾患に悩む患者における抗
新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性を
減少または排除するか、あるいはこのような抵抗性が発
生するのを回避する方法。
新生物薬物の治療に対する発生または存在する抵抗性を
減少または排除するか、あるいはこのような抵抗性が発
生するのを回避する方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビム・フイクトール・マリア・フアンヘル ク ベルギー・ビー−2470−レテイエ・ゴール ストラート25
Claims (5)
- 【請求項１】 製剤学的に許容されうる担体および活性
成分として有効量のフルナリジンおよび抗新生物剤を含
有することを特徴とする製剤学的組成物。 - 【請求項２】 有効量のフルナリジンおよび抗新生物剤
を製剤学的に許容されうる担体と緊密に混合することを
特徴とする請求項１記載の製剤学的組成物の調製方法。 - 【請求項３】 有効量のフルナリジンおよび抗新生物剤
を投与することからなる、新生物の疾患に悩む患者にお
ける新生物の疾患を処置するか、あるいは新生物の成長
が起こる可能性がある患者における新生物の成長を回避
する方法。 - 【請求項４】 患者に有効量のフルナリジンを投与する
ことからなる、新生物の疾患に悩むか、あるいは新生物
の疾患が発生する可能性がある患者における抗新生物薬
物の治療に対する発生または存在する抵抗性を減少また
は排除する方法。 - 【請求項５】 抗新生物治療における同時の、別々のま
たは順次の使用のための調製物としてフルナリジンおよ
び抗新生物剤を含有する製品。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP91200502 | 1991-03-08 | ||
| BE91200502.2 | 1991-03-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597675A true JPH0597675A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=8207537
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4083024A Withdrawn JPH0597675A (ja) | 1991-03-08 | 1992-03-06 | フルナリジンを含有する抗新生物組成物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0503710A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0597675A (ja) |
| KR (1) | KR920017653A (ja) |
| AU (1) | AU650513B2 (ja) |
| CA (1) | CA2061891A1 (ja) |
| IE (1) | IE920733A1 (ja) |
| IL (1) | IL101163A (ja) |
| NO (1) | NO300305B1 (ja) |
| ZA (1) | ZA921713B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022505200A (ja) * | 2018-10-17 | 2022-01-14 | 江▲蘇▼▲領▼航生物科技有限公司 | 希釈安定性に優れたテニポシド注射用溶液及びその調製方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2306465A1 (en) * | 1997-11-07 | 1999-05-20 | Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. | Piperazine-cyclodextrin complexes |
| US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
| US20110200686A1 (en) * | 2008-04-07 | 2011-08-18 | University Og Washington | Compositions of modulators of the wnt/b-catenin pathway and an n-cinnamyl-n'benzhydryl piperazine and their use in treating neoplastic conditions including malignant melanoma |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
-
1992
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- 1992-03-04 AU AU11447/92A patent/AU650513B2/en not_active Ceased
- 1992-03-06 KR KR1019920003713A patent/KR920017653A/ko not_active Ceased
- 1992-03-06 IE IE073392A patent/IE920733A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-06 ZA ZA921713A patent/ZA921713B/xx unknown
- 1992-03-06 JP JP4083024A patent/JPH0597675A/ja not_active Withdrawn
- 1992-03-06 NO NO920903A patent/NO300305B1/no unknown
- 1992-03-06 IL IL101163A patent/IL101163A/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2022505200A (ja) * | 2018-10-17 | 2022-01-14 | 江▲蘇▼▲領▼航生物科技有限公司 | 希釈安定性に優れたテニポシド注射用溶液及びその調製方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO300305B1 (no) | 1997-05-12 |
| NO920903L (no) | 1992-09-09 |
| KR920017653A (ko) | 1992-10-21 |
| IL101163A (en) | 1997-06-10 |
| IE920733A1 (en) | 1992-09-09 |
| CA2061891A1 (en) | 1992-09-09 |
| ZA921713B (en) | 1993-09-06 |
| NO920903D0 (no) | 1992-03-06 |
| AU650513B2 (en) | 1994-06-23 |
| IL101163A0 (en) | 1992-11-15 |
| EP0503710A2 (en) | 1992-09-16 |
| AU1144792A (en) | 1992-09-10 |
| EP0503710A3 (en) | 1993-07-28 |
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