JPH08507514A

JPH08507514A - 脳血管性疾患を治療または予防するための薬物

Info

Publication number: JPH08507514A
Application number: JP6519796A
Authority: JP
Inventors: 清貴勝田; 宏幸高松; 佳子上田; 一中西; 啓造吉田
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-03-08
Filing date: 1994-02-16
Publication date: 1996-08-13
Also published as: CA2157671A1; HUT68293A; WO1994020102A3; HU9402578D0; US5607938A; US5866598A; AU6045594A; AU683447B2; WO1994020102A2; EP0688216A1; TW305760B; KR960700711A; US5698561A; CN1118990A

Abstract

(57)【要約】式［ここに、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチルであり、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジルであり、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、もしくは、Ｒ⁴とＲ⁵が互に連結して追加の結合を形成する］の化合物またはその医薬として許容しうる塩、式［ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々上に定義した通りである］の化合物またはその医薬として許容しうる塩、または、式［ここに、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはアル低級アルキルであり、Ｒ⁹は、適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジルであり、Ａは低級アルキレンであり、

Description

【発明の詳細な説明】脳血管性疾患を治療または予防するための薬物技術分野本発明は、５−HT拮抗作用を有する化合物の新規な用途に関する。より詳しくは、本発明は、５−HT₁拮抗作用、５−HT₂拮抗作用、５−HT₃拮抗作用などの５−HT拮抗作用、とくに５−HT₃拮抗作用を有する化合物（以下、「５−HT拮抗物質」という）の脳血管性疾患の治療または予防のための新規な用途に関する。発明の開示本発明の一目的は、５−HT拮抗物質を活性成分として含有する脳血管性疾患の治療または予防剤を提供することである。本発明の他の一目的は、５−HT拮抗物質の脳血管性疾患の治療または予防剤としての新規な用途を提供することである。本発明の別の目的は、５−HT拮抗物質を活性物質として、これを、製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤と共に含有する脳血管性疾患の治療または予防用医薬組成物を提供することである。本発明のさらなる目的は、脳梗塞、脳血管痴呆などの脳血管性疾患ないし状態を治療または予防する医薬の製造のための５−HT拮抗物質の新規用途を提供することである。本発明のなお一つの目的は、動物、たとえばヒトを含めての哺乳動物などの宿主に有効量の５−HT拮抗物質を投与することからなる上記のごとき脳血管性疾患ないし状態の治療または予防法を提供することである。５−HT拮抗物質が、精神病（たとえば精神分裂病、躁病など）、不安、うつ病などの中枢神経系（CNS）障害；頭痛（たとえば偏頭痛、群発頭痛、血管性頭痛など）および神経痛（たとえば三叉神経痛など）；たとえば消化不良、消化性潰瘍、逆流性食道炎、鼓腸などの胃腸機能不全、過敏性腸症候群（IBS）；癌療法と関連しているのかもしれない悪心または嘔吐；乗物酔い；などの治療または予防に有用なことは既知である。本発明の発明者らは、５−HT拮抗物質の種々の作用について鋭意研究したが、かかる研究の間に、５−HT拮抗物質がさらに脳血管性疾患の治療または予防に有用であることが見出された。この知見は全く新規なものであり、当業者には全く予想できないものである。本発明において使用される５−HT拮抗物質は、次の各一般式で表わすことができる：（ここに、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチルであり、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジルであり、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、または、Ｒ⁴とＲ⁵が互に結合して追加の結合を形成する）またはその医薬として許容しうる塩；（ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々上に定義した通りである）またはその医薬として許容しうる塩；（ここに、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々に水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはアル低級アルキルであり、Ｒ⁹は適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジルであり、Ａは低級アルキレンであり、式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物において、これらの化合物の医薬として許容しうる好適な塩としては、有機酸または無機酸（たとえば塩酸、硫酸、蟻酸、酢酸など）との酸付加塩、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩など）、有機塩基塩（たとえばシクロヘキシルアミン塩など）などの塩基との塩などの慣用のものが挙げられる。本発明における５−HT拮抗物質のとくに好ましい具体例は、次の通りである。８，９−ジヒドロ−10−メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール− ４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール−６（７Ｈ）−オンまたはその塩酸塩；１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オンまたはその塩酸塩および／またはその水和物；および３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミド［１，６−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オンまたはその塩酸塩。一般式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物および上記特定の化合物は既知化合物であり、それらの製造法はたとえば下記の刊行物に記載されているか、もしくは常法によりそれらを製造できる。ヨーロッパ特許公開0361317Ａヨーロッパ特許公開0191562Ａヨーロッパ特許公開0420086Ａ式（Ｉ）、（II）および（III）の化合物において使用した種々の定義の好適な例および具体例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６であることを意味するものとする。好適な「低級アルキル」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどの直鎖状また分枝鎖状のものが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはメチル、エチルまたはプロピルである。好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−プロペニル、アリル、１− ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニルなどが、好ましくは炭素原子数２〜４のものが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはアリルである。好適な「ヒドロキシ低級アルキル」はヒドロキシで置換された上記低級アルキルであり、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルなどが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはヒドロキシメチルである。好適な「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味し、とくに好ましいのはクロロである。好適な「イミダゾリル」は１Ｈ−イミダゾール−４−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−５−イルを意味する。好適な「ピリジル」は２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルを意味する。「各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジル」なる表現における好適な置換基は、医薬の分野で用いられる慣用的なものであり、上記のごとき低級アルキル、後記のごときイミノ保護基などを包含しうる。「アシルオキシ」なる語における好適なアシル部分としては、たとえばカルボン酸、炭酸、スルホン酸およびカルバミン酸から導かれる慣用のものが挙げられ、その好ましい例は低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルカンスルホニル（たとえばメシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）などであり、なかでもとくに好ましいのはアセチルである。これらのアシル基は、ハロゲン（たえば塩素、臭素、沃素、弗素）などの適当な置換基で置換されていてもよい。好適な「イミノ保護基」としては慣用のものが挙げられ、その好ましい例は、モノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキル（たとえばベンジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）などのアル低級アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルスルファモイル（たとえばＮ，Ｎ−ジメチルスルファモイルなど）、低級アルカンスルホニル（たとえばメシルなど）、アレーンスルホニル（たとえばトシルなど）などのアシルなどであり、なかでもとくに好ましいのはトリチル、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルである。好適な「Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチル」としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルなどが挙げられる。好適な「アリール」としては、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル、ナフチルなどが挙げられ、なかでも好ましいのはＣ₆〜Ｃ₁₀アリールであり、とくに好ましいのはフェニルである。好適な「アル低級アルキル」としては、トリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチルなどのモノ（またはジまたはトリ）フェニル低級アルキルが挙げられ、なかでも好ましいのはＣ₆〜Ｃ₁₀アル（Ｃ₁〜Ｃ₆）低級アルキルであり、とくに好ましいのはベンジルである。好適な「低級アルキレン」としては、炭素原子数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチレン、メチルメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレンなどが挙げられ、なかでもとくに好ましいのはメチルメチレンである。の好ましい具体例を詳細に述べれば、次の通りである。Ｒ¹が水素；メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル；または、Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノメチルなどのＮ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチルであり；Ｒ²が水素；メチルなどの低級アルキル；またはクロロなどのハロゲンであり；Ｒ³が、低級アルキルおよびイミノ保護基のうちから選ばれた１個以上の、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよい１Ｈ−イミダゾリル、たとえば２ −低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル（たとえば２−メチル−１Ｈ− イミダゾール−１−イルなど）、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１−アル低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル（たとえば１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルなど）、１−アル低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ− イミダゾール−４−イル（たとえば５−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−ベンジル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば５−メチル −１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１−アル低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２−低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば２，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イルなど）、１−アル低級アルキル−２−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば２−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４ −イルなど）、２−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば２ −メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１−低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１−ジ低級アルキルアミノスルホニル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１−ジメチルアミノスルホニル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イルなど）、１−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル（たとえば１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イルなど）および１−低級アルキル− ４−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル（たとえば１，４−ジメチル −１Ｈ−イミダゾール−５−イルなど）；適当な置換基を有していてもよいピリジル、たとえば低級アルキルを有していてもよい３−ピリジル、たとえば３−ピリジルおよび２−低級アルキル−３−ピリジル（たとえば２−メチル−３−ピリジルなど）であり；Ｒ⁴が水素；メチル、エチル、プロピルなどの低級アルキル；アリルなどの低級アルケニル；または、ヒドロキシメチルなどのヒドロキシ低級アルキルでありＲ⁵が水素；ヒドロキシ；または、低級アルカノイルオキシ（たとえばアセトキシなど）などのアシルオキシであるか、または、Ｒ⁴とＲ⁵が互に連結して、追加の結合を形成し；Ｒ⁶が水素；低級アルキル（たとえばメチル、エチル、イソプロピルなど）；低級アルケニル（たとえばアリルなど）；アリール（たとえばフェニルなど）；またはモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル（たとえばベンジルなど）などのアル低級アルキルであり；Ｒ⁷が水素；または低級アルキル（たとえばメチルなど）であり；Ｒ⁸が水素；または低級アルキル（たとえばメチルなど）であり；Ｒ⁹が、低級アルキルおよびイミノ保護基からなる群から選ばれた１〜３個の置換基を有していてもよいイミダゾリル、たとえば１Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば５−メチル− １Ｈ−イミダゾール−４−イル、５−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１−アル低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、たとえば１−モノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１−トリチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−トリチル−５−エチル−１Ｈ−イミダゾール −４−イルなど）、１−アル低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、たとえば１−モノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール −４−イル（たとえば１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）、１ −低級アルキル−５−低級アルキル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル（たとえば１−メチル−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルなど）；ピリジル（たとえば４−ピリジルなど）であり；Ａが低級アルキレン（たとえばメチレン、メチルメチレン、エチルメチレンなど）であり；治療または予防のための投与には、本発明の薬物は、該５−HT拮抗物質を活性成分として、これを、経口、非経口投与、外用に適した固体または液状の有機または無機賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物として含有する慣用の医薬製剤の形で使用する。該医薬製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固体形態または液剤、懸濁剤、シロップ剤、孔剤、リモナーデ剤などの液状形態であってよい。必要ならば、上記製剤に、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの補助物質、安定剤、湿潤剤、その他の常用添加剤を包含させることができる。５−HT拮抗物質の用量は、患者の年令、状態、疾患の種類、適用しようとする５−HT拮抗物質の種類などに応じて変動するであろうが、一般的には、１日当り患者１名に0.01mg〜約500mgまたはより多量を投与できる。５−HT拮抗物質の平均１回量約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、１mg、20mg、50mg、100mg、200mgまたは300mgを生体に使用してもよい。本発明の有用性を示すために、以下の実施例を示す。試験方法スプレイグドーリーラット（272〜345g）を用いて実験を行った。動物を、亜酸化窒素70％と残余が酸素からなる混合物にハロタン２％を混入したものを密着顔面マスクを通して適用して麻酔した。動物を側臥位をとらせ、左眼窩と外耳道との中間点で、頬骨弓を除去することなく、２cmの皮膚切開を行った。側頭筋を中間で垂直に分割し、拡張器で前方および下方へそらせた。外科用顕微鏡のもとで側頭下窩を露出させ、歯科用ドリルを用いて小頭蓋骨切除を行った。中大脳動脈の近位部分を、双極鉗子を用いて永久電気凝固させ、切開して血管閉塞の完全さを確認した。皮膚を縫合し、動物をケージへもどした。阻血から24時間後、動物をチオペンタールNa（50mg／kg、腹腔内）で麻酔し、ヘパリン添加食塩液200mlを心臓内注入して屠殺した。脳を６枚の冠状切片（厚さ２mm）に切断し、脳切片を、食塩液中37℃で２％（w/v）塩化トリフェニルテトラゾリウムで染色した。あらかじめ選んだ６冠状レベルで前方3.75mmから前方 13.5mmまで虚血性傷害領域の輪郭を描き、虚血性傷害の程度をこれらの写真からディジタイザーにより求めた。虚血性傷害を全梗塞の％として表わした。薬物は手術直後に尾静脈経由静脈内注射した。データの統計的解析はダンネット検定法を用いて行った。試験化合物（＋）−８，９−ジヒドロ−10-メチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ピリド［１，２−ａ］インドール-６（７Ｈ）−オン塩酸塩［以下化合物Ａという］１，２，３，９−テトラヒドロ−９−メチル−３−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−４Ｈ−カルバゾール−４−オン塩酸塩２水和物［以下化合物Ｂという］（＋）−３，４−ジヒドロ−５−メチル−２−［１−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］ピリミド［１，６−ａ］インドール−１（２Ｈ）−オン塩酸塩［以下化合物Ｃという］試験結果試験結果から明らかなように、５−HT拮抗物質は脳虚血領域の減少を示し、それゆえ、脳血管疾患の治療および予防にきわめて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 403/06 ２０９ 7602−4Ｃ 471/04 １０２ 7602−4Ｃ 487/04 １４０ 9271−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＲＵ，ＵＳ【要約の続き】うる塩の、脳血管性疾患治療または予防用医薬品製造向けの用途。

Claims

【特許請求の範囲】１．式［ここに、Ｒ¹は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはＮ,Ｎ−ジ低級アルキルアミノメチルであり、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルまたはピリジルであり、Ｒ⁴は水素、低級アルキル、低級アルケニルまたはヒドロキシ低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、ヒドロキシまたはアシルオキシであるか、もしくは、Ｒ⁴とＲ⁵が互に連結して追加の結合を形成する］の化合物またはその医薬として許容しうる塩、式［ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵は各々上に定義した通りである］の化合物またはその医薬として許容しうる塩、または、式［ここに、Ｒ⁶、Ｒ⁷およびＲ⁸は各々水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたはアル低級アルキルであり、Ｒ⁹は、適当な置換基を有していてもよいイミダゾリルであるかまたはピリジルであり、Ａは低級アルキレンであり、うる塩の、脳血管性疾患治療または予防用医薬品製造向けの用途。２．請求項１で規定した化合物（Ｉ）の請求項１に記載の用途。３．請求項１で規定した化合物（Ｉ）、（II）または（III）を哺乳動物に投与することを特徴とする脳血管性疾患の治療または予防法。４．請求項１で規定した化合物（Ｉ）を哺乳動物に投与することを特徴とする請求項３に記載の方法。５．請求項１で規定した化合物（Ｉ）、（II）または（III）を活性成分とし、これを製薬上許容しうる実質的に無毒性の担体または賦形剤とともに含有してなる脳血管性疾患治療または予防用医薬組成物。６．請求項１で規定した化合物（Ｉ）を活性成分として含有する請求項５に記載の医薬組成物。７．請求項１で規定した化合物（Ｉ）、（II）または（III）の脳血管性疾患治療または予防向けの用途。８．請求項１で規定した化合物（Ｉ）の請求項７に記載の用途。