JPH0597789A - α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents
α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法Info
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-
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ラセミ化を伴わないでアミノ酸又はペプチド
のＣ−末端カルボキシル基をアミド化することができる
アミド化剤を得る。 【構成】 次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、又はアルキル基によりもし
くはアルキル基と芳香族基とにより置換されたシリル基
を表わし；Ｒ2 は水素原子又はアミノ保護基を表わす）
により表わされるα−ヒドロキシグリシンアミド誘導
体、及びその塩、その製造方法、並びにこの化合物を用
いてアミノ酸もしくはペプチド又はこれらの誘導体のＣ
−末端カルボキシル基をアミド化する方法。
のＣ−末端カルボキシル基をアミド化することができる
アミド化剤を得る。 【構成】 次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、又はアルキル基によりもし
くはアルキル基と芳香族基とにより置換されたシリル基
を表わし；Ｒ2 は水素原子又はアミノ保護基を表わす）
により表わされるα−ヒドロキシグリシンアミド誘導
体、及びその塩、その製造方法、並びにこの化合物を用
いてアミノ酸もしくはペプチド又はこれらの誘導体のＣ
−末端カルボキシル基をアミド化する方法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はα−ヒドロキシグリシン
誘導体及びその塩に関し、この化合物はＣ−末端アミド
化ペプチドの製造のために有用である。
誘導体及びその塩に関し、この化合物はＣ−末端アミド
化ペプチドの製造のために有用である。
【０００２】
【従来の技術】生理活性のためにＣ−末端がアミド化さ
れていることを必須とする種々のペプチド性生理活性物
質が知られている。これらの生理活性ペプチドの例とし
てメラニン細胞刺激ホルモン放出抑制ホルモン（Pro-Le
u-Gly-NH2)〔R.M.G.Nairら、Biochem.Biophys.Res.Comm
un., 43 , 1376(1971)；M.E.Celis ら、Pro.Nat.Acad.S
ci., USA, 68, 1428(1971)、甲状腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（Pyro・Glu-His-Pro-NH2)〔K.Folkers ら、Bioc
hem.Biophys.Res.Commum., 37 , 123, 705(1969)；Endo
crinol., 86 , 1143(1970)；R.Burgusら、Compt.Rend.A
cad.Sci., 269 ,1870(1969)；Nature, 226 , 321(197
0）、等が挙げられる。
れていることを必須とする種々のペプチド性生理活性物
質が知られている。これらの生理活性ペプチドの例とし
てメラニン細胞刺激ホルモン放出抑制ホルモン（Pro-Le
u-Gly-NH2)〔R.M.G.Nairら、Biochem.Biophys.Res.Comm
un., 43 , 1376(1971)；M.E.Celis ら、Pro.Nat.Acad.S
ci., USA, 68, 1428(1971)、甲状腺刺激ホルモン放出ホ
ルモン（Pyro・Glu-His-Pro-NH2)〔K.Folkers ら、Bioc
hem.Biophys.Res.Commum., 37 , 123, 705(1969)；Endo
crinol., 86 , 1143(1970)；R.Burgusら、Compt.Rend.A
cad.Sci., 269 ,1870(1969)；Nature, 226 , 321(197
0）、等が挙げられる。
【０００３】これらの生理活性Ｃ−末端アミド化ペプチ
ドの製造方法としては、ペプチドのＣ−末端のカルボキ
シル基をアンモニアによりアミド化する方法〔Zhang Ho
ngliang ら、Yiyao Gongye 3 , 3(1983)；Chem.Abst.9
9, 639(1983) ；Vlassa M., Rev.Roum.Chim., 21 , 455
(1976) ；Rivaille Pierreら、Helv.Chim.Acta 54 ,355
(1971) ；Folkers Karlら、J.Med.Chem. 14, 475-6(197
1) ；Beyerman, H.Cら、Rect.Trav.Chim.Pays-Bus, 90
, 791(1971) ；Folkers Karlら、Chem.Abst., 79, 459
(1973) 〕、グリシンアミド又はプロリンアミドとの化
学的又は酵素的縮合反応による方法〔Muro Tetsuo ら、
Agric.Biol.Chem., 51, 1207(1987)；Flouret George,
J.Med.Chem., 13 , 843(1970) ；Flouret George, Che
m.Abst., 75, 246(1971) ；Wissmann Hans ら、Chem.Ab
st., 76, 449(1972) ；H.Chitoshiら、Biochem.Biophy
s.Res.Commun., 60 , 1345(1974)；Kurath P. ら、Hel
v. Chim.Acta., 56, 1656(1973)；Bienert Michael
ら、Chem.Abst.86, 455(1976) ；Bienert M., Pharmazi
e 32, 397(1977) 〕が知られている。
ドの製造方法としては、ペプチドのＣ−末端のカルボキ
シル基をアンモニアによりアミド化する方法〔Zhang Ho
ngliang ら、Yiyao Gongye 3 , 3(1983)；Chem.Abst.9
9, 639(1983) ；Vlassa M., Rev.Roum.Chim., 21 , 455
(1976) ；Rivaille Pierreら、Helv.Chim.Acta 54 ,355
(1971) ；Folkers Karlら、J.Med.Chem. 14, 475-6(197
1) ；Beyerman, H.Cら、Rect.Trav.Chim.Pays-Bus, 90
, 791(1971) ；Folkers Karlら、Chem.Abst., 79, 459
(1973) 〕、グリシンアミド又はプロリンアミドとの化
学的又は酵素的縮合反応による方法〔Muro Tetsuo ら、
Agric.Biol.Chem., 51, 1207(1987)；Flouret George,
J.Med.Chem., 13 , 843(1970) ；Flouret George, Che
m.Abst., 75, 246(1971) ；Wissmann Hans ら、Chem.Ab
st., 76, 449(1972) ；H.Chitoshiら、Biochem.Biophy
s.Res.Commun., 60 , 1345(1974)；Kurath P. ら、Hel
v. Chim.Acta., 56, 1656(1973)；Bienert Michael
ら、Chem.Abst.86, 455(1976) ；Bienert M., Pharmazi
e 32, 397(1977) 〕が知られている。
【０００４】しかしながら、前記の化学的方法において
は、保護されたＣ−末端カルボキシル基とアンモニアガ
スとを反応せしめる方法であり、この場合光学活性ペプ
チドのラセミ化を促進するため、ラセミ化を伴わずにＣ
−末端をアミド化することはできない。
は、保護されたＣ−末端カルボキシル基とアンモニアガ
スとを反応せしめる方法であり、この場合光学活性ペプ
チドのラセミ化を促進するため、ラセミ化を伴わずにＣ
−末端をアミド化することはできない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明はラセミ
化を伴わないでペプチドのＣ−末端アミド化を行うため
の新規な手段を提供しようとするものである。
化を伴わないでペプチドのＣ−末端アミド化を行うため
の新規な手段を提供しようとするものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく種々検討した結果、次の式（Ｉ）：
題を解決すべく種々検討した結果、次の式（Ｉ）：
【化３】 で示される化合物をアミノ基供与体として使用すること
により、Ｃ−末端カルボキシル基が保護されていないペ
プチドの該カルボキシル基を、ラセミ化を伴わないでア
ミド化できることを見出し、本発明を完成した。
により、Ｃ−末端カルボキシル基が保護されていないペ
プチドの該カルボキシル基を、ラセミ化を伴わないでア
ミド化できることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】従って本発明は、次の式（Ｉ）：
【化４】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、ベンジル基又はアルキル基
によりもしくはアルキル基と芳香族基とにより置換され
たシリル基を表わし；Ｒ2 は水素原子又はアミノ保護基
を表わす）により表わされるα−ヒドロキシグリシンア
ミド誘導体、及びその塩を提供する。
ニル基、低級アルキニル基、ベンジル基又はアルキル基
によりもしくはアルキル基と芳香族基とにより置換され
たシリル基を表わし；Ｒ2 は水素原子又はアミノ保護基
を表わす）により表わされるα−ヒドロキシグリシンア
ミド誘導体、及びその塩を提供する。
【０００８】本発明はさらに、前記のα−ヒドロキシグ
リシンアミド誘導体又はその塩の製造方法であって、次
の式（II）：
リシンアミド誘導体又はその塩の製造方法であって、次
の式（II）：
【化５】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）において定義したのと
同じ意味を有し、そしてＲ3 は水素原子又はカルボキシ
ル保護基である〕で表わされるα−ヒドロキシグリシン
誘導体を溶媒中アンモニアで処理し、所望によりアミノ
保護基を除去し、そして所望により得られた化合物をそ
の塩に転換することを特徴とする方法を提供する。
同じ意味を有し、そしてＲ3 は水素原子又はカルボキシ
ル保護基である〕で表わされるα−ヒドロキシグリシン
誘導体を溶媒中アンモニアで処理し、所望によりアミノ
保護基を除去し、そして所望により得られた化合物をそ
の塩に転換することを特徴とする方法を提供する。
【０００９】本発明はさらに、アミノ酸もしくはペプチ
ドを又はこれらの誘導体を前記のα−ヒドロキシグリシ
ン誘導体と反応せしめることを特徴とするＣ−末端アミ
ド化ペプチドの製造方法を提供する。
ドを又はこれらの誘導体を前記のα−ヒドロキシグリシ
ン誘導体と反応せしめることを特徴とするＣ−末端アミ
ド化ペプチドの製造方法を提供する。
【００１０】
【具体的な説明】本発明において、Ｒ1 の低級アルキル
基は６個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を有する
アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、分岐していてもよいペンチル
基又は分岐していてもよいヘキシル基である。
基は６個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を有する
アルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、ｔｅｒｔ−ブチル基、分岐していてもよいペンチル
基又は分岐していてもよいヘキシル基である。
【００１１】Ｒ1 の低級アルケニル基は、炭素原子数６
個以下、そして好ましくは４個以下のアルケニル基であ
り、例えばエテニル基、アリル基、任意の位置に二重結
合を有するブテニル基等である。Ｒ1 の低級アルキニル
基は、炭素原子数６個以下、そして好ましくは４個以下
のアルキニル基、例えばエチニル基、等である。
個以下、そして好ましくは４個以下のアルケニル基であ
り、例えばエテニル基、アリル基、任意の位置に二重結
合を有するブテニル基等である。Ｒ1 の低級アルキニル
基は、炭素原子数６個以下、そして好ましくは４個以下
のアルキニル基、例えばエチニル基、等である。
【００１２】Ｒ1 の低級アルキル基により置換されたシ
リル基は、１〜３個の低級アルキル基により置換された
シリル基であり、この場合の低級アルキル置換基は、Ｒ
1 について前に記載した低級アルキル基のいずれか、又
はそれらの組合せである。低級アルキル基により置換さ
れたシリル基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基である。アルキル及び芳香族基により置換され
たシリル基は、前記のアルキル基及びフェニル基により
置換されたシリル基であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル基である。
リル基は、１〜３個の低級アルキル基により置換された
シリル基であり、この場合の低級アルキル置換基は、Ｒ
1 について前に記載した低級アルキル基のいずれか、又
はそれらの組合せである。低級アルキル基により置換さ
れたシリル基は、好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル基である。アルキル及び芳香族基により置換され
たシリル基は、前記のアルキル基及びフェニル基により
置換されたシリル基であり、例えばｔｅｒｔ−ブチルジ
フェニルシリル基である。
【００１３】Ｒ2 のアミノ保護基としては、アミノ酸又
はペプチド化学の分野において常用されている保護基を
使用することができ、例えばオキシカルボニル型保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ−）、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）
−〕、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）、又
は２−ビフェニルイソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ
−）等；アシル型保護基、例えばＨＣＯ−、フタレート
基（Ｐｈｔ−）、又はｏ−ニトロフェニルチオ基（Ｎｐ
ｓ−）等；あるいはアルキル基保護基、例えばトリフェ
ニルメチル基（Ｔｒｔ−）等を用いることができる。
はペプチド化学の分野において常用されている保護基を
使用することができ、例えばオキシカルボニル型保護
基、例えばベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ−）、ｐ
−メトキシベンジルオキシカルボニル〔Ｚ（ＯＭｅ）
−〕、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ−）、又
は２−ビフェニルイソプロポキシカルボニル（Ｂｐｏｃ
−）等；アシル型保護基、例えばＨＣＯ−、フタレート
基（Ｐｈｔ−）、又はｏ−ニトロフェニルチオ基（Ｎｐ
ｓ−）等；あるいはアルキル基保護基、例えばトリフェ
ニルメチル基（Ｔｒｔ−）等を用いることができる。
【００１４】本発明のα−ヒドロキシグリシンアミド誘
導体の塩は酸付加塩であり、例えば無機塩、例えばハロ
ゲン化水素酸塩、例えば弗化水素酸塩、塩酸塩もくしは
臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩、あるい
は有機酸塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、等が挙げられる。
導体の塩は酸付加塩であり、例えば無機塩、例えばハロ
ゲン化水素酸塩、例えば弗化水素酸塩、塩酸塩もくしは
臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、又はリン酸塩、あるい
は有機酸塩、例えば蟻酸塩、酢酸塩、等が挙げられる。
【００１５】本発明の式（Ｉ）により示される化合物
は、例えば、次の式（II）
は、例えば、次の式（II）
【化６】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）において定義したのと
同じ意味を有し、そしてＲ3 は水素又はカルボニル保護
基である〕で表わされるα−ヒドロキシグリシン誘導体
を溶媒中でアンモニアで処理し、所望によりアミノ保護
基Ｒ2 を除去することにより製造することができる。
同じ意味を有し、そしてＲ3 は水素又はカルボニル保護
基である〕で表わされるα−ヒドロキシグリシン誘導体
を溶媒中でアンモニアで処理し、所望によりアミノ保護
基Ｒ2 を除去することにより製造することができる。
【００１６】カルボニル保護基Ｒ3 はアンモニアによる
処理によりアミノ基により置換され得る常用のカルボキ
シ保護基であり、例えば、低級アルキルオキシ基、例え
ばメトキシ基（−ＯＭｅ）、エトキシ基（−ＯＥｔ）、
ベンジルオキシ基（−ＯＢｚｌ）又はｔｅｒｔ−ブトキ
シ基（−ＯｔＢｕ）、あるいはアリールオキシ基、例え
ばｐ−ニトロフェノキシ基（−ＯＮｐ）、等である。
処理によりアミノ基により置換され得る常用のカルボキ
シ保護基であり、例えば、低級アルキルオキシ基、例え
ばメトキシ基（−ＯＭｅ）、エトキシ基（−ＯＥｔ）、
ベンジルオキシ基（−ＯＢｚｌ）又はｔｅｒｔ−ブトキ
シ基（−ＯｔＢｕ）、あるいはアリールオキシ基、例え
ばｐ−ニトロフェノキシ基（−ＯＮｐ）、等である。
【００１７】反応のための溶媒としては、低級アルコー
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エ
ーテル、例えばメチルエチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、等、常用の有機溶媒を使用
することができる。反応は式（II）で示される化合物を
前記の溶媒に溶解した溶液にアンモニアを、例えば−７
８℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃、例えば室温に
おいて、減圧下、常圧下又は加圧下で、吹き込むことに
より行うことができる。
ル、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、エ
ーテル、例えばメチルエチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、等、常用の有機溶媒を使用
することができる。反応は式（II）で示される化合物を
前記の溶媒に溶解した溶液にアンモニアを、例えば−７
８℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃、例えば室温に
おいて、減圧下、常圧下又は加圧下で、吹き込むことに
より行うことができる。
【００１８】この反応により、Ｒ2 がアミノ保護基であ
る本発明の化合物（Ｉ）が得られる。この化合物からＲ
2 のアミノ保護基を除去してＲ2 が水素である本発明の
化合物（Ｉ）を得るには、アミノ保護基Ｒ2 の種類に応
じて通常の脱保護処理を行えばよい。例えば保護基Ｒ2
がベンジルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル等である場合、水素化触媒、例えばパラ
ジウム／炭素等の存在下で水素ガスで処理することによ
り脱保護を行うことができる。また保護基Ｒ2 がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルである場合、塩酸／ジオキサン
により脱保護を行うことができる。本発明の化合物
（Ｉ）の塩は、例えば前記脱保護処理を、酸、例えば塩
酸の存在下で行なうことにより製造することができる。
る本発明の化合物（Ｉ）が得られる。この化合物からＲ
2 のアミノ保護基を除去してＲ2 が水素である本発明の
化合物（Ｉ）を得るには、アミノ保護基Ｒ2 の種類に応
じて通常の脱保護処理を行えばよい。例えば保護基Ｒ2
がベンジルオキシカルボニル、Ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル等である場合、水素化触媒、例えばパラ
ジウム／炭素等の存在下で水素ガスで処理することによ
り脱保護を行うことができる。また保護基Ｒ2 がｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルである場合、塩酸／ジオキサン
により脱保護を行うことができる。本発明の化合物
（Ｉ）の塩は、例えば前記脱保護処理を、酸、例えば塩
酸の存在下で行なうことにより製造することができる。
【００１９】中間体化合物（II）の内Ｒ1 が水素原子で
ない化合物は、例えば次の２つの方法により製造するこ
とができる。１つは式（II）で示される化合物の内Ｒ1
が水素である化合物に水素以外のＲ1 を導入することに
より製造することができる。水素以外の基Ｒ1 の導入
は、対応する基の官能性誘導体、例えばハロゲン誘導体
により行うことができる。例えば低級アルキル置換シリ
ル基の導入のためにはシリル基のハロゲン化物により、
例えばｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリル基の導入には
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いることがで
きる。この反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中０℃
〜３０℃の温度において行うことができる。
ない化合物は、例えば次の２つの方法により製造するこ
とができる。１つは式（II）で示される化合物の内Ｒ1
が水素である化合物に水素以外のＲ1 を導入することに
より製造することができる。水素以外の基Ｒ1 の導入
は、対応する基の官能性誘導体、例えばハロゲン誘導体
により行うことができる。例えば低級アルキル置換シリ
ル基の導入のためにはシリル基のハロゲン化物により、
例えばｔｅｒｔ−ブトキシジメチルシリル基の導入には
塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを用いることがで
きる。この反応はジメチルホルムアミド等の溶媒中０℃
〜３０℃の温度において行うことができる。
【００２０】また、低級アルケニル又は低級アルキニル
基の導入のためには対応するアルケン又はアルキンのハ
ロゲン誘導体を用いることができ、例えばアリル基の導
入のためには、酸化銀のごとき触媒の存在下ヨウ化アリ
ルのごときハロゲン化アリルを用いて行うことができ
る。この反応は、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒
中、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃におい
て行うことができる。
基の導入のためには対応するアルケン又はアルキンのハ
ロゲン誘導体を用いることができ、例えばアリル基の導
入のためには、酸化銀のごとき触媒の存在下ヨウ化アリ
ルのごときハロゲン化アリルを用いて行うことができ
る。この反応は、例えばジメチルホルムアミド等の溶媒
中、−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃におい
て行うことができる。
【００２１】Ｒ1 が水素でない中間体化合物（II）を製
造するための他の方法は、Ｒ1 及びＲ3 が共に水素原子
である式（II）の化合物を、低級アルコール、例えばメ
タノール又はエタノールを溶媒として用いて塩化チオニ
ルにより処理する方法であり、この場合にはＲ1 及びＲ
3 が同一であり且つ前記低級アルコール溶媒に対応する
低級アルキル基である式（II）の化合物が得られる。こ
の反応は−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃に
おいて行うことができる。
造するための他の方法は、Ｒ1 及びＲ3 が共に水素原子
である式（II）の化合物を、低級アルコール、例えばメ
タノール又はエタノールを溶媒として用いて塩化チオニ
ルにより処理する方法であり、この場合にはＲ1 及びＲ
3 が同一であり且つ前記低級アルコール溶媒に対応する
低級アルキル基である式（II）の化合物が得られる。こ
の反応は−１０℃〜４０℃、好ましくは０℃〜２５℃に
おいて行うことができる。
【００２２】Ｒ1 が水素である式（II）の中間体は、例
えば次の２つの方法により製造することができる。一方
の方法によれば、グリセルアルデヒドＣＨＯ−ＣＯＯＨ
をアミノ保護基Ｒ2 により保護されたアミンＲ2 ＮＨ2
と反応せしめることにより得られる。この反応は、例え
ばアセトン、エーテル等の溶媒中で２０℃〜７５℃に
て、例えばPhilip X.Masciantonio ら、米国特許Ｎｏ．
３，６６８，１２１；Stanlen D.Young ら、J.Am.Chem.
Soc.111 , 1933(1989)により記載されている方法により
行うことができる。この場合、Ｒ1 及びＲ3 が共に水素
原子である式（II）の化合物が得られる。
えば次の２つの方法により製造することができる。一方
の方法によれば、グリセルアルデヒドＣＨＯ−ＣＯＯＨ
をアミノ保護基Ｒ2 により保護されたアミンＲ2 ＮＨ2
と反応せしめることにより得られる。この反応は、例え
ばアセトン、エーテル等の溶媒中で２０℃〜７５℃に
て、例えばPhilip X.Masciantonio ら、米国特許Ｎｏ．
３，６６８，１２１；Stanlen D.Young ら、J.Am.Chem.
Soc.111 , 1933(1989)により記載されている方法により
行うことができる。この場合、Ｒ1 及びＲ3 が共に水素
原子である式（II）の化合物が得られる。
【００２３】Ｒ1 が水素である式（II）の中間体を製造
するための他の方法は、次の式（III ）：
するための他の方法は、次の式（III ）：
【化７】 〔式中、Ｒ3 は式（II）において定義したのと同じ意味
を有し、そしてＲ4 は低級アルキル基を表わす〕により
示される化合物を、アミノ保護基Ｒ2 により保護された
アミンＲ2 ＮＨ2 と反応せしめる方法である。この反応
は、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中で２０℃〜８
０℃の温度、例えば使用した溶媒の還流温度において行
うことができる。なお、前記Ｒ4 の低級アルキル基はＲ
1 の低級アルキル基と同じ意味を有する。
を有し、そしてＲ4 は低級アルキル基を表わす〕により
示される化合物を、アミノ保護基Ｒ2 により保護された
アミンＲ2 ＮＨ2 と反応せしめる方法である。この反応
は、例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中で２０℃〜８
０℃の温度、例えば使用した溶媒の還流温度において行
うことができる。なお、前記Ｒ4 の低級アルキル基はＲ
1 の低級アルキル基と同じ意味を有する。
【００２４】こうした得られた、式（Ｉ）で示される本
発明のヒドロキシグリシン誘導体を用いてペプチド又は
アミノ酸誘導体のＣ−末端のアミド化を行うことができ
る。このためには、式（Ｉ）の化合物と、Ｃ−末端が保
護されていないペプチドとを、非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサンメチルリ
ン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等の中で、脱水縮合剤、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミ
ド（ＷＳＣＤ）の存在下で反応させる。反応は、好まし
くは−５０℃〜室温の範囲内で行う。
発明のヒドロキシグリシン誘導体を用いてペプチド又は
アミノ酸誘導体のＣ−末端のアミド化を行うことができ
る。このためには、式（Ｉ）の化合物と、Ｃ−末端が保
護されていないペプチドとを、非プロトン性溶媒、例え
ばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサンメチルリ
ン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）等の中で、脱水縮合剤、例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミ
ド（ＷＳＣＤ）の存在下で反応させる。反応は、好まし
くは−５０℃〜室温の範囲内で行う。
【００２５】この方法は、例えば、Ｃ−末端がアミド化
された生理活性ペプチド、例えばメラニン細胞刺激ホル
モン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン、カルシトニン類、例えばヒトカルシトニン、サケカ
ルシトニン等の製造のために使用することができる。
された生理活性ペプチド、例えばメラニン細胞刺激ホル
モン放出抑制ホルモン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモ
ン、カルシトニン類、例えばヒトカルシトニン、サケカ
ルシトニン等の製造のために使用することができる。
【００２６】次に、実施例により本発明をさらに具体的
に説明する。実施例１． １−１ α−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグ
リシンメチルエステル（４．１１ｇ，２０mmol) とイミ
ダゾールを室温でＤＭＦにとかし０℃に冷却した。更に
その溶液にその温度で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルを加え、１０分間攪拌した。溶液を室温に戻して１
時間攪拌した後、飽和食塩水を加え酢酸エチルにより抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。
に説明する。実施例１． １−１ α−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグ
リシンメチルエステル（４．１１ｇ，２０mmol) とイミ
ダゾールを室温でＤＭＦにとかし０℃に冷却した。更に
その溶液にその温度で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リルを加え、１０分間攪拌した。溶液を室温に戻して１
時間攪拌した後、飽和食塩水を加え酢酸エチルにより抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去した。
【００２７】得られた油状物質をエタノール（５０ml）
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、さらにエ
タノールを留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、目的とするα−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルグリシンアミド（６．１０ｇ，ｑｕａ
ｎｔ．）を得た。1HNHR δ(CDCl3) 0.16(s,3H), 0.21
(s,3H), 0.92(s,9H), 5.46(d,1H,J=9Hz), 5.63(d,1H,J=
9Hz), 6.22-6.82(br,2H)
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、さらにエ
タノールを留去して得た粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、目的とするα−ｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニルグリシンアミド（６．１０ｇ，ｑｕａ
ｎｔ．）を得た。1HNHR δ(CDCl3) 0.16(s,3H), 0.21
(s,3H), 0.92(s,9H), 5.46(d,1H,J=9Hz), 5.63(d,1H,J=
9Hz), 6.22-6.82(br,2H)
【００２８】１−２ 前記１−１の出発物質であるα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステルは次
の様にして製造した。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２．８３ｇ，２３．６mmol）とグリオキシル酸一水和
物（２．０２ｇ，２１．５mmol）をアセトン（５０ml）
に溶かし、一昼夜還流した。次にその溶液を０℃に冷却
し、その温度で過剰のジアゾメタン−エーテル溶液と処
理し、溶媒を留去した。
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステルは次
の様にして製造した。カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（２．８３ｇ，２３．６mmol）とグリオキシル酸一水和
物（２．０２ｇ，２１．５mmol）をアセトン（５０ml）
に溶かし、一昼夜還流した。次にその溶液を０℃に冷却
し、その温度で過剰のジアゾメタン−エーテル溶液と処
理し、溶媒を留去した。
【００２９】その後飽和食塩水を加えクロロホルムによ
り抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、目的とするα−ヒドロキシ
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエ
ステル（２．５６ｇ，５８％）を得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.46(s,9H),1.65(br s,1H), 3.84(s,3
H), 5.27-5.52(br,1H),5.59-5.90(br,1H) IR(NaCl) 1755(s), 1690(s), 1528(s)cm-1
り抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒
を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、目的とするα−ヒドロキシ
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエ
ステル（２．５６ｇ，５８％）を得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.46(s,9H),1.65(br s,1H), 3.84(s,3
H), 5.27-5.52(br,1H),5.59-5.90(br,1H) IR(NaCl) 1755(s), 1690(s), 1528(s)cm-1
【００３０】１−３ 前記１−１の出発物質であるα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステルを、
１−２とは別の方法によって製造した。カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１１．３５ｇ，９５．０mmol）と１−
ヒドロキシ−１−メトキシ酢酸メチルエステル（１４．
３５ｇ，１１９．５mmol）を無水ＴＨＦ（５０ml）に溶
かして一昼夜還流した。その後いったん室温に戻して１
−ヒドロキシ−１−メトキシ酢酸メチルエステル（１．
１５ｇ，９．６mmol）を加え、更に８時間還流した。反
応溶液が室温に戻るまで放置した後、溶媒を留去し得ら
れた粗生成物をクロロホルム−ヘキサン溶液から再結晶
して、純粋なα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグリシンメチルエステル（１６．４２ｇ，８
４％）を得た。
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステルを、
１−２とは別の方法によって製造した。カルバミン酸ｔ
ｅｒｔ−ブチル（１１．３５ｇ，９５．０mmol）と１−
ヒドロキシ−１−メトキシ酢酸メチルエステル（１４．
３５ｇ，１１９．５mmol）を無水ＴＨＦ（５０ml）に溶
かして一昼夜還流した。その後いったん室温に戻して１
−ヒドロキシ−１−メトキシ酢酸メチルエステル（１．
１５ｇ，９．６mmol）を加え、更に８時間還流した。反
応溶液が室温に戻るまで放置した後、溶媒を留去し得ら
れた粗生成物をクロロホルム−ヘキサン溶液から再結晶
して、純粋なα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニルグリシンメチルエステル（１６．４２ｇ，８
４％）を得た。
【００３１】実施例２．前記１−２又は１−３に従って
製造したα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルグリシンメチルエステル（１．２１ｇ，５．９mm
ol）をＤＭＦ（１０ml）に溶かし、室温で酸化銀（１．
０４ｇ，４．５mmol）及びヨウ化ベンジル（１．９９
ｇ，９．１mmol）を加えた。そのまま室温で一昼夜攪拌
した後、沈澱をろ別し母液に水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより粗精製した。
製造したα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルグリシンメチルエステル（１．２１ｇ，５．９mm
ol）をＤＭＦ（１０ml）に溶かし、室温で酸化銀（１．
０４ｇ，４．５mmol）及びヨウ化ベンジル（１．９９
ｇ，９．１mmol）を加えた。そのまま室温で一昼夜攪拌
した後、沈澱をろ別し母液に水を加えて酢酸エチルで抽
出した。抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより粗精製した。
【００３２】得られた油状物質をエタノール（５０ml）
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、溶媒を留
去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、α−ベンジルオキシ−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンアミド（０．３９７
ｇ，２２％）を得た。 m.p. 115−120 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.44(s,9H), 4.61(d,1H,J=11.3Hz),
4.79(d,1H,J=11.3Hz), 5.4(d,1H,J=9.0Hz), 5.75(brd,1
H,J=9.0Hz), 6.00(br,1H), 6.52(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1698(s), 1664(s), 1502(s), 732(m), 695
(m) cm-1 元素分析値 (C14H20O4N2):Cacld.C:59.99, H:7.19, N:
9.99 Obsd. C:59.94, H:7.33, N:10.28
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、溶媒を留
去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、α−ベンジルオキシ−Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンアミド（０．３９７
ｇ，２２％）を得た。 m.p. 115−120 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.44(s,9H), 4.61(d,1H,J=11.3Hz),
4.79(d,1H,J=11.3Hz), 5.4(d,1H,J=9.0Hz), 5.75(brd,1
H,J=9.0Hz), 6.00(br,1H), 6.52(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1698(s), 1664(s), 1502(s), 732(m), 695
(m) cm-1 元素分析値 (C14H20O4N2):Cacld.C:59.99, H:7.19, N:
9.99 Obsd. C:59.94, H:7.33, N:10.28
【００３３】実施例３．前記１−２又は１−３に従って
製造したα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルグリシンメチルエステル（２．０７ｇ，１０．１
mmol）をＤＭＦ（２０ml）に溶かし、室温で酸化銀
（１．３９ｇ，６．０mmol）及びヨウ化アリル（１．２
ml，１２．９mmol）を加えた。そのまま室温で一昼夜攪
拌した後、沈澱をろ別し母液に水を加えて酢酸エチルで
抽出した。抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して更にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにより抽出し反応副生成物であるヨウ素
を取り除いた。
製造したα−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニルグリシンメチルエステル（２．０７ｇ，１０．１
mmol）をＤＭＦ（２０ml）に溶かし、室温で酸化銀
（１．３９ｇ，６．０mmol）及びヨウ化アリル（１．２
ml，１２．９mmol）を加えた。そのまま室温で一昼夜攪
拌した後、沈澱をろ別し母液に水を加えて酢酸エチルで
抽出した。抽出溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去して更にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルにより抽出し反応副生成物であるヨウ素
を取り除いた。
【００３４】得られた油状物質をエタノール（５０ml）
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、溶媒を留
去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、α−アリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルグリシンアミド（０．６２５ｇ，
２７％）を得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.45(s,9H), 4.14(dd,2H,J=7.2,1.8H
z), 5.11-5.56(m,3H), 5.70-6.20(m,2H), 6.33-7.01(m,
2H) IR(CDCl3) 2975(w), 1705(s, br), 1498(m), 990(sh.
w) cm -1
に溶かしその溶液に０℃で過剰のアンモニアを吹き込ん
だ後、余剰のアンモニアを減圧下で取り除き、溶媒を留
去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、α−アリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルグリシンアミド（０．６２５ｇ，
２７％）を得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.45(s,9H), 4.14(dd,2H,J=7.2,1.8H
z), 5.11-5.56(m,3H), 5.70-6.20(m,2H), 6.33-7.01(m,
2H) IR(CDCl3) 2975(w), 1705(s, br), 1498(m), 990(sh.
w) cm -1
【００３５】実施例４． ４−１ α−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ン（４．４４ｇ，１９．７mmol）をメタノール（２０m
l）に溶かした溶液に、０℃で塩化チオニル（２．９m
l，４０．０mmol）を滴下してその温度で３０分攪拌
し、さらに室温で２時間攪拌した。その後溶媒を留去し
得られた粗生成物をメタノール（５０ml）に溶かした溶
液を０℃に冷却し、過剰のアンモニアを吹き込んだ。
ン（４．４４ｇ，１９．７mmol）をメタノール（２０m
l）に溶かした溶液に、０℃で塩化チオニル（２．９m
l，４０．０mmol）を滴下してその温度で３０分攪拌
し、さらに室温で２時間攪拌した。その後溶媒を留去し
得られた粗生成物をメタノール（５０ml）に溶かした溶
液を０℃に冷却し、過剰のアンモニアを吹き込んだ。
【００３６】反応終了後、余剰のアンニモアを減圧下で
除去し溶媒を留去して得た白色結晶を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、α−メトキシ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンアミド（３．４
２ｇ，７３％）を得た。 m.p. 110−112 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 3.44(s,3H), 5.16(s,2H), 5.31(d,1H,
J=8.8Hz), 5.45-5.98(br,2H), 6.28-6.68(br,1H), 7.36
(s,5H) IR(NaCl) 1680(s. br), 1540(s), 1520(s), 860(m), 7
00(m) cm-1 元素分析値 (C11H14O4N2):Calcd.C:55.46, H:5.92, N:1
1.76 Obsd. C:55.70, H:5.94, N:11.58
除去し溶媒を留去して得た白色結晶を、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して、α−メトキシ−
Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンアミド（３．４
２ｇ，７３％）を得た。 m.p. 110−112 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 3.44(s,3H), 5.16(s,2H), 5.31(d,1H,
J=8.8Hz), 5.45-5.98(br,2H), 6.28-6.68(br,1H), 7.36
(s,5H) IR(NaCl) 1680(s. br), 1540(s), 1520(s), 860(m), 7
00(m) cm-1 元素分析値 (C11H14O4N2):Calcd.C:55.46, H:5.92, N:1
1.76 Obsd. C:55.70, H:5.94, N:11.58
【００３７】４−２ 前記１−４における出発物質α−ヒドロキシ−Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルグリシンは次のようにして製造し
た。カルバミン酸ベンジル（３０．２４ｇ，０．２mol)
とグリオキシル酸一水和物（２０．２６ｇ，０．２２mo
l)をジエチルエーテル（２００ml）に溶かし、室温で一
昼夜攪拌した後、生成した結晶をろ過、続くエーテル洗
浄によって純粋なα−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシン（３３．７８ｇ，７５％）を得た。 m.p. 200−205 ℃（分解）1 HNMR δ(CD3OD) 5.12(s,2H), 5.40(s,1H), 7.34(s,5H)
ジルオキシカルボニルグリシンは次のようにして製造し
た。カルバミン酸ベンジル（３０．２４ｇ，０．２mol)
とグリオキシル酸一水和物（２０．２６ｇ，０．２２mo
l)をジエチルエーテル（２００ml）に溶かし、室温で一
昼夜攪拌した後、生成した結晶をろ過、続くエーテル洗
浄によって純粋なα−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシン（３３．７８ｇ，７５％）を得た。 m.p. 200−205 ℃（分解）1 HNMR δ(CD3OD) 5.12(s,2H), 5.40(s,1H), 7.34(s,5H)
【００３８】実施例５．前記４−２に従って製造したα
−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリンシ
（２．２６ｇ，１０．０mmol）をエタノール（２０ml）
に溶かした溶液に、−１０℃で塩化チオニル（２ml，２
７．４mmol) を滴下し、室温で一昼夜攪拌した。その後
溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、α−エトキシ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルグリシンエチルエステル
（２．８１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 m.p. 66 −68℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.22(t,3H,J=7.2Hz), 1.30(t,3H,J=7.
2Hz), 3.70(q,2H,J=7.2Hz), 4.24(q,2H,J=7.2Hz), 5.15
(s,2H), 5.33(d,1H,J=9.7Hz), 5.93(brd,1H,J=9.7Hz),
7.35(s,5H) IR(NaCl) 1740(s), 1700(s), 1540(s), 760(m), 700
(m) cm-1 元素分析値 (C14H19O5N): Calcd. C:59.78, H:6.81, N:
4.98 Obsd. C:60.03, H:6.88, N:4.89
−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリンシ
（２．２６ｇ，１０．０mmol）をエタノール（２０ml）
に溶かした溶液に、−１０℃で塩化チオニル（２ml，２
７．４mmol) を滴下し、室温で一昼夜攪拌した。その後
溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、α−エトキシ−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルグリシンエチルエステル
（２．８１ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。 m.p. 66 −68℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.22(t,3H,J=7.2Hz), 1.30(t,3H,J=7.
2Hz), 3.70(q,2H,J=7.2Hz), 4.24(q,2H,J=7.2Hz), 5.15
(s,2H), 5.33(d,1H,J=9.7Hz), 5.93(brd,1H,J=9.7Hz),
7.35(s,5H) IR(NaCl) 1740(s), 1700(s), 1540(s), 760(m), 700
(m) cm-1 元素分析値 (C14H19O5N): Calcd. C:59.78, H:6.81, N:
4.98 Obsd. C:60.03, H:6.88, N:4.89
【００３９】実施例６．前記４−２に従って製造したα
−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（２．２６ｇ，１０．０mmol）をイソプロピルアルコー
ル（２０ml）に溶かした溶液に、−１０℃で塩化チオニ
ル（２ml，２７．４mmol）を滴下し、室温で一昼夜攪拌
した。その後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、α−イ
ソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
イソプロピルエステル（３．１０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を
得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.16-1.37(m,12H), 3.87-4.22(m,1H),
4.57-5.20(m,1H), 5.14(s,2H), 5.33(d,1H,J=9.7Hz),
5.93(brd,1H,J=9.7Hz), 7.35(s,5H) IR(Neat) 1728(s,br), 1508(m), 740(m) cm-1
−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
（２．２６ｇ，１０．０mmol）をイソプロピルアルコー
ル（２０ml）に溶かした溶液に、−１０℃で塩化チオニ
ル（２ml，２７．４mmol）を滴下し、室温で一昼夜攪拌
した。その後溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、α−イ
ソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
イソプロピルエステル（３．１０ｇ，ｑｕａｎｔ．）を
得た。1 HNMR δ(CDCl3) 1.16-1.37(m,12H), 3.87-4.22(m,1H),
4.57-5.20(m,1H), 5.14(s,2H), 5.33(d,1H,J=9.7Hz),
5.93(brd,1H,J=9.7Hz), 7.35(s,5H) IR(Neat) 1728(s,br), 1508(m), 740(m) cm-1
【００４０】実施例７．実施例５に従って製造したα−
エトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンエチ
ルエステル（２．２９ｇ，８．１mmol）をエタノール
（８０ml）に溶かし、０℃に冷却してその温度で過剰の
アンモニアを吹き込んだ。反応終了後、余剰のアンモニ
アを減圧下で除去し溶媒を留去して得た白色結晶をヘキ
サン−酢酸エチル混合溶液で洗浄し、純粋なα−エトキ
シ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンアミド
（１．５１ｇ，７７％）を得た。 m.p. 119−121 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.23(t,3H,J=7.1Hz), 3.50-3.90(m,2
H), 5.14(s,2H), 5.37(d,1H,J=9.0Hz), 5.65-5.96(br,2
H), 6.41-6.71(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1680(s), 1664(s), 1542(m), 1524(m), 760
(w), 740(w), 700(m) cm -1 元素分析値 (C12H16O4N2): Calcd. C:57.13, H:6.39,
N:11.10 Obsd. C:57.09, H:6.34, N:11.37
エトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンエチ
ルエステル（２．２９ｇ，８．１mmol）をエタノール
（８０ml）に溶かし、０℃に冷却してその温度で過剰の
アンモニアを吹き込んだ。反応終了後、余剰のアンモニ
アを減圧下で除去し溶媒を留去して得た白色結晶をヘキ
サン−酢酸エチル混合溶液で洗浄し、純粋なα−エトキ
シ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシンアミド
（１．５１ｇ，７７％）を得た。 m.p. 119−121 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.23(t,3H,J=7.1Hz), 3.50-3.90(m,2
H), 5.14(s,2H), 5.37(d,1H,J=9.0Hz), 5.65-5.96(br,2
H), 6.41-6.71(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1680(s), 1664(s), 1542(m), 1524(m), 760
(w), 740(w), 700(m) cm -1 元素分析値 (C12H16O4N2): Calcd. C:57.13, H:6.39,
N:11.10 Obsd. C:57.09, H:6.34, N:11.37
【００４１】実施例８．実施例６に従って製造したα−
イソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ンイソプロピルエステル（２．４８ｇ，８．０mmol）を
エタノール（４０ml）に溶かし、０℃に冷却してその温
度で過剰のアンモニアを５時間吹き込みさらにアンモニ
ア飽和状態で二日間攪拌した。反応終了後、余剰のアン
モニアを減圧下で除去し溶媒を留去して得た白色結晶を
ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で洗浄し、純粋なα−イ
ソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
アミド（１．６４ｇ，７７％）を得た。 m.p. 111−113 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.18(d,3H,J=4.4Hz), 1.25(d,3H,J=4.
4Hz), 3.81-4.20(m,1H),5.15(s,2H), 5.44(d,1H,J=9.0H
z), 5.53-5.86(br,2H), 6.37-6.73(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1668(s), 1660(s), 1538(m), 1530(m), 760
(w), 740(w), 700(m) cm -1 元素分析値 (C13H18O4N2): Calcd. C:58.63, H:6.81,
N:10.52 Obsd. C:58.60, H:6.82, N:10.54
イソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシ
ンイソプロピルエステル（２．４８ｇ，８．０mmol）を
エタノール（４０ml）に溶かし、０℃に冷却してその温
度で過剰のアンモニアを５時間吹き込みさらにアンモニ
ア飽和状態で二日間攪拌した。反応終了後、余剰のアン
モニアを減圧下で除去し溶媒を留去して得た白色結晶を
ヘキサン−酢酸エチル混合溶液で洗浄し、純粋なα−イ
ソプロポキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン
アミド（１．６４ｇ，７７％）を得た。 m.p. 111−113 ℃1 HNMR δ(CDCl3) 1.18(d,3H,J=4.4Hz), 1.25(d,3H,J=4.
4Hz), 3.81-4.20(m,1H),5.15(s,2H), 5.44(d,1H,J=9.0H
z), 5.53-5.86(br,2H), 6.37-6.73(br,1H), 7.35(s,5H) IR(NaCl) 1668(s), 1660(s), 1538(m), 1530(m), 760
(w), 740(w), 700(m) cm -1 元素分析値 (C13H18O4N2): Calcd. C:58.63, H:6.81,
N:10.52 Obsd. C:58.60, H:6.82, N:10.54
【００４２】実施例９．実施例１（１−１）に従って製
造したα−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンアミド（５．
０８ｇ，１６．７mmol）をジオキサン（１０ml）に溶か
し、０℃に冷却して４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１７m
l）を加え、その温度で１時間攪拌した。反応を完結さ
せるために更にその温度で４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液
を加え、室温まで温度を上げて１時間攪拌した。その後
溶液にジエチルエーテルを加え、生成物をできるだけ沈
澱させてろ過し、更にエーテルで洗浄した後、沈澱を減
圧下で乾燥し純粋なα−ヒドロキシグリシンアミド塩酸
塩（１．８６ｇ，８８％）を得た。1 HNMR δ(DMSO-d6) 4.99(br s,1H), 7.62-8.03(br,2H),
8.32-8.85(br,3H) IR(KBr) 1686(s), 1581(m), 1546(m),1477(s), 843(m)
cm-1
造したα−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシンアミド（５．
０８ｇ，１６．７mmol）をジオキサン（１０ml）に溶か
し、０℃に冷却して４Ｎ塩酸／ジオキサン溶液（１７m
l）を加え、その温度で１時間攪拌した。反応を完結さ
せるために更にその温度で４Ｎ−塩酸／ジオキサン溶液
を加え、室温まで温度を上げて１時間攪拌した。その後
溶液にジエチルエーテルを加え、生成物をできるだけ沈
澱させてろ過し、更にエーテルで洗浄した後、沈澱を減
圧下で乾燥し純粋なα−ヒドロキシグリシンアミド塩酸
塩（１．８６ｇ，８８％）を得た。1 HNMR δ(DMSO-d6) 4.99(br s,1H), 7.62-8.03(br,2H),
8.32-8.85(br,3H) IR(KBr) 1686(s), 1581(m), 1546(m),1477(s), 843(m)
cm-1
【００４３】実施例１０．実施例４（４−１）に従って
製造したα−メトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシンアミド（０．２４ｇ，１．０mmol）をメタノー
ルに溶かし、室温で１２Ｎの塩酸（０．１ml）及びパラ
ジウム−炭素（５０mg）を加え水素雰囲気下で、３０分
攪拌した。その後パラジウム−炭素をろ別し、母液の溶
媒を留去することにより目的とするα−メトキシグリシ
ンアミド塩酸塩（０．１４ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。1 HNMR δ(CD3OD) 3.35(s,3H), 5.01(s,1H)13 CNMRδ(CD3OD) 42.1, 84.3(d,J=159.8Hz), 170.3
製造したα−メトキシ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
グリシンアミド（０．２４ｇ，１．０mmol）をメタノー
ルに溶かし、室温で１２Ｎの塩酸（０．１ml）及びパラ
ジウム−炭素（５０mg）を加え水素雰囲気下で、３０分
攪拌した。その後パラジウム−炭素をろ別し、母液の溶
媒を留去することにより目的とするα−メトキシグリシ
ンアミド塩酸塩（０．１４ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。1 HNMR δ(CD3OD) 3.35(s,3H), 5.01(s,1H)13 CNMRδ(CD3OD) 42.1, 84.3(d,J=159.8Hz), 170.3
【００４４】実施例１１． アミノ酸のアミド化 実施例９に従って製造したα−ヒドロキシグリシンアミ
ド塩酸塩（７２．６mg，０．５７mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−フェニルアラニン（１２５．８
mg，０．４８mmol）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（７８mg，０．５８mmol）をジメチルホルムアミ
ド（４ml）に溶かし、−１０℃に冷却して水溶性カルボ
ジイミド（０．１ml，０．５５mmol）を滴下し０℃まで
温度を上げて２時間攪拌した。
ド塩酸塩（７２．６mg，０．５７mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−フェニルアラニン（１２５．８
mg，０．４８mmol）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール（７８mg，０．５８mmol）をジメチルホルムアミ
ド（４ml）に溶かし、−１０℃に冷却して水溶性カルボ
ジイミド（０．１ml，０．５５mmol）を滴下し０℃まで
温度を上げて２時間攪拌した。
【００４５】その後水を加えてクロロホルムで抽出し有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、得ら
れた粗生成物を分取用ＴＬＣを用いて精製し、目的とす
るＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニルアラニ
ンアミド（３８mg，３０％）を得た。 m.p. 142−149 ℃ 〔α〕D ＝＋16.5°(EtOH , c=1.17)1 HNMR δ(CDC13) 1.40(s,2H), 3.07(d,2H,J=6.8Hz), 4.
36(dt,1H,J=7.9,6.9), 4.92-5.20(brd,1H), 5.32-5.59
(br,1H), 5.59-5.93(br,1H), 7.25(s,5H)
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、得ら
れた粗生成物を分取用ＴＬＣを用いて精製し、目的とす
るＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−フェニルアラニ
ンアミド（３８mg，３０％）を得た。 m.p. 142−149 ℃ 〔α〕D ＝＋16.5°(EtOH , c=1.17)1 HNMR δ(CDC13) 1.40(s,2H), 3.07(d,2H,J=6.8Hz), 4.
36(dt,1H,J=7.9,6.9), 4.92-5.20(brd,1H), 5.32-5.59
(br,1H), 5.59-5.93(br,1H), 7.25(s,5H)
【００４６】実施例１２． アミノ酸のアミド化 実施例９に従って製造したα−ヒドロキシグリシンアミ
ド塩酸塩（０．１２２ｇ，９．６mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−プロリン（０．１６９ｇ，０．
７９mmol）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．１２９ｇ，０．９５mmol）をジメチルホルムアミ
ド（５ml）に溶かし、−１０℃に冷却して水溶性カルボ
ジイミド（０．１ml，０．５５mmol）を滴下した。その
温度で５分間攪拌した後、０℃まで温度を上げてさらに
４時間攪拌した。
ド塩酸塩（０．１２２ｇ，９．６mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−プロリン（０．１６９ｇ，０．
７９mmol）、及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
（０．１２９ｇ，０．９５mmol）をジメチルホルムアミ
ド（５ml）に溶かし、−１０℃に冷却して水溶性カルボ
ジイミド（０．１ml，０．５５mmol）を滴下した。その
温度で５分間攪拌した後、０℃まで温度を上げてさらに
４時間攪拌した。
【００４７】その後食塩水を加えてクロロホルムで抽出
し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−プロリンアミド（０．０８１ｇ，４８％）を
得た。 m.p. 104−106 ℃ 〔α〕D ＝−40.5°(EtOH , C=1.1)1 HNMR δ(CDC13) 1.40(s,9H), 1.65-2.48(m,4H), 3.27-
3.63(brt,2H), 4.18-4.41(br,1H), 5.88-7.02(br,2H)
し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−プロリンアミド（０．０８１ｇ，４８％）を
得た。 m.p. 104−106 ℃ 〔α〕D ＝−40.5°(EtOH , C=1.1)1 HNMR δ(CDC13) 1.40(s,9H), 1.65-2.48(m,4H), 3.27-
3.63(brt,2H), 4.18-4.41(br,1H), 5.88-7.02(br,2H)
【００４８】実施例１３． トリペプチドのアミド化 実施例９に従って製造したα−ヒドロキシグリシンアミ
ド塩酸塩（０．５８ｇ，４．６mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グ
リシン（１．３７ｇ，４．２mmol）、及びＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０．６３ｇ，４．７mmol）をジ
メチルホルムアミド（１５ml）に溶かし、−１０℃に冷
却して水溶性カルボジイミド（０．８５ml，４．６mmo
l）を滴下した。その温度で２０分間攪拌した後、０℃
まで温度を上げてさらに一昼夜攪拌した。
ド塩酸塩（０．５８ｇ，４．６mmol）、Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グ
リシン（１．３７ｇ，４．２mmol）、及びＮ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール（０．６３ｇ，４．７mmol）をジ
メチルホルムアミド（１５ml）に溶かし、−１０℃に冷
却して水溶性カルボジイミド（０．８５ml，４．６mmo
l）を滴下した。その温度で２０分間攪拌した後、０℃
まで温度を上げてさらに一昼夜攪拌した。
【００４９】その後食塩水を加えてクロロホルムで抽出
し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミ
ド（０．７２６ｇ，５３％）を得た。 m.p. 119−121 ℃ 〔α〕D ＝−51.0°(DMF, C=0.73)1 HNMR δ(CDC13) 0.91(d,3H,J=5.4Hz), 0.95(d,3H,J=5.
4Hz),1.46(s,9H), 1.20-2.45(m.7H), 3.45(t,2H,J=6.6H
z), 3.91(brd,2H,J=5.93Hz), 4.08-4.53(m.2H),5.78(b
s,1H), 6.76(bs,1H), 7.03(bs,1H)
し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミ
ド（０．７２６ｇ，５３％）を得た。 m.p. 119−121 ℃ 〔α〕D ＝−51.0°(DMF, C=0.73)1 HNMR δ(CDC13) 0.91(d,3H,J=5.4Hz), 0.95(d,3H,J=5.
4Hz),1.46(s,9H), 1.20-2.45(m.7H), 3.45(t,2H,J=6.6H
z), 3.91(brd,2H,J=5.93Hz), 4.08-4.53(m.2H),5.78(b
s,1H), 6.76(bs,1H), 7.03(bs,1H)
【００５０】実施例１４． アミノ酸のアミド化 実施例１０に従ってα−メトキシグリシンアミド塩酸塩
（７０mg，０．５mmol) 、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−フェニルアラニン（１０６mg，０．４mmol）、
及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９mg，０．
５mmol）をジメチルホルムアミド（２ml）に溶かし、−
１０℃に冷却して水溶性カルボジイミド（０．１ml，
０．５５mmol）を滴下し、０℃まで温度を上げて２．５
時間攪拌した。その後食塩水を加えてクロロホルムで抽
出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−フェニルアラニンアミド（３７mg，３５
％）を得た。
（７０mg，０．５mmol) 、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−フェニルアラニン（１０６mg，０．４mmol）、
及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６９mg，０．
５mmol）をジメチルホルムアミド（２ml）に溶かし、−
１０℃に冷却して水溶性カルボジイミド（０．１ml，
０．５５mmol）を滴下し、０℃まで温度を上げて２．５
時間攪拌した。その後食塩水を加えてクロロホルムで抽
出し有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留
去、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、目的とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−フェニルアラニンアミド（３７mg，３５
％）を得た。
【００５１】実施例１５．α−ヒドロキシ−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステル（１．
０３ｇ，５．０mmol) 及びイミダゾール（０．４１ｇ，
６．１mmol) をジメチルホルムアミド（３ml) に溶解
し、そしてこの溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰ
ＳＣｌ）を添加し、そして混合物を室温にて２時間攪拌
した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶
出した。有機相を塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下で蒸発させた。
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンメチルエステル（１．
０３ｇ，５．０mmol) 及びイミダゾール（０．４１ｇ，
６．１mmol) をジメチルホルムアミド（３ml) に溶解
し、そしてこの溶液を−１０℃に冷却した。この溶液に
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰ
ＳＣｌ）を添加し、そして混合物を室温にて２時間攪拌
した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで溶
出した。有機相を塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下で蒸発させた。
【００５２】生成する結晶性残渣をエタノール（１００
ml）に溶解し、そしてこの溶液に０℃にて３時間アンモ
ニアを吹き込んだ。５℃にてさらに１時間攪拌した後、
過剰のアンモニアを真空蒸発せしめた。溶剤の蒸発の
後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル）により精製してα−ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルグリシンアミド（２．１４ｇ、定量的）
を得た。1 HNMR δ(CDC13) 1.07(s,9H), 1.31(s,9H), 5.25(d,1H,
J=8.7Hz), 5.44(d,1H,J=8.7Hz), 6.14(br,1H), 6.49(b
s,1H), 7.26-7.55(m.6H), 7.58-7.82(m,4H) IR(NaCl) 1708(s), 1690(s), 1678(s), 1520(m), 1080
(br,m), 740(m), 700(m)cm -1
ml）に溶解し、そしてこの溶液に０℃にて３時間アンモ
ニアを吹き込んだ。５℃にてさらに１時間攪拌した後、
過剰のアンモニアを真空蒸発せしめた。溶剤の蒸発の
後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル）により精製してα−ｔｅｒｔ
−ブチルジフェニルシリルオキシ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルグリシンアミド（２．１４ｇ、定量的）
を得た。1 HNMR δ(CDC13) 1.07(s,9H), 1.31(s,9H), 5.25(d,1H,
J=8.7Hz), 5.44(d,1H,J=8.7Hz), 6.14(br,1H), 6.49(b
s,1H), 7.26-7.55(m.6H), 7.58-7.82(m,4H) IR(NaCl) 1708(s), 1690(s), 1678(s), 1520(m), 1080
(br,m), 740(m), 700(m)cm -1
【００５３】実施例１６．α−ヒドロキシ−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルグリシン（１．１２ｇ，５．０mmo
l) を２−プロピン−１−オール（５ml）に溶解し、そ
して０℃にて塩化チオニル（１．１ml，１５mmol）を滴
加した。混合物を０℃から室温になるまで１４時間攪拌
した。溶剤を真空除去し、そして生ずる粗生成物をエタ
ノール（３０ml）に溶解した。この溶液に０℃にてアン
モニアを吹き込み、そしてこの混合物をアンモニア雰囲
気下、室温にて一夜攪拌した。
ルオキシカルボニルグリシン（１．１２ｇ，５．０mmo
l) を２−プロピン−１−オール（５ml）に溶解し、そ
して０℃にて塩化チオニル（１．１ml，１５mmol）を滴
加した。混合物を０℃から室温になるまで１４時間攪拌
した。溶剤を真空除去し、そして生ずる粗生成物をエタ
ノール（３０ml）に溶解した。この溶液に０℃にてアン
モニアを吹き込み、そしてこの混合物をアンモニア雰囲
気下、室温にて一夜攪拌した。
【００５４】過剰のアンモニアを真空除去し、そして溶
剤を減圧蒸発せしめた。生成する油状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し
てａ−（２−プロピン−１−オキシ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシンアミド（１．２２ｇ，９３％）
を得た。 m.p. 80 −83℃1 HNMR δ(CDC13) 2.46(t,1H,J=2.4Hz), 4.28(d,2H,J=2.
4Hz), 5.10(s,2H)，5.48(d,1H,J=8.8Hz), 6.48(d,1H,J=
8.8Hz), 6.65(bs,2H), 7.31(S,5H). IR(NaCl) 2125(w), 1704(s), 1680(s), 1522(s), 758
(w), 740(m), 700(m) cm -1 元素分析値 (C13H14N2O4):計算値 C:59.54, H:5.38, N:
10.68 測定値 C:59.73, H:5.51, N:10.33
剤を減圧蒸発せしめた。生成する油状残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し
てａ−（２−プロピン−１−オキシ）−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニルグリシンアミド（１．２２ｇ，９３％）
を得た。 m.p. 80 −83℃1 HNMR δ(CDC13) 2.46(t,1H,J=2.4Hz), 4.28(d,2H,J=2.
4Hz), 5.10(s,2H)，5.48(d,1H,J=8.8Hz), 6.48(d,1H,J=
8.8Hz), 6.65(bs,2H), 7.31(S,5H). IR(NaCl) 2125(w), 1704(s), 1680(s), 1522(s), 758
(w), 740(m), 700(m) cm -1 元素分析値 (C13H14N2O4):計算値 C:59.54, H:5.38, N:
10.68 測定値 C:59.73, H:5.51, N:10.33
【００５５】実施例１７．Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド
（０．３２５ｇ，１．０mmol) をジオキサン（２ml）に
溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液にジオキサン
（３ml）中４Ｎ塩酸をこの温度において添加し、そして
混合物を室温にて２．５時間攪拌した。
ボニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−ロイシル−グリシンアミド
（０．３２５ｇ，１．０mmol) をジオキサン（２ml）に
溶解し、そして０℃に冷却した。この溶液にジオキサン
（３ml）中４Ｎ塩酸をこの温度において添加し、そして
混合物を室温にて２．５時間攪拌した。
【００５６】次に、この溶液にエーテルを加え、そして
生成する沈澱を澱過によりできるだけ多く集め、エーテ
ルで洗浄し、そして真空乾燥して純粋なＬ−プロリル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−グリシンアミドＨＣｌ塩（０．２６
５ｇ，９６％）を得た。 〔α〕D ＝−40.9°(H2O, C=1.1)1 HNMR δ(D2O) 0.91(d,3H,J=5.8Hz), 0.95(d,3H,J=5.8
Hz), 1.66(m,3H), 2.08(m,3H), 2.46(m,1H), 3.43(m,tr
iplefoid,2H), 3.91(s.2H), 4.41(m.2H)
生成する沈澱を澱過によりできるだけ多く集め、エーテ
ルで洗浄し、そして真空乾燥して純粋なＬ−プロリル−
Ｌ−ロイシル−Ｌ−グリシンアミドＨＣｌ塩（０．２６
５ｇ，９６％）を得た。 〔α〕D ＝−40.9°(H2O, C=1.1)1 HNMR δ(D2O) 0.91(d,3H,J=5.8Hz), 0.95(d,3H,J=5.8
Hz), 1.66(m,3H), 2.08(m,3H), 2.46(m,1H), 3.43(m,tr
iplefoid,2H), 3.91(s.2H), 4.41(m.2H)
【００５７】実施例１８．α−ヒドロキシグリシンアミ
ド塩酸塩（３８mg, ０．３mmol) 、ピログルタミル−Ｎ
im−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒスチジルプロリ
ン・トリエチルアミン塩（５５mg、０．１mmol）及びＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg，０．２mmo
l）をジメチルホルムアミド（０．５ml）に溶解し、そ
して−１０℃に冷却した。この溶液に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６
μｌ，０．２mmol）を添加し、そしてこの混合物を同じ
温度にて２時間攪拌した。
ド塩酸塩（３８mg, ０．３mmol) 、ピログルタミル−Ｎ
im−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ヒスチジルプロリ
ン・トリエチルアミン塩（５５mg、０．１mmol）及びＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７mg，０．２mmo
l）をジメチルホルムアミド（０．５ml）に溶解し、そ
して−１０℃に冷却した。この溶液に１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（３６
μｌ，０．２mmol）を添加し、そしてこの混合物を同じ
温度にて２時間攪拌した。
【００５８】室温にてさらに１時間攪拌した後、ＭＰＬ
Ｃ装置を用いて混合物を直接カラムクロマトグラフィー
にかけた。粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）によりさらに精製してピ
ログルタミル−Ｎim−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
ヒスチジルプロリンアミド（１５mg，３５％）を得た。 m.p. 155−160 ℃ 〔α〕D ＝−17.7°(MeOH, C=0.53)
Ｃ装置を用いて混合物を直接カラムクロマトグラフィー
にかけた。粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
（クロロホルム−メタノール）によりさらに精製してピ
ログルタミル−Ｎim−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
ヒスチジルプロリンアミド（１５mg，３５％）を得た。 m.p. 155−160 ℃ 〔α〕D ＝−17.7°(MeOH, C=0.53)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 7/36 8318−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 99:46
Claims (3)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、ベンジル基、又はアルキル
基によりもしくはアルキル基と芳香族基とにより置換さ
れたシリル基を表わし；Ｒ2 は水素原子又はアミノ保護
基を表わす）により表わされるα−ヒドロキシグリシン
アミド誘導体、及びその塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載のα−ヒドロキシグリシ
ンアミド誘導体又はその塩の製造方法であって、次の式
（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1 及びＲ2 は式（Ｉ）において定義したのと
同じ意味を有し、そしてＲ3 は水素原子又はカルボキシ
ル保護基である〕で表わされるα−ヒドロキシグリシン
誘導体を溶媒中アンモニアで処理し、所望によりアミノ
保護基を除去し、そして所望により得られた化合物をそ
の塩に転換することを特徴とする方法。 - 【請求項３】 アミノ酸もしくはペプチド又はこれらの
誘導体を請求項１に記載のα−ヒドロキシグリシン誘導
体と反応せしめることを特徴とするＣ−末端アミド化ペ
プチドの製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3256536A JPH0597789A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3256536A JPH0597789A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597789A true JPH0597789A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=17293992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3256536A Pending JPH0597789A (ja) | 1991-10-03 | 1991-10-03 | α−ヒドロキシグリシンアミド誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0597789A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990278A (en) * | 1994-09-02 | 1999-11-23 | Hoffmann; Stefen | Protective or anchor groups and their use |
| WO2004073703A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Tripep Ab | Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication |
| CN102351733A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-02-15 | 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 | 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 |
-
1991
- 1991-10-03 JP JP3256536A patent/JPH0597789A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990278A (en) * | 1994-09-02 | 1999-11-23 | Hoffmann; Stefen | Protective or anchor groups and their use |
| WO2004073703A1 (en) * | 2003-02-21 | 2004-09-02 | Tripep Ab | Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication |
| CN102351733A (zh) * | 2011-07-21 | 2012-02-15 | 凯莱英医药化学（阜新）技术有限公司 | 一种制备2-氨基-n,n-二甲基乙酰胺盐酸盐的方法 |
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