JPH0647599B2 - ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 - Google Patents
ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬Info
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- JPH0647599B2 JPH0647599B2 JP62013917A JP1391787A JPH0647599B2 JP H0647599 B2 JPH0647599 B2 JP H0647599B2 JP 62013917 A JP62013917 A JP 62013917A JP 1391787 A JP1391787 A JP 1391787A JP H0647599 B2 JPH0647599 B2 JP H0647599B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗感染薬、および細菌感染の危険性が高い患者
における宿主防御刺激のための免疫調節薬（immunomodu
lator）として有用な特定の新規なアシルトリペプチド
に関する。
における宿主防御刺激のための免疫調節薬（immunomodu
lator）として有用な特定の新規なアシルトリペプチド
に関する。
従来の技術 比較的新しい免疫薬理学の分野、特に免疫調節に関する
部分は急速に進展し続けている。各種の天然化合物が研
究され、これには化学的にＮ2−〔１−（Ｎ2−Ｌ−スレ
オニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンとして知られるテトラペプチドであるタフトシンが含
まれる。合成ペプチドグリカン誘導体、特にムラミルジ
ペプチドとして知られているものに多大な関心が向けら
れている。免疫調節薬特に免疫賦活薬（immunostimulan
t）として研究されている広範な化合物の概要について
はデユカーらのアニユ．レプ．メデイ．ケミ．（Annu.R
ep.Med.Chem）、１４、１４６−１６７（１９７９）、
レーダラーのジエイ．メデイ．ケミ．（J.Med.Chem）、
２３、８１９−８２５（１９８０）、およびジエイ．ク
ラロベツクのドラツグズ・オブ・ザ・フユーチヤー、
８、６１５−６３８（１９８３）が注目される。
部分は急速に進展し続けている。各種の天然化合物が研
究され、これには化学的にＮ2−〔１−（Ｎ2−Ｌ−スレ
オニル−Ｌ−リシル）−Ｌ−プロリル〕−Ｌ−アルギニ
ンとして知られるテトラペプチドであるタフトシンが含
まれる。合成ペプチドグリカン誘導体、特にムラミルジ
ペプチドとして知られているものに多大な関心が向けら
れている。免疫調節薬特に免疫賦活薬（immunostimulan
t）として研究されている広範な化合物の概要について
はデユカーらのアニユ．レプ．メデイ．ケミ．（Annu.R
ep.Med.Chem）、１４、１４６−１６７（１９７９）、
レーダラーのジエイ．メデイ．ケミ．（J.Med.Chem）、
２３、８１９−８２５（１９８０）、およびジエイ．ク
ラロベツクのドラツグズ・オブ・ザ・フユーチヤー、
８、６１５−６３８（１９８３）が注目される。
免疫賦活薬であるペプチドは多数の特許明細書に記載さ
れている。
れている。
Ｌ−アラニル−α−グルタミン酸−Ｎ−アシル系ジペプ
チド、ドイツ特許第3,024,355号、１９８１年１月１５
日発行； Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル部分またはＬ−アラニル
−Ｄ−グルタミル部分を含むテトラ−およびペンタペプ
チド、それぞれ英国特許第2,053,231号、１９８１年２
月４日発行、およびドイツ特許第3,024,281号、１９８
１年１月８日発行； Ｎ−アシル−Ｎ−アラニル−α−グルタミル系トリペプ
チド誘導体、Ｃ−末端アミノ酸がリシンまたはジアミノ
ピメリン酸であるもの、ドイツ特許第3,024,369号、１
９８１年１月１５日発行；ならびに Ｎ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピメリル
およびカルボキシメチルアミノ各成分から構成れるラク
チルテトラペプチド、欧州特許第１１２８３号、１９８
０年５月２８日発行。
チド、ドイツ特許第3,024,355号、１９８１年１月１５
日発行； Ｄ−アラニル−Ｌ−グルタミル部分またはＬ−アラニル
−Ｄ−グルタミル部分を含むテトラ−およびペンタペプ
チド、それぞれ英国特許第2,053,231号、１９８１年２
月４日発行、およびドイツ特許第3,024,281号、１９８
１年１月８日発行； Ｎ−アシル−Ｎ−アラニル−α−グルタミル系トリペプ
チド誘導体、Ｃ−末端アミノ酸がリシンまたはジアミノ
ピメリン酸であるもの、ドイツ特許第3,024,369号、１
９８１年１月１５日発行；ならびに Ｎ−ラクチルアラニル、グルタミル、ジアミノピメリル
およびカルボキシメチルアミノ各成分から構成れるラク
チルテトラペプチド、欧州特許第１１２８３号、１９８
０年５月２８日発行。
次式(A) （式中、Ｒ1は水素原子またはアシル基であり；Ｒ2は特
に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジ
ルであり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、カルボキ
シ、-CONR7R8であり、ここでＲ7は水素原子、低級アル
キル（水酸基により置換されていてもよい）であり；Ｒ
6はモノマーまたはジカルボキシ−低級アルキルであ
り；Ｒ5は水素原子またはカルボキシであり、ただしＲ4
およびＲ5のうち一方が水素原子である場合、他方は-CO
NR7R8であり；Ｒ6は水素原子であり；ｍは１〜３、ｎは
０〜２である）の構造をもつ他の免疫賦活ポリペプチ
ド、ならびにカルボキシ基およびアミノ酸が保護された
それらの誘導体が米国特許第4,311,640号および4,322,3
41号；ヨーロツパ特許出願第25,482；50,856；51,812；
53,388；55,846および５７４１９号に示されている。
に水素原子、低級アルキル、ヒドロキシメチル、ベンジ
ルであり；Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子、カルボキ
シ、-CONR7R8であり、ここでＲ7は水素原子、低級アル
キル（水酸基により置換されていてもよい）であり；Ｒ
6はモノマーまたはジカルボキシ−低級アルキルであ
り；Ｒ5は水素原子またはカルボキシであり、ただしＲ4
およびＲ5のうち一方が水素原子である場合、他方は-CO
NR7R8であり；Ｒ6は水素原子であり；ｍは１〜３、ｎは
０〜２である）の構造をもつ他の免疫賦活ポリペプチ
ド、ならびにカルボキシ基およびアミノ酸が保護された
それらの誘導体が米国特許第4,311,640号および4,322,3
41号；ヨーロツパ特許出願第25,482；50,856；51,812；
53,388；55,846および５７４１９号に示されている。
キタウラらはジエイ．メデイ．ケミ．（J.Med.Chem）、
２５、３３５−３３７（１９８２）にＮ2−（ガンマ−
Ｄ−グルタミル）−メソ−２(L)、２′(D)、ジアミノピ
メリン酸を式(A)の化合物に特徴的な生物応答を引き出
しうる最小構造であると報告している。これはｎが１で
あり；Ｒ1がCH3CH(OH)-CO-であり；Ｒ2がCH3であり；Ｒ
4が-CONHSH2COOHであり；Ｒ6がＨである。この式(A)の
化合物はＦＸ−１５６として知られている。
２５、３３５−３３７（１９８２）にＮ2−（ガンマ−
Ｄ−グルタミル）−メソ−２(L)、２′(D)、ジアミノピ
メリン酸を式(A)の化合物に特徴的な生物応答を引き出
しうる最小構造であると報告している。これはｎが１で
あり；Ｒ1がCH3CH(OH)-CO-であり；Ｒ2がCH3であり；Ｒ
4が-CONHSH2COOHであり；Ｒ6がＨである。この式(A)の
化合物はＦＸ−１５６として知られている。
問題を解決するための手段 本発明者らは、Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2がそれぞれ水素原
子である式(I)の化合物が有効な免疫調節薬であること
を見出した。
子である式(I)の化合物が有効な免疫調節薬であること
を見出した。
本発明は、 （式中、Ｒ1は水素原子またはベンジル基であり； Ｒ2は水素原子またはメチル基であり； Ｒ3は または であり、 ここでＺは水素原子であり；Ｙは水素原子である）なら
びにＹ、Ｚ、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つが水素原子
である化合物の薬剤学的に受容できる塩を提供する。
びにＹ、Ｚ、Ｒ1またはＲ2の少なくとも１つが水素原子
である化合物の薬剤学的に受容できる塩を提供する。
Ｙ、Ｚ、Ｒ1およびＲ2の少なくとも１つが水素原子以外
のものである式(I)の化合物はこれらの化合物の中間体
である。
のものである式(I)の化合物はこれらの化合物の中間体
である。
同様に本発明の式(I)の化合物の製造用中間体は式(II)
および(III)の構造をもつ。
および(III)の構造をもつ。
式中、Ｘは水素原子またはｔ−ブチル基である。
式中、Ｚは水素原子またはカルボベンジルオキシ基であ
る。
る。
式(I)の化合物を形成するアミノ酸部分の立体配置はこ
れらの化合物の薬理活性に関して重要である。最も強い
活性は、上記式に示した立体化学の式(I)の化合物にお
いて認められる。天然アミノ酸のものに関する立体化学
はＤ−またはＬ−と表示される。
れらの化合物の薬理活性に関して重要である。最も強い
活性は、上記式に示した立体化学の式(I)の化合物にお
いて認められる。天然アミノ酸のものに関する立体化学
はＤ−またはＬ−と表示される。
本発明には式(I)の化合物の薬剤学的に受容できる塩、
特にアルカリ金属塩、殊にナトリウム塩およびカリウム
塩が含まれる。これらの塩は酸形の式(I)の化合物
（Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺ＝Ｈ）を水性アセトン中で化学
量論的量の適宜なアルカリ金属水酸化物と反応させるこ
とによつて容易に製造される。溶剤を除去すると目的の
塩が得られる。
特にアルカリ金属塩、殊にナトリウム塩およびカリウム
塩が含まれる。これらの塩は酸形の式(I)の化合物
（Ｒ1、Ｒ2、ＹおよびＺ＝Ｈ）を水性アセトン中で化学
量論的量の適宜なアルカリ金属水酸化物と反応させるこ
とによつて容易に製造される。溶剤を除去すると目的の
塩が得られる。
式(I)の化合物は後記の反応序列により製造される。こ
の方法はアミノ酸間のペプチド結合の形成を伴う。アミ
ノ酸はアミノ基およびカルボキシル基をもつので、特定
の反応を行うために、またはこの種の反応を最適なもの
にするためにこれらの基の保護および／またはこれらの
基の活性化（特にカルボキシル基の）を必要とする。こ
の反応序列全体は各種工程に用いられる保護基に関して
新規である。反応序列を効果的にかつ最適条件で進行さ
せるためには種々の保護基が必要である。これによつて
特定の工程で、他の部位の保護基を保持した状態で特定
の基を好都合にかつ選択的に除去できるからである。特
定の一連の反応条件下でそれぞれ除去できる３種の保護
基を用いるので、この反応序列は三直交性（triorthogo
nal）であると記載される。この方法を新規なものにし
ているのはこの三直交性である。
の方法はアミノ酸間のペプチド結合の形成を伴う。アミ
ノ酸はアミノ基およびカルボキシル基をもつので、特定
の反応を行うために、またはこの種の反応を最適なもの
にするためにこれらの基の保護および／またはこれらの
基の活性化（特にカルボキシル基の）を必要とする。こ
の反応序列全体は各種工程に用いられる保護基に関して
新規である。反応序列を効果的にかつ最適条件で進行さ
せるためには種々の保護基が必要である。これによつて
特定の工程で、他の部位の保護基を保持した状態で特定
の基を好都合にかつ選択的に除去できるからである。特
定の一連の反応条件下でそれぞれ除去できる３種の保護
基を用いるので、この反応序列は三直交性（triorthogo
nal）であると記載される。この方法を新規なものにし
ているのはこの三直交性である。
本方法において基本的な出発単位であるアスパラギン酸
部分のアミノ官能基はカルボベンジルオキシ基により保
護される。この種の保護基は当業者に知られている比較
的緩和な条件下でベンジルエステル結合を接触水添分解
することによつて容易に除去される。置換カルボベンジ
ルオキシ基、たとえばｐ−クロル−、ｐ−ニトロ−、ｐ
−メトキシ−、ｐ−フエニルアゾ−および３，５−ジメ
トキシ置換カルボベンジルオキシ基を好ましい非置換カ
ルボベンジルオキシ基の代わりに保護基として使用でき
ることは当業者にはもちろん認識されるであろう。これ
らもそれぞれ接触水添分解により除去される。
部分のアミノ官能基はカルボベンジルオキシ基により保
護される。この種の保護基は当業者に知られている比較
的緩和な条件下でベンジルエステル結合を接触水添分解
することによつて容易に除去される。置換カルボベンジ
ルオキシ基、たとえばｐ−クロル−、ｐ−ニトロ−、ｐ
−メトキシ−、ｐ−フエニルアゾ−および３，５−ジメ
トキシ置換カルボベンジルオキシ基を好ましい非置換カ
ルボベンジルオキシ基の代わりに保護基として使用でき
ることは当業者にはもちろん認識されるであろう。これ
らもそれぞれ接触水添分解により除去される。
アスパラギン酸部分のβ−カルボキシ基はｔ−ブチルエ
ステル基に転化することにより保護され、この基は不活
性溶剤中で無水の酸により処理することによつて好都合
に除去される。
ステル基に転化することにより保護され、この基は不活
性溶剤中で無水の酸により処理することによつて好都合
に除去される。
構造式(III)、(II)および(I)のＤ−アラニン部分のカル
ボキシル基はメチルエステルとして保護され、これは必
要な場合にけん化によつて除去される。同様にフエニル
エステルもけん化によつて開裂するのでこのカルボキシ
ル基の保護に使用できる。このカルボキシル基に対する
好ましい保護基はメチルエステルである。エチルエステ
ルはメチルエステルまたはフエニルエステルのいずれよ
りも望ましくない。これをけん化によつて除去するため
にはより過酷な条件を必要とし、これによつて官能基脱
保護（deblockimg）の選択性が低下するからである。
ボキシル基はメチルエステルとして保護され、これは必
要な場合にけん化によつて除去される。同様にフエニル
エステルもけん化によつて開裂するのでこのカルボキシ
ル基の保護に使用できる。このカルボキシル基に対する
好ましい保護基はメチルエステルである。エチルエステ
ルはメチルエステルまたはフエニルエステルのいずれよ
りも望ましくない。これをけん化によつて除去するため
にはより過酷な条件を必要とし、これによつて官能基脱
保護（deblockimg）の選択性が低下するからである。
式(II)および(I)においてＤ−グルタミル部分のカルボ
キシル基はベンジルエステルまたは置換ベンジルエステ
ルに転化することにより保護される。これらの基は後記
のように接触水添分解により除去される。
キシル基はベンジルエステルまたは置換ベンジルエステ
ルに転化することにより保護される。これらの基は後記
のように接触水添分解により除去される。
これらの３種の保護基、すなわちアスパラギン酸部分の
β−カルボキシル基上のｔ−ブチル基、アラニン部分の
カルボキシル基上のメチル基、およびグルタミン酸部分
のカルボキシル基上のベンジル基は、Ｒ1およびＲ2がそ
れぞれ水素原子であり、Ｒ3が先に定めたものである式
(I)の化合物の製造に重要である。これらの保護基をそ
れぞれ選択的に除去することにより、目的部位における
反応を他の部位に影響を与えることなく行うことができ
る。たとえばアスパラギン酸部分からｔ−ブチル基を除
去することにより、この部位に基Ｒ3を導入して式(I)の
化合物を製造することが可能となる。
β−カルボキシル基上のｔ−ブチル基、アラニン部分の
カルボキシル基上のメチル基、およびグルタミン酸部分
のカルボキシル基上のベンジル基は、Ｒ1およびＲ2がそ
れぞれ水素原子であり、Ｒ3が先に定めたものである式
(I)の化合物の製造に重要である。これらの保護基をそ
れぞれ選択的に除去することにより、目的部位における
反応を他の部位に影響を与えることなく行うことができ
る。たとえばアスパラギン酸部分からｔ−ブチル基を除
去することにより、この部位に基Ｒ3を導入して式(I)の
化合物を製造することが可能となる。
化合物(IV)、(V)、(VI)および(VII)はイトウによりケ
ミ．フアル．ブレ．（Chem.Phar.Bull.）、１７、１６
７９−１６８６（１９６９）に報告された既知の化合物
である。化合物(VII)、すなわちＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチル（カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエ
ステルとしても知られている）もシユレーダーらにより
アン．ケミ．（Ann.Chem.）６７３、２０８（１９６
４）に記載されている。(VII)から(III)のカルボベンジ
ルオキシ−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチル
エステルへの転化は(VII)を反応不活性溶剤（すなわち
反応体または生成物と認識できるほどに反応しないも
の）中でカツプリング剤（好ましくはカルボジイミド）
の存在下にＤ−アラニンメチルエステルでアシル化する
ことにより行われる。用いられるカルボジイミド試薬の
選択は、それらのうち特定のもの（たとえばＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）がラセミ化を起こし
やすいにもかかわらず重要ではない。ラセミ化は反応混
合物中に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１〜２当
量）もしくはその誘導体、またはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（１〜２当量）が存在することにより最小限に
抑えることができる。これらは活性エステルを形成し、
反応を促進する作用をもつ。本発明においては１−シク
ロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミド・メト−ｐ−トルエンスルホネートが好ましいカツ
プリング剤である。
ミ．フアル．ブレ．（Chem.Phar.Bull.）、１７、１６
７９−１６８６（１９６９）に報告された既知の化合物
である。化合物(VII)、すなわちＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチル（カルボ
ベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸β−ｔ−ブチルエ
ステルとしても知られている）もシユレーダーらにより
アン．ケミ．（Ann.Chem.）６７３、２０８（１９６
４）に記載されている。(VII)から(III)のカルボベンジ
ルオキシ−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチル
エステルへの転化は(VII)を反応不活性溶剤（すなわち
反応体または生成物と認識できるほどに反応しないも
の）中でカツプリング剤（好ましくはカルボジイミド）
の存在下にＤ−アラニンメチルエステルでアシル化する
ことにより行われる。用いられるカルボジイミド試薬の
選択は、それらのうち特定のもの（たとえばＮ，Ｎ′−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）がラセミ化を起こし
やすいにもかかわらず重要ではない。ラセミ化は反応混
合物中に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１〜２当
量）もしくはその誘導体、またはＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（１〜２当量）が存在することにより最小限に
抑えることができる。これらは活性エステルを形成し、
反応を促進する作用をもつ。本発明においては１−シク
ロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイ
ミド・メト−ｐ−トルエンスルホネートが好ましいカツ
プリング剤である。
このカツプリング反応に適した溶剤は塩化メチレン、エ
ーテル、ベンゼン、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。
ーテル、ベンゼン、ジオキサンおよびＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミドである。
遊離アミノ−エステル生成物(III)を放出させる反応に
は酸受容体も用いられる。好ましい塩基はＮ−メチルモ
ルホリンであるが、他の塩基、たとえばピリジン、トリ
エチルアミンなども、望ましくない副反応、たとえばエ
ステル系反応体および生成物の加水分解を起こさない限
り使用できる。
は酸受容体も用いられる。好ましい塩基はＮ−メチルモ
ルホリンであるが、他の塩基、たとえばピリジン、トリ
エチルアミンなども、望ましくない副反応、たとえばエ
ステル系反応体および生成物の加水分解を起こさない限
り使用できる。
このカツプリング反応はすべての反応体を実施例１に示
した順序で、すなわち反応体(III)、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、酸受容体、(III)に結合させる反応
体、およびカツプリング剤の順序で添加することにより
行うことが好都合である。各反応体を次ぎの反応体に添
加する前に溶解しておき、反応を円滑に行う。同様に反
応を円滑に行うためにこの添加工程では約−１０〜約＋
１０℃の温度で反応を行い、次いで周囲温度にまで昇温
させて反応を終了する。所望により溶剤の沸点までの高
い温度を採用することもできる。
した順序で、すなわち反応体(III)、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、酸受容体、(III)に結合させる反応
体、およびカツプリング剤の順序で添加することにより
行うことが好都合である。各反応体を次ぎの反応体に添
加する前に溶解しておき、反応を円滑に行う。同様に反
応を円滑に行うためにこの添加工程では約−１０〜約＋
１０℃の温度で反応を行い、次いで周囲温度にまで昇温
させて反応を終了する。所望により溶剤の沸点までの高
い温度を採用することもできる。
次いでＺがカルボベンジルオキシである式(III)の化合
物を、当業者に知られている方法に従う接触水添分解に
よりＺが水素原子である式(III)の化合物に転化する。
本発明の好ましい方法は炭素上の水酸化パラジウム（特
にパールマン触媒：水酸化パラジウム含量２０％、水分
３１％）を用いて水素圧約１〜約１００psi（0.07〜7.0
3kg/cm2）、好ましくは約５０psi（3.52kg/cm2）でメタ
ノール中において行う水素添加からなる。生成物は標準
法により採取される。
物を、当業者に知られている方法に従う接触水添分解に
よりＺが水素原子である式(III)の化合物に転化する。
本発明の好ましい方法は炭素上の水酸化パラジウム（特
にパールマン触媒：水酸化パラジウム含量２０％、水分
３１％）を用いて水素圧約１〜約１００psi（0.07〜7.0
3kg/cm2）、好ましくは約５０psi（3.52kg/cm2）でメタ
ノール中において行う水素添加からなる。生成物は標準
法により採取される。
反応序列における次ぎの工程であるヘプタノイルグルタ
ミル部分の導入、すなわちＺが水素原子である(III)か
ら(II)への転化は先きに(VII)から(III)への転化につい
て述べたアシル化反応により行われる。
ミル部分の導入、すなわちＺが水素原子である(III)か
ら(II)への転化は先きに(VII)から(III)への転化につい
て述べたアシル化反応により行われる。
こうして得られた式(II)の化合物（Ｘ＝ｔ−ブチル）を
酸無水物により不活性溶剤中でＸが水素原子である式(I
I)の化合物に変える。この加水分解は適宜な溶剤中で
（たとえば無水の酸−ジオキサンまたは無水の酸−テト
ラヒドロフラン）周囲温度において行われる。好ましい
酸は鉱酸、たとえばHCl、HBr、HFおよびHNO3である。好ま
しい酸は無水HClである。生成物は既知の方法により、
たとえば溶剤を除去し、残渣を抽出することによつて採
取される。
酸無水物により不活性溶剤中でＸが水素原子である式(I
I)の化合物に変える。この加水分解は適宜な溶剤中で
（たとえば無水の酸−ジオキサンまたは無水の酸−テト
ラヒドロフラン）周囲温度において行われる。好ましい
酸は鉱酸、たとえばHCl、HBr、HFおよびHNO3である。好ま
しい酸は無水HClである。生成物は既知の方法により、
たとえば溶剤を除去し、残渣を抽出することによつて採
取される。
Ｘが水素原子である式(II)の化合物へのＲ2基の導入は
先きに(VII)から(III)の製造につき述べたアシル化法に
より達成される。
先きに(VII)から(III)の製造につき述べたアシル化法に
より達成される。
Ｒ3基のための反応体として用いられるアミノ酸、すな
わち および のアミノ基が適宜な基により保護されていることは認め
られるであろう。反応体(a)においてＹはｔ−ブチルオ
キシカルボニル基を表わし、(b)においてＺはカルボベ
ンジルオキシ基を表わす。(a)および(b)のカルボキシル
基はそれぞれメチルエステルおよびベンジルエステルと
して保護される。しかし(a)または(b)の保護基の性質は
全体的な反応序列には関係がない。これらの保護基は
(a)および(b)の合成にとつて好都合であつたものであ
る。他の保護基も使用できる。
わち および のアミノ基が適宜な基により保護されていることは認め
られるであろう。反応体(a)においてＹはｔ−ブチルオ
キシカルボニル基を表わし、(b)においてＺはカルボベ
ンジルオキシ基を表わす。(a)および(b)のカルボキシル
基はそれぞれメチルエステルおよびベンジルエステルと
して保護される。しかし(a)または(b)の保護基の性質は
全体的な反応序列には関係がない。これらの保護基は
(a)および(b)の合成にとつて好都合であつたものであ
る。他の保護基も使用できる。
作用 本発明の生成物は細菌の攻撃に対する宿主（哺乳動物）
の防御を刺激するための免疫調節薬して有用である。こ
れらは、既存のまたは臨床的に誘発された免疫抑制によ
り細菌感染の危険性が高い動物（特にヒト）に対して特
に価値がある。これらは個々の細菌性攻撃に対して有効
な抗菌薬と併用される。
の防御を刺激するための免疫調節薬して有用である。こ
れらは、既存のまたは臨床的に誘発された免疫抑制によ
り細菌感染の危険性が高い動物（特にヒト）に対して特
に価値がある。これらは個々の細菌性攻撃に対して有効
な抗菌薬と併用される。
C3H/HeNマウス（チヤールズ・リバー・ブリーデイング
・ラボラトリーズより）を用いた試験法を以下に示す。
マウスを使用前に５日間気候順応させたのち、被験化合
物の各種希釈物（１０、１および0.1mg/kg）またはプラ
シーボ（発熱物質を含まない食塩液）により（0.2mの
容量を使用）皮下（SC）または経口（PO）処理した。処
理方法は用いる感染性生物に依存した。すなわち肺炎杆
菌（Klebsiella pneumoniae）攻撃の−２４〜０時間前
に行い、この攻撃は股部に筋肉内投与するものであつ
た。攻撃には0.2mの容量を用いた。７日後に死亡率を
記録した。
・ラボラトリーズより）を用いた試験法を以下に示す。
マウスを使用前に５日間気候順応させたのち、被験化合
物の各種希釈物（１０、１および0.1mg/kg）またはプラ
シーボ（発熱物質を含まない食塩液）により（0.2mの
容量を使用）皮下（SC）または経口（PO）処理した。処
理方法は用いる感染性生物に依存した。すなわち肺炎杆
菌（Klebsiella pneumoniae）攻撃の−２４〜０時間前
に行い、この攻撃は股部に筋肉内投与するものであつ
た。攻撃には0.2mの容量を用いた。７日後に死亡率を
記録した。
培養物の調製； 肺炎杆菌：培養物を純培養のため凍結保存血液からブレ
インハートインフユージヨン（BHI）寒天に画線培養し
た。１８時間培養物から３コロニーを取出し、ＢＨＩブ
ロス９ｍに入れた。ブロス培養物を３７℃で２時間、
回転振とう機上で増殖させたのち、0.2mを数個のＢＨ
Ｉ寒天斜面の表面に画線培養した。３７℃で１８時間イ
ンキユベートしたのち、斜面をＢＨＩブロスで洗い、ス
ペクトロニツク２０を用いて培養濃度を調整し、マウス
においてＬＤ100攻撃水準を達成するのに適した希釈を
行つた（約２５０ＣＦＵ／動物）（CFU＝コロニー形成
単位）。
インハートインフユージヨン（BHI）寒天に画線培養し
た。１８時間培養物から３コロニーを取出し、ＢＨＩブ
ロス９ｍに入れた。ブロス培養物を３７℃で２時間、
回転振とう機上で増殖させたのち、0.2mを数個のＢＨ
Ｉ寒天斜面の表面に画線培養した。３７℃で１８時間イ
ンキユベートしたのち、斜面をＢＨＩブロスで洗い、ス
ペクトロニツク２０を用いて培養濃度を調整し、マウス
においてＬＤ100攻撃水準を達成するのに適した希釈を
行つた（約２５０ＣＦＵ／動物）（CFU＝コロニー形成
単位）。
ヒトにおける免疫賦活薬などの免疫調節薬として用いる
場合、本発明の化合物は一般に組成物の形で経口、皮
下、筋肉内、静脈内または腹腔内の経路で好都合に投与
される。この種の組成物には薬剤学的に実用されるもの
が含まれる。たとえばこれらはでんぷん、乳糖、特定の
種類のクレーなどを含有する錠剤、丸剤、散剤または顆
粒剤の形で投与できる。またこれらと同じかまたはこれ
らに類する賦形剤との混合物としてカプセル剤の形でこ
れらを投与することができる。これらは経口用の懸濁
剤、液剤、乳剤、シロツプ剤およびエリキシル剤の形で
投与することもでき、これらは矯味矯臭剤および着色剤
を含有しうる。本発明の治療薬の経口投与のためには約
５０〜約５００mgを含有する錠剤またはカプセル剤が大
部分の用途に適している。
場合、本発明の化合物は一般に組成物の形で経口、皮
下、筋肉内、静脈内または腹腔内の経路で好都合に投与
される。この種の組成物には薬剤学的に実用されるもの
が含まれる。たとえばこれらはでんぷん、乳糖、特定の
種類のクレーなどを含有する錠剤、丸剤、散剤または顆
粒剤の形で投与できる。またこれらと同じかまたはこれ
らに類する賦形剤との混合物としてカプセル剤の形でこ
れらを投与することができる。これらは経口用の懸濁
剤、液剤、乳剤、シロツプ剤およびエリキシル剤の形で
投与することもでき、これらは矯味矯臭剤および着色剤
を含有しうる。本発明の治療薬の経口投与のためには約
５０〜約５００mgを含有する錠剤またはカプセル剤が大
部分の用途に適している。
個々の患者に最適な用量は医師が決定するであろう。こ
れはその患者の年令、体重および応答、ならびに投与経
路に応じて異なるであろう。しかし一般に成人における
初期用量は１回量または分割量として２〜１００mg/kg
／日であろう。好ましい経口用量範囲は約１０〜約３０
０mg/kg／日である。好ましい非経口用量は約0.1〜約１
００mg/kg／日であり、好ましい範囲は約0.1〜約２０mg
/kg／日である。
れはその患者の年令、体重および応答、ならびに投与経
路に応じて異なるであろう。しかし一般に成人における
初期用量は１回量または分割量として２〜１００mg/kg
／日であろう。好ましい経口用量範囲は約１０〜約３０
０mg/kg／日である。好ましい非経口用量は約0.1〜約１
００mg/kg／日であり、好ましい範囲は約0.1〜約２０mg
/kg／日である。
本発明はここに示す用途のための上記配合物用として価
値ある薬剤組成物（単位用量剤形を含む）をも提供す
る。特定の用途に有効な１日量を得るために前記のよう
にこれらの剤形を１回または多数回投与することができ
る。
値ある薬剤組成物（単位用量剤形を含む）をも提供す
る。特定の用途に有効な１日量を得るために前記のよう
にこれらの剤形を１回または多数回投与することができ
る。
実施例 下記実施例は詳細な説明のために提示されるにすぎな
い。簡略化のためＮＭＲスペクトルのピークの形状につ
いて下記の略号を用いる。ｓ、一重線；ｄ、二重線；
ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。
い。簡略化のためＮＭＲスペクトルのピークの形状につ
いて下記の略号を用いる。ｓ、一重線；ｄ、二重線；
ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線。
参考例１． カルボベンジルオキシ−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−
アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエステル 無水塩化メチレン３中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル78.2ｇ（0.24
モル）の溶液に０〜５℃で窒素雰囲気下に十分に攪拌し
ながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール32.62ｇ（0.2
4モル）Ｎ−メチルモルホリン23.0m（21.16ｇ、0.21
モル）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩28.10ｇ
（0.20モル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエン
スルホネート107.28ｇ（0.25モル）を順次添加した。各
試薬は次ぎを添加する前に十分に溶解させた。次いで反
応混合物を周囲温度で１８時間攪拌したのち2.5ずつ
の５％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、最後に水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた有機相を真空中で濃縮して粗生成物（84.5ｇ）を淡
黄色シロツプとして得た。この粗生成物の一部（30.0
ｇ）をフラスコカラム上でシリカゲル（微細メツシユ）
１５００ｇを用いて酢酸エチルとヘキサンの容量比１：
1.5の混合物で溶離するクロマトグラフイー処理した。
カラムの進行は薄層クロマトグラフイーにより追跡した
（シリカゲルtleプレート；酢酸エチル／ヘキサン＝
１：１で溶離；熱および１０％エタノール性スプレーに
より発色；生成物Rf＝0.41）。純生成物のみを含有する
カラム画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を
無色固体10.95ｇ（収率３７％）として得た。１３
Cnmr(CDCl3)ppm172.9、170.6、170.1（アミド、エステル
カルボニル）、156.1（カルバメートカルボニル）、13
6.2、128.5、128.2、128.1（芳香族Ｃ）、81.7、67.2、52.3、
51.4、48.2、37.5、28.0、18.0；1Hnmr(CDCl3)δ1.37（３
Ｈ，ｄ，アラニルCH3−）、ＡＢＸパターン、ＨAおよび
ＨB多重線を含む（２Ｈ，アスパルチルメチレンＨ）2.6
2および2.90に中心、ＨXは解像不能な多重線4.5〜4.63
内（２Ｈ，アスパルチルおよびアラニルメチンＨ）；3.
72（３Ｈ、ｓ、−CO2CH3)；5.14（２Ｈ、ｍ、ベンジル
Ｈ）、7.35（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエステル 無水塩化メチレン３中のカルボベンジルオキシ−Ｌ−
アスパラギン酸−β−ｔ−ブチルエステル78.2ｇ（0.24
モル）の溶液に０〜５℃で窒素雰囲気下に十分に攪拌し
ながら１−ヒドロキシベンゾトリアゾール32.62ｇ（0.2
4モル）Ｎ−メチルモルホリン23.0m（21.16ｇ、0.21
モル）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩28.10ｇ
（0.20モル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエン
スルホネート107.28ｇ（0.25モル）を順次添加した。各
試薬は次ぎを添加する前に十分に溶解させた。次いで反
応混合物を周囲温度で１８時間攪拌したのち2.5ずつ
の５％塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、最後に水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた有機相を真空中で濃縮して粗生成物（84.5ｇ）を淡
黄色シロツプとして得た。この粗生成物の一部（30.0
ｇ）をフラスコカラム上でシリカゲル（微細メツシユ）
１５００ｇを用いて酢酸エチルとヘキサンの容量比１：
1.5の混合物で溶離するクロマトグラフイー処理した。
カラムの進行は薄層クロマトグラフイーにより追跡した
（シリカゲルtleプレート；酢酸エチル／ヘキサン＝
１：１で溶離；熱および１０％エタノール性スプレーに
より発色；生成物Rf＝0.41）。純生成物のみを含有する
カラム画分を合わせて真空中で濃縮し、表題の化合物を
無色固体10.95ｇ（収率３７％）として得た。１３
Cnmr(CDCl3)ppm172.9、170.6、170.1（アミド、エステル
カルボニル）、156.1（カルバメートカルボニル）、13
6.2、128.5、128.2、128.1（芳香族Ｃ）、81.7、67.2、52.3、
51.4、48.2、37.5、28.0、18.0；1Hnmr(CDCl3)δ1.37（３
Ｈ，ｄ，アラニルCH3−）、ＡＢＸパターン、ＨAおよび
ＨB多重線を含む（２Ｈ，アスパルチルメチレンＨ）2.6
2および2.90に中心、ＨXは解像不能な多重線4.5〜4.63
内（２Ｈ，アスパルチルおよびアラニルメチンＨ）；3.
72（３Ｈ、ｓ、−CO2CH3)；5.14（２Ｈ、ｍ、ベンジル
Ｈ）、7.35（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
上記方法をカルボベンジルオキシ−Ｌ−アスパラギン酸
−β−ｔ−ブチルエステル１４５ｇ（0.449モル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール60.7ｇ（0.449モ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン41.0ｇ（37.72ｇ、0.374モ
ル）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩52.19ｇ（0.3
74モル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスル
ホネート２００ｇ（0.449モル）を用いてスケールアツ
プして、粗生成物（黄色シロツプ）160.9ｇを得た。粗
生成物全体を塩化メチレン1.5に入れ、シリカゲル
（３２〜６３メツシユのもの１７０ｇ）を添加した。混
合物を激しく攪拌し、真空中で乾燥させた。粗生成物を
吸着したシリカゲルを、酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）中のシリカゲル１kgを装填したクロマトグラフイー
カラムに装填した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で
溶離して（カラム画像分のtlc監視）、表題の生成物14
0.2ｇ（収率９２％）をワツクス状固体として得た。
−β−ｔ−ブチルエステル１４５ｇ（0.449モル）、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール60.7ｇ（0.449モ
ル）、Ｎ−メチルモルホリン41.0ｇ（37.72ｇ、0.374モ
ル）、Ｄ−アラニンメチルエステル塩酸塩52.19ｇ（0.3
74モル）および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホ
リノエチル）カルボジイミド・メト−ｐ−トルエンスル
ホネート２００ｇ（0.449モル）を用いてスケールアツ
プして、粗生成物（黄色シロツプ）160.9ｇを得た。粗
生成物全体を塩化メチレン1.5に入れ、シリカゲル
（３２〜６３メツシユのもの１７０ｇ）を添加した。混
合物を激しく攪拌し、真空中で乾燥させた。粗生成物を
吸着したシリカゲルを、酢酸エチル／ヘキサン（１：
２）中のシリカゲル１kgを装填したクロマトグラフイー
カラムに装填した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２）で
溶離して（カラム画像分のtlc監視）、表題の生成物14
0.2ｇ（収率９２％）をワツクス状固体として得た。
参考例２． α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル
−β−ｔ−ブチルエステル 無水メタノール９５０ｍ中のカルボベンジルオキシ−
α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル6
2.5ｇ（0.153ミリモル）の溶液を２０℃で５０psi(3.52
kg/cm2）においてパル装置により５時間、炭素上の水酸
化パラジウム触媒（パールマン触媒：水酸化パラジウム
含量２０％、水分３１％）６３ｇを用いて水素添加し
た。反応混合物を過したのちフイルターケークをメタ
ノール５００ｍずつで２回洗浄した。液とメタノー
ル洗液を合わせて真空中で濃縮し、油を得た。この粗生
成物を酢酸エチル１に溶解し、得られた溶液を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液５００ｍおよび水５００ｍ
で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾
燥した有機相を次いで真空中に濃縮して表題の化合物を
無色の油（29.6ｇ、収率７０％）として得た。1Hnmr
（６０mHz,CDCl3）、δ1.39（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
1.45（９Ｈ，ｓ）、2.3−2.8（２Ｈ，ｍ）、3.5−3.8
（１Ｈ，一部不明瞭なｍ）、3.72（３Ｈ，ｓ）、4.52
（１Ｈ，ｍ）、7.75′幅広いｄ）。
−β−ｔ−ブチルエステル 無水メタノール９５０ｍ中のカルボベンジルオキシ−
α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエステル6
2.5ｇ（0.153ミリモル）の溶液を２０℃で５０psi(3.52
kg/cm2）においてパル装置により５時間、炭素上の水酸
化パラジウム触媒（パールマン触媒：水酸化パラジウム
含量２０％、水分３１％）６３ｇを用いて水素添加し
た。反応混合物を過したのちフイルターケークをメタ
ノール５００ｍずつで２回洗浄した。液とメタノー
ル洗液を合わせて真空中で濃縮し、油を得た。この粗生
成物を酢酸エチル１に溶解し、得られた溶液を５％炭
酸水素ナトリウム水溶液５００ｍおよび水５００ｍ
で順次洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾
燥した有機相を次いで真空中に濃縮して表題の化合物を
無色の油（29.6ｇ、収率７０％）として得た。1Hnmr
（６０mHz,CDCl3）、δ1.39（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
1.45（９Ｈ，ｓ）、2.3−2.8（２Ｈ，ｍ）、3.5−3.8
（１Ｈ，一部不明瞭なｍ）、3.72（３Ｈ，ｓ）、4.52
（１Ｈ，ｍ）、7.75′幅広いｄ）。
参考例３． ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチ
ルエステル−β−ｔ−ブチルエステル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミン・α−ベンジルエス
テル（13.91ｇ、39.8ミリモル）、α−(L)−アスパルチ
ル−Ｄ−アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエス
テル（9.10ｇ）33.0ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアーゾール（5.38ｇ、39.8ミリモル）、および１−
シクロヘキシル３−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート（17.75ｇ、3
9.8ミリモル）をこの順で無水塩化メチレン３９６ml中
において０〜５℃で混和した。次いでこの混合物を２０
℃で２０時間攪拌した。塩化メチレン３００ｍで希釈
したのち反応混合物を１ずつの５％塩酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相
を硫黄ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得
た。この粗組成物（21.7ｇをシリカゲル３２〜６３メツ
シユ）１７００ｇ上で酢酸エチル／ヘキサン＝３：１に
より溶離するクロマトグラフイー処理した。薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルtlcプレート；酢酸エチル／
ヘキサン＝３：１；熱および１０％エタノール性リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）により判定して目的生
成物を含有するカラム画分を合わせて溶剤を真空中で除
去し、無色固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル４００ｍ
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム４００ｍで２回、
次いで水４００ｍ（痕跡量の不純物を除去するため
に）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を
濃縮して、純粋な表題の化合物を非晶質の無色固体（6.
27ｇ、収率３１％）として得た。Ｒｆ＝0.68（シリカゲ
ルＴＬＣプレート、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶
離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプ
レーにより発色。13Cnmr(CDCl3)ppm173.4、172.9、172.1、
172.0、170.8、170.2（カルボニル）；135.3、128.6、128.
4、128.3（芳香族Ｃ）；67.2、81.6、52.2、51.5、49.4、48.3
（−CO2CH3およびアミノ酸の不斉Ｃ）；36.9、36.4、32.
0、31.5、28.9、28.0、25.5、22.4、17.6、14.0。1Hnmr(CDC
l3）多重線、δ0.83および1.1-1.7（Ｈ，CH3(CH4)4−お
よびグルタミルＣ−３メチレンＨ）、1.34（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7Hz，アラニンCH3−）；1.40〔９Ｈ，ｓ，−C(CH3)
3〕、重複多重線2.1-2.4（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２お
よびグルタミルＣ−４メチレンＨ）；ＡＢＸパターン、
ＨA多重線、2.57(1H)に中心、ＨB多重線、2.78(1H)に中
心、ＨX多重線、4.47(1H)に多重線、ＪAB＝１５Hz、Ｊ
AXＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよびメチン
Ｈ；7.30（５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
テル−α−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチ
ルエステル−β−ｔ−ブチルエステル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミン・α−ベンジルエス
テル（13.91ｇ、39.8ミリモル）、α−(L)−アスパルチ
ル−Ｄ−アラニンメチルエステル−β−ｔ−ブチルエス
テル（9.10ｇ）33.0ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアーゾール（5.38ｇ、39.8ミリモル）、および１−
シクロヘキシル３−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミド・メト−ｐ−トルエンスルホネート（17.75ｇ、3
9.8ミリモル）をこの順で無水塩化メチレン３９６ml中
において０〜５℃で混和した。次いでこの混合物を２０
℃で２０時間攪拌した。塩化メチレン３００ｍで希釈
したのち反応混合物を１ずつの５％塩酸水溶液、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機相
を硫黄ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して油を得
た。この粗組成物（21.7ｇをシリカゲル３２〜６３メツ
シユ）１７００ｇ上で酢酸エチル／ヘキサン＝３：１に
より溶離するクロマトグラフイー処理した。薄層クロマ
トグラフイー（シリカゲルtlcプレート；酢酸エチル／
ヘキサン＝３：１；熱および１０％エタノール性リンモ
リブデン酸スプレーにより発色）により判定して目的生
成物を含有するカラム画分を合わせて溶剤を真空中で除
去し、無色固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル４００ｍ
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム４００ｍで２回、
次いで水４００ｍ（痕跡量の不純物を除去するため
に）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた有機相を
濃縮して、純粋な表題の化合物を非晶質の無色固体（6.
27ｇ、収率３１％）として得た。Ｒｆ＝0.68（シリカゲ
ルＴＬＣプレート、酢酸エチル／ヘキサン＝１：１で溶
離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプ
レーにより発色。13Cnmr(CDCl3)ppm173.4、172.9、172.1、
172.0、170.8、170.2（カルボニル）；135.3、128.6、128.
4、128.3（芳香族Ｃ）；67.2、81.6、52.2、51.5、49.4、48.3
（−CO2CH3およびアミノ酸の不斉Ｃ）；36.9、36.4、32.
0、31.5、28.9、28.0、25.5、22.4、17.6、14.0。1Hnmr(CDC
l3）多重線、δ0.83および1.1-1.7（Ｈ，CH3(CH4)4−お
よびグルタミルＣ−３メチレンＨ）、1.34（３Ｈ，ｄ，
Ｊ＝7Hz，アラニンCH3−）；1.40〔９Ｈ，ｓ，−C(CH3)
3〕、重複多重線2.1-2.4（４Ｈ，ヘプタノイルＣ−２お
よびグルタミルＣ−４メチレンＨ）；ＡＢＸパターン、
ＨA多重線、2.57(1H)に中心、ＨB多重線、2.78(1H)に中
心、ＨX多重線、4.47(1H)に多重線、ＪAB＝１５Hz、Ｊ
AXＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよびメチン
Ｈ；7.30（５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
参考例４． ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエ
ステル−β−ｔ−ブチルエステル（6.13ｇ、10.0ミリモ
ル）を無水５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液10.0mに溶解
し、周囲温度で1.5時間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、残渣を酢酸エチル３００ｍに入れ、得られた溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５０ｍで洗浄し
た。分離した水相に新たな酢酸エチル４５０ｍを積層
し、一方６Ｎ塩酸の添加によりpHを1.5に調整した（か
なり起泡）。十分に混和したのち各相を分離し、水相を
さらに２回、酢酸エチル３５０ｍずつで抽出した。酢
酸エチル抽出液を合わせて水６００ｍで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化
合物を無色泡状物4.52ｇ（収率８２％）として得た。Ｒ
ｆ＝tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／ｎ／ブタノール
／水＝１：１：１：１で溶離；熱および１０％エタノー
ル性リンモリブデン酸スプレーによりプレートを発色さ
せた）。13Cnmr(CD3OH)ppm176.3、174.7、174.4、173.8、17
3.1、172.7、53.2、52.8、51.1。1Hnmr(CD3OD）多重線δ0.9
および1.2-1.7〔１３Ｈ，CH3(CH2)4−およびグルタミル
Ｃ−３メチレンＨ）、1.37（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7Hz，アラ
ニンCH3−）；多重線２か所、2.2-2.4（４Ｈ，ヘプタノ
イルＣ−２およびグルタミルＣ−４メチレンＨ）、ＡＢ
Ｘパターン、ＨA多重線、2.65(1H)に中心、ＨB多重線、
2.84(1H)に中心、ＨX多重線、4.80に中心、ＪAB＝１８H
z、ＪAXＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよびメ
チンＨ；3.68（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；重複多重線２か
所、4.36〜4.53(2H)、グルタミルおよびアラニルメチン
Ｈ。
テル−α−Ｌ−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエス
テル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエ
ステル−β−ｔ−ブチルエステル（6.13ｇ、10.0ミリモ
ル）を無水５Ｎ塩酸−ジオキサン溶液10.0mに溶解
し、周囲温度で1.5時間攪拌した。溶剤を真空中で除去
し、残渣を酢酸エチル３００ｍに入れ、得られた溶液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３５０ｍで洗浄し
た。分離した水相に新たな酢酸エチル４５０ｍを積層
し、一方６Ｎ塩酸の添加によりpHを1.5に調整した（か
なり起泡）。十分に混和したのち各相を分離し、水相を
さらに２回、酢酸エチル３５０ｍずつで抽出した。酢
酸エチル抽出液を合わせて水６００ｍで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、表題の化
合物を無色泡状物4.52ｇ（収率８２％）として得た。Ｒ
ｆ＝tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／ｎ／ブタノール
／水＝１：１：１：１で溶離；熱および１０％エタノー
ル性リンモリブデン酸スプレーによりプレートを発色さ
せた）。13Cnmr(CD3OH)ppm176.3、174.7、174.4、173.8、17
3.1、172.7、53.2、52.8、51.1。1Hnmr(CD3OD）多重線δ0.9
および1.2-1.7〔１３Ｈ，CH3(CH2)4−およびグルタミル
Ｃ−３メチレンＨ）、1.37（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝7Hz，アラ
ニンCH3−）；多重線２か所、2.2-2.4（４Ｈ，ヘプタノ
イルＣ−２およびグルタミルＣ−４メチレンＨ）、ＡＢ
Ｘパターン、ＨA多重線、2.65(1H)に中心、ＨB多重線、
2.84(1H)に中心、ＨX多重線、4.80に中心、ＪAB＝１８H
z、ＪAXＪBX＝６Hz、アスパルチルメチレンおよびメ
チンＨ；3.68（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；重複多重線２か
所、4.36〜4.53(2H)、グルタミルおよびアラニルメチン
Ｈ。
下記実施例で得られる化合物の置換基Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，
Ｚ，Ｙは下表のとおりである。
Ｚ，Ｙは下表のとおりである。
実施例１ ベンジルＮ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−
α−ベンジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−
Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｎ2−カルボベンジル
オキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート 無水塩化メチレン７９５ｍ中のベンジルＮ2−カルボ
ベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート
・モノ塩酸塩3.78ｇ（0.0138モル）の溶液（氷浴中で冷
却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニン
メチルエステル5.43ｇ（9.88モル）、Ｎ−メチルモルホ
リン1.80m（16.4モル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール1.45ｇ（10.7モル）、および１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メ
ト−ｐ−トルエンスルホネート3.84ｇ（9.1モル）をこ
の順に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲
温度で１７時間攪拌した。次いで有機層を１Ｎ塩酸水溶
液１で２回洗浄した。有機層および水層は酸洗浄中に
乳化した。この乳濁剤は乳化した部分を水１で最終洗
浄することにより分離した。次いで有機層を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１で２回洗浄した。この場合も、透
明な水相を除去したのち、乳化した部分を水１で澄明
化した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸
発させ、次いで真空乾燥して表題の化合物を無色の顆粒
状固体5.78ｇ（収率７４％）として得た。1Hnmr(CD3O
D）多重線、0.9および1.2-1.7〔１３Ｈ，CH3(CH2)4−お
よびグルタミルＣ−３−メチレン〕；1.35（３Ｈ，ｄ，
アラニンCH3−）；3.67（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；4.3-
4.5（４Ｈ，重なつた多重線、−CONH-CH-CO−）；多重
線5.1(2H)および5.17(4H)、ベンジル−CH2−；7.34（１
５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
α−ベンジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−
Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｎ2−カルボベンジル
オキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート 無水塩化メチレン７９５ｍ中のベンジルＮ2−カルボ
ベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジアミノプロピオネート
・モノ塩酸塩3.78ｇ（0.0138モル）の溶液（氷浴中で冷
却）に、ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニン
メチルエステル5.43ｇ（9.88モル）、Ｎ−メチルモルホ
リン1.80m（16.4モル）、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール1.45ｇ（10.7モル）、および１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミド・メ
ト−ｐ−トルエンスルホネート3.84ｇ（9.1モル）をこ
の順に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲
温度で１７時間攪拌した。次いで有機層を１Ｎ塩酸水溶
液１で２回洗浄した。有機層および水層は酸洗浄中に
乳化した。この乳濁剤は乳化した部分を水１で最終洗
浄することにより分離した。次いで有機層を１Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液１で２回洗浄した。この場合も、透
明な水相を除去したのち、乳化した部分を水１で澄明
化した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、回転蒸
発させ、次いで真空乾燥して表題の化合物を無色の顆粒
状固体5.78ｇ（収率７４％）として得た。1Hnmr(CD3O
D）多重線、0.9および1.2-1.7〔１３Ｈ，CH3(CH2)4−お
よびグルタミルＣ−３−メチレン〕；1.35（３Ｈ，ｄ，
アラニンCH3−）；3.67（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；4.3-
4.5（４Ｈ，重なつた多重線、−CONH-CH-CO−）；多重
線5.1(2H)および5.17(4H)、ベンジル−CH2−；7.34（１
５Ｈ，ｍ，芳香族Ｈ）。
実施例２ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−
アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ
−２，３−ジアミノプロピオン酸 エタノール２８０ｍ中のベンジルＮ3−〔ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−
(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｎ2−カルボベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオネート0.83ｇ（0.97ミリモル）の溶液をパ
ールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸化パラ
ジウム含量２０％、水分約３１％）1.3ｇによりパル装
置で５０psi(3.52kg/cm2）において５５時間水素添加し
た。触媒を過し、溶剤を真空中で除去して表題の化合
物を無色非晶質固体として得た。Rf＝0.49（シリカゲル
tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／水／ｎ−ブタノール
＝１：１：１：１で溶離；プレートを熱および１０％エ
タノール性ホスホモリブデン酸スプレー）。1Hnmr(DMSO
-d6）δ0.86（３Ｈ，ｍ）および1.05-1.86（１６Ｈ，重
なつた一連の多重線；CH3(CH2)4）−，グルタミルＣ−
３メチレンＨ、アラニンCH3）；2.06-2.33（４Ｈ，ｍ，
ヘプタノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４メチレン
Ｈ）；2.35-2.67（２Ｈ，ｍ，アスパルチルメチレン
Ｈ）、3.1-3.8（２Ｈ，幅広いｍ；メチレンＨ、ジアミ
ノプロピオン酸部分）、3.62（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；
重なつた多重線２か所4.06-4.35(2H)および4.5（１Ｈ，
ｍ）、アミノ酸メチンＨ。
アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ
−２，３−ジアミノプロピオン酸 エタノール２８０ｍ中のベンジルＮ3−〔ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−
(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラニンメチルエステ
ル〕−Ｎ2−カルボベンジルオキシ−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオネート0.83ｇ（0.97ミリモル）の溶液をパ
ールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸化パラ
ジウム含量２０％、水分約３１％）1.3ｇによりパル装
置で５０psi(3.52kg/cm2）において５５時間水素添加し
た。触媒を過し、溶剤を真空中で除去して表題の化合
物を無色非晶質固体として得た。Rf＝0.49（シリカゲル
tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／水／ｎ−ブタノール
＝１：１：１：１で溶離；プレートを熱および１０％エ
タノール性ホスホモリブデン酸スプレー）。1Hnmr(DMSO
-d6）δ0.86（３Ｈ，ｍ）および1.05-1.86（１６Ｈ，重
なつた一連の多重線；CH3(CH2)4）−，グルタミルＣ−
３メチレンＨ、アラニンCH3）；2.06-2.33（４Ｈ，ｍ，
ヘプタノイルＣ−２およびグルタミルＣ−４メチレン
Ｈ）；2.35-2.67（２Ｈ，ｍ，アスパルチルメチレン
Ｈ）、3.1-3.8（２Ｈ，幅広いｍ；メチレンＨ、ジアミ
ノプロピオン酸部分）、3.62（３Ｈ，ｓ，−CO2CH3）；
重なつた多重線２か所4.06-4.35(2H)および4.5（１Ｈ，
ｍ）、アミノ酸メチンＨ。
実施例３ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−
アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸トリナトリウム塩 水8.3mおよびアセトン２５ｍ中のＮ3−〔ヘプタノ
イル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−アスパルチル−
α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸2.00ｇ（3.7ミリモル）の溶液（氷浴
中で冷却）に1.00Ｎ水酸化ナトリウム10.923m（10.9
ミリモル）を一度に添加した。氷浴を取り除き、溶液を
周囲温度で1.5時間攪拌した。アセトンを回転蒸発さ
せ、凍結乾燥して、表題の化合物を非晶質の無色固体2.
14ｇ（収率９７％）として得た。Rf＝0.46（シリカゲル
tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／ｎ−ブタノール／水
＝１：１：１：１で溶離；プレートを熱および１０％エ
タノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。13
Cnmr(D2O)ppm180.6、179.8、178.5、176.8、175.8、172.3、17
1.8、55.98、54.95、51.42、51.16。
アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸トリナトリウム塩 水8.3mおよびアセトン２５ｍ中のＮ3−〔ヘプタノ
イル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−アスパルチル−
α−Ｄ−アラニンメチルエステル〕−Ｄ−２，３−ジア
ミノプロピオン酸2.00ｇ（3.7ミリモル）の溶液（氷浴
中で冷却）に1.00Ｎ水酸化ナトリウム10.923m（10.9
ミリモル）を一度に添加した。氷浴を取り除き、溶液を
周囲温度で1.5時間攪拌した。アセトンを回転蒸発さ
せ、凍結乾燥して、表題の化合物を非晶質の無色固体2.
14ｇ（収率９７％）として得た。Rf＝0.46（シリカゲル
tlcプレート；酢酸／酢酸エチル／ｎ−ブタノール／水
＝１：１：１：１で溶離；プレートを熱および１０％エ
タノール性リンモリブデン酸スプレーにより発色）。13
Cnmr(D2O)ppm180.6、179.8、178.5、176.8、175.8、172.3、17
1.8、55.98、54.95、51.42、51.16。
実施例４ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラ
ニンメチルエステル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 無水塩化メチレン３００ｍ中の４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン
1.00ｇ（3.87ミリモル）の溶液（氷浴中で冷却）に、ヘ
プタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステ
ル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル1.90ｇ（3.46ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール0.52ｇ（3.58ミリモル）、および１−シクロ
ヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ド・メト−ｐ−トルエンスルホネート1.44ｇ（4.06ミリ
モル）をこの順に添加した。反応液を周囲温度で１８時
間攪拌した。混合物を等容量の１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で２回、および等容量の１Ｎ塩酸水溶液、水、最後
にブラインで１回洗浄した。分離した有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して無色固体（1.
94ｇ）を得た。この粗生成物を、同様な様式で行つたパ
イロツト試験（１／20の規模）で得た粗生成物93mgと合
わせた。この合わせた粗生成物をシリカゲル（３２〜６
２メツシユ）１５０ｇのカラムで、酢酸エチル／メタノ
ール＝９８：２で液離するクロマトグラフイー処理し、
カラムの進行を薄層クロマトグラフイーにより追跡した
（生成物のRf＝0.24；シリカゲルtlcプレート；酢酸エ
チル／メタノール＝9.8：0.2により溶離；熱および１０
％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。こうして純粋な表題の化合物1.04ｇ（収率３６
％）を無色の非晶質固体として単離した。1Hnmr（６０m
hs,CDCl3）、δ1.45（９Ｈ，ｓ）、重なつた一重線２本
3.71、3.72(6H)、5.14（２Ｈ，ｓ）、7.31（５Ｈ，ｓ）。
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラ
ニンメチルエステル−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 無水塩化メチレン３００ｍ中の４−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン
1.00ｇ（3.87ミリモル）の溶液（氷浴中で冷却）に、ヘ
プタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステ
ル−α−(L)−アスパルチル−Ｄ−アラニンメチルエス
テル1.90ｇ（3.46ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール0.52ｇ（3.58ミリモル）、および１−シクロ
ヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミ
ド・メト−ｐ−トルエンスルホネート1.44ｇ（4.06ミリ
モル）をこの順に添加した。反応液を周囲温度で１８時
間攪拌した。混合物を等容量の１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液で２回、および等容量の１Ｎ塩酸水溶液、水、最後
にブラインで１回洗浄した。分離した有機相を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して無色固体（1.
94ｇ）を得た。この粗生成物を、同様な様式で行つたパ
イロツト試験（１／20の規模）で得た粗生成物93mgと合
わせた。この合わせた粗生成物をシリカゲル（３２〜６
２メツシユ）１５０ｇのカラムで、酢酸エチル／メタノ
ール＝９８：２で液離するクロマトグラフイー処理し、
カラムの進行を薄層クロマトグラフイーにより追跡した
（生成物のRf＝0.24；シリカゲルtlcプレート；酢酸エ
チル／メタノール＝9.8：0.2により溶離；熱および１０
％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより発
色）。こうして純粋な表題の化合物1.04ｇ（収率３６
％）を無色の非晶質固体として単離した。1Hnmr（６０m
hs,CDCl3）、δ1.45（９Ｈ，ｓ）、重なつた一重線２本
3.71、3.72(6H)、5.14（２Ｈ，ｓ）、7.31（５Ｈ，ｓ）。
実施例５ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラ
ニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボメトキ
シピペリジン Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−アラニン
メチルエステル〕−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−４−カルボメトキシピペリジン（1.04ｇ、1.
31ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ無水塩酸溶液（２０
℃）6.8m中で４時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮
して油を得た。これを酢酸エチル６０ｍに溶解した。
この溶液を水８０ｍと共に攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液で
pHを2.0に調整した。十分に混合し、各層を分離し（乳
濁液を透明にするのに十分なブラインを添加したの
ち）、水相を等容量の新たな酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液は共に廃棄した。次いで水相を新たな酢
酸エチル８０ｍと共に攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム
でpHを9.5に調整した。分離した水相を第２の新たな酢
酸エチルで抽出した。塩基性水相の酢酸エチル抽出液２
回分を合わせて等容量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を無色の泡状
物５６４mg（収率６３％）として得た。生成物は本質的
に純粋であることが示された。（Rf＝0.50；シリカゲル
tlcプレート；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１／４／１
で溶離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸
スプレーにより発色）をさらに精製することなく次ぎの
工程に用いた。
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−Ｄ−アラ
ニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボメトキ
シピペリジン Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−α−ベン
ジルエステル−β−(L)−アスパルチル−α−アラニン
メチルエステル〕−４−（ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ）−４−カルボメトキシピペリジン（1.04ｇ、1.
31ミリモル）をジオキサン中の４Ｎ無水塩酸溶液（２０
℃）6.8m中で４時間攪拌した。反応液を真空中で濃縮
して油を得た。これを酢酸エチル６０ｍに溶解した。
この溶液を水８０ｍと共に攪拌し、２Ｎ塩酸水溶液で
pHを2.0に調整した。十分に混合し、各層を分離し（乳
濁液を透明にするのに十分なブラインを添加したの
ち）、水相を等容量の新たな酢酸エチルで抽出した。酢
酸エチル抽出液は共に廃棄した。次いで水相を新たな酢
酸エチル８０ｍと共に攪拌し、２Ｎ水酸化ナトリウム
でpHを9.5に調整した。分離した水相を第２の新たな酢
酸エチルで抽出した。塩基性水相の酢酸エチル抽出液２
回分を合わせて等容量の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、真空中で濃縮して表題の化合物を無色の泡状
物５６４mg（収率６３％）として得た。生成物は本質的
に純粋であることが示された。（Rf＝0.50；シリカゲル
tlcプレート；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１／４／１
で溶離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸
スプレーにより発色）をさらに精製することなく次ぎの
工程に用いた。
実施例６ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−
アスパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−ア
ミノ−４−カルボメトキシピペリジン メタノール１０６ｍ中のＮ3−〔ヘプタノイル−γ−
Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−(L)−ア
スパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミ
ノ−４−カルボメトキシピペリジン５６４mg（0.82ミリ
モル）の溶液を５０psi(3.52kg/cm2）（２０℃）でパル
装置により１８時間、パールマン触媒（炭素上の水酸化
パラジウム；水酸化パラジウム含量２０％、水分３１
％）水素添加した。触媒を過し、熱メタノール１５０
ｍで洗浄した。メタノール洗液および液を合わせて
真空中で濃縮し、表題の化合物を無色泡状物４７８mg
（収率９８％）として得た。Rf＝0.36（シリカゲルプレ
ート；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１；熱およ
び１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより
発色）。1Hnmr（６０mHz,CD3OD,δ3.73（３Ｈ，ｓ）、
および3.86(3H,s)、−CO2CH3。
アスパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−ア
ミノ−４−カルボメトキシピペリジン メタノール１０６ｍ中のＮ3−〔ヘプタノイル−γ−
Ｄ−グルタミル−α−ベンジルエステル−β−(L)−ア
スパルチル−α−アラニンメチルエステル〕−４−アミ
ノ−４−カルボメトキシピペリジン５６４mg（0.82ミリ
モル）の溶液を５０psi(3.52kg/cm2）（２０℃）でパル
装置により１８時間、パールマン触媒（炭素上の水酸化
パラジウム；水酸化パラジウム含量２０％、水分３１
％）水素添加した。触媒を過し、熱メタノール１５０
ｍで洗浄した。メタノール洗液および液を合わせて
真空中で濃縮し、表題の化合物を無色泡状物４７８mg
（収率９８％）として得た。Rf＝0.36（シリカゲルプレ
ート；酢酸／ｎ−ブタノール／水＝１：４：１；熱およ
び１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーにより
発色）。1Hnmr（６０mHz,CD3OD,δ3.73（３Ｈ，ｓ）、
および3.86(3H,s)、−CO2CH3。
実施例７ Ｎ3−〔ヘプタノイル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−
アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−４−アミノ−４−
カルボメトキシピペリジン・トリナトリウム塩 アセトン1.3mおよび水0.4m中のＮ3−〔ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−アスパルチル−α
−アラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボ
メトキシピペリジン１００mg（0.17ミリモル）の溶液
（５℃）に1.000Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.49ミリモ
ル）を一度に添加した。この溶液を５℃で３時間攪拌し
た。得られた透明な溶液の凍結乾燥により表題の化合物
（９７mg、収率９２％）を無色の非晶質固体として得
た。Rf＝0.26（シリカゲルtlcプレート；酢酸／ｎ−ブ
タノール／水＝１：４：１により溶離；プレートを熱お
よび１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーによ
り発色）。13Cnmr(D2O)ppm183.4、179.9、178.6、179.6、17
5.8、171.9、169.9、56.8、55.0、51.5、51.0、43.2、39.5、36.
3、35.5、35.0、32.7、31.1、28.4、25.6、22.2、18.2、13.8。
アスパルチル−α−Ｄ−アラニン〕−４−アミノ−４−
カルボメトキシピペリジン・トリナトリウム塩 アセトン1.3mおよび水0.4m中のＮ3−〔ヘプタノイ
ル−γ−Ｄ−グルタミル−β−(L)−アスパルチル−α
−アラニンメチルエステル〕−４−アミノ−４−カルボ
メトキシピペリジン１００mg（0.17ミリモル）の溶液
（５℃）に1.000Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.49ミリモ
ル）を一度に添加した。この溶液を５℃で３時間攪拌し
た。得られた透明な溶液の凍結乾燥により表題の化合物
（９７mg、収率９２％）を無色の非晶質固体として得
た。Rf＝0.26（シリカゲルtlcプレート；酢酸／ｎ−ブ
タノール／水＝１：４：１により溶離；プレートを熱お
よび１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレーによ
り発色）。13Cnmr(D2O)ppm183.4、179.9、178.6、179.6、17
5.8、171.9、169.9、56.8、55.0、51.5、51.0、43.2、39.5、36.
3、35.5、35.0、32.7、31.1、28.4、25.6、22.2、18.2、13.8。
製造例Ａ Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボキ
シピペリジン 臭化水素酸塩〔（ピー・ヤコブソン、ケー・シヤウムバ
ーグ、ピー・クログスガード−ランゼン、アクタ・ヘミ
カ・スカンデイナビアＢ３４、319−３２６（１９８
０）〕2.25ｇ（１０ミリモル）をリン酸二水素カリウム
緩衝液（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の0.05リン酸二
水素カリウム）１８ｍおよび水６ｍの溶液に溶解し
た。この溶液を氷浴で１時間にわたつて冷却し、この間
にトルエン3.0m中のカルボベンジルオキシクロリド
（1.57m、１１ミリモル）の溶液および１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を同時に滴加してpH7.0を維持した。次
いで混合物を５℃で１時間、周囲温度でさらに４時間攪
拌した。この反応中に生じた沈澱を過し、フイルター
ケークをジエチルエーテル３０ｍずつで３回洗浄し
た。非晶質の無色固体を真空乾燥して表題の化合物1.4
ｇ（収率５０％）を得た。1Hnmr（６０mHs;CF3CO2D）δ
2.0〜2.7（４Ｈ，幅広いｍ）、3.5-4.5(4H，幅広い
ｍ）、5.28（２Ｈ，ｓ）、7.4（５Ｈ．ｓ）。
シピペリジン 臭化水素酸塩〔（ピー・ヤコブソン、ケー・シヤウムバ
ーグ、ピー・クログスガード−ランゼン、アクタ・ヘミ
カ・スカンデイナビアＢ３４、319−３２６（１９８
０）〕2.25ｇ（１０ミリモル）をリン酸二水素カリウム
緩衝液（１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の0.05リン酸二
水素カリウム）１８ｍおよび水６ｍの溶液に溶解し
た。この溶液を氷浴で１時間にわたつて冷却し、この間
にトルエン3.0m中のカルボベンジルオキシクロリド
（1.57m、１１ミリモル）の溶液および１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液を同時に滴加してpH7.0を維持した。次
いで混合物を５℃で１時間、周囲温度でさらに４時間攪
拌した。この反応中に生じた沈澱を過し、フイルター
ケークをジエチルエーテル３０ｍずつで３回洗浄し
た。非晶質の無色固体を真空乾燥して表題の化合物1.4
ｇ（収率５０％）を得た。1Hnmr（６０mHs;CF3CO2D）δ
2.0〜2.7（４Ｈ，幅広いｍ）、3.5-4.5(4H，幅広い
ｍ）、5.28（２Ｈ，ｓ）、7.4（５Ｈ．ｓ）。
製造例Ｂ Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボメ
トキシピペリジン 蒸留した塩化チオニル（1.25m；2.05ｇ；17.2ミリモ
ル）を無水メタノール19.0mに添加した。Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボメトキシピペ
リジン（0.5ｇ；1.8ミリモル）を塩化チオニル／メタノ
ール混合物の1/3（6.6m）に溶解し、得られた溶液を
２０分間還流した。塩化チオニル／メタノール試薬の他
の1/3（6.6m）を反応液に添加し、これを次いで１時
間還流した。最後の1/3（6.6m）の塩化チオニル／メ
タノール試薬を反応液に添加したのちさらに１時間還流
した。次いで反応混合物を真空中で５ｍの容量に濃縮
し；酢酸エチル４０ｍを添加した。沈殿（未反応出発
物質の塩酸塩；１２０mg）を去し、母液を真空中で濃
縮して白色固体（３４７mg）を得た。粗生成物をクロロ
ホルム２５ｍに溶解し、水２５ｍと共に攪拌し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により水相のpHを8.
4に調整した。水相を分離し、等容量のクロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出液を合わせて乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、真空中で濃縮して目的生成物を無色の
油（２２８mg、収率４３％）として得た。Af＝0.51（シ
リカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９：１
で溶離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸
スプレーにより発色）。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.2-
2.3（６Ｈ，ｍ）、3.2-4.0（４Ｈ，ｍ）、3.72（３Ｈ，
ｓ）、5.16（２Ｈ，ｓ）、7.39（５Ｈ，ｓ）。
トキシピペリジン 蒸留した塩化チオニル（1.25m；2.05ｇ；17.2ミリモ
ル）を無水メタノール19.0mに添加した。Ｎ−カルボ
ベンジルオキシ−４−アミノ−４−カルボメトキシピペ
リジン（0.5ｇ；1.8ミリモル）を塩化チオニル／メタノ
ール混合物の1/3（6.6m）に溶解し、得られた溶液を
２０分間還流した。塩化チオニル／メタノール試薬の他
の1/3（6.6m）を反応液に添加し、これを次いで１時
間還流した。最後の1/3（6.6m）の塩化チオニル／メ
タノール試薬を反応液に添加したのちさらに１時間還流
した。次いで反応混合物を真空中で５ｍの容量に濃縮
し；酢酸エチル４０ｍを添加した。沈殿（未反応出発
物質の塩酸塩；１２０mg）を去し、母液を真空中で濃
縮して白色固体（３４７mg）を得た。粗生成物をクロロ
ホルム２５ｍに溶解し、水２５ｍと共に攪拌し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により水相のpHを8.
4に調整した。水相を分離し、等容量のクロロホルムで
抽出した。クロロホルム抽出液を合わせて乾燥させ（硫
酸ナトリウム）、真空中で濃縮して目的生成物を無色の
油（２２８mg、収率４３％）として得た。Af＝0.51（シ
リカゲルプレート；塩化メチレン／メタノール＝９：１
で溶離；熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸
スプレーにより発色）。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.2-
2.3（６Ｈ，ｍ）、3.2-4.0（４Ｈ，ｍ）、3.72（３Ｈ，
ｓ）、5.16（２Ｈ，ｓ）、7.39（５Ｈ，ｓ）。
製造例Ｃ Ｎ−カルボベンジルオキシ−４−（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 乾燥塩化メチレン1.0mのＮ−カルボベンジルオキシ−
４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン1.958ｇ
（6.7ミリモル）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（アルドリツヒ・ケミカル社；ミルウオーキー、ウイ
スコンシン）1.60ｇ（7.36ミリモル）を添加し、密栓し
た溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。溶剤を真空中で
除去したのち残渣を、あらかじめ同様に行つた（0.12倍
の規模）パイロツト反応の粗製残渣と合わせ、塩化メチ
レン２０ｍに溶解した。次いでこの溶液を等容量の低
温の１Ｎ塩酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、過し、真空中で濃縮して油（2.47ｇ）を得
た。この油をヘキサン８０ｍと共に１５分間摩砕し
た。次いでヘキサンを慎重にデカントした。この摩砕処
理を６回反復して油を固化させ、これにより表題の化合
物を無色の非晶質固体として得た。これを真空中で乾燥
させた。1.07ｇ（収率３６％）。Rf＝0.6（シリカゲル
プレート；塩化メチレン／メタノール＝９：１で溶離；
熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレー
により発色）。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.49（９Ｈ，
ｓ）、1.8-2.2（４Ｈ，ｍ）、2.9-4.05（４Ｈ，きわめ
て幅広い多重線）、3.67（３Ｈ，ｓ）、5.07（２Ｈ，
ｓ）、7.24（５Ｈ，ｓ）。
ルボニルアミノ）−４−カルボメトキシピペリジン 乾燥塩化メチレン1.0mのＮ−カルボベンジルオキシ−
４−アミノ−４−カルボメトキシピペリジン1.958ｇ
（6.7ミリモル）の溶液にジ−ｔ−ブチルジカーボネー
ト（アルドリツヒ・ケミカル社；ミルウオーキー、ウイ
スコンシン）1.60ｇ（7.36ミリモル）を添加し、密栓し
た溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。溶剤を真空中で
除去したのち残渣を、あらかじめ同様に行つた（0.12倍
の規模）パイロツト反応の粗製残渣と合わせ、塩化メチ
レン２０ｍに溶解した。次いでこの溶液を等容量の低
温の１Ｎ塩酸水溶液、水および飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾
燥させ、過し、真空中で濃縮して油（2.47ｇ）を得
た。この油をヘキサン８０ｍと共に１５分間摩砕し
た。次いでヘキサンを慎重にデカントした。この摩砕処
理を６回反復して油を固化させ、これにより表題の化合
物を無色の非晶質固体として得た。これを真空中で乾燥
させた。1.07ｇ（収率３６％）。Rf＝0.6（シリカゲル
プレート；塩化メチレン／メタノール＝９：１で溶離；
熱および１０％エタノール性リンモリブデン酸スプレー
により発色）。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.49（９Ｈ，
ｓ）、1.8-2.2（４Ｈ，ｍ）、2.9-4.05（４Ｈ，きわめ
て幅広い多重線）、3.67（３Ｈ，ｓ）、5.07（２Ｈ，
ｓ）、7.24（５Ｈ，ｓ）。
製造例Ｄ ４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カル
ボメトキシピペリジン メタノール１５０ｍ中のＮ−カルボベンジルオキシ−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カル
ボメトキシピペリジン1.56ｇ（4.0ミリモル）の溶液を
５０psi(3.52kg/cm2）（２０℃）でパル装置上で１８時
間、パールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸
化パラジウム含量２０％）水分３１％）を用いて水素化
した。触媒を過し、液を真空中で濃縮して表題の化
合物（1.02ｇ；収率１００％）を無色の非晶質固体とし
て得た。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.23（９Ｈ，ｓ）、
1.8-2.35（４Ｈ，幅広いｍ）、2.78-3.23（４Ｈ，幅広
いｍ）、3.77（３Ｈ，ｓ）。
ボメトキシピペリジン メタノール１５０ｍ中のＮ−カルボベンジルオキシ−
４−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−カル
ボメトキシピペリジン1.56ｇ（4.0ミリモル）の溶液を
５０psi(3.52kg/cm2）（２０℃）でパル装置上で１８時
間、パールマン触媒（炭素上の水酸化パラジウム；水酸
化パラジウム含量２０％）水分３１％）を用いて水素化
した。触媒を過し、液を真空中で濃縮して表題の化
合物（1.02ｇ；収率１００％）を無色の非晶質固体とし
て得た。1Hnmr（６０mHz,CDCl3）δ1.23（９Ｈ，ｓ）、
1.8-2.35（４Ｈ，幅広いｍ）、2.78-3.23（４Ｈ，幅広
いｍ）、3.77（３Ｈ，ｓ）。
Claims (7)
- 【請求項１】次式 （式中、Ｒ1は水素原子またはベンジル基であり； Ｒ2は水素原子またはメチル基であり； Ｒ3は または であり； ここでＺは水素原子またはカルボベンジルオキシ基であ
り；Ｙは水素原子またはｔ−ブトキシカルボニル基であ
る） の化合物、ならびにＹ、Ｚ、Ｒ1またはＲ2の少なくとも
１つが水素原子である化合物の薬剤学的に受容できる
塩。 - 【請求項２】Ｒ3が である、特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 【請求項３】ＹおよびＲ1がそれぞれ水素原子である、
特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒ2が水素原子である、特許請求の範囲第
３項に記載の化合物。 - 【請求項５】 である、 特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
- 【請求項６】Ｒ1およびＺがそれぞれ水素原子である、
特許請求の範囲第５項に記載の化合物。 - 【請求項７】Ｒ2が水素原子である、特許請求の範囲第
５項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1986/000126 WO1987004440A1 (en) | 1986-01-23 | 1986-01-23 | Heptanoyl-glu-asp-ala-amino acid immunostimulants |
| US86/00126 | 1986-01-23 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5114989A Division JPH0747600B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
| JP5114986A Division JPH075630B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62178600A JPS62178600A (ja) | 1987-08-05 |
| JPH0647599B2 true JPH0647599B2 (ja) | 1994-06-22 |
Family
ID=22195344
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62013917A Expired - Lifetime JPH0647599B2 (ja) | 1986-01-23 | 1987-01-23 | ヘプタノイル―Ｇｌｕ―Ａｓｐ―Ａｌａ―アミノ酸系免疫賦活薬 |
| JP5114989A Expired - Lifetime JPH0747600B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
| JP5114986A Expired - Lifetime JPH075630B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5114989A Expired - Lifetime JPH0747600B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
| JP5114986A Expired - Lifetime JPH075630B2 (ja) | 1986-01-23 | 1993-05-17 | ヘプタノール−Ｇｌｕ−Ａｓｐ−Ａｌａ−アミノ酸系免疫賦活薬製造用中間体 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0231087B1 (ja) |
| JP (3) | JPH0647599B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003515B1 (ja) |
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| GR (1) | GR3004346T3 (ja) |
| HU (1) | HU201094B (ja) |
| IE (1) | IE59174B1 (ja) |
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| NZ (1) | NZ219012A (ja) |
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| WO (1) | WO1987004440A1 (ja) |
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| US5599903A (en) * | 1992-04-03 | 1997-02-04 | Terrapin Technologies, Inc. | Glutathione analogs and paralog panels comprising glutathione mimics |
| DE3930739A1 (de) * | 1989-09-14 | 1991-03-28 | Sandoz Ag | Neue acylpeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
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| US5786336A (en) * | 1991-04-29 | 1998-07-28 | Terrapin Technologies, Inc. | Target-selective protocols based on mimics |
| US5767086A (en) * | 1992-04-03 | 1998-06-16 | Terrapin Technologies, Inc. | Bone marrow stimulation by certain glutathione analogs |
| US5955432A (en) * | 1992-04-03 | 1999-09-21 | Terrapin Technologies, Inc. | Metabolic effects of certain glutathione analogs |
| US5908919A (en) * | 1993-10-01 | 1999-06-01 | Terrapin Technologies | Urethane mediated, GST specific molecular release systems |
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|---|---|---|---|---|
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| US4411925A (en) * | 1980-01-21 | 1983-10-25 | Pfizer Inc. | Branched amides of L-aspartyl-d-amino acid dipeptides |
| US4394308A (en) * | 1980-05-27 | 1983-07-19 | Chimicasa Gmbh | Method of producing α-L-aspartyl-L-phenylalanine methylesters |
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| US4399066A (en) * | 1981-01-29 | 1983-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel peptide, process for preparation thereof and use thereof |
| US4619915A (en) * | 1984-10-19 | 1986-10-28 | Pfizer Inc. | Peptide-substituted heterocyclic immunostimulants |
| JPS61148198A (ja) * | 1984-12-22 | 1986-07-05 | Ajinomoto Co Inc | 新規トリペプチド化合物および甘味剤 |
| CA1295784C (en) * | 1985-11-25 | 1992-02-11 | James Patrick Rizzi | Peptide immunostimulants |
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1986
- 1986-01-23 WO PCT/US1986/000126 patent/WO1987004440A1/en not_active Ceased
- 1986-01-23 FI FI874123A patent/FI874123L/fi not_active Application Discontinuation
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- 1986-01-23 US US07/137,534 patent/US4851388A/en not_active Expired - Lifetime
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