JPH0597793A - アミジノフエニルアラニン誘導体 - Google Patents
アミジノフエニルアラニン誘導体Info
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- JPH0597793A JPH0597793A JP4085807A JP8580792A JPH0597793A JP H0597793 A JPH0597793 A JP H0597793A JP 4085807 A JP4085807 A JP 4085807A JP 8580792 A JP8580792 A JP 8580792A JP H0597793 A JPH0597793 A JP H0597793A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】
【化１】
（式中、Ｒ′は、アルコキシ基もしくはアルキル基によ
って誘導体化されていてもよいナフチルもしくはフェニ
ル基、またはメチル基によって誘導体化されていてもよ
いクロマン基であり、Ｒ１は、水素、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アラールキル基、またはカルボ
キシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに同種
または異種のアルキル基を意味するか、またはＲ２およ
びＲ３は窒素原子とともに両者で、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、またはヒドロキシアルキル基で誘導体化
されていてもよい、ＲまたはＳ構造で存在する環を形成
する）で示される化合物、それらの製造方法、それらの
使用、それらを含有する医薬組成物。 【効果】 優れた抗血栓活性、酵素抵抗性、耐容性を有
する新規化合物が提供される。
って誘導体化されていてもよいナフチルもしくはフェニ
ル基、またはメチル基によって誘導体化されていてもよ
いクロマン基であり、Ｒ１は、水素、低級アルキル基、
ヒドロキシアルキル基、アラールキル基、またはカルボ
キシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３は、互いに同種
または異種のアルキル基を意味するか、またはＲ２およ
びＲ３は窒素原子とともに両者で、カルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、またはヒドロキシアルキル基で誘導体化
されていてもよい、ＲまたはＳ構造で存在する環を形成
する）で示される化合物、それらの製造方法、それらの
使用、それらを含有する医薬組成物。 【効果】 優れた抗血栓活性、酵素抵抗性、耐容性を有
する新規化合物が提供される。
Description
【０００１】本発明は、アミジノフェニルアラニン誘導
体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含
有する組成物に関する。
体、それらの製造方法、それらの使用およびそれらを含
有する組成物に関する。
【０００２】よく知られているように、様々な病態生理
学的状態において、血漿中の最も重要なトロンビンイン
ヒビターである抗トロンビンIII（ＡＴIII）の消費が起
こる。また、ＡＴIIIの低下が、とくに先天的なＡＴIII
欠損のある症例で、血栓の危険の増大を招くこともよく
知られている。この値が正常値の７５％未満に低下する
と、その結果として、血栓塞栓性合併症が生じる。これ
らの合併症はしばしば、術後およびショック状態におけ
る播種性血管内血液凝固の形で起こる。多くの症例で、
致命的な血餅が生じる。血栓疾患の治療および予防に
は、これまで様々な作用様式を有する抗凝固剤が医薬と
して使用されてきた。血栓症の危険の急速な制御には、
ＡＴIIIのような物質、ヘパリン、また最近ではヒルジ
ンが使用されてきた。長期間にわたる予防は、クマリン
およびインダンジオン誘導体を用いて行われてきた。し
かしながら、上述の抗凝固剤は、症例によっては、かな
りの欠点がある。
学的状態において、血漿中の最も重要なトロンビンイン
ヒビターである抗トロンビンIII（ＡＴIII）の消費が起
こる。また、ＡＴIIIの低下が、とくに先天的なＡＴIII
欠損のある症例で、血栓の危険の増大を招くこともよく
知られている。この値が正常値の７５％未満に低下する
と、その結果として、血栓塞栓性合併症が生じる。これ
らの合併症はしばしば、術後およびショック状態におけ
る播種性血管内血液凝固の形で起こる。多くの症例で、
致命的な血餅が生じる。血栓疾患の治療および予防に
は、これまで様々な作用様式を有する抗凝固剤が医薬と
して使用されてきた。血栓症の危険の急速な制御には、
ＡＴIIIのような物質、ヘパリン、また最近ではヒルジ
ンが使用されてきた。長期間にわたる予防は、クマリン
およびインダンジオン誘導体を用いて行われてきた。し
かしながら、上述の抗凝固剤は、症例によっては、かな
りの欠点がある。
【０００３】たとえば、ヘパリンその多糖構造により非
経口的にしか投与できず、またその作用は機能性抗トロ
ンビンIIIのレベルにも依存する。クマリンは、ビタミ
ンＫ−依存性の凝血因子II、VII、IXおよびＸの適切な
利用を阻害して蛋白質の生合成を直接妨害し、その結
果、血液凝固能を低下させる。このため、作用に暫時の
遅延が生じる。知られた副作用には、出血性皮膚壊死、
悪心および脱毛がある。
経口的にしか投与できず、またその作用は機能性抗トロ
ンビンIIIのレベルにも依存する。クマリンは、ビタミ
ンＫ−依存性の凝血因子II、VII、IXおよびＸの適切な
利用を阻害して蛋白質の生合成を直接妨害し、その結
果、血液凝固能を低下させる。このため、作用に暫時の
遅延が生じる。知られた副作用には、出血性皮膚壊死、
悪心および脱毛がある。
【０００４】これに対して、低分子量トロンビンインヒ
ビターは、トロンビンの活性中心に直接結合することに
より補因子非依存的に、あたかも酵素を遮断するよう
に、トロンビンに直接作用するという利点がある。それ
らの化学構造により、これらの物質は経口的に投与する
ことが可能で、それらの作用は直ちに発揮される。
ビターは、トロンビンの活性中心に直接結合することに
より補因子非依存的に、あたかも酵素を遮断するよう
に、トロンビンに直接作用するという利点がある。それ
らの化学構造により、これらの物質は経口的に投与する
ことが可能で、それらの作用は直ちに発揮される。
【０００５】アルギニンまたはアミジノフェニルアラニ
ンに基づくアミノ酸誘導体はとくに名声を博している。
最初の化合物群にはＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−アルギニンアルデヒドおよび（２Ｒ,４Ｒ）−４−
メチル−１−〔Ｎ２−（３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−８−キノリンスルホニル−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−ピペリジンカルボン酸一水和物（“ＭＤ８０
５”）のような化合物が包含される。ＭＤ８０５は、競
合的な特異的トロンビンインヒビターであり、治療的に
も使用されている。他の既知のアミジノフェニルアラニ
ン誘導体には、β−ナフチルスルホニルグリシル−Ｒ,
Ｓ−４−アミジノフェニルアラニルピペリジン（ＮＡＰ
ＡＰ）がある。ＥＰ ０,２３６,１６３およびＥＰ ０,
２３６,１６４には、ＮＡＰＡＰの誘導体が記載されて
いる。これらの誘導体においては、グリシンが構造ＮＨ
2−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１は低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基、フェニル基または４−
ヒドロキシフェニル基である）のアミノ酸によって置換
されている。４−アミジノフェニルアラニン（Ａｐｈ）
はＮ−メチル化されてＮ−メチル−Ａｐｈであってもよ
い。さらに、ＮＡＰＡＰについては、アリールスルホニ
ル、「架橋」グリシン、およびピペリジン環に対して様
々な誘導体化が記載されている。そして最も適当なもの
はＮ末端におけるα−またはβ−ナフチルスルホニル基
で、これに対して、８−キノリンスルホニルのようなヘ
テロアリールスルホニル基では作用は１０分の１程度に
弱くなる。疎水性のナフチル基とＡｐｈの間の架橋部と
しての天然のアミノ酸の欠点は、Ａｐｈへのアミド結合
が酵素的に切断されやすいことである。この欠点は、経
口投与の場合にとくに影響がある。しかしながら、グリ
シンをβ−アラニンのような他の架橋部に置換すると、
トロンビンの阻害に関する活性の明らかな喪失を招く。
プロリンのようなイミノ酸による置換でも活性の喪失が
起こる。
ンに基づくアミノ酸誘導体はとくに名声を博している。
最初の化合物群にはＤ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリ
ル−アルギニンアルデヒドおよび（２Ｒ,４Ｒ）−４−
メチル−１−〔Ｎ２−（３−メチル−１,２,３,４−テ
トラヒドロ−８−キノリンスルホニル−Ｌ−アルギニ
ル〕−４−ピペリジンカルボン酸一水和物（“ＭＤ８０
５”）のような化合物が包含される。ＭＤ８０５は、競
合的な特異的トロンビンインヒビターであり、治療的に
も使用されている。他の既知のアミジノフェニルアラニ
ン誘導体には、β−ナフチルスルホニルグリシル−Ｒ,
Ｓ−４−アミジノフェニルアラニルピペリジン（ＮＡＰ
ＡＰ）がある。ＥＰ ０,２３６,１６３およびＥＰ ０,
２３６,１６４には、ＮＡＰＡＰの誘導体が記載されて
いる。これらの誘導体においては、グリシンが構造ＮＨ
2−ＣＨＲ１−ＣＯＯＨ（式中、Ｒ１は低級アルキル
基、低級ヒドロキシアルキル基、フェニル基または４−
ヒドロキシフェニル基である）のアミノ酸によって置換
されている。４−アミジノフェニルアラニン（Ａｐｈ）
はＮ−メチル化されてＮ−メチル−Ａｐｈであってもよ
い。さらに、ＮＡＰＡＰについては、アリールスルホニ
ル、「架橋」グリシン、およびピペリジン環に対して様
々な誘導体化が記載されている。そして最も適当なもの
はＮ末端におけるα−またはβ−ナフチルスルホニル基
で、これに対して、８−キノリンスルホニルのようなヘ
テロアリールスルホニル基では作用は１０分の１程度に
弱くなる。疎水性のナフチル基とＡｐｈの間の架橋部と
しての天然のアミノ酸の欠点は、Ａｐｈへのアミド結合
が酵素的に切断されやすいことである。この欠点は、経
口投与の場合にとくに影響がある。しかしながら、グリ
シンをβ−アラニンのような他の架橋部に置換すると、
トロンビンの阻害に関する活性の明らかな喪失を招く。
プロリンのようなイミノ酸による置換でも活性の喪失が
起こる。
【０００６】したがって、本発明の目的は、既知化合物
よりも抗血栓活性が優れ、高い酵素抵抗性を有し、同時
に耐容性が改善された、アミジノフェニルアラニンに基
づく新規な化合物を提供することにある。
よりも抗血栓活性が優れ、高い酵素抵抗性を有し、同時
に耐容性が改善された、アミジノフェニルアラニンに基
づく新規な化合物を提供することにある。
【０００７】すなわち、本発明は、式Ｉ
【化２】 （式中、Ｒ′は、３個までの炭素原子を含有するアルコ
キシ基１〜３個によってもしくは１〜２個の炭素原子を
含有するアルキル基５個までによって誘導体化されてい
てもよいナフチルもしくはフェニル基、または５個まで
のメチル基によって誘導体化されていてもよいクロマン
基であり、Ｒ１は、水素、４個までの炭素原子を有する
低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、７個までの炭
素原子を有するアラルキル基または４個までの炭素原子
を有するカルボキシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３
は、互いに同種または異種であり、いずれの場合も４個
までの炭素原子を有するアルキル基を意味するか、また
はＲ２およびＲ３は窒素原子とともに両者で、カルボキ
シル基、ヒドロキシル基、または３個までの炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基で誘導体化されていてもよ
い、ＲまたはＳ構造、好ましくはＲ構造で存在する環を
形成してもよい）で示される化合物に関する。
キシ基１〜３個によってもしくは１〜２個の炭素原子を
含有するアルキル基５個までによって誘導体化されてい
てもよいナフチルもしくはフェニル基、または５個まで
のメチル基によって誘導体化されていてもよいクロマン
基であり、Ｒ１は、水素、４個までの炭素原子を有する
低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、７個までの炭
素原子を有するアラルキル基または４個までの炭素原子
を有するカルボキシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３
は、互いに同種または異種であり、いずれの場合も４個
までの炭素原子を有するアルキル基を意味するか、また
はＲ２およびＲ３は窒素原子とともに両者で、カルボキ
シル基、ヒドロキシル基、または３個までの炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基で誘導体化されていてもよ
い、ＲまたはＳ構造、好ましくはＲ構造で存在する環を
形成してもよい）で示される化合物に関する。
【０００８】既知化合物との実質的な差は、Ｒ１が結合
している原子が炭素原子ではなく、窒素原子であること
である。
している原子が炭素原子ではなく、窒素原子であること
である。
【０００９】ＮＡＰＡＰは以下の構造を有する。
【００１０】
【化３】
【００１１】驚くべきことに、ＮＡＰＡＰのグリシンを
アザアミノ酸基に置換することによって抗血栓活性を著
しく増大させることが可能であった。アザアミノ酸基は
式 −ＮＨ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− で表すことができる既知の化合物である。アザアミノ酸
の構造要素が上記式Ｉで示されるような構造を導くこと
になる。
アザアミノ酸基に置換することによって抗血栓活性を著
しく増大させることが可能であった。アザアミノ酸基は
式 −ＮＨ−Ｎ（Ｒ１）−ＣＯ− で表すことができる既知の化合物である。アザアミノ酸
の構造要素が上記式Ｉで示されるような構造を導くこと
になる。
【００１２】驚くべきことに、β−ナフチルスルホニル
アザグリシル−Ｄ−アミジノフェニルアラニル−ピペリ
ジドは、そのグリシン化合物の活性の５倍以上の活性を
示す。アザアミノ酸と式Ｉにおける基Ｒ′の組み合わせ
により、ピコモルの範囲ＫIおよびＩＣ50値を有する化
合物が導かれる。しかも、アザアミノ酸を含有する化合
物は、酵素分解に対して抵抗性を示し、したがって、本
発明の化合物は、活性の著しい増大に加えて、安定性の
増大を特徴とするものである。
アザグリシル−Ｄ−アミジノフェニルアラニル−ピペリ
ジドは、そのグリシン化合物の活性の５倍以上の活性を
示す。アザアミノ酸と式Ｉにおける基Ｒ′の組み合わせ
により、ピコモルの範囲ＫIおよびＩＣ50値を有する化
合物が導かれる。しかも、アザアミノ酸を含有する化合
物は、酵素分解に対して抵抗性を示し、したがって、本
発明の化合物は、活性の著しい増大に加えて、安定性の
増大を特徴とするものである。
【００１３】本発明の化合物はたとえば Houben-Wyle,
“Methoden der organischen Chemie"（有機化学の方
法），１５巻（１＋２），Georg Thieme Verlag Stuttg
art, 1974, Erich Wunsch 著、または Pharmazie 39, 2
28(1984)に記載されているような、それ自体既知の方法
で製造される。
“Methoden der organischen Chemie"（有機化学の方
法），１５巻（１＋２），Georg Thieme Verlag Stuttg
art, 1974, Erich Wunsch 著、または Pharmazie 39, 2
28(1984)に記載されているような、それ自体既知の方法
で製造される。
【００１４】好ましくは、Ｂｏｃ−シアノフェニルアラ
ニンをまず、「アミン成分」にカップリングさせる。使
用されるアミン成分は、好ましくは、ピペリジン、メチ
ルピペリジンまたはヒドロキシメチルピペリジンのよう
な環状アミンである。ペプチド結合は通常の標準方法で
創製され、この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミ
ドまたは同等の溶媒中、ヒドロキシベンゾトリアゾール
の存在下に、カルボジイミドを用いて行われる。Ｎ−α
−保護化合物の単離後、保護基、この場合はＢｏｃ基
を、酸加水分解によって除去する。このためには、必要
に応じてジクロロメタンのような溶媒中トリクロロ酢
酸、または酢酸中ＨＣｌを分解用に使用するのが好まし
い。
ニンをまず、「アミン成分」にカップリングさせる。使
用されるアミン成分は、好ましくは、ピペリジン、メチ
ルピペリジンまたはヒドロキシメチルピペリジンのよう
な環状アミンである。ペプチド結合は通常の標準方法で
創製され、この反応は好ましくは、ジメチルホルムアミ
ドまたは同等の溶媒中、ヒドロキシベンゾトリアゾール
の存在下に、カルボジイミドを用いて行われる。Ｎ−α
−保護化合物の単離後、保護基、この場合はＢｏｃ基
を、酸加水分解によって除去する。このためには、必要
に応じてジクロロメタンのような溶媒中トリクロロ酢
酸、または酢酸中ＨＣｌを分解用に使用するのが好まし
い。
【００１５】アザアミノ酸のカップリングは、たとえ
ば、保護ヒドラジン誘導体をクロロギ酸エステルと反応
させて活性化エステルを形成させる活性化エステル法の
ようなそれ自体既知の方法によっても実施できる。使用
される活性化エステルとしてはとくにパラ−ニトロフェ
ニルエステルがある。その他の可能性としては、アミノ
基をシアノフェニル基で活性化してイソシアネートを得
て、ついでヒドラジン誘導体と反応させることができ
る。ヒドラジンのＮＢ機能は反応時、それ自体既知の保
護基によって遮断される。この目的ではとくにベンゾイ
ルオキシカルボニル基、とくに好んで三級ブトキシカル
ボニル基が使用される。保護基を酸加水分解によって切
断したのち、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロ
ロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中、塩基たとえばＮ
−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンを添加して、芳香族、ヘテロ芳香族
またはヘテロ環状スルホニルクロリドをカップリングさ
せる。しかしながら、多くの場合、スルホニルクロリド
誘導体をまず、ヒドラジン誘導体にカップリングさせる
方が好ましい。すなわち、保護基の導入が回避できる。
シアノ基のアミジノ基への変換は、既知の反応操作で実
施できる。好ましくは、相当するシアノフェニルアラニ
ン誘導体を、トリエチルアミン／ピリジン中、硫化水素
で数日間処理する。この方法で生成したチオアミドを単
離し、メチル化剤たとえばヨウ化メチルを用いてチオイ
ミド酸メチルに変換する。好ましくは溶媒としてメタノ
ール中で、アンモニウム化合物たとえば酢酸アンモニウ
ムで処理すると、所望のアミドフェニルアラニン化合物
が得られる。
ば、保護ヒドラジン誘導体をクロロギ酸エステルと反応
させて活性化エステルを形成させる活性化エステル法の
ようなそれ自体既知の方法によっても実施できる。使用
される活性化エステルとしてはとくにパラ−ニトロフェ
ニルエステルがある。その他の可能性としては、アミノ
基をシアノフェニル基で活性化してイソシアネートを得
て、ついでヒドラジン誘導体と反応させることができ
る。ヒドラジンのＮＢ機能は反応時、それ自体既知の保
護基によって遮断される。この目的ではとくにベンゾイ
ルオキシカルボニル基、とくに好んで三級ブトキシカル
ボニル基が使用される。保護基を酸加水分解によって切
断したのち、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロ
ロメタンまたはＤＭＦのような溶媒中、塩基たとえばＮ
−メチルモルホリン、トリエチルアミンまたはジイソプ
ロピルエチルアミンを添加して、芳香族、ヘテロ芳香族
またはヘテロ環状スルホニルクロリドをカップリングさ
せる。しかしながら、多くの場合、スルホニルクロリド
誘導体をまず、ヒドラジン誘導体にカップリングさせる
方が好ましい。すなわち、保護基の導入が回避できる。
シアノ基のアミジノ基への変換は、既知の反応操作で実
施できる。好ましくは、相当するシアノフェニルアラニ
ン誘導体を、トリエチルアミン／ピリジン中、硫化水素
で数日間処理する。この方法で生成したチオアミドを単
離し、メチル化剤たとえばヨウ化メチルを用いてチオイ
ミド酸メチルに変換する。好ましくは溶媒としてメタノ
ール中で、アンモニウム化合物たとえば酢酸アンモニウ
ムで処理すると、所望のアミドフェニルアラニン化合物
が得られる。
【００１６】化合物は慣用方法で精製する。好ましく
は、たとえば RSephdex LH-20 のような物質上でのゲル
浸透クロマトグラフィー、またはＣＭセルロースのよう
な物質上でのイオン交換クロマトグラフィーが用いら
れ、酢酸緩衝液の使用がとくに好ましい。本発明の化合
物は、薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを用いて
純度がチェックされる。同定には元素分析およびＮＭＲ
が使用される。
は、たとえば RSephdex LH-20 のような物質上でのゲル
浸透クロマトグラフィー、またはＣＭセルロースのよう
な物質上でのイオン交換クロマトグラフィーが用いら
れ、酢酸緩衝液の使用がとくに好ましい。本発明の化合
物は、薄層クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣを用いて
純度がチェックされる。同定には元素分析およびＮＭＲ
が使用される。
【００１７】本発明のインヒビターは、それらの活性の
評価のために、各種の基準に従って試験され、それらは
好ましくはＫi値、ＩＣ50値または in vivo および in
vitroでの部分トロンボプラスチン時間（PPT）の測定で
ある。請求された化合物は、したがって、これまで知ら
れている低分子量インヒビターの場合を明らかに越え
る、著しい抗血栓活性を有する、特異的な、高活性トロ
ンビンインヒビターである。
評価のために、各種の基準に従って試験され、それらは
好ましくはＫi値、ＩＣ50値または in vivo および in
vitroでの部分トロンボプラスチン時間（PPT）の測定で
ある。請求された化合物は、したがって、これまで知ら
れている低分子量インヒビターの場合を明らかに越え
る、著しい抗血栓活性を有する、特異的な、高活性トロ
ンビンインヒビターである。
【００１８】本発明はまた、上述のインヒビターを含有
し、抗血栓作用を有する診断用組成物および治療用組成
物、ならびにこれらの化合物の診断薬としてのまたは抗
血栓作用を有する医薬の製造方法における使用に関す
る。
し、抗血栓作用を有する診断用組成物および治療用組成
物、ならびにこれらの化合物の診断薬としてのまたは抗
血栓作用を有する医薬の製造方法における使用に関す
る。
【００１９】以下の実施例により本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００２０】実施例１ β−ナフチルスルホニル−アザグリシル−Ｄ−ｐ−アミ
ジノフェニルアラニルピペリジド １． Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジド ５０ｇ（２５５mmol）のｐ−シアノベンジルブロミド、
５５ｇ（２５５mmol）のアセトアミドマロン酸ジエチル
エステルおよび２ｇのヨードカリウムを、２５０mlの無
水ジオキサン中で沸騰するまで加熱した。エタノール中
６ｇのナトリウム（２６０mmol）の溶液を新たに調製
し、上記混合物中に３時間を要して滴下した。さらに３
時間還流下に煮沸したのち、混合物を８０度に冷却し、
１７０mlの水酸化ナトリウム溶液を３時間を要して加え
た。混合物を９５度に４時間加熱した。冷却後、６Ｎ
ＨＣｌでｐＨを１に調整し、ジオキサンを蒸発させた。
沈積した沈殿があれば濾去した。混合物のｐＨを水酸化
ナトリウム溶液で９に調整し、２回酢酸エチルで抽出し
た。水相のｐＨを塩酸で再び１に調整すると、Ｎ−アセ
チルシアノフェニルアラニンが析出した。結晶を集め、
水で数回洗浄し、高真空中で乾燥した。 収量：４７ｇ（理論量の７９.２％） 純度試験：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５（クロロホルム５０／メ
タノール１０／氷酢酸２.５容量部）
ジノフェニルアラニルピペリジド １． Ｂｏｃ−Ｄ−ｐ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジド ５０ｇ（２５５mmol）のｐ−シアノベンジルブロミド、
５５ｇ（２５５mmol）のアセトアミドマロン酸ジエチル
エステルおよび２ｇのヨードカリウムを、２５０mlの無
水ジオキサン中で沸騰するまで加熱した。エタノール中
６ｇのナトリウム（２６０mmol）の溶液を新たに調製
し、上記混合物中に３時間を要して滴下した。さらに３
時間還流下に煮沸したのち、混合物を８０度に冷却し、
１７０mlの水酸化ナトリウム溶液を３時間を要して加え
た。混合物を９５度に４時間加熱した。冷却後、６Ｎ
ＨＣｌでｐＨを１に調整し、ジオキサンを蒸発させた。
沈積した沈殿があれば濾去した。混合物のｐＨを水酸化
ナトリウム溶液で９に調整し、２回酢酸エチルで抽出し
た。水相のｐＨを塩酸で再び１に調整すると、Ｎ−アセ
チルシアノフェニルアラニンが析出した。結晶を集め、
水で数回洗浄し、高真空中で乾燥した。 収量：４７ｇ（理論量の７９.２％） 純度試験：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５（クロロホルム５０／メ
タノール１０／氷酢酸２.５容量部）
【００２１】この生成物２４ｇを３リットルの水に、３
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して溶解し、ｐＨを６〜
６.５に調整した。この混合物に５００mgのアシラーゼ
を加え、３７度で４日間インキュベートした。ついで限
外濾過によってアシラーゼを除去し、溶液を１リットル
の容量に濃縮した。ｐＨを１に調整したのち、混合物を
酢酸エチルで数回抽出した。有機相を少量の濃食塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。８.２ｇ（理論量の８２％）のＮ−アセチル−Ｄ−
シアノフェニルアラニンが得られた。この化合物８ｇ
に、水４０ml中氷酢酸２２mlおよび濃塩酸４.３mlを含
む液を加え、混合物を２４時間加熱沸騰させた。開裂溶
液を蒸発させたのち、付着した痕跡の酸をメタノールに
同伴させ、生成物をメタノール／ジエチルエーテルから
溶解、再沈殿させた。 収量：６.６ｇ（理論量の８５％）
Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して溶解し、ｐＨを６〜
６.５に調整した。この混合物に５００mgのアシラーゼ
を加え、３７度で４日間インキュベートした。ついで限
外濾過によってアシラーゼを除去し、溶液を１リットル
の容量に濃縮した。ｐＨを１に調整したのち、混合物を
酢酸エチルで数回抽出した。有機相を少量の濃食塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。８.２ｇ（理論量の８２％）のＮ−アセチル−Ｄ−
シアノフェニルアラニンが得られた。この化合物８ｇ
に、水４０ml中氷酢酸２２mlおよび濃塩酸４.３mlを含
む液を加え、混合物を２４時間加熱沸騰させた。開裂溶
液を蒸発させたのち、付着した痕跡の酸をメタノールに
同伴させ、生成物をメタノール／ジエチルエーテルから
溶解、再沈殿させた。 収量：６.６ｇ（理論量の８５％）
【００２２】５ｇのＤ−シアノフェニルアラニン塩酸塩
を１４mlの水に、７.５mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを加えて溶解させた。この混合物に、ジオキサン１７
ml中、三級ブチロキシカルボニル−オキシイミノ−２−
フェニルアセトニトリル６ｇの溶液を加え、一夜撹拌し
た。４０mlの水と５０mlの酢酸エチルを加えた。水相を
分離し、有機相を再び１Ｍ炭酸水素カリウムで抽出し
た。水相を合わせて、再び１０mlのジエチルエーテルで
洗浄し、ついで塩酸でｐＨを３に調整した。抽出を酢酸
エチルで３回行い、有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を除去すると、Ｂｏｃ−Ｄ
−シアノフェニルアラニン５.６ｇ（７８％）が得られ
た。Ｂｏｃ−Ｄ−シアノフェニルアラニン３.２６ｇ、
ＨＯＢｔ １.４９ｇ（１１mmol）およびＤＣＣＩ ２.４
２ｇ（１２mmol）を５０mlのＤＭＦに溶解し、溶液を１
時間撹拌した。ピペリジン１mlを加え、混合物を一夜撹
拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、ＤＭ
Ｆを留去し、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を炭酸
水素カリウムで３回、１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、飽
和食塩溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、溶媒を蒸留して除去すると、Ｂｏｃ−Ｄ
−シアノフェニルアラニル−ピペリジド３.１６ｇ（８
０％）が得られた。 純度チェック：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２７（クロロホルム）
を１４mlの水に、７.５mlのジイソプロピルエチルアミ
ンを加えて溶解させた。この混合物に、ジオキサン１７
ml中、三級ブチロキシカルボニル−オキシイミノ−２−
フェニルアセトニトリル６ｇの溶液を加え、一夜撹拌し
た。４０mlの水と５０mlの酢酸エチルを加えた。水相を
分離し、有機相を再び１Ｍ炭酸水素カリウムで抽出し
た。水相を合わせて、再び１０mlのジエチルエーテルで
洗浄し、ついで塩酸でｐＨを３に調整した。抽出を酢酸
エチルで３回行い、有機相を食塩溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥した。溶媒を除去すると、Ｂｏｃ−Ｄ
−シアノフェニルアラニン５.６ｇ（７８％）が得られ
た。Ｂｏｃ−Ｄ−シアノフェニルアラニン３.２６ｇ、
ＨＯＢｔ １.４９ｇ（１１mmol）およびＤＣＣＩ ２.４
２ｇ（１２mmol）を５０mlのＤＭＦに溶解し、溶液を１
時間撹拌した。ピペリジン１mlを加え、混合物を一夜撹
拌した。沈殿したジシクロヘキシル尿素を濾去し、ＤＭ
Ｆを留去し、残留物を酢酸エチルに取った。溶液を炭酸
水素カリウムで３回、１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、飽
和食塩溶液で３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを
用いて乾燥し、溶媒を蒸留して除去すると、Ｂｏｃ−Ｄ
−シアノフェニルアラニル−ピペリジド３.１６ｇ（８
０％）が得られた。 純度チェック：ＴＬＣ Ｒｆ＝０.２７（クロロホルム）
【００２３】２． Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジド塩酸塩 Ｂｏｃ−保護化合物３ｇを、氷酢酸中１.２Ｎ塩酸５０m
lに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。切断試
薬を真空中で蒸留して除去し、ついで溶媒をトルエンで
飛沫同伴させ、残留物を少量のジエチルエーテルと磨砕
した。結晶を集め、真空中で乾燥した。収量：２.２
ｇ。
リジド塩酸塩 Ｂｏｃ−保護化合物３ｇを、氷酢酸中１.２Ｎ塩酸５０m
lに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。切断試
薬を真空中で蒸留して除去し、ついで溶媒をトルエンで
飛沫同伴させ、残留物を少量のジエチルエーテルと磨砕
した。結晶を集め、真空中で乾燥した。収量：２.２
ｇ。
【００２４】３． Ｂｏｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノ
フェニルアラニル−ピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシン−パラ−ニトロフェニルエステル
２.０８ｇ（７mmol）およびシアノフェニルアラニル−
ピペリジド２.０６ｇ（７mmol）をＤＭＦ ５０mlに溶解
した。２.４ml（１４mmol）のジイソプロピルエチルア
ミンを加えた後、混合物を暗所、室温で１日撹拌した。
溶媒を真空中で蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに
取り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、炭酸水
素カリウム溶液で３回、濃食塩溶液で２回洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸留して除去
した。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、結晶
を集め、乾燥した。２.２９ｇのＢｏｃ−アザグリシル
−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペリジドが得られ
た。
フェニルアラニル−ピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシン−パラ−ニトロフェニルエステル
２.０８ｇ（７mmol）およびシアノフェニルアラニル−
ピペリジド２.０６ｇ（７mmol）をＤＭＦ ５０mlに溶解
した。２.４ml（１４mmol）のジイソプロピルエチルア
ミンを加えた後、混合物を暗所、室温で１日撹拌した。
溶媒を真空中で蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに
取り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、炭酸水
素カリウム溶液で３回、濃食塩溶液で２回洗浄した。有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸留して除去
した。残留物をジイソプロピルエーテルと撹拌し、結晶
を集め、乾燥した。２.２９ｇのＢｏｃ−アザグリシル
−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペリジドが得られ
た。
【００２５】４． β−ナフチルスルホニル−アザグリ
シル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−
ピペリジド２.０８ｇ（５mmol）を、氷酢酸中１.２Ｎ塩
酸５０mlに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。
開裂試薬を蒸発させ、ついで真空中トルエンで同伴させ
た後、残留物をエーテルと磨砕し結晶を集めた。結晶を
ジクロロメタン５０ml中に、１.７ml（１０mmol）のジ
イソプロピルエチルアミンを加えて溶解させた。この混
合物にβ−ナフチルスルホニルクロリド１.１３４ｇを
加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに取り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリ
ウムで３回、炭酸水素カリウム溶液で３回、濃食塩溶液
で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。１.７５ｇのβ−ナフチルスルホニ
ル−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジドが得られた。
シル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−
ピペリジド２.０８ｇ（５mmol）を、氷酢酸中１.２Ｎ塩
酸５０mlに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。
開裂試薬を蒸発させ、ついで真空中トルエンで同伴させ
た後、残留物をエーテルと磨砕し結晶を集めた。結晶を
ジクロロメタン５０ml中に、１.７ml（１０mmol）のジ
イソプロピルエチルアミンを加えて溶解させた。この混
合物にβ−ナフチルスルホニルクロリド１.１３４ｇを
加え、室温で一夜撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、残
留物を酢酸エチルに取り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリ
ウムで３回、炭酸水素カリウム溶液で３回、濃食塩溶液
で２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
溶媒を蒸発させた。１.７５ｇのβ−ナフチルスルホニ
ル−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−ピペ
リジドが得られた。
【００２６】５． β−ナフチルスルホニル−アザグリ
シル−Ｄ−アミジノ−フェニルアラニルピペリジド ４で得られた化合物１ｇを３０mlの乾燥ピリジンに溶解
し、１mlのトリエチルアミンを添加したのち、硫化水素
ガスを３時間通じた。室温に３日間放置した後、溶液を
１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物中に注いだ。沈
殿を吸引濾過し、水で洗浄した。乾燥後、チオアミドを
アセトン５０mlに取り、この溶液をヨウ化メチル１.５m
lで処理した。還流下に３０分間煮沸した。冷却後、ジ
エチルエーテルを用いて沈殿を生じさせた。沈殿をジク
ロロメタンに溶解させ、水で２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残留物を乾燥
メタノール３０mlに取り、酢酸アンモニウム２００mgを
加えた。混合物を６０度に３時間加熱した。溶媒を真空
中で蒸発させた。生成物をメタノール中 RSephdexLH-20
上、クロマトグラフィーによる精製に付した。収量：５
９０mg 純度チェック：融点１８２℃ ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４８（クロロホルム５０／メタノール
１０／氷酢酸２.５容量部） 同定チェック：分子量測定（高速原子衝撃）ＭＨ+ ５２
３
シル−Ｄ−アミジノ−フェニルアラニルピペリジド ４で得られた化合物１ｇを３０mlの乾燥ピリジンに溶解
し、１mlのトリエチルアミンを添加したのち、硫化水素
ガスを３時間通じた。室温に３日間放置した後、溶液を
１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物中に注いだ。沈
殿を吸引濾過し、水で洗浄した。乾燥後、チオアミドを
アセトン５０mlに取り、この溶液をヨウ化メチル１.５m
lで処理した。還流下に３０分間煮沸した。冷却後、ジ
エチルエーテルを用いて沈殿を生じさせた。沈殿をジク
ロロメタンに溶解させ、水で２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残留物を乾燥
メタノール３０mlに取り、酢酸アンモニウム２００mgを
加えた。混合物を６０度に３時間加熱した。溶媒を真空
中で蒸発させた。生成物をメタノール中 RSephdexLH-20
上、クロマトグラフィーによる精製に付した。収量：５
９０mg 純度チェック：融点１８２℃ ＴＬＣ Ｒｆ＝０.４８（クロロホルム５０／メタノール
１０／氷酢酸２.５容量部） 同定チェック：分子量測定（高速原子衝撃）ＭＨ+ ５２
３
【００２７】実施例２ Ｐｍｃ−アザグリシル−Ｄ−ｐ−アミジノフェニルアラ
ニルピペリジド 工程１〜３は前例と同じである。
ニルピペリジド 工程１〜３は前例と同じである。
【００２８】４． Ｐｍｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノ
フェニルアラニンピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−
ピペリジド１.６７ｇ（４mmol）を、氷酢酸中１.２Ｎ塩
酸５０mlに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。
切断剤を蒸発させ、ついで真空中トルエンで同伴させた
後、残留物をエーテルと磨砕し結晶を集めた。結晶をジ
クロロメタン５０ml中に、１.３６ml（８mmol）のジイ
ソプロピルエチルアミンを加えて溶解させた。この混合
物にＰｍｃクロリド１.３５を加え、室温で一夜撹拌し
た。溶媒を蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに取
り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、炭酸水素
カリウム溶液で３回、濃食塩溶液で２回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
１.９５ｇのＰｍｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニ
ルアラニルピペリジドが得られた。
フェニルアラニンピペリジド Ｂｏｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニルアラニル−
ピペリジド１.６７ｇ（４mmol）を、氷酢酸中１.２Ｎ塩
酸５０mlに溶解し、混合物を室温で３０分間撹拌した。
切断剤を蒸発させ、ついで真空中トルエンで同伴させた
後、残留物をエーテルと磨砕し結晶を集めた。結晶をジ
クロロメタン５０ml中に、１.３６ml（８mmol）のジイ
ソプロピルエチルアミンを加えて溶解させた。この混合
物にＰｍｃクロリド１.３５を加え、室温で一夜撹拌し
た。溶媒を蒸留して除去し、残留物を酢酸エチルに取
り、この溶液を１Ｍ硫酸水素カリウムで３回、炭酸水素
カリウム溶液で３回、濃食塩溶液で２回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
１.９５ｇのＰｍｃ−アザグリシル−Ｄ−シアノフェニ
ルアラニルピペリジドが得られた。
【００２９】５． Ｐｍｃ−アザグリシル−Ｄ−アミジ
ノフェニルアラニルピペリジド ４で得られた化合物１.５ｇを３０mlの乾燥ピリジンに
溶解し、１mlのトリエチルアミンを添加した後、硫化水
素ガスを３時間通じた。室温に３日間放置した後、溶液
を１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物中に注いだ。
沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。乾燥後、チオアミド
をアセトン５０mlに取り、ヨウ化メチル１.５mlで処理
した。混合物を還流下に３０分間煮沸した。冷却後、ジ
エチルエーテルを用いて沈殿を生じさせた。沈殿をジク
ロロメタンに溶解させ、水で２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残留物を乾燥
メタノール３０mlに取り、酢酸アンモニウム３００mgを
加えた。混合物を６０度に３時間加熱した。溶媒を真空
中で蒸発させた。生成物を、メタノール中 RSephdex LH
-20上、クロマトグラフィーによる精製に付した。 収量：９９０mg 純度チェック：融点１４９〜１５５℃（焼結、酢酸塩） ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５２（クロロホルム５０／メタノール
１０／氷酢酸２.５容量部）
ノフェニルアラニルピペリジド ４で得られた化合物１.５ｇを３０mlの乾燥ピリジンに
溶解し、１mlのトリエチルアミンを添加した後、硫化水
素ガスを３時間通じた。室温に３日間放置した後、溶液
を１００ｇの氷と５０mlの濃塩酸の混合物中に注いだ。
沈殿を吸引濾過し、水で洗浄した。乾燥後、チオアミド
をアセトン５０mlに取り、ヨウ化メチル１.５mlで処理
した。混合物を還流下に３０分間煮沸した。冷却後、ジ
エチルエーテルを用いて沈殿を生じさせた。沈殿をジク
ロロメタンに溶解させ、水で２回洗浄した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去し、残留物を乾燥
メタノール３０mlに取り、酢酸アンモニウム３００mgを
加えた。混合物を６０度に３時間加熱した。溶媒を真空
中で蒸発させた。生成物を、メタノール中 RSephdex LH
-20上、クロマトグラフィーによる精製に付した。 収量：９９０mg 純度チェック：融点１４９〜１５５℃（焼結、酢酸塩） ＴＬＣ Ｒｆ＝０.５２（クロロホルム５０／メタノール
１０／氷酢酸２.５容量部）
【００３０】トロンビン阻害のＩＣ50値の測定：化合物
を０.１Ｍトリス塩酸塩緩衝液／０.１５Ｍ ＮａＣｌ、
ｐＨ８.２中濃度を増大させていって、ヒトトロンビン
とインキュベートした。１時間後、基質ChromozymeR Ｔ
Ｈ（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ，５×１０-5 Ｍ
／リットル）を加えて酵素反応を開始させた。ｐＮＡの
放出を１時間後に、４０５nmにおける光学密度の増大と
して、光度計で測定した。酵素活性の５０％阻害を生じ
るインヒビターの濃度をＩＣ50と命名した（１００％は
阻害のない酵素反応に相当する）。
を０.１Ｍトリス塩酸塩緩衝液／０.１５Ｍ ＮａＣｌ、
ｐＨ８.２中濃度を増大させていって、ヒトトロンビン
とインキュベートした。１時間後、基質ChromozymeR Ｔ
Ｈ（Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐＮＡ，５×１０-5 Ｍ
／リットル）を加えて酵素反応を開始させた。ｐＮＡの
放出を１時間後に、４０５nmにおける光学密度の増大と
して、光度計で測定した。酵素活性の５０％阻害を生じ
るインヒビターの濃度をＩＣ50と命名した（１００％は
阻害のない酵素反応に相当する）。
【００３１】トロンビンに対するＫI値の測定 検討した化合物のＫI値は、上述のトロンビン溶液を使
用して測定した。このためには、トロンビンを、上述の
試験で測定されたＩＣ50値にほぼ相当する濃度のインヒ
ビターとインキュベートした。反応は、各種濃度の基質
Chromozyme ＴＨによって開始させた（０.７〜４５×
１０-5 mol／リットル）。阻害のタイプおよびＫI値は
Lineweaver と Burk の方法（J. Am. Chem. Soc., 56,
658〜666, 1934）によって決定した。
用して測定した。このためには、トロンビンを、上述の
試験で測定されたＩＣ50値にほぼ相当する濃度のインヒ
ビターとインキュベートした。反応は、各種濃度の基質
Chromozyme ＴＨによって開始させた（０.７〜４５×
１０-5 mol／リットル）。阻害のタイプおよびＫI値は
Lineweaver と Burk の方法（J. Am. Chem. Soc., 56,
658〜666, 1934）によって決定した。
【００３２】
【表１】
【００３３】略号 Ｂｏｃ 三級ブチルオキシカルボニル ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー Ｒｆ 保持時間 ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣＩ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｐｍｃ ２,２,５,７,８−ペンタメチルクロマン−６
−スルホニル
−スルホニル
Claims (14)
- 【請求項１】 構造Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ′は、３個までの炭素原子を含有するアルコ
キシ基１〜３個によってもしくは１〜２個の炭素原子を
含有するアルキル基５個までによって誘導体化されてい
てもよいナフチルもしくはフェニル基、または５個まで
のメチル基によって誘導体化されていてもよいクロマン
基であり、Ｒ１は、水素、４個までの炭素原子を有する
低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、７個までの炭
素原子を有するアラルキル基または４個までの炭素原子
を有するカルボキシアルキル基であり、Ｒ２およびＲ３
は、互いに同種または異種であり、いずれの場合も４個
までの炭素原子を有するアルキル基を意味するか、また
はＲ２およびＲ３は窒素原子とともに両者で、カルボキ
シル基、ヒドロキシル基、または３個までの炭素原子を
有するヒドロキシアルキル基で誘導体化されていてもよ
い、ＲまたはＳ構造、好ましくはＲ構造で存在する環を
形成してもよい）で示される化合物。 - 【請求項２】 Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ１は水素
であり、Ｒ２およびＲ３は両者でピペリジンである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ′は２,２,５,７,８−ペンタメチルク
ロマンであり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２およびＲ３は両
者でピペリジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ１は−Ｃ
Ｈ2−ＣＯＯＨであり、Ｒ２およびＲ３は両者でピペリ
ジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ１はメチ
ルであり、Ｒ２およびＲ３は両者でピペリジンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｒ′は６,７−ジメトキシ−β−ナフチ
ルであり、Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両者でピ
ペリジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ′は５−メトキシ−α−ナフチルであ
り、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２およびＲ３は両者でピペ
リジンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項８】 Ｒ′はβ−ナフチルであり、Ｒ１はＨで
あり、Ｒ２およびＲ３は両者で３−ピペリジンである請
求項１記載の化合物。 - 【請求項９】 Ｒ′は５,６,７,８−テトラヒドロ−β
−ナフチルであり、Ｒ１は−ＣＨ2−ＣＯＯＨであり、
Ｒ２およびＲ３は両者でピペリジンである請求項１記載
の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ′はメトキシトリフェニルメチルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ′はペンタメチルフェニルであり、
Ｒ１はＨであり、Ｒ２およびＲ３は両者でピペリジンで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】 式（Ｉ）の化合物を製造するにあた
り、式 Ｒ′−ＳＯ2−ＮＨ−ＮＨＲ１ （式中、Ｒ′およびＲ１は請求項１において指定した意
味を有する）で示されるヒドラジン誘導体を溶液中、慣
用のカルボニル化剤好ましくはクロロギ酸パラ−ニトロ
フェニルエステルと反応させ、反応生成物をアルキル基
が請求項１において指定したＲ２およびＲ３の意味を有
するパラ−アミジノフェニルジアルキルアミドと反応さ
せることからなる方法。 - 【請求項１３】 請求項１記載の化合物を含有する診断
用または治療用組成物。 - 【請求項１４】 請求項１記載の化合物の、抗血栓作用
を有する診断薬または医薬の製造方法における使用。
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Cited By (7)
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|---|---|---|---|---|
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