JPS62207251A - オリゴペプチジルニトリル誘導体 - Google Patents
オリゴペプチジルニトリル誘導体Info
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- JPS62207251A JPS62207251A JP62043243A JP4324387A JPS62207251A JP S62207251 A JPS62207251 A JP S62207251A JP 62043243 A JP62043243 A JP 62043243A JP 4324387 A JP4324387 A JP 4324387A JP S62207251 A JPS62207251 A JP S62207251A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はオリゴペプチジルニトリル誘導体、これらの化
合物の合成および用途、並びにセリンプロテアーゼ阻害
剤として作用するこれらの化合物を含有する医薬製剤に
関する。
合物の合成および用途、並びにセリンプロテアーゼ阻害
剤として作用するこれらの化合物を含有する医薬製剤に
関する。
オリゴペプチジルニトリル誘導体という用語はそのカル
ボキシル基がシアニド基により置き換えられ、そしてそ
のアミノ基がα−アミノアシルまたはペプチジル基で置
換されているα−アミノ酸の誘導体を指称するのに用い
られる。
ボキシル基がシアニド基により置き換えられ、そしてそ
のアミノ基がα−アミノアシルまたはペプチジル基で置
換されているα−アミノ酸の誘導体を指称するのに用い
られる。
多数の病態生理学的条件により、ヒト血漿中の最も重要
なトロンビン阻害剤であるＡＴＩ［［が消費されトロン
ビン−ＡＴＩ［［コンプレックスが形成されることは知
られている。ＡＴＩ［ｒレベルが正常の７５％より低下
すると血栓の危険が増大する。
なトロンビン阻害剤であるＡＴＩ［［が消費されトロン
ビン−ＡＴＩ［［コンプレックスが形成されることは知
られている。ＡＴＩ［ｒレベルが正常の７５％より低下
すると血栓の危険が増大する。
後天性および先天性＾ＴＩ［［欠乏症の治療は供血者の
血漿から採取されたＡＴＩＩＩを投与することにより行
われる。この治療にはヒト血漿の入手性が限られている
ために制約がある。このため天然トロンビン阻害剤の代
わりに凝血過程を抑制または鈍化させることのできる合
成化合物を用いることが望ましい。
血漿から採取されたＡＴＩＩＩを投与することにより行
われる。この治療にはヒト血漿の入手性が限られている
ために制約がある。このため天然トロンビン阻害剤の代
わりに凝血過程を抑制または鈍化させることのできる合
成化合物を用いることが望ましい。
現在の科学水準によれば、このタイプの合成阻害剤はプ
ロテアーゼの特異性を有する空所をブロックしそれによ
ってその活性を低下することのできる物質である。この
目的に適しているのはアルギニンのペプチド誘導体であ
る。何故ならばこれらはセリンプロテアーゼの特異性を
有する空所にうまくはまり込むことができるからである
。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのペプチド配列は特に好
ましいことが分かっており、これは特にトロンビンを阻
害する。
ロテアーゼの特異性を有する空所をブロックしそれによ
ってその活性を低下することのできる物質である。この
目的に適しているのはアルギニンのペプチド誘導体であ
る。何故ならばこれらはセリンプロテアーゼの特異性を
有する空所にうまくはまり込むことができるからである
。Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのペプチド配列は特に好
ましいことが分かっており、これは特にトロンビンを阻
害する。
これに関連して、アルギニンのＣ末端の誘導体化が特に
重要である。何故ならばこれはこれらプロテアーゼ阻害
剤の効果を大きく左右するからである（Ａｎｎａｌｓ
ｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａ’ｄｅｍｙｏ
ｆ ５ｃｉｅｎｃｅ （１９８１）、３７０，７６５〜
７８４） 。このタイプの誘導体はそのペプチドのＣ末
端が反応性基のとき強力なセリンプロテアーゼ阻害剤と
して働くことが知られている。アルギニンにホルミル基
およびクロロメチルカルボニル基が存在すると極めて活
性であることが判明している。
重要である。何故ならばこれはこれらプロテアーゼ阻害
剤の効果を大きく左右するからである（Ａｎｎａｌｓ
ｏｒ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａ’ｄｅｍｙｏ
ｆ ５ｃｉｅｎｃｅ （１９８１）、３７０，７６５〜
７８４） 。このタイプの誘導体はそのペプチドのＣ末
端が反応性基のとき強力なセリンプロテアーゼ阻害剤と
して働くことが知られている。アルギニンにホルミル基
およびクロロメチルカルボニル基が存在すると極めて活
性であることが判明している。
トロンビン阻害剤として働く他の既知化合物はアルギニ
ンと構造的に関連性を宵し、例えばアミノ酸誘導体また
はＮ−α−アリールスルホニル−ｐ−グアニジノフェニ
ルアラニンアミドである。
ンと構造的に関連性を宵し、例えばアミノ酸誘導体また
はＮ−α−アリールスルホニル−ｐ−グアニジノフェニ
ルアラニンアミドである。
式■
Ａ−Ｒ−Ｎ）］−ＣＨＲ’−（Ｃ１ｌ、）、−ＮＨＣ（
＝［Ｉ）Ｎｉｌ、 １（式中、 Ｒ１はシアニド基であり、 ＲはＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏであり、Ａは水素
原子またはペプチド化学において慣用される保護基であ
り、 ａは２〜５、好ましくは３または４の整数である） で示される化合物がセリンプロテアーゼを阻害できるこ
とを見出した。
＝［Ｉ）Ｎｉｌ、 １（式中、 Ｒ１はシアニド基であり、 ＲはＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏであり、Ａは水素
原子またはペプチド化学において慣用される保護基であ
り、 ａは２〜５、好ましくは３または４の整数である） で示される化合物がセリンプロテアーゼを阻害できるこ
とを見出した。
従って、本発明は前述の定義を有する式Ｉの化合物およ
びその生理学的に許容しうる塩に関する。
びその生理学的に許容しうる塩に関する。
本発明化合物は一時的保護基により適当に保護されたア
ミノ酸誘導体を用いてペプチド化学において慣用の方法
により断片的、すなイつち段階式に合成される。場合に
より保護基を除去して塩を調製する。シアニド基は相当
するアミドから水を除去することにより得られる（Ｊ、
Ａｍ。
ミノ酸誘導体を用いてペプチド化学において慣用の方法
により断片的、すなイつち段階式に合成される。場合に
より保護基を除去して塩を調製する。シアニド基は相当
するアミドから水を除去することにより得られる（Ｊ、
Ａｍ。
Ｃｈｅｍ、 Ｓａｃ、 （１９６６） ８８．２０２５
〜２０３５）。
〜２０３５）。
本発明はまた、式■〔式中、Ｒ１は（ＣＯＮＨＪである
〕で示される化合物を脱水剤を用いて相当するニトリル
体に変換し、または式Ｉ〔式中、Ｒは結合であり、そし
てＲ１は（ＣＯＮＨ２）ａである〕で示される化合物を
脱水剤を用いて式■（式中、Ｒ１はシアニド基である）
で示される化合物に変換し、そして場合により保護基を
除去した後、式＾−Ｒ−Ｘ （式中Ｘは活性化基である
）で示される化合物と反応させ、または式■〔式中、Ｒ
はＰｒｏであり、そしてＲ′は（Ｃ０ＮＨ２）ａである
〕で示される化合物を脱水剤を用いて式Ｉ（式中Ｒ１は
シアニド基である）で示される化合物に変換しそして保
護基を除いた後Ｄ−Ｐｈｅの保護された活性化誘導体と
アシル化反応させることにより式Ｉで示される化合物を
製造することよりなる、前述の定義を有する式■で示さ
れる化合物の製造方法に関する。
〕で示される化合物を脱水剤を用いて相当するニトリル
体に変換し、または式Ｉ〔式中、Ｒは結合であり、そし
てＲ１は（ＣＯＮＨ２）ａである〕で示される化合物を
脱水剤を用いて式■（式中、Ｒ１はシアニド基である）
で示される化合物に変換し、そして場合により保護基を
除去した後、式＾−Ｒ−Ｘ （式中Ｘは活性化基である
）で示される化合物と反応させ、または式■〔式中、Ｒ
はＰｒｏであり、そしてＲ′は（Ｃ０ＮＨ２）ａである
〕で示される化合物を脱水剤を用いて式Ｉ（式中Ｒ１は
シアニド基である）で示される化合物に変換しそして保
護基を除いた後Ｄ−Ｐｈｅの保護された活性化誘導体と
アシル化反応させることにより式Ｉで示される化合物を
製造することよりなる、前述の定義を有する式■で示さ
れる化合物の製造方法に関する。
本発明は更に、式■〔式中、Ｒ１は（ＣＯＮＨりである
〕で示される化合物を脱水剤を用いてカルボキサミド基
における脱水反応に付し、または式Ｉ〔式中、Ｒは結合
でありそしてＲ１は（ＣＯＮＨ２）ａでありそしてＡは
ペプチド化学において慣用される保護基である〕で示さ
れる化合物をカルボキサミド基における脱水（こより相
当するシアニド化合物に変換し、そして保護基を除去し
た後代Ａ−Ｒ−Ｘ （式中、Ｘは活性化基を表わす）で
示される化合物と反応させて式■で示される化合物とす
ることよりなる、前述の定義を有する式■で示されろ化
合物の製造方法にも関する。
〕で示される化合物を脱水剤を用いてカルボキサミド基
における脱水反応に付し、または式Ｉ〔式中、Ｒは結合
でありそしてＲ１は（ＣＯＮＨ２）ａでありそしてＡは
ペプチド化学において慣用される保護基である〕で示さ
れる化合物をカルボキサミド基における脱水（こより相
当するシアニド化合物に変換し、そして保護基を除去し
た後代Ａ−Ｒ−Ｘ （式中、Ｘは活性化基を表わす）で
示される化合物と反応させて式■で示される化合物とす
ることよりなる、前述の定義を有する式■で示されろ化
合物の製造方法にも関する。
カルボキサミド基のシアニド基への変換は任意の合成段
階、すなわちトリペプチド、ジペプチドまたはアミノ酸
カルボキサミド段階のいずれにおいても行うことができ
る。
階、すなわちトリペプチド、ジペプチドまたはアミノ酸
カルボキサミド段階のいずれにおいても行うことができ
る。
好ましく用いられる出発物質はそのグアニジノ基が好ま
しくはプロトン化されたＬ−アルギニンアミドである。
しくはプロトン化されたＬ−アルギニンアミドである。
ペプチド合成および保護基の導入は、例えばＭ、 Ｂ
ｏｄａｎｓｚｋｙによるｒ Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ｏ
ｒ ｆ’ｅｐｔｉｄｅ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪＳｐｒｉ
ｎｇｅｒ。
ｏｄａｎｓｚｋｙによるｒ Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ ｏ
ｒ ｆ’ｅｐｔｉｄｅ ＳｙｎｔｈｅｓｉｓＪＳｐｒｉ
ｎｇｅｒ。
Ｂｅｒｌｉｎ−１１ｅｉｄｅｌｂｅｒｇ発行（１９８４
年）に一記載されているようなペプチド化学の標準的方
法によって行われる。カップリング反応は好ましくは溶
液中で酸性化合物例えばｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下にＣ末端カルボキシル基をカルボジイミド
好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドで活性化し
、そしてそれを育機塩基の存在下にアミノ基と反応させ
てペプチド結合を形成することによって行われる。
年）に一記載されているようなペプチド化学の標準的方
法によって行われる。カップリング反応は好ましくは溶
液中で酸性化合物例えばｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールの存在下にＣ末端カルボキシル基をカルボジイミド
好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドで活性化し
、そしてそれを育機塩基の存在下にアミノ基と反応させ
てペプチド結合を形成することによって行われる。
このようにして好ましくはＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｐｒ。
、Ｆｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏまたはＦｍｏｃ−Ｐｒ。
をＬ−アルギニンアミドのアミノ基に結合させる。
このようにして製造されたアルギニンアミド誘導体（こ
れらは相当するニトリルに変換するのに適している）の
ほか、α−アミノ基に一時的保護基を有するアルギニン
アミド誘導体をニトリルに変換することもできる。Ｂｏ
ｃ基を一時的保護基として用いるのが好ましいが、その
場合脱水反応の後、この保護基の除去、により生成する
ニトリルはカップリング可能でありそして目的化合物を
得るために反応させることができる。
れらは相当するニトリルに変換するのに適している）の
ほか、α−アミノ基に一時的保護基を有するアルギニン
アミド誘導体をニトリルに変換することもできる。Ｂｏ
ｃ基を一時的保護基として用いるのが好ましいが、その
場合脱水反応の後、この保護基の除去、により生成する
ニトリルはカップリング可能でありそして目的化合物を
得るために反応させることができる。
前記アミドは脱水剤、例えばジメチルホルムアミド中の
チオニルクロリド好ましくはピリジン中のオキシ塩化燐
を用いてニトリルに変換することができる。
チオニルクロリド好ましくはピリジン中のオキシ塩化燐
を用いてニトリルに変換することができる。
脱水の特に好ましい態様においては１モルの゛・アミド
をピリジン中２モルのイミダゾールの存在下に１．１モ
ルのオキシ塩化燐と反応させる。
をピリジン中２モルのイミダゾールの存在下に１．１モ
ルのオキシ塩化燐と反応させる。
オキシ塩化燐を添加する間の温度は−２５〜−１５℃の
範囲に保つのが好ましい。次にその混合物を室温で３０
分〜５時間、好ましくは１時間撹拌することによって反
応を完了させる。生成物はペプチド化学において慣用さ
れる精製方法により単離されるが、好ましくは粗製生成
物を有機溶媒と水の間に分配し、そしてカラムクロマト
グラフィを用いて単離される。
範囲に保つのが好ましい。次にその混合物を室温で３０
分〜５時間、好ましくは１時間撹拌することによって反
応を完了させる。生成物はペプチド化学において慣用さ
れる精製方法により単離されるが、好ましくは粗製生成
物を有機溶媒と水の間に分配し、そしてカラムクロマト
グラフィを用いて単離される。
このようにして製造されたニトリル誘導体は分析した結
果正しい組成を示した。すなわちニトリル三重結合は約
２２５０ＣＩ−’で予測された赤外スペクトルの領域に
おいて認められた。核磁気共鳴検査では”ＣＮＭＲスペ
クトルにおいて約１１９ｐｐｆｆｉでニトリル基の存在
を示した。
果正しい組成を示した。すなわちニトリル三重結合は約
２２５０ＣＩ−’で予測された赤外スペクトルの領域に
おいて認められた。核磁気共鳴検査では”ＣＮＭＲスペ
クトルにおいて約１１９ｐｐｆｆｉでニトリル基の存在
を示した。
式■（式中、ＲはＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏであり、そしてＡ
は保護基である）で示されるニトリル誘導体の場合、ウ
レタン型の保護基（ＢｏｃおよびＦａ＋ｏｃが好ましい
）を慣用の試薬を用いて除去しＮ末端アミノ基を露出さ
せることができる。好ましくは氷酢酸中１．２Ｎ ｌｌ
Ｃｅまたはメチレンクロリド中５０％トリフルオロ酢酸
を用いてＢｏｃ基を除去し、またはメチレンクロリド中
ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を除去する。
は保護基である）で示されるニトリル誘導体の場合、ウ
レタン型の保護基（ＢｏｃおよびＦａ＋ｏｃが好ましい
）を慣用の試薬を用いて除去しＮ末端アミノ基を露出さ
せることができる。好ましくは氷酢酸中１．２Ｎ ｌｌ
Ｃｅまたはメチレンクロリド中５０％トリフルオロ酢酸
を用いてＢｏｃ基を除去し、またはメチレンクロリド中
ピペリジンを用いてＦｍｏｃ基を除去する。
本発明化合物は予想以上にセリンプロテアーゼに対し強
力な阻害作用を示す。この作用はトロンビンに対して特
に強く示される。その他の酵素、例えばＦ Ｘａについ
ての特異性はＮ末端の基により影響される。
力な阻害作用を示す。この作用はトロンビンに対して特
に強く示される。その他の酵素、例えばＦ Ｘａについ
ての特異性はＮ末端の基により影響される。
本発明化合物は天然セリンプロテアーゼ阻、害剤、好ま
しくはＡＴＩＩ［の代替物として適している。
しくはＡＴＩＩ［の代替物として適している。
これらの物質およびそれらの生理学的に許容される塩は
、ＡＴＩＩＩ欠乏を除くための剤として働き、これによ
り血栓の危険を少なくまたは除去することができる。こ
れらの剤は、更に生理学的に許容し得るビヒクルまたは
助剤を含むこともできる。
、ＡＴＩＩＩ欠乏を除くための剤として働き、これによ
り血栓の危険を少なくまたは除去することができる。こ
れらの剤は、更に生理学的に許容し得るビヒクルまたは
助剤を含むこともできる。
整−９−
ＡＴＩ［Ｉ アンチトロンビン■
Ｚ ベンジルオキシカルボニル
Ｂｏｃ ｔａｒｔ、−ブチルオキシカルボニルＦｍｏ
ｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルロＲ核
磁気共鳴 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィ ＲＦ 保持係数 Ｃ／Ｔ 塩素／４．４−ビス（ジメチルアミノ）ジフ
ェニルメタン試験 Ｕｖ 紫外可視化 ＤＣＵ ジシクロヘキシル尿素 ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド１１０Ｂｔ
ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＭＰ ジメチルホル
ムアミド ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン 薄層クロマトグラフィの移動相： （Ａ） ｎ−ブタノール／氷酢酸／水 ３：１：１ （Ｂ）クロロホルム／メタノール／氷酢酸５０：２０：
５ 実施例 ｌ Ｎ（α）−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリ
ル−Ｌ−（１−アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリ
ル １、 Ｎ（α）−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−
プロリル−し−アルギニンアミド ６．６９のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（１８ミリモル
）と２．４３９のＨＱＢｔをＬ Ｑ Ｑ ＊ＱのＤＭＦ
’に溶解し、そしてその溶液を０℃に冷却し、そして３
．８ｇのＤＣＣを添加した。その混合物を０℃で３０分
間および室温で３０分間撹拌した。次に５．２８９のＡ
ｒｇ−ＮＨ，ｘ２ＣＩ＋、Ｃ０ＯＨおよび３．８ｍＱの
ＮＭＭを添加した。沈澱したＣＣＵを吸引が去し、溶媒
を真空蒸発により除去し、そして残留物をクロロホルム
にとった。
ｃ ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルロＲ核
磁気共鳴 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィ ＲＦ 保持係数 Ｃ／Ｔ 塩素／４．４−ビス（ジメチルアミノ）ジフ
ェニルメタン試験 Ｕｖ 紫外可視化 ＤＣＵ ジシクロヘキシル尿素 ＤＣＣジシクロへキシルカルボジイミド１１０Ｂｔ
ヒドロキシベンゾトリアゾールＤＭＰ ジメチルホル
ムアミド ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン 薄層クロマトグラフィの移動相： （Ａ） ｎ−ブタノール／氷酢酸／水 ３：１：１ （Ｂ）クロロホルム／メタノール／氷酢酸５０：２０：
５ 実施例 ｌ Ｎ（α）−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリ
ル−Ｌ−（１−アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリ
ル １、 Ｎ（α）−Ｂｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−
プロリル−し−アルギニンアミド ６．６９のＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（１８ミリモル
）と２．４３９のＨＱＢｔをＬ Ｑ Ｑ ＊ＱのＤＭＦ
’に溶解し、そしてその溶液を０℃に冷却し、そして３
．８ｇのＤＣＣを添加した。その混合物を０℃で３０分
間および室温で３０分間撹拌した。次に５．２８９のＡ
ｒｇ−ＮＨ，ｘ２ＣＩ＋、Ｃ０ＯＨおよび３．８ｍＱの
ＮＭＭを添加した。沈澱したＣＣＵを吸引が去し、溶媒
を真空蒸発により除去し、そして残留物をクロロホルム
にとった。
有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回および飽和塩
化ナトリウム溶液で３回振盪することにより抽出した。
化ナトリウム溶液で３回振盪することにより抽出した。
このクロロホルム溶液を硫酸ナトリウムで乾燥しそして
真空濃縮した。その濃縮クロロホルム溶液をジエチルエ
ーテルに滴加することによりペプチド誘導体を結晶とし
て得た。得られた結晶を高度真空下に五酸化燐で乾燥し
た。
真空濃縮した。その濃縮クロロホルム溶液をジエチルエ
ーテルに滴加することによりペプチド誘導体を結晶とし
て得た。得られた結晶を高度真空下に五酸化燐で乾燥し
た。
収量： ７．３９ （理論値の７０％）純度チェック：
ＴＬＣＩ？ｐ＝ ０．４６（Ａ）２、Ｎ（α）−Ｂｏ
ｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−（１−
アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリル 上記ｌで製造したアミド４ｇと１９のイミダゾールを６
０ｚ（ｌのピリジンに溶解した。２．８関のオキシ塩化
燐を一２０℃で滴加した。次にその混合物を室温で１時
間撹拌し、真空濃縮しそして残留物をクロロポルムにと
った。有機相を水で３回抽出し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥した。ペプチド誘導体をジエチルエーテルに滴加
することにより結晶化しエーテルで洗浄し、そして高度
真空下に乾燥した。
ＴＬＣＩ？ｐ＝ ０．４６（Ａ）２、Ｎ（α）−Ｂｏ
ｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−（１−
アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリル 上記ｌで製造したアミド４ｇと１９のイミダゾールを６
０ｚ（ｌのピリジンに溶解した。２．８関のオキシ塩化
燐を一２０℃で滴加した。次にその混合物を室温で１時
間撹拌し、真空濃縮しそして残留物をクロロポルムにと
った。有機相を水で３回抽出し、そして硫酸ナトリウム
で乾燥した。ペプチド誘導体をジエチルエーテルに滴加
することにより結晶化しエーテルで洗浄し、そして高度
真空下に乾燥した。
収量： ２．６ｇ（理論値の６９％）
純度チェック： ＴＬＣＲＦ＝ ０．６１（Ａ）融点＝
７５℃以上で分解 実施例 ２ Ｎ （α） −Ｆｍｏｃ −Ｄ−フェニルアラニル−し
−プロリル−Ｌ−（１−アミノ−４−グアニジノ）バレ
ロニトリル 」、Ｎ（α）−Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−
プロリル−し−アルギニンアミド １．４５９のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（３ミリモ
ル）および４０５ηのＨＯＢｔを４０ｊ１１２のＤＭＦ
に溶解しそして０℃で６３０ ｍｇのＤＣＣｔ−添加し
、次いでその混合物を０℃で３０分間および室温で３０
分間撹拌した。次いで８８０■のＡｒｇ−ＮＨ＊ ｘ
２ＣＩｌ！ＩＣ０ＯＨおよび６３０ＩｉのＮＭＭを添加
した。１２時間後不溶物をか別しＤＭＰを蒸発除去し、
そして油状残留物をクロロホルムにとった。を機相を飽
和重炭酸ナトリウムで３回、及び飽和塩化ナトリウム溶
液で３回振盪することにより抽出しそして硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルムを蒸発除去後純粋な生成物
が得られた。
７５℃以上で分解 実施例 ２ Ｎ （α） −Ｆｍｏｃ −Ｄ−フェニルアラニル−し
−プロリル−Ｌ−（１−アミノ−４−グアニジノ）バレ
ロニトリル 」、Ｎ（α）−Ｆｍｏｃ−Ｄ−フェニルアラニル−し−
プロリル−し−アルギニンアミド １．４５９のＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ（３ミリモ
ル）および４０５ηのＨＯＢｔを４０ｊ１１２のＤＭＦ
に溶解しそして０℃で６３０ ｍｇのＤＣＣｔ−添加し
、次いでその混合物を０℃で３０分間および室温で３０
分間撹拌した。次いで８８０■のＡｒｇ−ＮＨ＊ ｘ
２ＣＩｌ！ＩＣ０ＯＨおよび６３０ＩｉのＮＭＭを添加
した。１２時間後不溶物をか別しＤＭＰを蒸発除去し、
そして油状残留物をクロロホルムにとった。を機相を飽
和重炭酸ナトリウムで３回、及び飽和塩化ナトリウム溶
液で３回振盪することにより抽出しそして硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルムを蒸発除去後純粋な生成物
が得られた。
収量：９００ｑ（４３％）
純度チェック： ＴＬＣＲｒ−０，３４（Ｂ）２、Ｎ
（（Ｅ ） −Ｆｍｏｃ −Ｄ−フェニルアラニル−し
−プロリル−し−（！−アミノー４−グアニジノ）バレ
ロニトリル ７７０１１ｇの１で合成された生成物をｌＯ顧のピリジ
ンに溶解しｌ Ｑ Ｏｒａｇのイミダゾールを添加しそ
してその混合物を一２０℃に冷却した。
（（Ｅ ） −Ｆｍｏｃ −Ｄ−フェニルアラニル−し
−プロリル−し−（！−アミノー４−グアニジノ）バレ
ロニトリル ７７０１１ｇの１で合成された生成物をｌＯ顧のピリジ
ンに溶解しｌ Ｑ Ｏｒａｇのイミダゾールを添加しそ
してその混合物を一２０℃に冷却した。
０．５蛙のオキシ塩化燐を滴加しその混合物を室温で１
時間撹拌した。次に真空蒸発乾個し残留物をクロロホル
ムにとった。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で各々３回振盪することによ
り抽出した。
時間撹拌した。次に真空蒸発乾個し残留物をクロロホル
ムにとった。この溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液およ
び飽和塩化ナトリウム溶液で各々３回振盪することによ
り抽出した。
それを硫酸ナトリウムで乾燥した。その溶液を真空中部
分蟲縮した後、生成物をエーテル／酢酸エチル（２：
１）に滴加することにより結晶化し炉別しそして高度の
真空下に乾燥した。
分蟲縮した後、生成物をエーテル／酢酸エチル（２：
１）に滴加することにより結晶化し炉別しそして高度の
真空下に乾燥した。
収量： ３８０Ｑ （５２，５％）
純度チェック： ＴＬＣＲＦ＝ ０．６２融点＝１２５
℃以上で分解 実施例 ３ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−（１−
アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリルジトリフルオ
ロアセテート ０ 、５ ｘＱのアニソールおよび３顧のトリフルオロ
酢酸を実施例１と同様に製造された２ ７０ ｍｇの生
成物に添加しそしてその混合物を水分排除下に５分間室
温に保った。生成物をジエチルエーテルに滴加すること
により結晶化した。それを遠心分離により除去し、ジエ
チルエーテルで洗浄しそして水にとった。水相をジエチ
ルエーテルで３回抽出しそして凍結乾燥した。ふわふわ
した白色粉末を得た。
℃以上で分解 実施例 ３ Ｈ−Ｄ−フェニルアラニル−し−プロリル−し−（１−
アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリルジトリフルオ
ロアセテート ０ 、５ ｘＱのアニソールおよび３顧のトリフルオロ
酢酸を実施例１と同様に製造された２ ７０ ｍｇの生
成物に添加しそしてその混合物を水分排除下に５分間室
温に保った。生成物をジエチルエーテルに滴加すること
により結晶化した。それを遠心分離により除去し、ジエ
チルエーテルで洗浄しそして水にとった。水相をジエチ
ルエーテルで３回抽出しそして凍結乾燥した。ふわふわ
した白色粉末を得た。
収量：１７０Ｍｇ（５４％）
純度チェック： ＴＬＣＲＦ＝ ０．２７５（Ａ）携１
友１一 実施例１，２または３と同様にして製造された物質の活
性をトロンビン時間の測定により確認した。これはトロ
ンビン時間を倍化する濃度（μｍｏＱ／２）の確認によ
り行った。
友１一 実施例１，２または３と同様にして製造された物質の活
性をトロンビン時間の測定により確認した。これはトロ
ンビン時間を倍化する濃度（μｍｏＱ／２）の確認によ
り行った。
試」ＬＥ夏−
５０成の各種濃度の阻害剤溶液、
５０成の標準ヒト血漿および
１００１ｄｌのジエチルバルビッール酸／酢酸ナトリウ
ム緩衝剤（ｐＨ７，６） を３７℃で４５秒間インキュベートしそして１００ｕｉ
のα−ヒトトロンビン（３，０１０／ｄ）を添加した。
ム緩衝剤（ｐＨ７，６） を３７℃で４５秒間インキュベートしそして１００ｕｉ
のα−ヒトトロンビン（３，０１０／ｄ）を添加した。
試験はトロンビン時間測定用のＳｃｈｎｉｔｇｅｒ ＆
Ｇｒｏｓｓの装置で行った。
Ｇｒｏｓｓの装置で行った。
第１表
１ ３．６６
２ ３．６６
３１．１
毒性試験
１１−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＣＮ Ｘ ２１１
ＣＯＯＩＩの毒性を動物モデルで調べた。供試物質をマ
ウスに静脈内注射を行った。５０ ｘｇ ／ Ｉｃｇを
上回る投与量で臨床的に検出可能な病理学的所見が認め
られた。治療効果を得るための投与量は約１〜４１１９
７に９であるべきである。
ＣＯＯＩＩの毒性を動物モデルで調べた。供試物質をマ
ウスに静脈内注射を行った。５０ ｘｇ ／ Ｉｃｇを
上回る投与量で臨床的に検出可能な病理学的所見が認め
られた。治療効果を得るための投与量は約１〜４１１９
７に９であるべきである。
阻害定数（Ｋｉ値）
■−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−＾ｒｇ−ＣＮＸ ２ＨＣＯＯ
■：に＋＝ ａｘ １Ｇ−７ｍｏ１２／ Ｑ （ｆｆ−
ヒトトロンビン）特許出願人 ベーリングヴエルケ・
アクチェンゲゼルシャフト 外２名
■：に＋＝ ａｘ １Ｇ−７ｍｏ１２／ Ｑ （ｆｆ−
ヒトトロンビン）特許出願人 ベーリングヴエルケ・
アクチェンゲゼルシャフト 外２名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）式 I Ａ−Ｒ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＨ＿２ I （式中、 Ｒ＾１はシアニド基であり、 ＲはＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏであり、Ａは水素
原子またはペプチド化学において慣用の保護基であり、
そして ａは２〜５、好ましくは３または４の整数である） で示される化合物およびその生理学的に許容される塩。 ２）Ａ−ＲがＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｆｍｏｃ−
Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ、Ｚ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＰｒｏまたはＦ
ｍｏｃ−Ｐｒｏである特許請求の範囲第１項に記載の化
合物。 ３）Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリル−Ｌ−（１−
アミノ−４−グアニジノ）バレロニトリルおよびそのＮ
末端にペプチド化学において慣用される保護基を有する
誘導体。 ４）特許請求の範囲第１項記載の化合物をビヒクルおよ
び場合により助剤または添加剤と共に含有する医薬製剤
。 ５）式 I Ａ−Ｒ−ＮＨ−ＣＨＲ＾１−（ＣＨ＿２）＿ａ−ＮＨＣ
（＝ＮＨ）ＮＨ＿２ I （式中、 Ｒ＾１はシアニド基であり、 ＲはＰｒｏまたはＤ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏであり、Ａは水素
原子またはペプチド化学において慣用の保護基であり、
そして ａは２〜５、好ましくは３または４の整数である） で示される化合物の製造方法において式 I 〔式中、Ｒ＾１は（ＣＯＮＨ＿２）である〕で示される
化合物を脱水剤を用いて相当するニトリル体に変換、ま
たは式 I 〔式中、Ｒは結合であり、そしてＲ＾１は（
ＣＯＮＨ＿２）である〕で示される化合物を脱水剤を用
いて式 I （式中、Ｒ＾１はシアニド基である）で示さ
れる化合物に変換し、そして場合により保護基を除去し
た後、式Ａ−Ｒ−Ｘ（式中、Ｘは活性化基である）で示
される化合物と反応させ、または式 I 〔式中、ＲはＰ
ｒｏであり、そしてＲ＾１は（ＣＯＮＨ＿２）である〕
で示される化合物を脱水剤を用いて式 I （式中Ｒ＾１
はシアニド基である）で示される化合物に変換しそして
保護基を除去した後Ｄ−Ｐｈｅの保護された活性化誘導
体とアシル化反応させることにより式 I で示される化
合物を製造することよりなる前記製造方法。 ６）式 I 〔式中、Ｒ＾１は（ＣＯＮＨ＿２）である〕
で示される化合物を脱水剤を用いてカルボキサミド基に
おける脱水反応に付すか、または式 I 〔式中、Ｒは結合であり、そしてＲ＾１は（ＣＯＮＨ＿
２）であり、そしてＡはペプチド化学において慣用の保
護基である〕で示される化合物をカルボキサミド基にお
ける脱水により相当するシアニド化合物に変換し、そし
て保護基を除去した後、式Ａ−Ｒ−Ｘ（式中、Ｘは活性
化基を表わす）で示される化合物と反応させて式 I で
示される化合物とすることよりなる、式 I で示される
化合物の製造方法。 ７）特許請求の範囲第１項記載の化合物の抗凝固剤とし
ての使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3606480.7 | 1986-02-28 | ||
| DE19863606480 DE3606480A1 (de) | 1986-02-28 | 1986-02-28 | Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62207251A true JPS62207251A (ja) | 1987-09-11 |
| JP2540534B2 JP2540534B2 (ja) | 1996-10-02 |
Family
ID=6295130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62043243A Expired - Lifetime JP2540534B2 (ja) | 1986-02-28 | 1987-02-27 | オリゴペプチジルニトリル誘導体 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927809A (ja) |
| EP (1) | EP0235692B1 (ja) |
| JP (1) | JP2540534B2 (ja) |
| AT (1) | ATE69239T1 (ja) |
| AU (1) | AU611850B2 (ja) |
| CA (1) | CA1312702C (ja) |
| DE (2) | DE3606480A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| GB9024129D0 (en) * | 1990-11-06 | 1990-12-19 | Thrombosis Research Trust | Inhibitors and substrates of thrombin |
| SE9103612D0 (sv) * | 1991-12-04 | 1991-12-04 | Astra Ab | New peptide derivatives |
| US6387881B1 (en) | 1992-09-19 | 2002-05-14 | Trigen Ltd | Inhibitors and substrates of thrombin |
| US6984627B1 (en) | 1993-06-03 | 2006-01-10 | Astrazeneca Ab | Peptide derivatives |
| SE9301916D0 (sv) * | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
| US5780631A (en) * | 1993-06-03 | 1998-07-14 | Astra Aktiebolag | Starting materials in the synthesis of thrombin and kininogenase inhibitors |
| GB9318637D0 (en) * | 1993-09-08 | 1993-10-27 | Ferring Res Ltd | Enzyme inhibitors |
| US5436229A (en) * | 1994-03-04 | 1995-07-25 | Eli Lilly And Company | Bisulfite adducts of arginine aldehydes |
| SE9404196D0 (sv) * | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Astra Ab | New antithrombotic formulation |
| TWI238827B (en) | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
| JP2002542151A (ja) * | 1999-02-18 | 2002-12-10 | 科研製薬株式会社 | 成長ホルモン分泌促進物質としての新規なアミド誘導体 |
| US7022677B1 (en) * | 1999-02-18 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide derivatives as growth hormone secretagogues |
| DE60021254T2 (de) * | 1999-03-15 | 2006-04-20 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | N-cyanomethylamide als protease inhibitoren |
| ES2270898T3 (es) * | 1999-12-24 | 2007-04-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k. |
| MXPA03005601A (es) * | 2000-12-22 | 2004-12-02 | Axys Pharm Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina. |
| US7030116B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| EP1397340A2 (en) * | 2001-06-01 | 2004-03-17 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors |
| US20040147503A1 (en) * | 2002-06-04 | 2004-07-29 | Sheila Zipfeil | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
| JP2005504078A (ja) * | 2001-09-14 | 2005-02-10 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド | カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物 |
| US20030069187A1 (en) * | 2001-10-05 | 2003-04-10 | Rao Srinivasa K. | Elastase inhibitors |
| MXPA04004450A (es) * | 2001-11-14 | 2004-08-11 | Aventis Pharma Inc | Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s. |
| US20050288253A1 (en) * | 2002-09-09 | 2005-12-29 | Trigen Limited | Boronic acid salts |
| GB0405272D0 (en) * | 2004-03-09 | 2004-04-21 | Trigen Ltd | Compounds |
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|---|---|---|---|---|
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-
1986
- 1986-02-28 DE DE19863606480 patent/DE3606480A1/de not_active Withdrawn
-
1987
- 1987-02-19 EP EP87102369A patent/EP0235692B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-19 AT AT87102369T patent/ATE69239T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-19 DE DE8787102369T patent/DE3774294D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-02-26 US US07/019,122 patent/US4927809A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-27 CA CA000530845A patent/CA1312702C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-27 AU AU69548/87A patent/AU611850B2/en not_active Ceased
- 1987-02-27 JP JP62043243A patent/JP2540534B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6954887A (en) | 1987-09-03 |
| DE3606480A1 (de) | 1987-09-03 |
| US4927809A (en) | 1990-05-22 |
| ATE69239T1 (de) | 1991-11-15 |
| AU611850B2 (en) | 1991-06-27 |
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| DE3774294D1 (de) | 1991-12-12 |
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