JPH0597823A - トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 - Google Patents
トランスー（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法Info
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- JPH0597823A JPH0597823A JP4085112A JP8511292A JPH0597823A JP H0597823 A JPH0597823 A JP H0597823A JP 4085112 A JP4085112 A JP 4085112A JP 8511292 A JP8511292 A JP 8511292A JP H0597823 A JPH0597823 A JP H0597823A
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式
で表されるエリトロ（３Ｓ）化合物を不活性溶媒中、−
２０〜１００℃の温度でイオン化非求核試薬で処理し
て、下記式 〔式中、Ｒはアルキル、アルコキシなど、Ｘはヒドロキ
シなどを示す〕で表されるトランス（５Ｒ）２−オキサ
ゾリン化合物を製造する。 【効果】 抗生物質チアムフェニコール、フロルフェニ
コール等の合成中間体として有用なトランス（５Ｒ）２
−オキサゾリン化合物を、従来利用不可能であったチオ
ミカミンのエリトロ異性体から工業的有利に製造しう
る。
２０〜１００℃の温度でイオン化非求核試薬で処理し
て、下記式 〔式中、Ｒはアルキル、アルコキシなど、Ｘはヒドロキ
シなどを示す〕で表されるトランス（５Ｒ）２−オキサ
ゾリン化合物を製造する。 【効果】 抗生物質チアムフェニコール、フロルフェニ
コール等の合成中間体として有用なトランス（５Ｒ）２
−オキサゾリン化合物を、従来利用不可能であったチオ
ミカミンのエリトロ異性体から工業的有利に製造しう
る。
Description
【０００１】
【技術分野】本発明はトランス−（５Ｒ）配置の２，
４，５−トリ置換２−オキサゾリン化合物の製造方法に
関する。より詳しくは本発明はオキサゾリン環の５位に
ある炭素原子がＳ配置であるプレカーサーから上記化合
物を製造する方法に関するものである。
４，５−トリ置換２−オキサゾリン化合物の製造方法に
関する。より詳しくは本発明はオキサゾリン環の５位に
ある炭素原子がＳ配置であるプレカーサーから上記化合
物を製造する方法に関するものである。
【０００２】
【従来技術】（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチルスルホ
ニルフェニル）−２−ジクロロアセタミドー１，３−プ
ロパンジオールはチアムフェニコール（メルク インデ
クッス ＸＩ，Ｎｏ．９２３０，１４６５頁）として知
られる抗生物質である。
ニルフェニル）−２−ジクロロアセタミドー１，３−プ
ロパンジオールはチアムフェニコール（メルク インデ
クッス ＸＩ，Ｎｏ．９２３０，１４６５頁）として知
られる抗生物質である。
【０００３】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルスルホ
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ジクロロアセタミド−１
−フルオロ−プロパンは、フルオルフェニコール（メル
クインデクッス ＸＩ，Ｎｏ．４０４２，６４２頁）と
して知られる抗生物質である。
ニル）−３−ヒドロキシ−２−ジクロロアセタミド−１
−フルオロ−プロパンは、フルオルフェニコール（メル
クインデクッス ＸＩ，Ｎｏ．４０４２，６４２頁）と
して知られる抗生物質である。
【０００４】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以
下２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンと称す）および（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１−フルオロプロパン（以下２Ｓ，３
Ｒ−フルオロチオミカミンと称す）、ならびにそれらの
Ｎ−ジクロロアセチル誘導体はチアムフェニコールおよ
びフロルフェニコールの合成の中間体である。
ェニル）−２−アミノ−１，３−プロパンジオール（以
下２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンと称す）および（２Ｒ，３
Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキ
シ−２−アミノ−１−フルオロプロパン（以下２Ｓ，３
Ｒ−フルオロチオミカミンと称す）、ならびにそれらの
Ｎ−ジクロロアセチル誘導体はチアムフェニコールおよ
びフロルフェニコールの合成の中間体である。
【０００５】２位の原子の配置の見かけ上の差異が命名
法を左右するが、上記２つの化合物の絶対配置は同じよ
うなものである。チアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールの合成については多くの文献および特許に開示
されている。
法を左右するが、上記２つの化合物の絶対配置は同じよ
うなものである。チアムフェニコールおよびフロルフェ
ニコールの合成については多くの文献および特許に開示
されている。
【０００６】英国特許第７４５，９００には２Ｒ，３Ｒ
−チオミカミンからＮ−ジクロロアセチル化を経て、Ｃ
Ｈ３Ｓ基をＣＨ３ＳＯ２基に酸化するチアムフェニコー
ルの合成法が示されている。
−チオミカミンからＮ−ジクロロアセチル化を経て、Ｃ
Ｈ３Ｓ基をＣＨ３ＳＯ２基に酸化するチアムフェニコー
ルの合成法が示されている。
【０００７】ＥＰ−Ｂ−０１４，４３７（シェーリング
コーポ）には、２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンか
らＣＨ３ＳをＣＨ３ＳＯ２基に酸化し、次にＮ−ジクロ
ロアセチル化してフロルフェニコールを合成する方法が
記載されている。この特許にはまた２Ｓ，３Ｒ−フルオ
ロチオミカミンの合成法も示されている。
コーポ）には、２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンか
らＣＨ３ＳをＣＨ３ＳＯ２基に酸化し、次にＮ−ジクロ
ロアセチル化してフロルフェニコールを合成する方法が
記載されている。この特許にはまた２Ｓ，３Ｒ−フルオ
ロチオミカミンの合成法も示されている。
【０００８】ＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３（ザンボン
エス ピー エー）には２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
ベンジルヒドロキシとアミノ基の同時的保護で得られる
複素環化合物のフッ素化で（２Ｓ，３Ｒ）−フルオロチ
オミカミンを合成する方法が記載されている。上記複素
環化合物の代表例は４位が−ＣＨ２ＯＨ基で置換された
（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンで、−ＣＨ２ＯＨは
アルキル−あるいはアリールスルホン酸の誘導体との反
応でアルキル−あるいはアリール−スルホニルオキシメ
チル基に変えられ、次に、例えばポリグリコール中ＫＦ
との反応でフルオロメチル基に変えられる。２−オキサ
ゾリン類は４Ｒ，５Ｒ配置、即ち加水分解後に所望の２
Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンを与えるに必要な適切
な配置を有していなくてはならない。
エス ピー エー）には２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
ベンジルヒドロキシとアミノ基の同時的保護で得られる
複素環化合物のフッ素化で（２Ｓ，３Ｒ）−フルオロチ
オミカミンを合成する方法が記載されている。上記複素
環化合物の代表例は４位が−ＣＨ２ＯＨ基で置換された
（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンで、−ＣＨ２ＯＨは
アルキル−あるいはアリールスルホン酸の誘導体との反
応でアルキル−あるいはアリール−スルホニルオキシメ
チル基に変えられ、次に、例えばポリグリコール中ＫＦ
との反応でフルオロメチル基に変えられる。２−オキサ
ゾリン類は４Ｒ，５Ｒ配置、即ち加水分解後に所望の２
Ｓ，３Ｒ−フルオロチオミカミンを与えるに必要な適切
な配置を有していなくてはならない。
【０００９】イタリア特許１，２１６，８８０（ザンボ
ン グループ エス ピー エー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｎ−ベンゾイル−チオミカミンを塩基の存在下にスル
ホン酸クロライドと反応させ、ＥＰ−Ａ−０，１３０，
６３３の２−フェニル−４−スルホニルオキシメチル置
換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを製造する方法が記載され
ている。
ン グループ エス ピー エー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｎ−ベンゾイル−チオミカミンを塩基の存在下にスル
ホン酸クロライドと反応させ、ＥＰ−Ａ−０，１３０，
６３３の２−フェニル−４−スルホニルオキシメチル置
換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを製造する方法が記載され
ている。
【００１０】ＰＣＴ ＷＯ ８６／０１７７９９（シェ
ーリング コーポ）には、ラセミ体スレオ−フルオロチ
オミカミンの合成法とその光学分割で（２Ｓ，３Ｒ）エ
ナンシオアーを得る方法が記載されている。
ーリング コーポ）には、ラセミ体スレオ−フルオロチ
オミカミンの合成法とその光学分割で（２Ｓ，３Ｒ）エ
ナンシオアーを得る方法が記載されている。
【００１１】イタリア特許１，２２３，５６３（ザンボ
ン グループ エス ピー エー）には２Ｓ，３Ｓ−チ
オミカミンを２Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
等モル ラセミ混合物に変える方法が記載されている。
ン グループ エス ピー エー）には２Ｓ，３Ｓ−チ
オミカミンを２Ｓ，３Ｓと２Ｒ，３Ｒ−チオミカミンの
等モル ラセミ混合物に変える方法が記載されている。
【００１２】イタリア特許１，２１６，５３８（ザンボ
ン グルーフ。エス ピー エー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミンとベンゾニトリルの反応でＥＰ−Ａ−
０，１３０，６３３の２−フェニル−４−スルホニルオ
キシメチル置換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを合成する方
法が記載されている。
ン グルーフ。エス ピー エー）には（２Ｒ，３Ｒ）
−チオミカミンとベンゾニトリルの反応でＥＰ−Ａ−
０，１３０，６３３の２−フェニル−４−スルホニルオ
キシメチル置換４Ｒ，５Ｒ−オキサゾリンを合成する方
法が記載されている。
【００１３】米国特許４，８７６，３５２（シエーリン
グ コーポ）にはＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３の２−
オキサゾリンあるいはその硫黄が酸化されたもののフッ
素化方法が記載されている。
グ コーポ）にはＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３の２−
オキサゾリンあるいはその硫黄が酸化されたもののフッ
素化方法が記載されている。
【００１４】ＰＣＴ ＷＯ ９０／１４４３４（シェー
リング コーポ）にはチアムフェニコールおよびフロル
フェニコールのプレカーサーの酵素的分離法およびそれ
を公知の反応およびＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３記載
の２−オキサゾリンの様な中間体を用いチアムフェニコ
ールおよびフロルフェニコールに変える方法が示されて
いる。
リング コーポ）にはチアムフェニコールおよびフロル
フェニコールのプレカーサーの酵素的分離法およびそれ
を公知の反応およびＥＰ−Ａ−０，１３０，６３３記載
の２−オキサゾリンの様な中間体を用いチアムフェニコ
ールおよびフロルフェニコールに変える方法が示されて
いる。
【００１５】ＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５（ザンボン
グループ エス ピーエー）には２Ｓ，３Ｓ−チオミ
カミンを所望の２Ｒ，３Ｒ−エナンシオマーに変える方
法が示されている。この方法のいくつかの中間体はフロ
ルフェニコール合成に有用な２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオ
ミカミンに変えられる。
グループ エス ピーエー）には２Ｓ，３Ｓ−チオミ
カミンを所望の２Ｒ，３Ｒ−エナンシオマーに変える方
法が示されている。この方法のいくつかの中間体はフロ
ルフェニコール合成に有用な２Ｓ，３Ｒ−フルオロチオ
ミカミンに変えられる。
【００１６】上述せるところから、ＥＰ−Ａ−０，１３
０，６３３の（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンがフロ
ルフェニコール合成の鍵となる中間体で、それは容易に
フッ素化され、加水分解によってスレオ，（２Ｓ，３
Ｒ）−フルオロチオミカミンを与えることが判る。事
実、非フッ素化オキサゾリンの加水分解でスレオ（２
Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンが得られる。
０，６３３の（４Ｒ，５Ｒ）−２−オキサゾリンがフロ
ルフェニコール合成の鍵となる中間体で、それは容易に
フッ素化され、加水分解によってスレオ，（２Ｓ，３
Ｒ）−フルオロチオミカミンを与えることが判る。事
実、非フッ素化オキサゾリンの加水分解でスレオ（２
Ｒ，３Ｒ）−チオミカミンが得られる。
【００１７】文献にはまたチアムフェニコールあるいは
フロルフェニコール合成にチオミカミンのスレオ−（２
Ｓ，３Ｓ）エナンシオマーを用い、ラセミ化あるいはそ
の配置の完全変換を報じている。
フロルフェニコール合成にチオミカミンのスレオ−（２
Ｓ，３Ｓ）エナンシオマーを用い、ラセミ化あるいはそ
の配置の完全変換を報じている。
【００１８】しかしながら、チアムフェニコールあるい
はフロルフェニコール合成にあたり、チオミカミンある
いはその誘導体のエリトロエナンシオマーをいかに利用
するかについて報じている文献はない。
はフロルフェニコール合成にあたり、チオミカミンある
いはその誘導体のエリトロエナンシオマーをいかに利用
するかについて報じている文献はない。
【００１９】
【本発明の要旨】驚くべきことに、我々は化２
【化２】 （式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルあるいは置換フェニルアルキル基；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ１は水素またはアシル
基；Ｒ２は水素またはＲ１とＲ２とが共同で−Ｃ
（Ｒ３）２−基を作り：Ｒ３は水素、アルキル、アルコ
キシあるいはフェニル基、または２つのＲ３が共同でテ
トラあるいはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合
物を不活性溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃で
イオン化非求核試薬で処理することにより化１
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルあるいは置換フェニルアルキル基；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ１は水素またはアシル
基；Ｒ２は水素またはＲ１とＲ２とが共同で−Ｃ
（Ｒ３）２−基を作り：Ｒ３は水素、アルキル、アルコ
キシあるいはフェニル基、または２つのＲ３が共同でテ
トラあるいはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合
物を不活性溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃で
イオン化非求核試薬で処理することにより化１
【化１】 （式中ＲとＸは各々前述せる通り）の２−オキサゾリン
化合物を合成しうることを見出した。
化合物を合成しうることを見出した。
【００２０】化１の化合物はＥＰ−Ａ−０，１３０，６
３３で公知である。化２の化合物はスレオ−チオミカミ
ンから誘導される公知化合物のエリトロステレオアイソ
マーである。
３３で公知である。化２の化合物はスレオ−チオミカミ
ンから誘導される公知化合物のエリトロステレオアイソ
マーである。
【００２１】上記の式において、ハロゲンはフッ素、塩
素、臭素、ヨードを意味し；アルキルは好ましくは炭素
数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキルを意味し、特に
好ましいものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルである。アルケニルは炭素数２〜６
の直鎖あるいは分岐鎖を有し、少なくとも１つの二重結
合を有し、特に好ましいものはビニル、アリル、１−プ
ロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１−ヘキセニ
ルである；
素、臭素、ヨードを意味し；アルキルは好ましくは炭素
数１〜６の直鎖あるいは分岐鎖アルキルを意味し、特に
好ましいものはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチルである。アルケニルは炭素数２〜６
の直鎖あるいは分岐鎖を有し、少なくとも１つの二重結
合を有し、特に好ましいものはビニル、アリル、１−プ
ロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、１−ヘキセニ
ルである；
【００２２】フェニルアルキルの好ましいものはベンジ
ル、フェネチルである。置換アルキル、置換アルケニル
は上記のアルキル、アルケニルに、好ましくはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選ばれる置換基を１〜２
コ有するものである。
ル、フェネチルである。置換アルキル、置換アルケニル
は上記のアルキル、アルケニルに、好ましくはハロゲ
ン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選ばれる置換基を１〜２
コ有するものである。
【００２３】置換フェニルおよび置換フェニルアルキル
は上述のフェニルおよびフェニルアルキルに好ましくは
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる
１〜２コの置換基を有するものであり；カルボン酸のア
シルは任意的に置換されたカルボン酸又はカルボキシリ
ックＣ１〜Ｃ４脂肪族酸のアシル残基を意味し、好まし
くはアセチル、プロピオニル、ジクロロアセチル、フェ
ニルアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイルで任意的
にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ等の１〜２コの置換基で置換されたものである。
は上述のフェニルおよびフェニルアルキルに好ましくは
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキ
ル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチルから選ばれる
１〜２コの置換基を有するものであり；カルボン酸のア
シルは任意的に置換されたカルボン酸又はカルボキシリ
ックＣ１〜Ｃ４脂肪族酸のアシル残基を意味し、好まし
くはアセチル、プロピオニル、ジクロロアセチル、フェ
ニルアセチル、メトキシアセチル、ベンゾイルで任意的
にハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキ
シ等の１〜２コの置換基で置換されたものである。
【００２４】スルホン酸のアシルはアルキルスルホン酸
のアシル残基（ｉ）、好ましくはメタンスルホニル、エ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル；ある
いはアリールスルホン酸のアシル残基（ｉｉ）、好まし
くはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルを意味する。
のアシル残基（ｉ）、好ましくはメタンスルホニル、エ
タンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル；ある
いはアリールスルホン酸のアシル残基（ｉｉ）、好まし
くはベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ナ
フタレンスルホニルを意味する。
【００２５】化２の化合物の内、好ましい一群の化合物
はＲ１とＲ２が共に水素のものである。化２の内最も好
ましい一群の化合物はＲ１とＲ２が共に水素で、Ｒがア
ルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニルのもの
である。Ｒの好ましい具体例はメチル、エチル、ジクロ
ロメチル、フェニル、４−トリル、２，６−ジメチルフ
ェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルであ
る。
はＲ１とＲ２が共に水素のものである。化２の内最も好
ましい一群の化合物はＲ１とＲ２が共に水素で、Ｒがア
ルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニルのもの
である。Ｒの好ましい具体例はメチル、エチル、ジクロ
ロメチル、フェニル、４−トリル、２，６−ジメチルフ
ェニル、２，６−ジクロロフェニル、４−ニトロフェニ
ル、４−クロロフェニル、４−メトキシフェニルであ
る。
【００２６】他の好ましい一群の化２の化合物はＲ１と
Ｒ２が共同で−Ｃ（Ｒ３）２−を作り、Ｒ３が共にメチ
ル、エチル、フェニル、あるいは双方でテトラメチレン
あるいはペンタメチレン鎖を作るものである。
Ｒ２が共同で−Ｃ（Ｒ３）２−を作り、Ｒ３が共にメチ
ル、エチル、フェニル、あるいは双方でテトラメチレン
あるいはペンタメチレン鎖を作るものである。
【００２７】これらの好ましい化２の化合物において、
Ｘは好ましくはフッ素、ヒドロキシ、アセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。
Ｘは好ましくはフッ素、ヒドロキシ、アセトキシ、ベン
ゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシである。
【００２８】本発明方法は、化２の化合物をイオン化非
求核試薬と接触せしめることにより実施せられる。
求核試薬と接触せしめることにより実施せられる。
【００２９】「イオン化剤」なる語は２つの異なる原子
間の共有結合の極性を増大せしめうる薬剤を意味する
（ジェリー マーチ、アドバンスド オルガニックケミ
ストリー 第３版、１９８５、３１８頁） 本発明の特定例において、この２つの異なる原子は３位
のベンジル炭素とそれに結合している酸素原子である。
間の共有結合の極性を増大せしめうる薬剤を意味する
（ジェリー マーチ、アドバンスド オルガニックケミ
ストリー 第３版、１９８５、３１８頁） 本発明の特定例において、この２つの異なる原子は３位
のベンジル炭素とそれに結合している酸素原子である。
【００３０】また「非求核試薬」なる語は求核的反応性
を有しない薬剤、即ち３位のベンジル炭素に置換反応を
おこさせない薬剤を意図する。
を有しない薬剤、即ち３位のベンジル炭素に置換反応を
おこさせない薬剤を意図する。
【００３１】イオン化非求核試薬の具体例は強プロトン
受授性酸および酸素に対する親和力のあるルイス酸であ
る。好ましい具体例はトリフルオロ酢酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タスルホン酸、ＡｌＣｌ３、プロトン化三級アミンであ
る。
受授性酸および酸素に対する親和力のあるルイス酸であ
る。好ましい具体例はトリフルオロ酢酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメ
タスルホン酸、ＡｌＣｌ３、プロトン化三級アミンであ
る。
【００３２】Ｒ１＝Ｈの場合、好ましい具体例では化２
の化合物をメタンスルホニルクロライドと三級アミンで
処理する。不安定な中間体が出来、３位のヒドロキシ基
はメシルオキシ基に変えられ、かくして得られたプロト
ン化三級アミンがイオン化非求核試薬として作用するも
のの如くである。
の化合物をメタンスルホニルクロライドと三級アミンで
処理する。不安定な中間体が出来、３位のヒドロキシ基
はメシルオキシ基に変えられ、かくして得られたプロト
ン化三級アミンがイオン化非求核試薬として作用するも
のの如くである。
【００３３】本発明方法の実施に好適な溶媒あるいは稀
釈剤はシステムのイオン化強度をあまり減じることのな
い溶媒である。特に好適な溶媒あるいは稀釈剤は非塩基
性のものである。具体例としては塩素化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン；芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランがあげられる。
釈剤はシステムのイオン化強度をあまり減じることのな
い溶媒である。特に好適な溶媒あるいは稀釈剤は非塩基
性のものである。具体例としては塩素化炭化水素、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、１，１−ジクロロエ
タン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン；芳香
族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン；エ
ーテル類、例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフランがあげられる。
【００３４】本発明方法は例えば溶媒に少量の無水酢酸
を加えて得られる実質的に無水の媒体中で実施せられ
る。反応は０〜４０℃で実施せられるのが好ましい。
を加えて得られる実質的に無水の媒体中で実施せられ
る。反応は０〜４０℃で実施せられるのが好ましい。
【００３５】化２の化合物はいずれも、エリトロ２Ｒ，
３Ｓ−チオミカミンから、トレオチオミカミンから化２
の化合物のトレオステレオアイソマーを合成するための
従来公知方法に従い作られる。この詳細については上述
の各種特許ならびに実施例を参照されたい。
３Ｓ−チオミカミンから、トレオチオミカミンから化２
の化合物のトレオステレオアイソマーを合成するための
従来公知方法に従い作られる。この詳細については上述
の各種特許ならびに実施例を参照されたい。
【００３６】化２の化合物中Ｘがアシルオキシまたはハ
ロゲンのものから出発すると、各々化１でＸがアシルオ
キシあるいはハロゲンの化合物が得られる。
ロゲンのものから出発すると、各々化１でＸがアシルオ
キシあるいはハロゲンの化合物が得られる。
【００３７】化２でＸがヒドロキシである化合物から本
発明方法を実施することも出来るが、Ｘがカルボン酸か
らのアシルオキシ基である対応する同族体に変えること
が好ましい。あるいはまた、フロルフェニコールの合成
の場合には特に有用であるが、化２でＸ＝ＯＨの化合物
１モルをスルホニルハライド２モルと反応させ、Ｘがス
ルホン酸からのアシルオキシである化１の化合物を直接
得る。
発明方法を実施することも出来るが、Ｘがカルボン酸か
らのアシルオキシ基である対応する同族体に変えること
が好ましい。あるいはまた、フロルフェニコールの合成
の場合には特に有用であるが、化２でＸ＝ＯＨの化合物
１モルをスルホニルハライド２モルと反応させ、Ｘがス
ルホン酸からのアシルオキシである化１の化合物を直接
得る。
【００３８】トランス−（５Ｓ）配置のオキサゾリン
ステレオアイソマーが生じても障害にならない。という
のはこのものは本発明方法で処理するとき、所望のトラ
ンス−（５Ｒ）アイソマーを与えるからである。
ステレオアイソマーが生じても障害にならない。という
のはこのものは本発明方法で処理するとき、所望のトラ
ンス−（５Ｒ）アイソマーを与えるからである。
【００３９】本発明ではチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールの製造に当たりチオミカミンのエリトロ
アイソマーあるいは２Ｒ，３Ｓ配置のその誘導体を用
いることが出来る点に価値がある。これは本発明迄は不
可能であった。
ルフェニコールの製造に当たりチオミカミンのエリトロ
アイソマーあるいは２Ｒ，３Ｓ配置のその誘導体を用
いることが出来る点に価値がある。これは本発明迄は不
可能であった。
【００４０】エリトロ２Ｒ，３Ｓとスレオ２Ｒ，３Ｒ配
置のチオミカミン（あるいはその誘導体）の混合物を出
発物質として利用することができる。後者も４Ｒ，５Ｒ
配置のオキサゾリン Ｉに変えられることが知られてい
る。オキサゾリンＩは文献記載の公知方法でチアムフェ
ニコールあるいはフロルフェニコールに容易に変換せら
れる。
置のチオミカミン（あるいはその誘導体）の混合物を出
発物質として利用することができる。後者も４Ｒ，５Ｒ
配置のオキサゾリン Ｉに変えられることが知られてい
る。オキサゾリンＩは文献記載の公知方法でチアムフェ
ニコールあるいはフロルフェニコールに容易に変換せら
れる。
【００４１】例をあげれば、化１でＸがヒドロキシある
いはアシルオキシの化合物１からチアムフェニコールを
合成したい場合、先ず加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−チオ
ミカミンに変え、これを文献記載の如く、Ｎ−ジクロロ
アセチル化およびＳＣＨ３の酸化でＳＯ２ＣＨ３に変え
ることによりチアムフェニコールが得られる。あるいは
また、化１の化合物を硫黄原子の酸化で、フェニル環の
５位にＣＨ３ＳＯ２基が置換されたオキサゾリン化合物
となし、次に加水分解およびＮ−ジクロロアセチル化す
る。
いはアシルオキシの化合物１からチアムフェニコールを
合成したい場合、先ず加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−チオ
ミカミンに変え、これを文献記載の如く、Ｎ−ジクロロ
アセチル化およびＳＣＨ３の酸化でＳＯ２ＣＨ３に変え
ることによりチアムフェニコールが得られる。あるいは
また、化１の化合物を硫黄原子の酸化で、フェニル環の
５位にＣＨ３ＳＯ２基が置換されたオキサゾリン化合物
となし、次に加水分解およびＮ−ジクロロアセチル化す
る。
【００４２】他方、フロルフェニコールを合成しようと
する場合には、その鍵となる化合物はＸがフッ素である
オキサゾリン Ｉである。このオキサゾリンは対応する
化２の化合物から作られ、あるいは化１でＸがスルホン
酸からのアシルオキシ基である化合物のフッ素化によ
り、あるいはＸ＝ＯＨであるオキサゾリン ＩをＥＰ−
Ｂ−０，０１４，４３７記載の方法でフッ素化して作る
ことができる。
する場合には、その鍵となる化合物はＸがフッ素である
オキサゾリン Ｉである。このオキサゾリンは対応する
化２の化合物から作られ、あるいは化１でＸがスルホン
酸からのアシルオキシ基である化合物のフッ素化によ
り、あるいはＸ＝ＯＨであるオキサゾリン ＩをＥＰ−
Ｂ−０，０１４，４３７記載の方法でフッ素化して作る
ことができる。
【００４３】化１でＸがフッ素である化合物を加水分解
すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フルオロ−プ
ロパンが得られる。この化合物をフロルフェニコールに
変換することはＵＳ４，２３５，８９２に記載されてい
る。
すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−２−アミノ−１−フルオロ−プ
ロパンが得られる。この化合物をフロルフェニコールに
変換することはＵＳ４，２３５，８９２に記載されてい
る。
【００４４】別法として、オキサゾリン Ｉの硫黄原子
を酸化すると、対応するオキサゾリンでフェニル環の５
位がＣＨ３ＳＯ２基で置換された化合物が得られ、これ
をフッ素化および加水分解すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−アミノ−１−フルオロ−プロパンが得られ、これを
Ｎ−ジクロロアセチル化してフロルフェニコールが出来
る。
を酸化すると、対応するオキサゾリンでフェニル環の５
位がＣＨ３ＳＯ２基で置換された化合物が得られ、これ
をフッ素化および加水分解すると（２Ｓ，３Ｒ）−３−
（４−メチルスルホニルフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−アミノ−１−フルオロ−プロパンが得られ、これを
Ｎ−ジクロロアセチル化してフロルフェニコールが出来
る。
【００４５】Ｘが何であるかにより、化１でＲがジクロ
ロメチルの場合、部分的加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（４−メチルチオフェニル）−２−ジクロロアセタミ
ドー１，３−プロパンジオールあるいは（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ジクロロアセタミド−１−フルオロ−プロパンが得
られる。
ロメチルの場合、部分的加水分解で（２Ｒ，３Ｒ）−３
−（４−メチルチオフェニル）−２−ジクロロアセタミ
ドー１，３−プロパンジオールあるいは（２Ｓ，３Ｒ）
−３−（４−メチルチオフェニル）−３−ヒドロキシ−
２−ジクロロアセタミド−１−フルオロ−プロパンが得
られる。
【００４６】これらの化合物で、メチルチオ基をメチル
スルホニルに酸化するとチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールが各々得られる。以下実施例により本発
明を説明する。
スルホニルに酸化するとチアムフェニコールおよびフロ
ルフェニコールが各々得られる。以下実施例により本発
明を説明する。
【００４７】
【実施例１】 （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ａ）の製法
キシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ａ）の製法
【００４８】エリトロ（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−アセチル−
２−アミノ−３−［（４−メチルチオ）−フェニル］−
１，３−プロパンジオール（２ｇ；７．８４ミリモル）
をメチレン クロライド（４０ｍ１）とトリエチルアミ
ン（２ｇ；２０ミリモル）に溶かして０℃に保った液に
メシル クロライド（１．８３ｇ；１６．０７ミリモ
ル）を撹拌しながら滴下する。
２−アミノ−３−［（４−メチルチオ）−フェニル］−
１，３−プロパンジオール（２ｇ；７．８４ミリモル）
をメチレン クロライド（４０ｍ１）とトリエチルアミ
ン（２ｇ；２０ミリモル）に溶かして０℃に保った液に
メシル クロライド（１．８３ｇ；１６．０７ミリモ
ル）を撹拌しながら滴下する。
【００４９】３０分後に反応混液を炭酸水素ナトリウム
飽和溶液に注ぎ込み、次いで水（４０ｍｌ）中に注ぎ込
む。有機層をメチレン クロライドで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧蒸発乾固する。
飽和溶液に注ぎ込み、次いで水（４０ｍｌ）中に注ぎ込
む。有機層をメチレン クロライドで抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥させた後、減圧蒸発乾固する。
【００５０】２．５ｇの化合物Ａが得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４
７（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；４．１５−
４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ，２
Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
７−７．２６（４Ｈ，芳香環）
ｍ）：２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４
７（ｓ，３Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；４．１５−
４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．２８−４．４０（ｍ，２
Ｈ）；５．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１
７−７．２６（４Ｈ，芳香環）
【００５１】
【実施例２】 （４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオロメチル−５
−（４−メチルチオ−フェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｂ）の製法
−（４−メチルチオ−フェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｂ）の製法
【００５２】フッ化カリウム（３．０ｇ；５２．２ミリ
モル）とポリエチレングリコール４００（２１．２ｇ）
を撹拌しながら１３０℃に加熱し、真空ポンプで引きな
がら３．５時間保つ。
モル）とポリエチレングリコール４００（２１．２ｇ）
を撹拌しながら１３０℃に加熱し、真空ポンプで引きな
がら３．５時間保つ。
【００５３】１１０℃に温度を下げてから、化合物Ａ
（７．０ｇ；２２．２ミリモル）を加え、ポンプで引き
ながら懸濁液を１１０℃にて１．５時間保つ。その後、
常圧にして撹拌しながら１１０℃でさらに２５時間保
つ。
（７．０ｇ；２２．２ミリモル）を加え、ポンプで引き
ながら懸濁液を１１０℃にて１．５時間保つ。その後、
常圧にして撹拌しながら１１０℃でさらに２５時間保
つ。
【００５４】溶液を室温にまで冷やし、水（１００ｍ
ｌ）とメチレン クロライド（２００ｍｌ）を加える。
層を分けて、有機層を水（５０ｍｌ）で４回洗う。次い
で有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固
する。
ｌ）とメチレン クロライド（２００ｍｌ）を加える。
層を分けて、有機層を水（５０ｍｌ）で４回洗う。次い
で有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固
する。
【００５５】残渣は化合物Ｂを主成分とするものであ
る。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４７
（ｓ，３Ｈ）；４．１３（ｄｄｄｄｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１
Ｈ）；４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．
２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２８（４Ｈ，芳香
環）
る。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．４７
（ｓ，３Ｈ）；４．１３（ｄｄｄｄｑ，Ｊ＝５．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ，Ｊ＝２３Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝
５．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１
Ｈ）；４．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，Ｊ＝１０．
２Ｈｚ，Ｊ＝４７Ｈｚ，１Ｈ）；５．３２（ｄ、Ｊ＝
７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８−７．２８（４Ｈ，芳香
環）
【００５６】
【実施例３】 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アミノ−１−フルオロプロパン
（化合物Ｃ）の製法
−ハイドロキシ−２−アミノ−１−フルオロプロパン
（化合物Ｃ）の製法
【００５７】実施例２記載のようにして合成した化合物
Ｂ（２．３９ｇ；１０ミリモル）を水（３ｍｌ）と３６
％塩酸（５．７ｇ）に入れ、これらの混合物を３時間、
９５℃に加熱する。
Ｂ（２．３９ｇ；１０ミリモル）を水（３ｍｌ）と３６
％塩酸（５．７ｇ）に入れ、これらの混合物を３時間、
９５℃に加熱する。
【００５８】混合物は次いで２０℃に冷やし、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ８のアルカリ性としてから、メチレン
クロライド（５０ｍｌ×２）にて抽出する。有機層を
乾燥させ、減圧下蒸発乾固させると化合物Ｃを７０％含
む粗残渣が２ｇ得られる。
ナトリウムでｐＨ８のアルカリ性としてから、メチレン
クロライド（５０ｍｌ×２）にて抽出する。有機層を
乾燥させ、減圧下蒸発乾固させると化合物Ｃを７０％含
む粗残渣が２ｇ得られる。
【００５９】得られた粗残渣を、酢酸エチルから結晶化
させると純粋な化合物Ｃが得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ０＋Ｄ２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｄｄｄ
ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，Ｊ＝４３９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（Ｊ＝４８
Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）；
４．３（Ｊ＝４８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；
７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）
させると純粋な化合物Ｃが得られる。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ０＋Ｄ２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４６（ｓ，３Ｈ）；２．９３（ｄｄｄ
ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝５．６
Ｈｚ，Ｊ＝４３９２Ｈｚ，１Ｈ）；４．１５（Ｊ＝４８
Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，１Ｈ）；
４．３（Ｊ＝４８Ｈｚ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；
７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）
【００６０】
【実施例４】 フロルフェニコールの製法 タングステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）と
３９％過酸化水素（２．８ｍｌ；約２８ミリモル）を、
メチルアルコール（４．５ｍｌ）に粗化合物Ｂ（２．８
ｇ；実施例２参照）を溶かして６０℃に加温した中ヘ加
える。
３９％過酸化水素（２．８ｍｌ；約２８ミリモル）を、
メチルアルコール（４．５ｍｌ）に粗化合物Ｂ（２．８
ｇ；実施例２参照）を溶かして６０℃に加温した中ヘ加
える。
【００６１】反応混液は６０℃に５時間保ち、その後、
２５℃に冷やして同温にて１０時間保つ。
２５℃に冷やして同温にて１０時間保つ。
【００６２】（４Ｓ，５Ｒ）−２−メチル−４−フルオ
ロメチル−５−（４−メチル−スルフォニルフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｄ）を含む反応混液に３７
％塩酸（８ｍｌ）を加え、４時間還流してから４０℃に
冷却する。
ロメチル−５−（４−メチル−スルフォニルフェニル）
−２−オキサゾリン（化合物Ｄ）を含む反応混液に３７
％塩酸（８ｍｌ）を加え、４時間還流してから４０℃に
冷却する。
【００６３】４０℃、減圧下にて溶媒をとばしてから残
渣をメチレン クロライド（５０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）にて溶出する。二層を分離後、水層を再びメチレン
クロライド（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合し
てから硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固体する。
渣をメチレン クロライド（５０ｍｌ）と水（１０ｍ
ｌ）にて溶出する。二層を分離後、水層を再びメチレン
クロライド（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合し
てから硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固体する。
【００６４】（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−スル
フォニルフェニル）−３−ハイドロキシ−２−アミノ−
１−フルオロ−プロパン（化合物Ｅ）を含み残渣が得ら
れるので、それをメチル アルコール（８ｍｌ）とトリ
エチルアミン（０．９７ｇ；９６ミリモル）に溶解させ
る。
フォニルフェニル）−３−ハイドロキシ−２−アミノ−
１−フルオロ−プロパン（化合物Ｅ）を含み残渣が得ら
れるので、それをメチル アルコール（８ｍｌ）とトリ
エチルアミン（０．９７ｇ；９６ミリモル）に溶解させ
る。
【００６５】得られた液を２５℃にて不活性な雰囲気中
で、メチル ジクロロ酢酸（１．６ｇ；１１．２ミリモ
ル）を加える。反応混液を４０℃に加温し６時間保った
後、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣はメチレン クロラ
イド（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解させる。
で、メチル ジクロロ酢酸（１．６ｇ；１１．２ミリモ
ル）を加える。反応混液を４０℃に加温し６時間保った
後、溶媒を減圧下蒸発させる。残渣はメチレン クロラ
イド（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）に溶解させる。
【００６６】二層を分離後、有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させ、蒸発乾固する。このようにして得られた残渣
（２．６ｇ）はエチルアルコール（２．２ｍｌ）と水
（０・４ｍｌ）とから結晶化し、フロルフェニコール
（２．０２ｇ）を得る。このものは化学的にも物理的に
も文献（ＥＰ−０，０１４，４３７）記載のデーターと
一致する。
乾燥させ、蒸発乾固する。このようにして得られた残渣
（２．６ｇ）はエチルアルコール（２．２ｍｌ）と水
（０・４ｍｌ）とから結晶化し、フロルフェニコール
（２．０２ｇ）を得る。このものは化学的にも物理的に
も文献（ＥＰ−０，０１４，４３７）記載のデーターと
一致する。
【００６７】
【実施例５】 フロルフェニコールの製法 化学物Ｃ（１ｇ；４．７ミリモル）をメチルアルコール
（０．９ｍｌ）に溶かしたものとメチル クロロ酢酸
（１．１ｇ；７．７ミリモル）を１．５時間還流する。
（０．９ｍｌ）に溶かしたものとメチル クロロ酢酸
（１．１ｇ；７．７ミリモル）を１．５時間還流する。
【００６８】反応混液を６０℃に冷却し、タングステン
酸ナトリウム（４ｍｇ）、ＥＤＴＡ（２ｍｇ）と水
（０．１２ｍｌ）を加える。
酸ナトリウム（４ｍｇ）、ＥＤＴＡ（２ｍｇ）と水
（０．１２ｍｌ）を加える。
【００６９】６０℃にした反応混液の中ヘ、体積にして
１３０倍の過酸化水素を滴下する。滴下終了後、反応混
液は５５℃にして２時間保つ。次に０℃に冷却し沈殿物
をろ取し、水で洗う。７００ｍｇのフロルフェニコール
の純品が得られる。
１３０倍の過酸化水素を滴下する。滴下終了後、反応混
液は５５℃にして２時間保つ。次に０℃に冷却し沈殿物
をろ取し、水で洗う。７００ｍｇのフロルフェニコール
の純品が得られる。
【００７０】
【実施例６】 （４Ｓ，５Ｒ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｌ）の製法 メチレン クロライド（５ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．４７ｇ；４．７ミリモル）に化合物Ｃ（１ｇ）を
溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な雰囲気中にて保
ったものに、メチレン クロライド（２ｍ１）のベンゾ
イル クロライド（０．５６ｇ；４．０ミリモル）を溶
かした液を１５分以上かかって加える。３０分後に（Ｔ
ＬＣ分析、展開液 酢酸エチル：メチルアルコール＝
８：２）８％の炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を
加え、二層を分離する。有機層は０．１Ｎ塩酸（５ｍ
ｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下蒸発乾固する。
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｌ）の製法 メチレン クロライド（５ｍｌ）とトリエチルアミン
（０．４７ｇ；４．７ミリモル）に化合物Ｃ（１ｇ）を
溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な雰囲気中にて保
ったものに、メチレン クロライド（２ｍ１）のベンゾ
イル クロライド（０．５６ｇ；４．０ミリモル）を溶
かした液を１５分以上かかって加える。３０分後に（Ｔ
ＬＣ分析、展開液 酢酸エチル：メチルアルコール＝
８：２）８％の炭酸水素ナトリウム溶液（４０ｍｌ）を
加え、二層を分離する。有機層は０．１Ｎ塩酸（５ｍ
ｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧下蒸発乾固する。
【００７１】残渣には化合物ＣとＦのＮ−ベンゾイル誘
導体（化合物ＧとＨに相当）が１：１の割合で存在して
おり、そのものをメチレン クロライド（５ｍｌ）とト
リエチルアミン（０．６８ｇ；６．７ミリモル）に溶か
す。
導体（化合物ＧとＨに相当）が１：１の割合で存在して
おり、そのものをメチレン クロライド（５ｍｌ）とト
リエチルアミン（０．６８ｇ；６．７ミリモル）に溶か
す。
【００７２】この溶液を２５℃にて不活性な雰囲気中で
撹拌し、ここへメタンスルフォニルクロライド（０．４
９ｍｌ；３．５０ミリモル）をメチレン クロライド
（３ｍｌ）に加えた液を加える。１時間後、反応混液に
８％炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、二層を分け
る。
撹拌し、ここへメタンスルフォニルクロライド（０．４
９ｍｌ；３．５０ミリモル）をメチレン クロライド
（３ｍｌ）に加えた液を加える。１時間後、反応混液に
８％炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）を加え、二層を分け
る。
【００７３】有機層を０．１Ｎ塩酸（５ｍｌ）と水（５
ｍｌ）で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下蒸発乾固する。
ｍｌ）で洗ってから硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を
減圧下蒸発乾固する。
【００７４】得られた残渣はシリカゲルにてクロマトグ
ラフィーに付し、化合物Ｌ（０．７３ｇ）の純品を得
る。得られた化合物の特性は文献値（ＥＰ−Ａ−０，１
３０，６３３）とよく一致する。
ラフィーに付し、化合物Ｌ（０．７３ｇ）の純品を得
る。得られた化合物の特性は文献値（ＥＰ−Ａ−０，１
３０，６３３）とよく一致する。
【００７５】
【実施例７】 フルオルチオミカミン（化合物Ｃ）の製法 化合物Ｌ（１５ｇ；４９．７ミリモル）、水（１７ｍ
ｌ）、そして３６％塩酸（２８．５ｍｌ）の混合液を３
時間９５℃に加熱する。
ｌ）、そして３６％塩酸（２８．５ｍｌ）の混合液を３
時間９５℃に加熱する。
【００７６】反応混液を冷やし、析出してくる不溶物を
減圧下ろ過して除く。ろ液は炭酸水素ナトリウムにてｐ
Ｈ８にして、メチレン クロライド（５０ｍｌ×２）で
抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下蒸発乾固すると９．２ｇの粗生成物が得られ。こ
れは７０％の化合物Ｃを含んでいる。
減圧下ろ過して除く。ろ液は炭酸水素ナトリウムにてｐ
Ｈ８にして、メチレン クロライド（５０ｍｌ×２）で
抽出する。有機層を合して硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下蒸発乾固すると９．２ｇの粗生成物が得られ。こ
れは７０％の化合物Ｃを含んでいる。
【００７７】化合物Ｃの純品は粗生成物を酢酸エチルで
結晶化させることにより得ることができる。
結晶化させることにより得ることができる。
【００７８】
【実施例８】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−３
−ハイドロキシ−２−アセタミド−プロピル アセテー
ト（化合物Ｎ）の製法 メチレン クロライド（５０ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｓ）−
２−アセタミド−３−（４−メチルチオフェニル）−
１，３−プロパンジオール（化合物Ｍ）（５ｇ；１９．
６ミリモル）を溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な
雰囲気中にて保ったものに、トリエチルアミン（２．３
８ｇ；２３．５ミリモル）とアセチルクロライド（１．
７ｇ；２１．５ミリモル）を加える。
−ハイドロキシ−２−アセタミド−プロピル アセテー
ト（化合物Ｎ）の製法 メチレン クロライド（５０ｍｌ）に（２Ｒ，３Ｓ）−
２−アセタミド−３−（４−メチルチオフェニル）−
１，３−プロパンジオール（化合物Ｍ）（５ｇ；１９．
６ミリモル）を溶かし、２５℃で撹拌しながら不活性な
雰囲気中にて保ったものに、トリエチルアミン（２．３
８ｇ；２３．５ミリモル）とアセチルクロライド（１．
７ｇ；２１．５ミリモル）を加える。
【００７９】１時間後、（ＴＬＣ分析、展開液 酢酸エ
チル）炭酸水素ナトリウムの８％溶液（４０ｍｌ）を反
応混液に加え、有機層を分取する。有機層は０．５Ｎ塩
酸（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗ってから硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒は減圧下蒸発乾固する。
チル）炭酸水素ナトリウムの８％溶液（４０ｍｌ）を反
応混液に加え、有機層を分取する。有機層は０．５Ｎ塩
酸（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）で洗ってから硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒は減圧下蒸発乾固する。
【００８０】油状の残渣が得られるので、これをジエチ
ルエーテルより結晶化し、化合物Ｎの純品（４．２ｇ；
１４．２ミリモル；収率７３％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；
２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄｄｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）
ルエーテルより結晶化し、化合物Ｎの純品（４．２ｇ；
１４．２ミリモル；収率７３％）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．９９（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ）；
２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．４５（ｄｄｄｄ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０−７．３０（４Ｈ，芳香環）
【００８１】
【実施例９】 （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−アセトキシメチル−
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｄ）と （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｐ）の製法
５−（４−メチル−チオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｄ）と （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン
（化合物Ｐ）の製法
【００８２】メチレン クロライド（１５ｍｌ）とトリ
エチルアミン（２．５４ｇ；２５．１２ミリモル）に窒
素を通じ、２５℃に保って化合物Ｎ（実施例８参照，３
ｇ；１０．１７ミリモル）を溶かした液の中へ、メシル
クロライド（１．５ｇ；１３．２２ミリモル）をメチ
レン クロライド（１０ｍｌ）に溶かしたものを１５分
間かけて加える。
エチルアミン（２．５４ｇ；２５．１２ミリモル）に窒
素を通じ、２５℃に保って化合物Ｎ（実施例８参照，３
ｇ；１０．１７ミリモル）を溶かした液の中へ、メシル
クロライド（１．５ｇ；１３．２２ミリモル）をメチ
レン クロライド（１０ｍｌ）に溶かしたものを１５分
間かけて加える。
【００８３】１時間後、炭酸水素ナトリウムの８％溶液
（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取する。得られた有機
層は０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、
その後、溶媒を減圧下でとばす。
（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取する。得られた有機
層は０．５Ｎ塩酸（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）で洗い、
その後、溶媒を減圧下でとばす。
【００８４】得られた残渣をジイソプロピル エーテル
（１０ｍｌ）より結晶化させ、化合物Ｏの純品（２．３
ｇ；８．２４ミリモル；収率８１％）を得る。
（１０ｍｌ）より結晶化させ、化合物Ｏの純品（２．３
ｇ；８．２４ミリモル；収率８１％）を得る。
【α】Ｄ ２０＝−１５３．５°（ｃ＝１，ＣＤＣｌ３） ｍ．ｐ．＝６４〜６６℃１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈ
ｚ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（４Ｈ，芳香環）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０，１５．５，
１５．６，６５．５，７３．４，８３．２，１２６．
１，１２７．７，１３６．７，１３９．１，１６５．
８，１７０．７ ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７５０，１６７５，１２３０ｃｍ
−１ ＭＳ ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；４１），
２２０（４７），１７３（１１），６５（１００）
（ｓ，３Ｈ）；２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１１Ｈｚ，３
Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；
４．２５（ｍ，３Ｈ）；５．１３（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈ
ｚ，３Ｈ）；７．１９−７．２８（４Ｈ，芳香環）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０，１５．５，
１５．６，６５．５，７３．４，８３．２，１２６．
１，１２７．７，１３６．７，１３９．１，１６５．
８，１７０．７ ＩＲ（ＣＣｌ４）：１７５０，１６７５，１２３０ｃｍ
−１ ＭＳ ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；４１），
２２０（４７），１７３（１１），６５（１００）
【００８５】メチル アルコール（２０ｍｌ）に化合物
Ｏ（２．３ｇ；８．２４ミリモル）を懸濁させた液に炭
酸ナトリウム（１．３８ｇ；１３ミリモル）を室温にて
撹拌しながら加える。反応液は室温で３時間、不活性な
雰囲気中で撹拌し、メチレンクロライド（１５ｍｌ）を
加える。
Ｏ（２．３ｇ；８．２４ミリモル）を懸濁させた液に炭
酸ナトリウム（１．３８ｇ；１３ミリモル）を室温にて
撹拌しながら加える。反応液は室温で３時間、不活性な
雰囲気中で撹拌し、メチレンクロライド（１５ｍｌ）を
加える。
【００８６】３０分後、固形物はろ過して除き、ろ液を
減圧下濃縮乾固する。得られた固体をメチルアルコール
から結晶化させ、化合物Ｐ（１．６６ｇ；７．０ミリモ
ル）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄｄｑ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１９−７．２７（４Ｈ，芳香環）
減圧下濃縮乾固する。得られた固体をメチルアルコール
から結晶化させ、化合物Ｐ（１．６６ｇ；７．０ミリモ
ル）を得る。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０９
（ｄ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，Ｊ＝１１．７
Ｈｚ，１Ｈ）；３．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．０１（ｄｄｄｑ，Ｊ＝４．
１Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ＝１．４
Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
７．１９−７．２７（４Ｈ，芳香環）
【００８７】
【実施例１０】 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチルチオフェニル）−２
−ベンザマイド−１，３−プロパンジオール（化合物
Ｑ）と （４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニルー４−メタン−スルフォ
ニルオキシ−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ｒ）の製法
−ベンザマイド−１，３−プロパンジオール（化合物
Ｑ）と （４Ｒ，５Ｒ）−２−フェニルー４−メタン−スルフォ
ニルオキシ−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オ
キサゾリン（化合物Ｒ）の製法
【００８８】ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）とトリエ
チルアミン（０．７６ｇ；７．６ミリモル）にエリトロ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（１．５ｇ；７ミ
リモル）を溶解し、２５℃で不活性な雰囲気中で撹拌し
たものに、ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）にベンゾ
イル クロライド（０．９９ｇ；７．０５ミリモル）を
溶かした液を１５分以上かけて添加する。
チルアミン（０．７６ｇ；７．６ミリモル）にエリトロ
（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（１．５ｇ；７ミ
リモル）を溶解し、２５℃で不活性な雰囲気中で撹拌し
たものに、ジメチル ホルムアミド（２ｍｌ）にベンゾ
イル クロライド（０．９９ｇ；７．０５ミリモル）を
溶かした液を１５分以上かけて添加する。
【００８９】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液 酢酸エチ
ル：メチルアルコール＝１：１）メチレン クロライド
（３０ｍｌ）と８％炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を
加える。
ル：メチルアルコール＝１：１）メチレン クロライド
（３０ｍｌ）と８％炭酸水素ナトリウム（３０ｍｌ）を
加える。
【００９０】二層を分離後、水層をメチレン クロライ
ド（２０ｍｌ）にて抽出し、有機層に合す。有機層は
０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）にて洗う。
ド（２０ｍｌ）にて抽出し、有機層に合す。有機層は
０．１Ｎ塩酸（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）にて洗う。
【００９１】得られた有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下蒸発乾固する。残渣はイソプロピルエーテル
より結晶化させ、化合物Ｑの結晶を得る。（１．９ｇ；
６．１ミリモル；収率８７％）１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４９（（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，
Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，１Ｈ）
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−
７．３９（４Ｈ，芳香環）；７．４１−７．８１（５
Ｈ，芳香環）
し、減圧下蒸発乾固する。残渣はイソプロピルエーテル
より結晶化させ、化合物Ｑの結晶を得る。（１．９ｇ；
６．１ミリモル；収率８７％）１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋Ｄ２Ｏ）δ
（ｐｐｍ）：２．４９（（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄ
ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）；
３．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，Ｊ＝１１．６２Ｈ
ｚ，１Ｈ）；４．２６（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ，
Ｊ＝３．６４Ｈｚ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈ
ｚ，１Ｈ）；５．１６（ｄ，Ｊ＝３．５９Ｈｚ，１Ｈ）
７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５−
７．３９（４Ｈ，芳香環）；７．４１−７．８１（５
Ｈ，芳香環）
【００９２】化合物Ｑ（１．９ｇ；６．０ミリモル）を
室温にて不活性な雰囲気中で撹拌しながらジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）、メチレン クロライド（３ｍｌ）
とトリエチルアミン（６７０ｍｇ；６．６ミリモル）に
溶解させた液にメチレン クロライド（２ｍｌ）にメタ
ンスルホニル クロライド（０．７５ｇ；６．６ミリモ
ル）を溶かした液を加える。
室温にて不活性な雰囲気中で撹拌しながらジメチルホル
ムアミド（６ｍｌ）、メチレン クロライド（３ｍｌ）
とトリエチルアミン（６７０ｍｇ；６．６ミリモル）に
溶解させた液にメチレン クロライド（２ｍｌ）にメタ
ンスルホニル クロライド（０．７５ｇ；６．６ミリモ
ル）を溶かした液を加える。
【００９３】１時間後（ＴＬＣ分析；展開液 ジエチル
エーテル）にメチレンクロライド（１０ｍｌ）と炭酸
水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加える。
エーテル）にメチレンクロライド（１０ｍｌ）と炭酸
水素ナトリウム（２０ｍｌ）を加える。
【００９４】二層を分離後、有機層を０．１Ｎ塩酸（１
５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固し、化合物Ｒを得る。
得られた化合物Ｒの化学的、物理的特性は文献値（ＥＰ
−Ａ−０，１３０，６３３）とよく一致する。
５ｍｌ）と水（１５ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下蒸発乾固し、化合物Ｒを得る。
得られた化合物Ｒの化学的、物理的特性は文献値（ＥＰ
−Ａ−０，１３０，６３３）とよく一致する。
【００９５】
【実施例１１】 化合物Ａの製法 反応出発点で（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−（４−
メチルチオフェニル）−１，３−プロパンジオールを使
ってＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５．６と同様に合成反
応を進めると（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−３−
アセチル−４−ハイドロキシメチル−５−（４−メチル
チオフェニル）−１，３−オキサゾリン（化合物Ｂ）が
得られる。
メチルチオフェニル）−１，３−プロパンジオールを使
ってＥＰ−Ａ−０，４２３，７０５．６と同様に合成反
応を進めると（４Ｒ，５Ｓ）−２，２−ジメチル−３−
アセチル−４−ハイドロキシメチル−５−（４−メチル
チオフェニル）−１，３−オキサゾリン（化合物Ｂ）が
得られる。
【００９６】化合物Ｓ（１５ｇ；５０．８ミリモル）と
トリエチルアミン（６．２ｇ；６１ミリモル）をメチレ
ン クロライド（８０ｍｌ）に溶かしたものに、メタン
スルホニル クロライド（６．３５ｇ；５６ミリモル）
を１５℃で撹拌しながら加える。
トリエチルアミン（６．２ｇ；６１ミリモル）をメチレ
ン クロライド（８０ｍｌ）に溶かしたものに、メタン
スルホニル クロライド（６．３５ｇ；５６ミリモル）
を１５℃で撹拌しながら加える。
【００９７】４０分後、懸濁液は窒素気中にてろ過す
る。化合物Ｓの４−メタンスルホニルオキシ誘導体（化
合物Ｔ）を含むろ液に無水酢酸（０．５ｇ）、無水酢酸
（０．５ｇ；５ミリモル）に溶解したメタンスルホン酸
（１０ｇ；１０４ミリモル）とメチレン クロライド
（３０ｍ１）の混液を２０℃にて加える。
る。化合物Ｓの４−メタンスルホニルオキシ誘導体（化
合物Ｔ）を含むろ液に無水酢酸（０．５ｇ）、無水酢酸
（０．５ｇ；５ミリモル）に溶解したメタンスルホン酸
（１０ｇ；１０４ミリモル）とメチレン クロライド
（３０ｍ１）の混液を２０℃にて加える。
【００９８】反応液は３５℃で１時間加温し、次いでジ
エチル エーテル（２００ｍｌ）とトリエチルアミン
（１７ｇ；１７０ミリモル）の混液中に注ぎ込む。
エチル エーテル（２００ｍｌ）とトリエチルアミン
（１７ｇ；１７０ミリモル）の混液中に注ぎ込む。
【００９９】このようにして得られた反応混液に水（１
５０ｍｌ）を加える。二層を分け、水層はジエチル エ
ーテル（５０ｍｌ）で抽出して有機層に合する。有機層
は減圧蒸留して残渣（１２．７ｇ）（化合物Ａ）を得
る。
５０ｍｌ）を加える。二層を分け、水層はジエチル エ
ーテル（５０ｍｌ）で抽出して有機層に合する。有機層
は減圧蒸留して残渣（１２．７ｇ）（化合物Ａ）を得
る。
【０１００】化合物Ｔは常法、つまり水とメチレン ク
ロライド混液より単離することができるが、この物質は
以下の特性を持っている。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；
２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．６
４（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，
Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，Ｊ＝
４．８５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２５−７．３１（４Ｈ，芳香環）
ロライド混液より単離することができるが、この物質は
以下の特性を持っている。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ（ｐｐ
ｍ）：１．７１（ｓ，３Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；
２．２１（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；２．６
４（ｓ，３Ｈ）；３．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，
Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝
５．８６Ｈｚ，Ｊ＝１０．５３Ｈｚ，１Ｈ）；４．３４
（ｄｄｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，Ｊ＝
４．８５Ｈｚ，１Ｈ）；５．３３（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈ
ｚ，１Ｈ）；７．２５−７．３１（４Ｈ，芳香環）
【０１０１】
【実施例１２】 （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−
２−オキサゾリン（化合物Ｕ）の製法 化合物Ａ（１．０ｇ；３．１７ミリモル）をメチルアル
コール（７ｍｌ）に溶解し４０℃に加温した中へ、タン
グステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）、エチ
レンジアミン−４酢酸−２ナトリウム塩−２水和物（３
ｍｇ）と３５％過酸化水素（０．８５ｍｌ、約８．７５
ミリモル）を加える。
キシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−
２−オキサゾリン（化合物Ｕ）の製法 化合物Ａ（１．０ｇ；３．１７ミリモル）をメチルアル
コール（７ｍｌ）に溶解し４０℃に加温した中へ、タン
グステン酸ナトリウム−２水和物（６．４ｍｇ）、エチ
レンジアミン−４酢酸−２ナトリウム塩−２水和物（３
ｍｇ）と３５％過酸化水素（０．８５ｍｌ、約８．７５
ミリモル）を加える。
【０１０２】反応混液を３時間４０℃に保った後、容積
が１／３になるまで濃縮する。ここへメチレン クロラ
イド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加える。
が１／３になるまで濃縮する。ここへメチレン クロラ
イド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加える。
【０１０３】二層を分けて、有機層を水（１０ｍｌ）で
洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥さる。減圧濃縮乾固す
ると残渣（０．６ｇ）が得られ、このものは化合物Ｕを
主成分とする。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；
３．０９（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１
Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．５０（ＡＡ’ＢＢ’システムのＢＢ’部分，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ＡＡ’ＢＢ’シス
テムのＡＡ’部分，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥さる。減圧濃縮乾固す
ると残渣（０．６ｇ）が得られ、このものは化合物Ｕを
主成分とする。１ Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐ
ｍ）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．０６（ｓ，３Ｈ）；
３．０９（ｓ，３Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．３５
（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝５．９５Ｈｚ，１
Ｈ）；４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，１Ｈ）；５．４４（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，１
Ｈ）；７．５０（ＡＡ’ＢＢ’システムのＢＢ’部分，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ＡＡ’ＢＢ’シス
テムのＡＡ’部分，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
【０１０４】同様の方法にて出発点でオキサゾリンＢ、
ＯそしてＰを用いると、４−メチルスルホニルフェニル
置換類似化合物が得られる。
ＯそしてＰを用いると、４−メチルスルホニルフェニル
置換類似化合物が得られる。
【０１０５】
【実施例１３】 （２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−（４−メチルチオフ
ェニル）−１，３−プロパンジオール（チオミカミン）
の製法 化合物Ｓ（実施例１１参照）をアセチル クロライドと
トリエチルアミンとでアセチル化すると（４Ｒ，５Ｓ）
−２，２−ジメチル，３−アセチル−４−アセトキシメ
チル−５−（４−メチルチオフェニル）−１，３−オキ
サゾリン（化合物Ｖ）が得られる。メタンスルホン酸
（１５ｇ；０．１５６ミリモル）の溶液中にエタノール
フリーのクロロホルム（４５ｍｌ）、無水酢酸（６．０
ｇ；０．０５８ミリモル）と化合物Ｖ（２０ｇ；０．０
６ミリモル）を２５℃にて窒素を通じながら加える。
ェニル）−１，３−プロパンジオール（チオミカミン）
の製法 化合物Ｓ（実施例１１参照）をアセチル クロライドと
トリエチルアミンとでアセチル化すると（４Ｒ，５Ｓ）
−２，２−ジメチル，３−アセチル−４−アセトキシメ
チル−５−（４−メチルチオフェニル）−１，３−オキ
サゾリン（化合物Ｖ）が得られる。メタンスルホン酸
（１５ｇ；０．１５６ミリモル）の溶液中にエタノール
フリーのクロロホルム（４５ｍｌ）、無水酢酸（６．０
ｇ；０．０５８ミリモル）と化合物Ｖ（２０ｇ；０．０
６ミリモル）を２５℃にて窒素を通じながら加える。
【０１０６】反応液は３５℃に加温して２時間保つ（溶
液Ａ）。水酸化ナトリウム（１９ｇ；０．４８モル）を
水（５３０ｍｌ）に溶解させ１５℃で撹拌している中へ
溶液Ａを注ぎ込む。
液Ａ）。水酸化ナトリウム（１９ｇ；０．４８モル）を
水（５３０ｍｌ）に溶解させ１５℃で撹拌している中へ
溶液Ａを注ぎ込む。
【０１０７】混液を還流加熱して水をクロロホルム（４
５０ｍｌ）を蒸留する。溶液は９５℃に４時間保ち、そ
の後１５℃に２時間保つ。沈殿物が生成するのでろ取
し、水（２×１０ｍｌ）で洗って減圧下乾燥させるとチ
オミカミンの純品が得られる（１０．７ｇ；０．０５０
モル；収率８５％）。 ［α］Ｄ ２０＝−３３．２°（ｃ＝２；０．１Ｎ ＨＣ
ｌ）；ｅｅ＞９９％
５０ｍｌ）を蒸留する。溶液は９５℃に４時間保ち、そ
の後１５℃に２時間保つ。沈殿物が生成するのでろ取
し、水（２×１０ｍｌ）で洗って減圧下乾燥させるとチ
オミカミンの純品が得られる（１０．７ｇ；０．０５０
モル；収率８５％）。 ［α］Ｄ ２０＝−３３．２°（ｃ＝２；０．１Ｎ ＨＣ
ｌ）；ｅｅ＞９９％
【０１０８】同様にして溶液Ａをトリエチルアミン（４
０．４ｇ；０．４０モル）とエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）の混液に加え、ここへさらに水（１００ｍｌ）を加
えた後有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗い硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発乾体する。
０．４ｇ；０．４０モル）とエチルエーテル（３００ｍ
ｌ）の混液に加え、ここへさらに水（１００ｍｌ）を加
えた後有機層を分取し、水（１００ｍｌ）で洗い硫酸ナ
トリウムで乾燥、蒸発乾体する。
【０１０９】得られた残渣（１７ｇ）は９５．３０％が
化合物Ｏであり（実施例９参照）、残りの４．３％は
（４Ｒ，５Ｓ）であり、化合物Ｏの立体異性体である
（化合物Ｏ’）。
化合物Ｏであり（実施例９参照）、残りの４．３％は
（４Ｒ，５Ｓ）であり、化合物Ｏの立体異性体である
（化合物Ｏ’）。
【０１１０】
【実施例１４】 化合物Ｏの製法 メタンスルホン酸（１５ｇ；約０．１５６モル）とエタ
ノールフリーのクロロホルム（４５ｍｌ）の混液に、化
合物Ｖ（実施例１３参照）（２０ｇ；０．０６モル）を
２５℃にて窒素を通じながら撹拌して加える。
ノールフリーのクロロホルム（４５ｍｌ）の混液に、化
合物Ｖ（実施例１３参照）（２０ｇ；０．０６モル）を
２５℃にて窒素を通じながら撹拌して加える。
【０１１１】溶液は３５℃で２６時間保ち、その後この
液をジエチル エーテル（３００ｍｌ）とトリエチルア
ミン（２０．２ｇ；０．２モル）の混液を撹拌している
中へ加える。次に水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分
取し、１０％塩化アンモン（１００ｍｌ）と水（１００
ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下蒸発させる。
液をジエチル エーテル（３００ｍｌ）とトリエチルア
ミン（２０．２ｇ；０．２モル）の混液を撹拌している
中へ加える。次に水（２００ｍｌ）を加え、有機層を分
取し、１０％塩化アンモン（１００ｍｌ）と水（１００
ｍｌ）で洗う。有機層は硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下蒸発させる。
【０１１２】得られた残渣（１７ｇ）は化合物Ｏとその
立体異性体である（４Ｒ，５Ｓ）の化合物Ｏ’を８９：
１１の割合に含有している。ジイソプロピル エーテル
（２００ｍｌ）で結晶化すると化合物Ｏが得られる（１
３．２ｇ；０．０４７モル；収率７９％）。
立体異性体である（４Ｒ，５Ｓ）の化合物Ｏ’を８９：
１１の割合に含有している。ジイソプロピル エーテル
（２００ｍｌ）で結晶化すると化合物Ｏが得られる（１
３．２ｇ；０．０４７モル；収率７９％）。
【０１１３】一方、水層は減圧濃縮し、残渣をフラッシ
ュ クロマトグラフィー（溶出液ジエチル エーテル；
トリエチル アミン＝９７：３）にかけると純粋な化合
物Ｏ’（０．８４ｇ；３ミリモル；収率５％）が得られ
る。
ュ クロマトグラフィー（溶出液ジエチル エーテル；
トリエチル アミン＝９７：３）にかけると純粋な化合
物Ｏ’（０．８４ｇ；３ミリモル；収率５％）が得られ
る。
【０１１４】化合物Ｏ’の特性は以下の通り。
【α】Ｄ ２０＝−１３２．１°（ｃ＝１，ＣＨＣ
ｌ３）；ｍ．ｐ．＝７１〜７３℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｓ，３Ｈ）；２．１３
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ
＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．
６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．
３０（４Ｈ，芳香環）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０，１５．６，
２０．６，６４．０，６７．９，８２．１，１２６．
３，１２６．５，１３２．３，１３８．９，１６６．
１，１７０．４ ＩＲ（ＣＤＣｌ４）：１７４５，１６７０，１２３５ｃ
ｍ−１ ＭＳ ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；７．２
２），２２０（１８），１７３（５．５），６５（１０
０）
ｌ３）；ｍ．ｐ．＝７１〜７３℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（ｓ，３Ｈ）；２．１３
（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ）；２．４８（ｓ，３
Ｈ）；３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，Ｊ＝１６．
７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，Ｊ
＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．
６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０−７．
３０（４Ｈ，芳香環）１３ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１４．０，１５．６，
２０．６，６４．０，６７．９，８２．１，１２６．
３，１２６．５，１３２．３，１３８．９，１６６．
１，１７０．４ ＩＲ（ＣＤＣｌ４）：１７４５，１６７０，１２３５ｃ
ｍ−１ ＭＳ ：ｍ／ｅ（相対強度）：２８０（Ｍ＋１；７．２
２），２２０（１８），１７３（５．５），６５（１０
０）
【０１１５】化合物Ｏ’（純度＞９９％）は３５℃にて
クロロホルム含有無水酢酸にメタンスルホン酸を溶解さ
せた液と２４時間反応させる。 得られたものは化合物
ＯとＯ’が８８．６：１１．４（ＮＭＲ分析による）の
割合で含まれている。
クロロホルム含有無水酢酸にメタンスルホン酸を溶解さ
せた液と２４時間反応させる。 得られたものは化合物
ＯとＯ’が８８．６：１１．４（ＮＭＲ分析による）の
割合で含まれている。
【０１１６】
【実施例１５】 （４Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−
５−（４−メチル−スルホニルフェニル）−２−オキサ
ゾリン（化合物Ｚ）の製法 メチルアルコール（１０．５ｍｌ）に２５℃で撹拌しつ
つ化合物Ｐ（実施例９参照；１．５ｇ；６．４４ミリモ
ル）を溶解させた液に、タングステン酸ナトリウム−２
水和物（１２．５ｇ）とエチレン ジアミノ−四酢酸−
２Ｎａ塩−２水和物（５．８５ｍｇ）と３５％過酸化水
素（１．２ｍｌ；１３．８ミリモル）を加える。
５−（４−メチル−スルホニルフェニル）−２−オキサ
ゾリン（化合物Ｚ）の製法 メチルアルコール（１０．５ｍｌ）に２５℃で撹拌しつ
つ化合物Ｐ（実施例９参照；１．５ｇ；６．４４ミリモ
ル）を溶解させた液に、タングステン酸ナトリウム−２
水和物（１２．５ｇ）とエチレン ジアミノ−四酢酸−
２Ｎａ塩−２水和物（５．８５ｍｇ）と３５％過酸化水
素（１．２ｍｌ；１３．８ミリモル）を加える。
【０１１７】反応液は２５℃で３時間保った後、容量が
１／３になるまで濃縮する。次いでメチレン クロライ
ド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取
する。有機層は水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させてから減圧下蒸発乾固する。化合物Ｚを主成
分とする残渣（１．５ｇ）が得られる。
１／３になるまで濃縮する。次いでメチレン クロライ
ド（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え、有機層を分取
する。有機層は水（１０ｍｌ）で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥させてから減圧下蒸発乾固する。化合物Ｚを主成
分とする残渣（１．５ｇ）が得られる。
【０１１８】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３
−Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．
０５（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１５
Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１
Ｈ）；７．４９（ＡＡ’ＢＢ’システのＢ部分，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ＡＡ’ＢＢ’システム
のＡ部分，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
−Ｄ２Ｏ）δ（ｐｐｍ）：２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．
０５（ｓ，３Ｈ）；３．７３（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｊ＝
１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．９０（ｄｄ，Ｊ＝４．１５
Ｈｚ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；４．００（ｍ，１
Ｈ）；７．４９（ＡＡ’ＢＢ’システのＢ部分，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．９５（ＡＡ’ＢＢ’システム
のＡ部分，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウリチオ パイオチ イタリア国 ミラノ 20152 ビア バル セシア86／ｂ番地
Claims (10)
- 【請求項１】 化２ 【化２】 （式中Ｒはアルキル、アルコキシ、置換アルキル、アル
ケニル、置換アルケニル、フェニル、置換フェニル、フ
ェニルアルキルまたは置換フェニルアルキル基で；Ｘは
ヒドロキシ、ハロゲンあるいはカルボン酸またはスルホ
ン酸からのアシルオキシ基；Ｒ１は水素またはアシル
基；Ｒ２は水素、あるいはＲ１とＲ２とで−Ｃ（Ｒ３）
２−基を作り；Ｒ３は水素、アルキル、アルコキシある
いはフェニル基、または２つのＲ３が共同でテトラある
いはペンタメチレン鎖を作る）で表される化合物を、不
活性溶媒あるいは稀釈剤中、−２０〜１００℃の温度で
イオン化非求核試薬で処理することを特徴とする化１ 【化１】 （式中ＲおよびＸは各々前述せる通り）で表される２−
オキサゾリン化合物の製造方法。 - 【請求項２】 化２の化合物でＲ１とＲ２が共に水素で
ある化合物を使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 化２の化合物でＲ１とＲ２とが共同で−
Ｃ（Ｒ３）２−の基を作る化合物（但し２つのＲ３は各
々メチル、エチル、フェニル基であるか共同でテトラメ
チレンあるいはペンタメチレン鎖を作る）を使用する請
求項１記載の方法。 - 【請求項４】 Ｒがアルキル、置換アルキル、フェニル
または置換フェニルである請求項１〜３のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項５】 Ｘがフルオロ、ヒドロキシ、アセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、プロパノイルオキシ、メタンス
ルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシあるいはｐ−トルエンスルホニルオキシ
である請求項１〜４のいずれかに記載の方法。 - 【請求項６】 イオン化非求核試薬が強プロトン受容性
酸あるいは酸素との親和力のあるルイス酸である請求項
１〜５のいずれかに記載の方法。 - 【請求項７】 イオン化非求核試薬がトリフルオロ酢
酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ＡｌＣｌ３、プロ
トン化三級アミンからなる群より選ばれる請求項６記載
の方法。 - 【請求項８】 化２でのＲ１がＯＨである際に、イオン
化非求核試薬がメタンスルホニルクロライドと三級アミ
ンからなる請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 不活性溶媒または稀釈剤が塩素化炭化水
素、芳香族炭化水素、エーテルからなる群より選ばれる
請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 温度が０〜４０℃である請求項１記載
の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI910457A IT1249048B (it) | 1991-02-21 | 1991-02-21 | Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite |
| IT91A000457 | 1991-02-21 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002142229A Division JP2002356480A (ja) | 1991-02-21 | 2002-05-16 | トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597823A true JPH0597823A (ja) | 1993-04-20 |
| JP3361334B2 JP3361334B2 (ja) | 2003-01-07 |
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ID=11358692
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP2002142229A Withdrawn JP2002356480A (ja) | 1991-02-21 | 2002-05-16 | トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002142229A Withdrawn JP2002356480A (ja) | 1991-02-21 | 2002-05-16 | トランス−（５ｒ）−２，４，５−トリ置換２−オキサゾリンの製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (2) | JP3361334B2 (ja) |
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| GR (1) | GR3029889T3 (ja) |
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| US20100210851A1 (en) * | 2007-07-25 | 2010-08-19 | Towson James C | Process for preparing oxazolidine- and oxazolidinone-aminodiols |
| WO2010014566A2 (en) | 2008-07-30 | 2010-02-04 | Intervet International B.V. | Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol |
| WO2015157927A1 (zh) * | 2014-04-16 | 2015-10-22 | 湖北美天生物科技有限公司 | 氟苯尼考的合成方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE940897C (de) * | 1950-11-22 | 1956-03-29 | Parke Davis & Co | Verfahren zur Herstellung der threo-Formen von Oxazolinen |
| GB745900A (en) | 1951-10-01 | 1956-03-07 | Sterling Drug Inc | Acylaminodiols and method for preparing same |
| FR1071077A (fr) * | 1952-03-01 | 1954-08-24 | Parke Davis & Co | Procédé de production de delta 2-oxazolines |
| US4235892A (en) | 1979-02-05 | 1980-11-25 | Schering Corporation, Patent Dept. | 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor |
| EP0677511A3 (en) | 1983-06-02 | 1996-07-24 | Zambon Spa | Intermediates for the production of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives. |
| US4582918A (en) | 1984-09-19 | 1986-04-15 | Schering Corporation | Preparation of intermediates for (threo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols |
| IT1216880B (it) | 1987-02-10 | 1990-03-14 | Zambon Farmaceutici Spa | Intermedi per la preparazione di antibiotici. |
| IT1223563B (it) | 1987-12-21 | 1990-09-19 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per antibiotici |
| IT1216538B (it) | 1988-03-29 | 1990-03-08 | Zambon Spa | Intermedi per la preparazione di antibiotici. |
| US4876352A (en) | 1988-09-14 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups |
| KR920701469A (ko) | 1989-05-15 | 1992-08-11 | 스테이너 브이. 캔스태드 | 향균성 화합물 및 이의 중간물질의 제조방법 |
| IT1237798B (it) | 1989-10-20 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Processo per l'inversione stereochimica di (2s,3s)-2-ammino-3-fenil-1 ,3-propandioli nei corrispondenti enantiomeri (2r,3r). |
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- 1991-02-21 IT ITMI910457A patent/IT1249048B/it active IP Right Grant
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- 2002-05-16 JP JP2002142229A patent/JP2002356480A/ja not_active Withdrawn
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