JPH107668A

JPH107668A - 光学活性なグリシド酸エステルの製造法

Info

Publication number: JPH107668A
Application number: JP16354496A
Authority: JP
Inventors: Tsunetoshi Honma; 恒利本摩
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1996-06-25
Filing date: 1996-06-25
Publication date: 1998-01-13

Abstract

(57)【要約】【課題】光学活性な３−（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルの工業的製造法の開発を目的とする。【解決手段】式（Ｉ）：【化１】で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドール縮
合試薬および式（ＩＩ）：【化２】で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：【化３】で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ化す
ることを特徴とする式（ＩＶ）：【化４】で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴とする
製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ジルチアゼム（Diltia
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸エステルの製造法に関する。

【０００２】

【従来技術】（＋）−シス型の１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体であるジルチアゼム（Ｖ）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：

【化５】で示される合成ルートが知られている（薬学雑誌、１９
８８年、１０８巻、７１６頁）。この合成ルートによれ
ば、ｏ−ニトロチオフェノール（ＶＩ）と（−）−３
−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸メチルエステル
（ＶＩＩ）とを付加反応させた後、得られたスレオ型中
間体のニトロ基を還元、メチルエステルを加水分解し、
環化、Ｎ−アルキル化、アセチル化を経て目的のジルチ
アゼム（Ｖ）を得ている。化合物（Ｖ）のような、分子
内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理論上４種類の
光学異性体が可能であるが、化合物（Ｖ）の場合、
（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが明らか
にされているため、所望の（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体（Ｖ）を効率よく製造するために、
光学活性体（ＶＩＩ）を出発原料として用いている。

【０００３】このように、光学活性化合物（ＶＩＩ）の
効率よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体をより効率よく製造するための改良
法につながると期待される。既に化合物（ＶＩＩ）の製
造法としては、生化学反応を利用する酵素法と化学合成
法が知られているが、化学法合成ではさらに光学分割を
経る方法と不斉合成法の２つの方法が報告されている。
光学分割を経て光学活性化合物（ＶＩＩ）を得る方法と
しては、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸に光学活性アミンを作用させて光学分割した後
（収率４４％）、エステル化する方法がある（特開昭６
０−１３７７５、特開昭６０−１３７７６）。また、ラ
セミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸アル
カリ金属塩に光学活性な有機アミンの鉱酸塩を反応させ
ることにより光学分割し（収率７１％）、その後エステ
ル化するか、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）
グリシド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加
えた後、塩酸を滴下することにより光学分割し（収率８
０％）、その後エステル化する方法も既知である（特公
平４−６１８６７および特開平２−１７１６８）。

【０００４】しかしながら、この光学分割を経る方法に
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸を単離していることから収率が著しく低下しているの
で、工業化には不適当である。また特公平４−６１８６
７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければな
らず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に結
晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一方、
特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する方法
では、特に工業的手法として大量の反応を行う場合、強
酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大量の希
釈した酸を長時間かけて加える必要があり、これも工業
化には不適である。

【０００５】他方、不斉合成を経る方法では、光学活性
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）等が知られている。しかしこれらの不斉合成を経る
方法では、反応収率および光学収率の問題、あるいは不
斉源が無駄になるというコスト的な問題があり、工業化
には不適当である。また、オキサゾリジノン誘導体を縮
合試薬およびアルデヒド化合物との反応に付す方法（Te
trahedron Letters, Vol.28, No.1, 39-42, 1987）が知
られているが、この方法では、溶媒としてジエチルエー
テルを使用しているため工業的手法としては不適であ
る。

【０００６】また酵素法では、エステラーゼを用いた方
法（特開平４−２２８０７０）が知られているが、この
方法も特別な装置を使用しなくてはならないことや、後
処理が困難である等の問題がある。このように従来法で
はいずれの方法においても、光学活性化合物（ＶＩＩ）
の工業生産に多くの問題を残している。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者は、式（ＩＶ）
で示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの効率的で安全な製造法を目的として鋭
意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示される化合物を、炭
化水素系溶媒中、アルドール縮合試薬および式（ＩＩ）
で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で示される
化合物とし、さらにエポキシ化することにより、光学活
性な化合物（ＩＶ）へと導くことに成功し、本発明を完
成した。

【０００８】即ち、本発明は式（Ｉ）：

【化６】（式中、Ｒ₁は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン；Ｒ₂はアルキルまたはアルコキシ；Ｘはハロゲ
ン）で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドー
ル縮合試薬および式（ＩＩ）：

【化７】（式中、Ｒ₃は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：

【化８】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸは前記と同意義であ
る）で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ
化することを特徴とする式（ＩＶ）：

【化９】（式中、Ｒ₄はアルキルを表わし、Ｒ₃は前記と同意義で
ある）で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴
とする製造法を提供するものである。

【０００９】本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状ま
たは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、n-ペンチル、n-
ヘキシル等を意味し、特にＣ1〜Ｃ3アルキルが好まし
い。

【００１０】「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝状
のＣ1〜Ｃ6アルコキシをい意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等が例示される。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。

【００１１】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、
炭化水素系溶媒中、塩基の存在下でアルドール縮合試薬
および式（ＩＩ）で示される化合物と反応させ、次い
で、エポキシ化することにより式（ＩＶ）で示されるグ
リシド酸エステルを製造する。本発明の出発物質である
光学活性体のオキサゾリジノン誘導体（Ｉ）は既知化合
物であり、例えば、J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 2127-21
29に記載の方法に準じて製造することができる。化合物
（Ｉ）にアルデヒド誘導体（ＩＩ）を縮合させる際に使
用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルーＮ−エチルアミン、ピリジン等が挙げら
れる。また、アルドール縮合試薬としては、n-ジブチル
ボロントリフレート、塩化亜鉛、錫（ＩＩ）トリフレー
ト等が挙げられる。また、炭化水素系溶媒としては、ジ
クロロメタン、トルエン、ヘキサン、トルエンーヘキサ
ン混合溶媒、ジクロロメタンーヘキサン混合溶媒等が挙
げられる。該化合物（Ｉ）に対して、塩基を１〜５当
量、好ましくは、１．３〜２当量、アルドール縮合試薬
を１〜２当量、好ましくは、１〜１．５当量反応させ
る。反応温度は、―７８℃〜２０℃で行う。好ましく
は、―２０℃である。また、本発明に用いる式（ＩＩ）
で示される化合物の具体例としては、p-メトキシベンズ
アルデヒド、p-エトキシベンズアルデヒド、p-メチルベ
ンズアルデヒド、p-クロロベンズアルデヒド等が挙げら
れる。また、エポキシ化は、アルコール系溶媒中、塩基
の存在下で行う。アルコール系溶媒としは、メタノー
ル、エタノール等が挙げられる。塩基としては、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムブトキシド等が挙げられる。

【００１２】以下の実施例により本発明法を具体的に説
明する。参考例１

【化１０】（４Ｒ，５Ｓ）―（＋）−４―メチルー５―フェニルー
２―オキザゾリドン（１）クロロギ酸エチル１０．５ｍｌ（１．１当量）をトルエ
ン２０ｍｌに溶かし、（１Ｓ，２Ｒ）―（＋）−ノルエ
フェドリン１５．１２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン１５．３ｍｌ（１．１当量）をトルエン１２０
ｍｌに溶かした液へ１０分を要して加えた。反応混合物
を３０分間攪拌した後、水を加え、トルエンで抽出し
た。有機層を水、希塩酸、炭酸ナトリウムー水、水で順
次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧
濃縮し、エトキシカルボニル体の結晶残渣２２．０３ｇ
（９８．７％）を得た。エトキシカルボニル体２１．３
６ｇ（９５．７ｍｍｏｌ）をトルエン２１０ｍｌに溶か
し、―２０℃に冷却し、カリウムーtert―ブトキシド１
２．８８ｇ（１．２当量）を加えた。反応混合物は、同
温度で１時間、氷冷１時間攪拌後、水で希釈し、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶残渣はトルエン１２０ｍｌ、ヘキサン
６０ｍｌから再結晶し、化合物（１）１５．２ｇ（収率
８９．６％）を得た。融点１２４―１２５℃（柱晶） [α] _D ²⁴=+164.7°(c 1.96, CHCl₃) [Lit. (Aldrich pp. 869 1992-1993) mp 121-123℃;
[α] _D ²⁵=+170°(c 2,CHCl₃)] IR (Nujol): 3260, 3160(sh), 1758, 1715, 1500 cm^-1 NMR (CDCl₃): δ0.82 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.21 (m, 1H)
5.4 (bs, 1H), 5.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.4 (m,
5H)

【００１３】実施例１（４Ｒ，５Ｓ）―（＋）−３―クロロアセチルー４―メ
チルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン（２）参考例１で得た化合物（１）４９．６１ｇ（２８０ｍｍ
ｏｌ）は無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌに溶かし、
―６５℃に冷却し、１．８Ｍｎ―ブチルリチウム、ヘ
キサン溶液１６６ｍｌ（１．０７当量）を１５分間、滴
下した。同温度で１５分間攪拌後、塩化クロロアセチル
２５．４ｍｌ（１．１当量）を無水テトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶かし、同温度で３０分を要して加えた。反
応物を―６５℃で４５分間、氷冷下で２０分間攪拌した
後、水とドライアイスを加え、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水、炭酸ナトリウムー水、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物はシリカゲル（５００ｇ）を用い、ジクロロメタ
ンーヘキサン（１：１）でクロマトを行い、薄層クロマ
トで単一のスポットを示す油状化合物（２）６３．９８
ｇ（収率９０．１％）を得た。一部をエーテルーヘキサ
ンから結晶化後、再結晶した。融点６２．５―６３℃（プリズム晶）元素分析値（％）C₁₂H₁₂NO₃Cl 計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 5.52; Cl, 13.97 実測値：C, 56.76; H, 4.80; N, 5.70; Cl, 13.88 IR (Nujol): 1780, 1611, 1498 cm^-1 NMR (CDCl₃): δ0.95 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.77 (s, 2
H), 4.81 (six, J=6.8 and 7.4Hz, 1H), 5.76 (d, J=7.
4Hz, 1H), 7.25-7.5 (m, 5H) [α] _D ²⁴=+25.3°(c 1.016, CHCl₃)

【００１４】（４Ｒ，５Ｓ，２Ｒ′，３Ｓ′）―（―）
―３―（２′クロロー３′―ヒドロキシー３′―
（４′′―メトキシフェニル）―１―オキソプロピルー
４―メチルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン
（３）前記で得た化合物（２）１０．１６ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン８．６３ｍｌ（１．５５当量）
をトルエンーヘキサン（１：２）１８０ｍｌに溶かし、
―２２℃に冷却、１Ｍｎ―ジブチルボロントリフレー
ト、ジクロロメタン溶液５０ｍｌ（１．２５当量）を１
２分間滴下した。淡黄色の反応液は室温で１時間攪拌
後、再びー２０〜―２３℃に冷却し、p-アニスアルデヒ
ド７．０８ｇ（１．３当量）を１０分間加え、同温度で
１．５時間、氷冷下で０．５時間後、メタノール５０ｍ
ｌ、０．２Ｍ pH７のリン酸緩衝液８０ｍｌを加えた。
５分後、３０％過酸化水素水４０ｍｌを氷冷下加えた。
この反応混合物を３０分間激しく攪拌後、析出した結晶
を濾取、水洗、乾燥して化合物（３）９．２７ｇ（収率
５９．４％）を得た。融点１３５―１３７℃ [α] _D ²⁴=−39.8°(c 1.016, CHCl₃) ２層からなる濾液は分液し、有機層を水、１０％重亜硫
酸ナトリウム（３回）、炭酸ナトリウム、水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物はシリカゲル（７０ｇ）を用い、ヘキサ
ンーアセトン（５：１〜４：１）でクロマトを行い、残
渣をトルエンーヘキサンから再結晶し、さらに化合物
（３）０．８６４ｇ（収率５．５％）を得た。一部をさ
らにアセトンーヘキサンから再結晶した。融点１３８―１３９℃（柱晶）元素分析値（％）C₂₀H₂₀NO₅Cl 計算値：C, 61.62; H, 5.17; N, 3.59; Cl, 9.09 実測値：C, 61.64; H, 5.16; N, 3.59; Cl, 8.86 [α] _D ²²=−39.4°(c 1.020, CHCl₃) IR (Nujol): 3460, 1794, 1788 (sh), 1718, 1613 158
9, 1510 cm^-1 NMR (CDCl₃): δ0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.81 (s, 3
H), 4.54 (quint, J=7.0Hz, 1H), 5.14 (d, J=6.8Hz, 1
H), 5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.8Hz,1H),
6.92 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 5H)
[α] _D ²²=−39.4°(c 1.020, CHCl₃)

【００１５】メチル（２Ｒ，３Ｓ）―（―）―３―
（４―メトキシフェニル）グリシデート（４）前記で得た化合物（３）１．３３０ｇ（３．４１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６ｍｌに懸濁氷冷下、０．５Ｍナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液１６．５ｍｌ（２．４
当量）を加えた。１．５時間同温度で攪拌後、ドライア
イスと氷を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣はジイソプロピルエーテル１０ｍｌに
溶解し、化合物（１）の種核を加え放置した。析出結晶
を濾過すると化合物（１）４９８ｍｇ（収率８２．４
％；融点１２４―１２５℃）が得られた。この母液を減
圧留去後、残渣はｔ―ブチルアルコール２ｍｌから再結
晶して５６７ｍｇ（収率７９．９％）のグリシデートを
得た。融点８８―８９℃ [α] ₅₇₈ ²⁴=−211.8°(c 0.501, CH₃OH) [（特開平２―１７１６８）融点８９．２℃；[α]
₅₇₈ ²²=−212.2°(c 0.504, CH₃OH)] NMRスペクトルは
標品のスペクトルに一致した。

【００１６】

【発明の効果】本発明は、光学活性な化合物（ＩＶ）を
効率的で安全に製造する方法を提供し、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】（式中、Ｒ₁は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン；Ｒ₂はアルキルまたはアルコキシ；Ｘはハロゲ
ン）で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドー
ル縮合試薬および式（ＩＩ）：【化２】（式中、Ｒ₃は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：【化３】（式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸは前記と同意義であ
る）で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ
化することを特徴とする式（ＩＶ）：【化４】（式中、Ｒ₄はアルキルを表わし、Ｒ₃は前記と同意義で
ある）で示されるグリシド酸エステルの製造法。