JPH107668A - 光学活性なグリシド酸エステルの製造法 - Google Patents
光学活性なグリシド酸エステルの製造法Info
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- JPH107668A JPH107668A JP16354496A JP16354496A JPH107668A JP H107668 A JPH107668 A JP H107668A JP 16354496 A JP16354496 A JP 16354496A JP 16354496 A JP16354496 A JP 16354496A JP H107668 A JPH107668 A JP H107668A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 光学活性な３−（ｐ−メトキシフェニル）グ
リシド酸エステルの工業的製造法の開発を目的とする。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドール縮
合試薬および式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ化す
ることを特徴とする式（ＩＶ）： 【化４】 で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴とする
製造法を提供する。
リシド酸エステルの工業的製造法の開発を目的とする。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１】 で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドール縮
合試薬および式（ＩＩ）： 【化２】 で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ化す
ることを特徴とする式（ＩＶ）： 【化４】 で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴とする
製造法を提供する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジルチアゼム（Diltia
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸エステルの製造法に関する。
zem）に代表される血管拡張作用を有する（＋）−シス
型１，５−ベンゾチアゼピン誘導体の有用な合成中間体
である光学活性３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸エステルの製造法に関する。
【０００２】
【従来技術】（＋）−シス型の１，５−ベンゾチアゼピ
ン誘導体であるジルチアゼム（Ｖ）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：
ン誘導体であるジルチアゼム（Ｖ）の一般的な製造法と
しては、例えば下記の反応式：
【化５】 で示される合成ルートが知られている（薬学雑誌、１９
８８年、１０８巻、７１６頁）。この合成ルートによれ
ば、 ｏ−ニトロチオフェノール（ＶＩ）と（−）−３
−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸メチルエステル
（ＶＩＩ）とを付加反応させた後、得られたスレオ型中
間体のニトロ基を還元、メチルエステルを加水分解し、
環化、Ｎ−アルキル化、アセチル化を経て目的のジルチ
アゼム（Ｖ）を得ている。化合物（Ｖ）のような、分子
内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理論上４種類の
光学異性体が可能であるが、化合物（Ｖ）の場合、
（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが明らか
にされているため、所望の（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体（Ｖ）を効率よく製造するために、
光学活性体（ＶＩＩ）を出発原料として用いている。
８８年、１０８巻、７１６頁）。この合成ルートによれ
ば、 ｏ−ニトロチオフェノール（ＶＩ）と（−）−３
−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸メチルエステル
（ＶＩＩ）とを付加反応させた後、得られたスレオ型中
間体のニトロ基を還元、メチルエステルを加水分解し、
環化、Ｎ−アルキル化、アセチル化を経て目的のジルチ
アゼム（Ｖ）を得ている。化合物（Ｖ）のような、分子
内に２つの不斉炭素を有する化合物は、理論上４種類の
光学異性体が可能であるが、化合物（Ｖ）の場合、
（＋）−シス体のみが強力な薬効を有することが明らか
にされているため、所望の（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体（Ｖ）を効率よく製造するために、
光学活性体（ＶＩＩ）を出発原料として用いている。
【０００３】このように、光学活性化合物（ＶＩＩ）の
効率よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体をより効率よく製造するための改良
法につながると期待される。既に化合物（ＶＩＩ）の製
造法としては、生化学反応を利用する酵素法と化学合成
法が知られているが、化学法合成ではさらに光学分割を
経る方法と不斉合成法の２つの方法が報告されている。
光学分割を経て光学活性化合物（ＶＩＩ）を得る方法と
しては、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸に光学活性アミンを作用させて光学分割した後
（収率４４％）、エステル化する方法がある（特開昭６
０−１３７７５、特開昭６０−１３７７６）。また、ラ
セミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸アル
カリ金属塩に光学活性な有機アミンの鉱酸塩を反応させ
ることにより光学分割し（収率７１％）、その後エステ
ル化するか、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）
グリシド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加
えた後、塩酸を滴下することにより光学分割し（収率８
０％）、その後エステル化する方法も既知である（特公
平４−６１８６７および特開平２−１７１６８）。
効率よい製造法の開発は、（＋）−シス型１，５−ベン
ゾチアゼピン誘導体をより効率よく製造するための改良
法につながると期待される。既に化合物（ＶＩＩ）の製
造法としては、生化学反応を利用する酵素法と化学合成
法が知られているが、化学法合成ではさらに光学分割を
経る方法と不斉合成法の２つの方法が報告されている。
光学分割を経て光学活性化合物（ＶＩＩ）を得る方法と
しては、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸に光学活性アミンを作用させて光学分割した後
（収率４４％）、エステル化する方法がある（特開昭６
０−１３７７５、特開昭６０−１３７７６）。また、ラ
セミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド酸アル
カリ金属塩に光学活性な有機アミンの鉱酸塩を反応させ
ることにより光学分割し（収率７１％）、その後エステ
ル化するか、ラセミ体の３−（ｐ−メトキシフェニル）
グリシド酸アルカリ金属塩に光学活性な有機アミンを加
えた後、塩酸を滴下することにより光学分割し（収率８
０％）、その後エステル化する方法も既知である（特公
平４−６１８６７および特開平２−１７１６８）。
【０００４】しかしながら、この光学分割を経る方法に
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸を単離していることから収率が著しく低下しているの
で、工業化には不適当である。また特公平４−６１８６
７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければな
らず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に結
晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一方、
特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する方法
では、特に工業的手法として大量の反応を行う場合、強
酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大量の希
釈した酸を長時間かけて加える必要があり、これも工業
化には不適である。
は以下のような問題点が存在する。すなわち、特開昭６
０−１３７７５記載の方法では一般に不安定であること
が知られている３−（ｐ−メトキシフェニル）グリシド
酸を単離していることから収率が著しく低下しているの
で、工業化には不適当である。また特公平４−６１８６
７記載の方法では、アミンの鉱酸塩を調製しなければな
らず、さらに分割の際に生じる無機塩を濾去した後に結
晶化しなくてはならないなど操作が煩雑である。一方、
特開平２−１７１６８記載の最後に塩酸を滴下する方法
では、特に工業的手法として大量の反応を行う場合、強
酸性条件での分解産物の生成を抑制するため、大量の希
釈した酸を長時間かけて加える必要があり、これも工業
化には不適である。
【０００５】他方、不斉合成を経る方法では、光学活性
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）等が知られている。しかしこれらの不斉合成を経る
方法では、反応収率および光学収率の問題、あるいは不
斉源が無駄になるというコスト的な問題があり、工業化
には不適当である。また、オキサゾリジノン誘導体を縮
合試薬およびアルデヒド化合物との反応に付す方法（Te
trahedron Letters, Vol.28, No.1, 39-42, 1987）が知
られているが、この方法では、溶媒としてジエチルエー
テルを使用しているため工業的手法としては不適であ
る。
リチウムアミド化合物とアルキルリチウム存在下でのハ
ロゲノ酢酸エステルとベンズアルデヒドとのカップリン
グ反応を経る方法（特開平１−２２６８８１）、および
２−ハロゲノ−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸
誘導体の不斉還元を経る方法（特開平３−１９０８６
５）等が知られている。しかしこれらの不斉合成を経る
方法では、反応収率および光学収率の問題、あるいは不
斉源が無駄になるというコスト的な問題があり、工業化
には不適当である。また、オキサゾリジノン誘導体を縮
合試薬およびアルデヒド化合物との反応に付す方法（Te
trahedron Letters, Vol.28, No.1, 39-42, 1987）が知
られているが、この方法では、溶媒としてジエチルエー
テルを使用しているため工業的手法としては不適であ
る。
【０００６】また酵素法では、エステラーゼを用いた方
法（特開平４−２２８０７０）が知られているが、この
方法も特別な装置を使用しなくてはならないことや、後
処理が困難である等の問題がある。このように従来法で
はいずれの方法においても、光学活性化合物（ＶＩＩ）
の工業生産に多くの問題を残している。
法（特開平４−２２８０７０）が知られているが、この
方法も特別な装置を使用しなくてはならないことや、後
処理が困難である等の問題がある。このように従来法で
はいずれの方法においても、光学活性化合物（ＶＩＩ）
の工業生産に多くの問題を残している。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、式（ＩＶ）
で示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの効率的で安全な製造法を目的として鋭
意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示される化合物を、炭
化水素系溶媒中、アルドール縮合試薬および式（ＩＩ）
で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で示される
化合物とし、さらにエポキシ化することにより、光学活
性な化合物（ＩＶ）へと導くことに成功し、本発明を完
成した。
で示される（−）−３−（ｐ−メトキシフェニル）グリ
シド酸エステルの効率的で安全な製造法を目的として鋭
意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示される化合物を、炭
化水素系溶媒中、アルドール縮合試薬および式（ＩＩ）
で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）で示される
化合物とし、さらにエポキシ化することにより、光学活
性な化合物（ＩＶ）へと導くことに成功し、本発明を完
成した。
【０００８】即ち、本発明は式（Ｉ）：
【化６】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン；Ｒ2はアルキルまたはアルコキシ；Ｘはハロゲ
ン）で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドー
ル縮合試薬および式（ＩＩ）：
ゲン；Ｒ2はアルキルまたはアルコキシ；Ｘはハロゲ
ン）で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドー
ル縮合試薬および式（ＩＩ）：
【化７】 （式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：
ゲン）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）：
【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同意義であ
る）で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ
化することを特徴とする式（ＩＶ）：
る）で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ
化することを特徴とする式（ＩＶ）：
【化９】 （式中、Ｒ4はアルキルを表わし、Ｒ3は前記と同意義で
ある）で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴
とする製造法を提供するものである。
ある）で示されるグリシド酸エステルを得ることを特徴
とする製造法を提供するものである。
【０００９】本明細書中、「アルキル」とは、直鎖状ま
たは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、n-ペンチル、n-
ヘキシル等を意味し、特にＣ1〜Ｃ3アルキルが好まし
い。
たは分枝状のＣ１〜Ｃ６アルキル、例えば、メチル、エ
チル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、およびtert-ブチル、n-ペンチル、n-
ヘキシル等を意味し、特にＣ1〜Ｃ3アルキルが好まし
い。
【００１０】「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝状
のＣ1〜Ｃ6アルコキシをい意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等が例示される。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。
のＣ1〜Ｃ6アルコキシをい意味し、例えば、メトキシ、
エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキ
シ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-
ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ等が例示される。
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意
味する。
【００１１】本発明は、式（Ｉ）で示される化合物を、
炭化水素系溶媒中、塩基の存在下でアルドール縮合試薬
および式（ＩＩ）で示される化合物と反応させ、次い
で、エポキシ化することにより式（ＩＶ）で示されるグ
リシド酸エステルを製造する。本発明の出発物質である
光学活性体のオキサゾリジノン誘導体（Ｉ）は既知化合
物であり、例えば、J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 2127-21
29に記載の方法に準じて製造することができる。化合物
（Ｉ）にアルデヒド誘導体（ＩＩ）を縮合させる際に使
用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルーＮ−エチルアミン、ピリジン等が挙げら
れる。また、アルドール縮合試薬としては、n-ジブチル
ボロントリフレート、塩化亜鉛、錫（ＩＩ）トリフレー
ト等が挙げられる。また、炭化水素系溶媒としては、ジ
クロロメタン、トルエン、ヘキサン、トルエンーヘキサ
ン混合溶媒、ジクロロメタンーヘキサン混合溶媒等が挙
げられる。該化合物（Ｉ）に対して、塩基を１〜５当
量、好ましくは、１．３〜２当量、アルドール縮合試薬
を１〜２当量、好ましくは、１〜１．５当量反応させ
る。反応温度は、―７８℃〜２０℃で行う。好ましく
は、―２０℃である。また、本発明に用いる式（ＩＩ）
で示される化合物の具体例としては、p-メトキシベンズ
アルデヒド、p-エトキシベンズアルデヒド、p-メチルベ
ンズアルデヒド、p-クロロベンズアルデヒド等が挙げら
れる。また、エポキシ化は、アルコール系溶媒中、塩基
の存在下で行う。アルコール系溶媒としは、メタノー
ル、エタノール等が挙げられる。塩基としては、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムブトキシド等が挙げられる。
炭化水素系溶媒中、塩基の存在下でアルドール縮合試薬
および式（ＩＩ）で示される化合物と反応させ、次い
で、エポキシ化することにより式（ＩＶ）で示されるグ
リシド酸エステルを製造する。本発明の出発物質である
光学活性体のオキサゾリジノン誘導体（Ｉ）は既知化合
物であり、例えば、J.Am.Chem.Soc.1981, 103, 2127-21
29に記載の方法に準じて製造することができる。化合物
（Ｉ）にアルデヒド誘導体（ＩＩ）を縮合させる際に使
用される塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ
イソプロピルーＮ−エチルアミン、ピリジン等が挙げら
れる。また、アルドール縮合試薬としては、n-ジブチル
ボロントリフレート、塩化亜鉛、錫（ＩＩ）トリフレー
ト等が挙げられる。また、炭化水素系溶媒としては、ジ
クロロメタン、トルエン、ヘキサン、トルエンーヘキサ
ン混合溶媒、ジクロロメタンーヘキサン混合溶媒等が挙
げられる。該化合物（Ｉ）に対して、塩基を１〜５当
量、好ましくは、１．３〜２当量、アルドール縮合試薬
を１〜２当量、好ましくは、１〜１．５当量反応させ
る。反応温度は、―７８℃〜２０℃で行う。好ましく
は、―２０℃である。また、本発明に用いる式（ＩＩ）
で示される化合物の具体例としては、p-メトキシベンズ
アルデヒド、p-エトキシベンズアルデヒド、p-メチルベ
ンズアルデヒド、p-クロロベンズアルデヒド等が挙げら
れる。また、エポキシ化は、アルコール系溶媒中、塩基
の存在下で行う。アルコール系溶媒としは、メタノー
ル、エタノール等が挙げられる。塩基としては、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメト
キシド、カリウムブトキシド等が挙げられる。
【００１２】以下の実施例により本発明法を具体的に説
明する。 参考例１
明する。 参考例１
【化１０】 （４Ｒ，５Ｓ）―（＋）−４―メチルー５―フェニルー
２―オキザゾリドン（１） クロロギ酸エチル１０．５ｍｌ（１．１当量）をトルエ
ン２０ｍｌに溶かし、（１Ｓ，２Ｒ）―（＋）−ノルエ
フェドリン１５．１２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン１５．３ｍｌ（１．１当量）をトルエン１２０
ｍｌに溶かした液へ１０分を要して加えた。反応混合物
を３０分間攪拌した後、水を加え、トルエンで抽出し
た。有機層を水、希塩酸、炭酸ナトリウムー水、水で順
次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧
濃縮し、エトキシカルボニル体の結晶残渣２２．０３ｇ
（９８．７％）を得た。エトキシカルボニル体２１．３
６ｇ（９５．７ｍｍｏｌ）をトルエン２１０ｍｌに溶か
し、―２０℃に冷却し、カリウムーtert―ブトキシド１
２．８８ｇ（１．２当量）を加えた。反応混合物は、同
温度で１時間、氷冷１時間攪拌後、水で希釈し、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶残渣はトルエン１２０ｍｌ、ヘキサン
６０ｍｌから再結晶し、化合物（１）１５．２ｇ（収率
８９．６％）を得た。 融点 １２４―１２５℃（柱晶） [α] D 24=+164.7°(c 1.96, CHCl3) [Lit. (Aldrich pp. 869 1992-1993) mp 121-123℃;
[α] D 25=+170°(c 2,CHCl3)] IR (Nujol): 3260, 3160(sh), 1758, 1715, 1500 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.82 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.21 (m, 1H)
5.4 (bs, 1H), 5.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.4 (m,
5H)
２―オキザゾリドン（１） クロロギ酸エチル１０．５ｍｌ（１．１当量）をトルエ
ン２０ｍｌに溶かし、（１Ｓ，２Ｒ）―（＋）−ノルエ
フェドリン１５．１２ｇ（１００ｍｍｏｌ）、トリエチ
ルアミン１５．３ｍｌ（１．１当量）をトルエン１２０
ｍｌに溶かした液へ１０分を要して加えた。反応混合物
を３０分間攪拌した後、水を加え、トルエンで抽出し
た。有機層を水、希塩酸、炭酸ナトリウムー水、水で順
次洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧
濃縮し、エトキシカルボニル体の結晶残渣２２．０３ｇ
（９８．７％）を得た。エトキシカルボニル体２１．３
６ｇ（９５．７ｍｍｏｌ）をトルエン２１０ｍｌに溶か
し、―２０℃に冷却し、カリウムーtert―ブトキシド１
２．８８ｇ（１．２当量）を加えた。反応混合物は、同
温度で１時間、氷冷１時間攪拌後、水で希釈し、有機層
を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し
た。得られた結晶残渣はトルエン１２０ｍｌ、ヘキサン
６０ｍｌから再結晶し、化合物（１）１５．２ｇ（収率
８９．６％）を得た。 融点 １２４―１２５℃（柱晶） [α] D 24=+164.7°(c 1.96, CHCl3) [Lit. (Aldrich pp. 869 1992-1993) mp 121-123℃;
[α] D 25=+170°(c 2,CHCl3)] IR (Nujol): 3260, 3160(sh), 1758, 1715, 1500 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.82 (d, J=6.4Hz, 3H), 4.21 (m, 1H)
5.4 (bs, 1H), 5.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.4 (m,
5H)
【００１３】実施例１（４Ｒ，５Ｓ）―（＋）−３―クロロアセチルー４―メ
チルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン（２） 参考例１で得た化合物（１）４９．６１ｇ（２８０ｍｍ
ｏｌ）は無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌに溶かし、
―６５℃に冷却し、１．８Ｍ ｎ―ブチルリチウム、ヘ
キサン溶液１６６ｍｌ（１．０７当量）を１５分間、滴
下した。同温度で１５分間攪拌後、塩化クロロアセチル
２５．４ｍｌ（１．１当量）を無水テトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶かし、同温度で３０分を要して加えた。反
応物を―６５℃で４５分間、氷冷下で２０分間攪拌した
後、水とドライアイスを加え、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水、炭酸ナトリウムー水、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物はシリカゲル（５００ｇ）を用い、ジクロロメタ
ンーヘキサン（１：１）でクロマトを行い、薄層クロマ
トで単一のスポットを示す油状化合物（２）６３．９８
ｇ（収率９０．１％）を得た。一部をエーテルーヘキサ
ンから結晶化後、再結晶した。 融点 ６２．５―６３℃（プリズム晶） 元素分析値（％）C12H12NO3Cl 計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 5.52; Cl, 13.97 実測値：C, 56.76; H, 4.80; N, 5.70; Cl, 13.88 IR (Nujol): 1780, 1611, 1498 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.95 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.77 (s, 2
H), 4.81 (six, J=6.8 and 7.4Hz, 1H), 5.76 (d, J=7.
4Hz, 1H), 7.25-7.5 (m, 5H) [α] D 24=+25.3°(c 1.016, CHCl3)
チルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン（２） 参考例１で得た化合物（１）４９．６１ｇ（２８０ｍｍ
ｏｌ）は無水テトラヒドロフラン４５０ｍｌに溶かし、
―６５℃に冷却し、１．８Ｍ ｎ―ブチルリチウム、ヘ
キサン溶液１６６ｍｌ（１．０７当量）を１５分間、滴
下した。同温度で１５分間攪拌後、塩化クロロアセチル
２５．４ｍｌ（１．１当量）を無水テトラヒドロフラン
５０ｍｌに溶かし、同温度で３０分を要して加えた。反
応物を―６５℃で４５分間、氷冷下で２０分間攪拌した
後、水とドライアイスを加え、ジクロロメタンで抽出し
た。有機層を水、炭酸ナトリウムー水、水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得られた
油状物はシリカゲル（５００ｇ）を用い、ジクロロメタ
ンーヘキサン（１：１）でクロマトを行い、薄層クロマ
トで単一のスポットを示す油状化合物（２）６３．９８
ｇ（収率９０．１％）を得た。一部をエーテルーヘキサ
ンから結晶化後、再結晶した。 融点 ６２．５―６３℃（プリズム晶） 元素分析値（％）C12H12NO3Cl 計算値：C, 56.82; H, 4.77; N, 5.52; Cl, 13.97 実測値：C, 56.76; H, 4.80; N, 5.70; Cl, 13.88 IR (Nujol): 1780, 1611, 1498 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.95 (d, J=6.8Hz, 3H), 4.77 (s, 2
H), 4.81 (six, J=6.8 and 7.4Hz, 1H), 5.76 (d, J=7.
4Hz, 1H), 7.25-7.5 (m, 5H) [α] D 24=+25.3°(c 1.016, CHCl3)
【００１４】（４Ｒ，５Ｓ，２Ｒ′，３Ｓ′）―（―）
―３―（２′クロロー３′―ヒドロキシー３′―
（４′′―メトキシフェニル）―１―オキソプロピルー
４―メチルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン
（３） 前記で得た化合物（２）１０．１６ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン８．６３ｍｌ（１．５５当量）
をトルエンーヘキサン（１：２）１８０ｍｌに溶かし、
―２２℃に冷却、１Ｍ ｎ―ジブチルボロントリフレー
ト、ジクロロメタン溶液５０ｍｌ（１．２５当量）を１
２分間滴下した。淡黄色の反応液は室温で１時間攪拌
後、再びー２０〜―２３℃に冷却し、p-アニスアルデヒ
ド７．０８ｇ（１．３当量）を１０分間加え、同温度で
１．５時間、氷冷下で０．５時間後、メタノール５０ｍ
ｌ、０．２Ｍ pH７のリン酸緩衝液８０ｍｌを加えた。
５分後、３０％過酸化水素水４０ｍｌを氷冷下加えた。
この反応混合物を３０分間激しく攪拌後、析出した結晶
を濾取、水洗、乾燥して化合物（３）９．２７ｇ（収率
５９．４％）を得た。 融点 １３５―１３７℃ [α] D 24=−39.8°(c 1.016, CHCl3) ２層からなる濾液は分液し、有機層を水、１０％重亜硫
酸ナトリウム（３回）、炭酸ナトリウム、水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物はシリカゲル（７０ｇ）を用い、ヘキサ
ンーアセトン（５：１〜４：１）でクロマトを行い、残
渣をトルエンーヘキサンから再結晶し、さらに化合物
（３）０．８６４ｇ（収率５．５％）を得た。一部をさ
らにアセトンーヘキサンから再結晶した。 融点 １３８―１３９℃（柱晶） 元素分析値（％）C20H20NO5Cl 計算値：C, 61.62; H, 5.17; N, 3.59; Cl, 9.09 実測値：C, 61.64; H, 5.16; N, 3.59; Cl, 8.86 [α] D 22=−39.4°(c 1.020, CHCl3) IR (Nujol): 3460, 1794, 1788 (sh), 1718, 1613 158
9, 1510 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.81 (s, 3
H), 4.54 (quint, J=7.0Hz, 1H), 5.14 (d, J=6.8Hz, 1
H), 5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.8Hz,1H),
6.92 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 5H)
[α] D 22=−39.4°(c 1.020, CHCl3)
―３―（２′クロロー３′―ヒドロキシー３′―
（４′′―メトキシフェニル）―１―オキソプロピルー
４―メチルー５―フェニルー２―オキザゾリジノン
（３） 前記で得た化合物（２）１０．１６ｇ（４０ｍｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン８．６３ｍｌ（１．５５当量）
をトルエンーヘキサン（１：２）１８０ｍｌに溶かし、
―２２℃に冷却、１Ｍ ｎ―ジブチルボロントリフレー
ト、ジクロロメタン溶液５０ｍｌ（１．２５当量）を１
２分間滴下した。淡黄色の反応液は室温で１時間攪拌
後、再びー２０〜―２３℃に冷却し、p-アニスアルデヒ
ド７．０８ｇ（１．３当量）を１０分間加え、同温度で
１．５時間、氷冷下で０．５時間後、メタノール５０ｍ
ｌ、０．２Ｍ pH７のリン酸緩衝液８０ｍｌを加えた。
５分後、３０％過酸化水素水４０ｍｌを氷冷下加えた。
この反応混合物を３０分間激しく攪拌後、析出した結晶
を濾取、水洗、乾燥して化合物（３）９．２７ｇ（収率
５９．４％）を得た。 融点 １３５―１３７℃ [α] D 24=−39.8°(c 1.016, CHCl3) ２層からなる濾液は分液し、有機層を水、１０％重亜硫
酸ナトリウム（３回）、炭酸ナトリウム、水で順次洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた油状物はシリカゲル（７０ｇ）を用い、ヘキサ
ンーアセトン（５：１〜４：１）でクロマトを行い、残
渣をトルエンーヘキサンから再結晶し、さらに化合物
（３）０．８６４ｇ（収率５．５％）を得た。一部をさ
らにアセトンーヘキサンから再結晶した。 融点 １３８―１３９℃（柱晶） 元素分析値（％）C20H20NO5Cl 計算値：C, 61.62; H, 5.17; N, 3.59; Cl, 9.09 実測値：C, 61.64; H, 5.16; N, 3.59; Cl, 8.86 [α] D 22=−39.4°(c 1.020, CHCl3) IR (Nujol): 3460, 1794, 1788 (sh), 1718, 1613 158
9, 1510 cm-1 NMR (CDCl3): δ0.88 (d, J=6.6Hz, 3H), 3.81 (s, 3
H), 4.54 (quint, J=7.0Hz, 1H), 5.14 (d, J=6.8Hz, 1
H), 5.32 (d, J=7.2Hz, 1H), 5.96 (d, J=6.8Hz,1H),
6.92 (d,J=9.0Hz, 2H), 7.22 (m, 2H), 7.4 (m, 5H)
[α] D 22=−39.4°(c 1.020, CHCl3)
【００１５】メチル （２Ｒ，３Ｓ）―（―）―３―
（４―メトキシフェニル）グリシデート（４） 前記で得た化合物（３）１．３３０ｇ（３．４１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６ｍｌに懸濁氷冷下、０．５Ｍナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液１６．５ｍｌ（２．４
当量）を加えた。１．５時間同温度で攪拌後、ドライア
イスと氷を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣はジイソプロピルエーテル１０ｍｌに
溶解し、化合物（１）の種核を加え放置した。析出結晶
を濾過すると化合物（１）４９８ｍｇ（収率８２．４
％；融点１２４―１２５℃）が得られた。この母液を減
圧留去後、残渣はｔ―ブチルアルコール２ｍｌから再結
晶して５６７ｍｇ（収率７９．９％）のグリシデートを
得た。 融点 ８８―８９℃ [α] 578 24=−211.8°(c 0.501, CH3OH) [（特開平２―１７１６８） 融点 ８９．２℃；[α]
578 22=−212.2°(c 0.504, CH3OH)] NMRスペクトルは
標品のスペクトルに一致した。
（４―メトキシフェニル）グリシデート（４） 前記で得た化合物（３）１．３３０ｇ（３．４１ｍｍｏ
ｌ）をメタノール６ｍｌに懸濁氷冷下、０．５Ｍナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液１６．５ｍｌ（２．４
当量）を加えた。１．５時間同温度で攪拌後、ドライア
イスと氷を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を水
洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。得られた残渣はジイソプロピルエーテル１０ｍｌに
溶解し、化合物（１）の種核を加え放置した。析出結晶
を濾過すると化合物（１）４９８ｍｇ（収率８２．４
％；融点１２４―１２５℃）が得られた。この母液を減
圧留去後、残渣はｔ―ブチルアルコール２ｍｌから再結
晶して５６７ｍｇ（収率７９．９％）のグリシデートを
得た。 融点 ８８―８９℃ [α] 578 24=−211.8°(c 0.501, CH3OH) [（特開平２―１７１６８） 融点 ８９．２℃；[α]
578 22=−212.2°(c 0.504, CH3OH)] NMRスペクトルは
標品のスペクトルに一致した。
【００１６】
【発明の効果】本発明は、光学活性な化合物（ＩＶ）を
効率的で安全に製造する方法を提供し、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。
効率的で安全に製造する方法を提供し、ジルチアゼム等
の医薬品の製造、開発に貢献しうる。
Claims (1)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン；Ｒ2はアルキルまたはアルコキシ；Ｘはハロゲ
ン）で示される化合物を、炭化水素系溶媒中、アルドー
ル縮合試薬および式（ＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ3は水素、アルキル、アルコキシまたはハロ
ゲン）で示される化合物と反応させ、式（ＩＩＩ）： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＸは前記と同意義であ
る）で示される化合物を得、次いで該化合物をエポキシ
化することを特徴とする式（ＩＶ）： 【化４】 （式中、Ｒ4はアルキルを表わし、Ｒ3は前記と同意義で
ある）で示されるグリシド酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16354496A JPH107668A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 光学活性なグリシド酸エステルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16354496A JPH107668A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 光学活性なグリシド酸エステルの製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH107668A true JPH107668A (ja) | 1998-01-13 |
Family
ID=15775915
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16354496A Pending JPH107668A (ja) | 1996-06-25 | 1996-06-25 | 光学活性なグリシド酸エステルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH107668A (ja) |
-
1996
- 1996-06-25 JP JP16354496A patent/JPH107668A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060704 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20061031 |