JPH0597827A - 新規の薬学活性成分としての２−イミノチアゾリジン−４−オン誘導体 - Google Patents

新規の薬学活性成分としての２−イミノチアゾリジン−４−オン誘導体

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JPH0597827A
JPH0597827A JP4087445A JP8744592A JPH0597827A JP H0597827 A JPH0597827 A JP H0597827A JP 4087445 A JP4087445 A JP 4087445A JP 8744592 A JP8744592 A JP 8744592A JP H0597827 A JPH0597827 A JP H0597827A
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hydrogen
alkyl
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JP4087445A
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Ulrich Feige
フアイゲ ウルリツヒ
Irmgard Wiesenberg
ビーゼンベルク イルムガルト
Leo Widler
ビトラー レオ
Pier G Ferrini
ジヨルジオ フエリーニ ピエール
Martin Missbach
ミスバツハ マルテイン
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Novartis AG
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Ciba Geigy AG
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

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Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はリウマチ様疾患の治療用製剤の提供
を目的とする。 【構成】 本発明は次式Ｉの化合物 【化１】 〔式中、Ｒ1 は例えばＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１
−イル、Ｒ2 及びＲ3 は例えば互いに独立して水素又は
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、Ｒ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの
基、 【化２】 （式中Ｒ5 は例えばＣ1 −Ｃ4 アルキル又はＣ3 −Ｃ7
アルク−２−エン−１−イル）、そしてＲ6は次式Ｉｄ
又はＩｅの基 【化３】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記の通り）であ
る〕又はその塩を含んで成る薬品製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はリウマチ様の疾患の治療又はこの
目的のための医薬製剤の製造のための、式Ｉの２−イミ
ノチアゾリジン−４−オン誘導体
【化１３】 〔式中；Ｒ1 は低級アルク−２−エン−１−イル、低級
アルク−３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−
１−イル又は低級アルキルであって、その２，３−位が
二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
って置換されているものであり、 Ｒ2 は水素であり、そしてＲ3 はメチルであって水素Ｒ
2 と一緒に脱離して二重結合を提供できうるラジカルに
よって置換されているもしくは置換されていないもので
あるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は両方共水素もしくは低
級アルキルであるか、又は合わせてメチレンであり、そ
してＲ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり
【化１４】 （式中；Ｒ5 は水素、低級アルキル、低級アルク−２−
エン−１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルで
あり）、そしてＲ6 は次式Ｉｄ又はＩｅの基
【化１５】 （式中；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記に規定の通り
である）である〕、並びにその薬学的に受け入れられる
塩の利用、該リウマチ様疾患の治療のための方法、更に
は該式Ｉの化合物又はその薬学的に受け入れられる塩及
び常用の薬品添加剤を含んで成る前記の目的のための薬
品製剤に関する。
【０００２】低級アルキルであって、その２，３−位が
二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
って置換されているものには、例えば、２−もしくは３
−アミノ、２−もしくは３−低級アルキルアミノ−又は
２−もしくは３−ジ−低級アルキルアミノ−低級アルキ
ル、２−もしくは３−低級アルキレンアミノ−、２−も
しくは３−（アザ）低級アルキレンアミノ−、２−もし
くは３−（オキサ）低級アルキレンアミノ又は２−もし
くは３−（チア）低級アルキレンアミノ−低級アルキ
ル、２−もしくは３−ヒドロキシ−、２−もしくは３−
低級アルカノイルオキシ−、２−もしくは３−低級アル
コキシカルボニルオキシ−又は２−もしくは３−トリ−
低級アルキルシリルオキシ−低級アルキル、あるいは、
２−もしくは３−ハロ−低級アルキルが含まれる。
【０００３】メチルであって、水素Ｒ2 と一緒に脱離し
て二重結合を提供しうるラジカルにより置換されている
ものには、例えばジ−低級アルキルアミノメチル又はハ
ロメチルが含まれる。
【０００４】本明細書における低級ラジカル及び化合物
は、例えば７個、好ましくは４個より多くの炭素原子
（Ｃ原子）を有さないものと理解される。
【０００５】低級アルキルは例えばＣ1 −Ｃ7 −アルキ
ル、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルキル、例えば特に、メチ
ルもしくは第２エチル、プロピル、イソプロピル又はブ
チルであるが、イソブチル、第２ブチル、第３ブチル又
はＣ5 −Ｃ7 アルキル基、例えばペンチル、ヘキシルも
しくはヘプチル基でありうる。
【０００６】低級アルコキシは例えばＣ1 −Ｃ7 −アル
コキシ、好ましくはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブト
キシであるが、イソブトキシ、第２ブトキシ、第３ブト
キシ又はペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はヘプチル
オキシ基でもありうる。
【０００７】低級アルク−２−エン−１−イルは例え
ば、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル、特にＣ3
−Ｃ5 アルク−２−エン−１−イル、例えばアリル（プ
ロプ−２−エン−１−イル）又はメタリル（２−メチル
プロプ−２−エン−１−イル）である。
【０００８】低級アルク−３−エン−２−イルは、例え
ばＣ3 −Ｃ7 アルク−３−エン−２−イル、特にＣ3 −
Ｃ5 アルク−３−エン−２−イル、例えばブト−３−エ
ン−２−イルである。
【０００９】２−又は３−アミノ−低級アルキルは例え
ば、２−アミノ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２−アミノ
−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば２−アミノプロピルもし
くは２−アミノ−２−メチルプロピル、又は３−アミノ
−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に３−アミノ−Ｃ3 −Ｃ5 ア
ルキル例えば３−アミノプロピルもしくは３−アミノ−
２−メチルプロピルである。
【００１０】２−又は３−低級アルキルアミノ−低級ア
ルキルは例えば、２−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ−Ｃ3
−Ｃ7 アルキル、特にＣ1 −Ｃ4 アルキルアミノ−Ｃ3
−Ｃ 5 アルキル、例えば２−Ｃ1 −Ｃ4アルキルアミノ
プロピルもしくは２−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ−２−
メチルプロピル、又は３−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ−
Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に３−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミ
ノ−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノプロピルもしくは３−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミ
ノ−２−メチルプロピルであり、ここでＣ1 −Ｃ4 アル
キルは例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルであ
る。
【００１１】ジ−低級アルキルアミノメチルは、例えば
Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノメチル、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミ
ノメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，
Ｎ−ジプロピルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピ
ルアミノメチル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルアミノ
メチル又はＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノメチルである
が、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ−メ
チル−Ｎ−第２ブチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−
第３ブチルアミノメチル又はＮ−メチル−Ｎ−ペンチル
アミノメチル、Ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノメチル
又はＮ−ヘプチル−Ｎ−メチルアミノメチル基でもあり
うる。
【００１２】２−又は３−ジ−低級アルキルアミノ−低
級アルキルは、例えば２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキルアミノ）−Ｃ3−Ｃ7 アルキル、特に、２−
（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ）−Ｃ3 −Ｃ
5 アルキル、例えば２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルアミノ）プロピルもしくは２−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキルアミノ）−２−メチルプロピル、又は３
−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ 4 アルキルアミノ）−Ｃ3 −
Ｃ7 アルキル、特に３−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アル
キルアミノ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−（Ｎ，
Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミノ）プロピルもしくは
３−（Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ1 −Ｃ4 −アルキルアミノ）−２
−メチルプロピルであり、ここでＣ1 −Ｃ4 アルキルは
例えばメチル、エチル、プロピル又はブチルである。
【００１３】２−又は３−低級アルキレンアミノ−低級
アルキルは例えば４−から７−員環２−（Ｎ，Ｎ−アル
キレンアミノ）−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２−（Ｎ，
Ｎ−アルキレンアミノ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば
２−（Ｎ，Ｎ−アルキレンアミノ）プロピルもしくは２
−（Ｎ，Ｎ−アルキレンアミノ）−２−メチルプロピ
ル、又は３−（Ｎ，Ｎ−アルキレンアミノ）−Ｃ3 −Ｃ
7 アルキル、特に３−（Ｎ，Ｎ−アルキレンアミノ）−
Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−（Ｎ，Ｎ−アルキレン
アミノ）プロピルもしくは３−（Ｎ，Ｎ−アルキレンア
ミノ）−２−メチルプロピルであり、ここで４−から−
７員環Ｎ，Ｎ−アルキレンアミノは特にピロリジノ、ピ
ペリジノ又は第２ヘキサヒドロアゼピノもしくはオクタ
ヒドロアゾチノである。
【００１４】２−又は３−（アザ）低級アルキレンアミ
ノ−低級アルキルは、例えば４−から７−員環２〔Ｎ，
Ｎ−（アザ）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7 アルキ
ル、特に２−〔Ｎ，Ｎ−（アザ）アルキレンアミノ〕−
Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば２−〔Ｎ，Ｎ−（アザ）ア
ルキレンアミノ〕−プロピルもしくは２−〔Ｎ，Ｎ−
（アザ）アルキレンアミノ〕−２−メチルプロピル、又
は３−〔Ｎ，Ｎ−（アザ）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −
Ｃ7 アルキル、特に３−〔Ｎ，Ｎ−（アザ）アルキレン
アミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、例えば３−〔Ｎ，Ｎ−
（アザ）アルキレンアミノ〕−プロピルもしくは３−
〔Ｎ，Ｎ−（アザ）アルキレンアミノ〕−２−メチルプ
ロピルであり、ここで４−から７−員環Ｎ，Ｎ−（ア
ザ）−アルキレンアミノは特にピペラジノ、又はＮ′−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル例えばＮ′−メチルピペラジノ、又
はＮ′Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルピペラジノ、例えばＮ′
−アセチル−もしくはＮ′−ピバロイルピペラジノであ
る。
【００１５】２−又は３−（オキサ）低級アルキレンア
ミノ−低級アルキルは、例えば４−から７−員環２−
〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7
アルキル、特に２−〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンア
ミノ〕−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば２−〔Ｎ，Ｎ−
（オキサ）アルキレンアミノ〕プロピルもしくは２−
〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンアミノ〕−２−メチル
プロピル、又は３−〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンア
ミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に３−〔Ｎ，Ｎ−（オ
キサ）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例え
ば３−〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンアミノ〕プロピ
ルもしくは３−〔Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンアミ
ノ〕−２−メチルプロピルであり、ここで４−から７−
員環Ｎ，Ｎ−（オキサ）アルキレンアミノは特にモルホ
リノである。
【００１６】２−又は３−（チア）低級アルキレンアミ
ノ−低級アルキルは、例えばＳ−酸化されていることが
ある４−から７−員環２−〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレ
ンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２−〔Ｎ，Ｎ−
（チア）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例
えば２−〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレンアミノ〕プロピ
ルもしくは２−〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレンアミノ〕
−２−メチルプロピル、又は３−〔Ｎ，Ｎ−（チア）ア
ルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に３−
〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレンアミノ〕−Ｃ3 −Ｃ5 ア
ルキル、例えば３−〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレンアミ
ノ〕プロピルもしくは３−〔Ｎ，Ｎ−（チア）アルキレ
ンアミノ〕−２−メチルプロピルであり、ここでＳ−酸
化されていることがある４−から７−員環Ｎ，Ｎ−（チ
ア）−アルキレンアミノは特にチオモルホリノ又はＳ−
オキシ−もしくはＳ，Ｓ−ジオキシチオモルホリノのそ
れぞれである。
【００１７】２−又は３−ヒドロキシ−低級アルキレン
は、例えば２−ヒドロキシ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に
２−ヒドロキシ−Ｃ3−Ｃ5 アルキル、例えば２−ヒド
ロキシプロピルもしくは２−ヒドロキシ−２−メチルプ
ロピル、又は３−ヒドロキシ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特
に３−ヒドロキシ−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−ヒ
ドロキシプロピルもしくは３−ヒドロキシ−２−メチル
プロピルである。
【００１８】２−又は３−低級アルカノイルオキシ−低
級アルキルは、例えば２−（Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルオ
キシ）−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２−（Ｃ1 −Ｃ7 ア
ルカノイルオキシ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば２−
（Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルオキシ）プロピルもしくは２
−（Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルオキシ）−２−メチルプロ
ピル、又は３−（Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイルオキシ）−Ｃ
3 −Ｃ7 アルキル、特に３−（Ｃ1 −Ｃ7 アルカノイル
オキシ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−（Ｃ1 −Ｃ
7 アルカノイルオキシ）プロピルもしくは３−Ｃ1 −Ｃ
7 アルカノイルオキシ）−２−メチルプロピルであり、
ここでＣ 1 −Ｃ7 アルカノイルオキシは特にＣ1 −Ｃ4
アルカノイルオキシ、例えばアセチルオキシ又はピバロ
イルオキシである。
【００１９】２−又は３−低級アルコキシカルボニルオ
キシ−低級アルキルは、例えば２−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコ
キシカルボニルオキシ）−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２
−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルオキシ）−Ｃ3 −
Ｃ5 アルキル、例えば２−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカル
ボニルオキシ）プロピルもしくは２−（Ｃ1 −Ｃ7 アル
コキシカルボニルオキシ）−２−メチルプロピル、又は
３−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルオキシ）−Ｃ3
−Ｃ7 アルキル、特に３−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカル
ボニルオキシ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−（Ｃ
1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルオキシ）プロピルもしく
は３−（Ｃ1 −Ｃ7 アルコキシカルボニルオキシ）−２
−メチルプロピルであり、ここでＣ1 −Ｃ7 アルコキシ
カルボニルオキシは特にＣ1 −Ｃ4 アルコキシカルボニ
ルオキシ、例えば第３ブトキシカルボニルオキシであ
る。
【００２０】２−又は３−トリ−低級アルキルシリルオ
キシ−低級アルキルは、例えば２−（トリ−Ｃ1 −Ｃ7
アルキルシリルオキシ）−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル、特に２
−（トリ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルシリルオキシ）−Ｃ3 −
Ｃ5 アルキル、例えば２−（トリ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
シリルオキシ）プロピルもしくは２−（トリ−Ｃ1 −Ｃ
7 アルキルシリルオキシ）−２−メチルプロピル、又は
３−（トリ−Ｃ1 −Ｃ 7 アルキルシリルオキシ）−Ｃ3
−Ｃ7 アルキル、特に３−（トリ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキル
シリルオキシ）−Ｃ3 −Ｃ5 アルキル、例えば３−（ト
リ−Ｃ1−Ｃ7 アルキルシリルオキシ）プロピルもしく
は３−（トリ−Ｃ1 −Ｃ7 アルキルシリルオキシ）−２
−メチルプロピルであり、ここでトリ−Ｃ1 −Ｃ7 アル
キルシリルオキシは特にＣ1 −Ｃ4 −アルキルシリルオ
キシ、例えばトリメチルシリルオキシもしくはトリブチ
ルシリルオキシ、又はＣ4 −Ｃ7−アルキル（ジ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキル）シリルオキシ、例えば１，２，２−ト
リメチルプロピル（ジメチル）シリルオキシである。
【００２１】ハロゲンは、例えば原子番号が３５より大
きくないハロゲン、例えば塩素又はフッ素、そして更に
臭素である。
【００２２】２−又は３−ハロ−低級アルキルは例えば
２−ハロ−Ｃ3 −Ｃ7 −アルキル、特に２−ハロ−Ｃ3
−Ｃ5 アルキル、例えば２−ハロプロピルもしくは２−
ハロ−２−メチルプロピル、又は３−ハロ−Ｃ3 −Ｃ7
アルキル、特に３−ハロ−Ｃ 3 −Ｃ5 アルキル、例えば
３−ハロプロピルもしくは３−ハロ−２−メチルプロピ
ルであり、ここでハロは例えば３５以下の原子番号のハ
ロゲン、例えば塩素又はフッ素、そして更に臭素であ
る。
【００２３】ハロメチルは、例えばそのハロが３５以下
の原子番号、例えば塩素もしくはフッ素、更には臭素を
有すハロメチルである。
【００２４】式Ｉの化合物は塩基性であり、そして酸付
加塩を形成できる。薬学的に受け入れられる式Ｉの化合
物の酸付加塩は、例えば適当な無機酸、例えばハロ水素
酸、硫酸又はリン酸、とのそれらの薬品学的に受け入れ
られる塩例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、水素化硫酸塩
（hydrogen sulfate)もしくはリン酸塩；適当な脂肪族
又は芳香族のスルホン酸もしくはＮ置換化スルファミド
酸との塩、例えばメタンスルホネート、ベンゼンスルホ
ネート、ｐ−トルエンスルホネートもしくはＮ−シクロ
ヘキシルスルファメート（シクラメート）；あるいは強
有機カルボン酸、例えば低級アルカンカルボン酸又は飽
和もしくは不飽和ヒドロキシル化脂肪族ジカルボン酸と
の塩、例えば酢酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩もしくはクエン酸塩；で
ある。
【００２５】式Ｉの化合物及びその調製のための方法
は、本質的によく知られた方法に基づき、抗腫瘍薬学活
性成分の製造の中間体として、例えば、英国特許ＧＢ−
１３２５０６１、米国特許ＵＳ−４６９７０２０、西ド
イツ国特許ＤＥ−２４０５３９５、ＤＥ−２６３２７４
５、ＤＥ−２６３２７４６、ＤＥ−２６３２７４７、ス
イス国特許ＣＨ−５９４６４８、ヨーロッパ特許ＥＰ−
０８５２７５及びＥＰ２２５１５に詳細されている。式
Ｉの新規化合物及びその薬学的に受け入れられる塩はそ
れらに詳細と類似の方法において製造されうる。例えば
ＤＥ−２４０５３９５及びＣＨ−５１１８７７からの式
Ｉの化合物であってＲ1 がメチル又は低級アルク−２−
エン−１−イル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がメチル、Ｒ4 が式
Ｉａ又はＩｄの基、そしてＲ5が低級アルク−２−エン
−１−イルであるものは抗腫瘍性を有し、そして特に温
血動物における腫瘍性の疾患の治療に特に適することが
更に分っている。式Ｉの化合物であって、Ｒ1 がアリ
ル、Ｒ2 が水素、Ｒ3 がメチル、Ｒ4 が式Ｉａの基そし
てＲ5 がアリルであるものは、ＣＨ−５１１８７７及び
ベルギー国特許ＢＥ−７５３５３２における詳細におい
ては言及されていない免疫抑制効果を有するものと更に
みなされている。これは、この化合物が移植器官の存続
率の改善のため及び自己免疫疾患の治療のために適する
であろうことに基づく。
【００２６】本発明は、式Ｉの化合物及びその薬学的に
受け入れられる塩が、その知られている抗腫瘍作用（こ
れは通常約１０〜約２５０mg／kg i.p.(腹膜腔内注射）
の範囲の毎日の投与量による）の他に、非常に低投与量
であって腫瘍を阻害できない量にてさえも強い抗関節炎
特性を有す驚くべき発見に基づく。これらの特性はイン
ビボ（生体）において、例えばI.WiesenbergらのClin.E
xp.Immunol. 78,245(1989)に従ってラットアジュバント
関節炎モデルにおける約０．１〜約０．３mg／kgのｐ．
ｏ．又はｉ．ｐ．に範囲する投与量において実証されう
る。
【００２７】式Ｉの化合物及びその薬学的に受け入れら
れる塩の抗関節炎作用のメカニズムは現在よく分ってい
ない。しかしながら、リンパ球毒性又は骨髄抑制（myel
osuppression) を介して存在する直接的な免疫抑制メカ
ニズムは除外されることができ、何故なら、抗関節炎投
与量の１００倍以上の投与量にてさえも何らかの予測さ
れるリンパ器官（甲状腺、脾臓）の大いなる抑制又は白
血球減少症がもたらされないからである。免疫抑制的細
胞性塞栓（lmmunosuppresive cytostatics) を有すリウ
マチ様疾患の治療において、例えばシクロホスファミド
のリンパ球毒性及び骨髄抑制は既知の望ましくない副作
用である。
【００２８】他方、式Ｉの化合物及びその薬学的に受け
入れられる塩はヒト単球におけるサイトカインインター
ロイキン−１の合成を阻害することを実証することが可
能である。インターロイキン−１は急性及び慢性炎症の
進行において重要な役割を果たす炎症介在物質である。
従って、式Ｉの化合物及びその薬学的に受け入れられる
塩は抗関節炎効果を細胞性塞栓的に活性な投与量よりも
低い投与量において引き起こす特性を有すことが分っ
た。サイトカイン合成の阻害との原因関係について言及
することができるが、その他の未だ分っていない免疫調
節メカニズムも除外するわけにはいかない。
【００２９】従って、式Ｉの化合物及びその薬学的に受
け入れられる塩は「米国リウマチ協会の用語評議会の予
備提案」（preliminary proposal of the Glossary Com
mittee of the American Rheumatism Association)の意
味におけるリウマチ様の疾患の治療のために利用されう
る。この中には特にリウマチ性関節炎、若年関節炎、強
直性脊椎炎並びにその他の血清陰性脊椎関節炎、例えば
潰瘍性大腸炎及びクローン病が含まれるが、反応性関節
炎、コラーゲン病、例えば紅斑性狼瘡、変性リウマチ疾
患並びに関節外のリウマチ及びパラリウマチ疾患、例え
ば痛風及び骨孔症も含む。
【００３０】本発明は第１に、式Ｉの化合物であって、
Ｒ1 が低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク−
３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−１−イ
ル、２−もしくは３−アミノ−、２−もしくは３−低級
アルキルアミノ−又は２−もしくは３−ジ−低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、２−もしくは３−低級アルキ
レンアミノ−、２−もしくは３−（アザ）低級アルキレ
ンアミノ−、２−もしくは３−（オキサ）低級アルキレ
ンアミノ−又は２−もしくは−（チア）低級アルキレン
アミノ−低級アルキル、２−もしくは３−ヒドロキシ
−、２−もしくは３−低級アルカノイルオキシ−、２−
もしくは３−低級アルコキシカルボニルオキシ−又は２
−もしくは３−トリ−低級アルキルシリルオキシ−低級
アルキル、あるいは２−もしくは３−ハロ−低級アルキ
ルであり、Ｒ2 が水素であり、そしてＲ3 がジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルキルもしくはハロメチルである
か、あるいはＲ2 及びＲ3がそれぞれ互いに独立して水
素もしくは低級アルキルであるか又は合わさってメチレ
ンであり、Ｒ4 が式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃであり、そのＲ
5 が水素、低級アルキル、低級アルク−３−イン−コ−
イルもしくは低級アルク−２−イン−１−イルであ
り）、そしてＲ6 が上記に規定するＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 と
Ｒ5 を有す式Ｉｄ又はＩｅの基である化合物、及びその
薬学的に受け入れられる塩の、リウマチ様疾患の治療の
ため並びにこの目的のための薬品製剤の製造のための利
用、リウマチ様疾患の治療のための方法、並びに式Ｉの
化合物又はその薬学的に受け入れられる塩及び常用の薬
学的添加剤を含んで成るこの目的のための薬品製剤に関
する。
【００３１】本発明は特に、式Ｉの化合物であって、Ｒ
1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル例えばアリ
ルもしくはメタリル、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−３−エン−２
−イル例えばブト−３−エン−２−イル、Ｃ 3 −Ｃ7 ア
ルク−２−イン−１−イル例えばプロプ−２−イン−１
−イル、又は２−ハロ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル例えば２−
ブロモイソブチルであり、Ｒ2 が水素そしてＲ 3 がＣ
1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、ジ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ルアミノメチル例えばジメチルアミノメチルもしくはハ
ロメチル例えばブロモメチルであるか、あるいはＲ2 及
びＲ3 が互いに独立して水素もしくはＣ1−Ｃ4 アルキ
ル例えばメチルであるか、又は合わせてメチレンであ
り、Ｒ4 が式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃであり、そのＲ5 が水
素、Ｃ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ3 −Ｃ7 アル
ク−２−エン−１−イル例えばアリル、又はＣ3 −Ｃ7
アルク−２−イン−１−イル例えばプロプ−２−イン−
１−イルであり、Ｒ6 が上記に規定するＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ
3 とＲ5 を有す式Ｉｄ又はＩｅの基である化合物、及び
その薬学的に受け入れられる塩の、リウマチ様疾患の治
療のため並びにこの目的のための薬品製剤の製造のため
の利用、リウマチ様疾患の治療のための方法、並びに式
Ｉの化合物又はその薬学的に受け入れられる塩及び常用
の薬学的添加剤を含んで成るこの目的のための薬品製剤
に関する。
【００３２】本発明は特に、式Ｉの化合物であって、Ｒ
1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル例えばアリ
ルもしくはメタリル、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−２−イン−１
−イル例えばプロプ−２−イン−１−イル、又は２−ハ
ロ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル例えば２−ブロモイソブチルで
あり、Ｒ2 及びＲ3 が互いに独立して水素もしくはＣ1
−Ｃ4 アルキル例えばメチルであるか、又は合わせてメ
チレンであり、Ｒ4 が式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃであり、そ
のＲ5 がＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ3 −Ｃ7
アルク−２−エン−１−イル例えばアリル、又はＣ3 −
Ｃ7 アルク−２−イン−１−イル例えばプロプ−２−イ
ン−１−イルであり、Ｒ6 が上記に規定するＲ1 ，
Ｒ2 ，Ｒ3 とＲ5 を有す式Ｉｄ又はＩｅの基である化合
物、及びその薬学的に受け入れられる塩の、リウマチ様
疾患の治療のため並びにこの目的のための薬品製剤の製
造のための利用、リウマチ様疾患の治療のための方法、
並びに式Ｉの化合物又はその薬学的に受け入れられる塩
及び常用の薬学的添加剤を含んで成るこの目的のための
薬品製剤に関する。
【００３３】本発明は第１に、そして最も、式Ｉの化合
物であって、Ｒ1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−
イル例えばアリルもしくはメタリルであり、Ｒ2 及びＲ
3 が互いに独立して水素又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えば
メチルであり、Ｒ4 が式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃであり、そ
のＲ5 がＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル又はＣ3 −Ｃ
7 アルク−２−エン−１−イル例えばアリルであり、そ
してＲ6 が上記に規定するＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 とＲ5 を有
す式Ｉｄ又はＩｅの基である化合物、及びその薬学的に
受け入れられる塩の、リウマチ様疾患の治療のため並び
にこの目的のための薬品製剤の製造のための利用、リウ
マチ様疾患の治療のための方法、並びに式Ｉの化合物又
はその薬学的に受け入れられる塩及び常用の薬学的添加
剤を含んで成るこの目的のための薬品製剤に関する。
【００３４】本発明は特に、３−プロプ−２−イニル−
チアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３
−チオセミカルバゾン）；３−アリルチアゾリジン−
２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカル
バゾン）；３−アリルチアゾリジン−２，４−ジオン−
２−（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）；３−ア
リルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−プロピ
ニル−３−チオセミカルバゾン）；３−メタリル−５，
５−ジメチルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４
−アリル−３−チオセミカルバゾン）；３−メタリルチ
アゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−
チオセミカルバゾン）；３−アリル−５−メチルチアゾ
リジン−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオ
セミカルバゾン）；３−メタリル−５−メチルチアゾリ
ジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセ
ミカルバゾン）；１，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホ
ルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５−メチル
チアゾリジニリデン｝−ヒドラゾン；１，１′−ジチオ
ビス｛Ｎ−アリルホルムアミド−〔３−アリル−４−オ
キソ−５−メチルチアゾリジニリデン｝ヒドラゾン；
１，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホルムアミド−〔３
−メタリル−４−オキソ−５，５−ジメチルチアゾリジ
ニリデン｝ヒドラゾン；１，１′−ジチオビス｛Ｎ−ア
リルホルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５，
５−ジメチルチアゾリジニリデン｝ヒドラゾン；及び
１，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホルムアミド−〔３
−アリル−４−オキソチアゾリジニリデン｝ヒドラゾン
の、リウマチ様疾患の治療のため並びにこの目的のため
の薬品製剤の製造のための利用；リウマチ様疾患の治療
のための方法、並びに式Ｉの化合物又はその薬学的に受
け入れられる塩及び常用の薬学的添加剤を含んで成るこ
の目的のための薬品製剤に関する。
【００３５】式Ｉの化合物及びその薬学的に受け入れら
れる塩は薬品製剤の形においてはその製造のために好適
に利用される。
【００３６】本発明に関する薬品製剤であって、本発明
に関する化合物又はその薬学的に受け入れられる塩を含
むものは、温血動物への経腸、例えば経口、そして更に
は直腸及び非経口投与のためのものであり、ここでこの
薬学活性成分は単独であるか又は薬学的に受け入れられ
る担体と一緒にある。この活性成分の毎日の投与量は年
齢及び個体の症状、並びに投与の手段に依存する。
【００３７】この新規なる薬品製剤は、例えば約１０％
〜約８０％、好ましくは約２０％〜約６０％の該活性成
分を含む。経腸又は非経口投与のための本発明に関する
薬品製剤は、例えば単位投与形態、例えば糖衣錠剤、錠
剤、カプセル又は座薬更にはアンプルである。これは周
知の方法において製造され、例えば常用の混合、顆粒
化、被覆、溶解又は凍結乾燥法の方法による。従って、
経口投与のための薬品製剤は、活性成分を固形担体と混
合せしめ、所望するならば得られる混合物を顆粒状に
し、そして所望する又は必要ならば、錠剤又は糖衣錠剤
核を得るために適当な添加剤の添加の後に、この混合物
もしくは顆粒物を加工せしめる。
【００３８】適当な担体は特に賦形剤、例えば糖類、例
えばラクトース、スクロース、マンニトールもしくはソ
ルビトール、セルロース調製物及び／又はリン酸カルシ
ウム、例えばリン酸三カルシウムもしくはリン酸水素カ
ルシウム、並びに結合剤、例えばトウモロコシ、麦、米
もしくはポテトスターチを利用したデンプンペースト、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、及び
／又はポリビニルピロリドン、所望するならば粉砕物、
例えば前記のデンプン、そして更にはカルボキシメチル
デンプン、架橋化ポリビニルピロリドン、寒天、アルギ
ン酸もしくはその塩例えばアルギン酸ナトリウムであ
る。添加剤は主に流動剤、流動コンディショナー及び潤
滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその
塩、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリ
ン酸カルシウム、及び／又はポリエチレングリコールで
ある。糖衣錠核は適当な被膜が施されており、所望する
ならば腸溶皮、とりわけ、濃縮糖溶液であって、アラビ
アゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレン
グリコール及び／又は二酸化チタン、適当な有機溶媒も
しくは溶媒混合物中の被膜溶液を含みうるもの、あるい
は腸溶皮の製造のための適切なセルロース調製物、例え
ばアセチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートの溶液が利用される。着
色剤又は色素が、例えば種々の活性成分投与形態の識別
又は表示のため、この錠剤もしくは糖衣錠被膜に更に加
えられうる。
【００３９】その他の経口投与可能な薬品製剤はゼラチ
ン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトールよ
り作られる硬質ゼラチンカプセル及び軟質封入カプセル
である。硬質ゼラチンカプセルは活性成分を顆粒状にお
いて、例えば、賦形剤例えばラクトース、結合剤例えば
デンプン及び／又は潤滑剤例えばタルクもしくはステア
リン酸マグネシウム、更には所望するならば安定剤と混
合状態において含みうる。軟質カプセルにおいては、こ
の活性成分は好ましくは適当な液体、例えば脂肪油、液
状パラフィン又は液状ポリエチレングリコールの中に溶
解又は懸濁され、これに安定剤を加えることもできる。
【００４０】適当なる直腸に投与可能な薬品製剤は例え
ば座薬であって、該活性成分と座薬ベースの組合せより
成るものである。適当な座薬ベースは例えば天然もしく
は合成トリグリセリド、パラフィンハイドロカーボン、
ポリエチレングリコール又は高級アルカノールである。
該活性成分とベース物質の組合せよりなるゼラチン直腸
用カプセルも利用できる。考えられるベース物質は例え
ば液状グリセリド、ポリエチレングリコール又はパラフ
ィンハイドロカーボンである。
【００４１】水溶液状態における該活性成分の水性溶液
は主として非経口投与ために適しており、例えば水溶性
塩、更には活性成分の懸濁物、例えば適切な油状注射用
懸濁物、適当な脂肪親和性溶剤又はビヒクル、例えば脂
肪油、例えばゴム油、又は合成脂肪酸エステル、例えば
エチルオレエートもしくはトリグリセリドが利用される
か、あるいは水性注射用懸濁物であって粘性上昇物質例
えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビト
ール及び／もしくはデキストラン、所望するならば安定
剤も含むものが利用される。
【００４２】該活性成分の投与量は温血動物の種類、年
齢、及び個体の症状並びに投与の手段に依存する。通常
の場合において、およそ約５mg〜約１，０００mg、特に
約１０mg〜約２００mgの毎日の投与量が経口投与の場合
におけるおよそ７５kgの体重の患者に関して見込まれ
る。これは一回の投与又は複数回、例えば２〜４回に分
けた独立投与において付与されうる。単位投与形態にお
ける薬品製剤は従って約５mg〜約２５０mg、特に約１０
mg〜約５０mgを含む。
【００４３】以下の実施例を本発明の例示のために提供
し、これは本発明の範囲を限定する意図はない。
【００４４】
【実施例】実施例１ １０mgの３−アリル−５−メチルチアゾリジン−２，４
−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾ
ン）又はその塩、例えばそのジエタノールアンモニウム
塩をそれぞれ含む錠剤は以下の通りに調製されうる。
【００４５】組成（１０，０００錠用） 活性成分 １００．０ｇ ラクトース ４５０．０ｇ ポテトスターチ ３５０．０ｇ ゼラチン １０．０ｇ タルク ６０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム １０．０ｇ シリカ（高分散性） ２０．０ｇ エタノール 十分量
【００４６】該活性成分をラクトース及び２９２ｇのポ
テトスターチと混合し、そしてこの混合物をゼラチンの
エタノール性溶液により湿らし、そして篩を用いて顆粒
状にした。乾燥させた後、残りのポテトスターチ、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク及びシリカを加え、そし
てこの混合物を圧縮して１００．０mgの重量におけるそ
れぞれ５０mgの活性成分を含有する錠剤を作り、所望す
るならば投与量の微量調整のための破断ノッチを施し
た。
【００４７】実施例２ ２０mgの活性成分、例えば３−アリル−５−メチルチア
ゾリジン−２，４−ジオン−２（４−アリル−３−チオ
セミカルバゾン）又はその塩、例えばそのジエタノール
アンモニウム塩を含んで成る硬質ゼラチンカプセルを、
例えば以下の方法により調製した。
【００４８】組成（１，０００カプセル用） 活性成分 ２０．０ｇ ラクトース ２４０．０ｇ 微結晶状セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２０．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
【００４９】ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥した活
性成分の中に、０．２mmのメッシュ幅を有す篩によって
篩い入れた。この２つの成分をよく混合した。次にまず
０．６mmのメッシュ幅を有す篩によりラクトースを篩っ
て入れ、その後０．９mmのメッシュ幅を有す篩によって
微結晶状セルロースを篩って入れた。この後、この混合
物を再度１０分間よく混合した。最後に０．８mmのメッ
シュ幅を有す篩によってステアリン酸マグネシウムを篩
い入れた。更に３分間混合した後、サイズＯの硬質ゼラ
チンカプセルそれぞれに、得られた製剤３００mgを充填
した。
【００５０】実施例３ １００mgの活性成分、例えば３−アリル−５−メチルチ
アゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−
チオセミカルバゾン）又はその塩、例えばそのジエタノ
ールアンモニウム塩を含んで成る硬質ゼラチンカプセル
を例えば以下の通りに調製した。
【００５１】組成（１，０００カプセル用） 活性成分 １００．０ｇ ラクトース ２５０．０ｇ 微結晶状セルロース ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２．０ｇ ステアリン酸マグネシウム ８．０ｇ
【００５２】ラウリル硫酸ナトリウムを凍結乾燥した活
性成分の中に、０．２mmのメッシュ幅を有す篩によって
篩い入れた。この２つの成分をよく混合した。次にまず
０．６mmのメッシュ幅を有す篩によりラクトースを篩っ
て入れ、その後０．９mmのメッシュ幅を有す篩によって
微結晶状セルロースを篩って入れた。この後、この混合
物を再度１０分間よく混合した。最後に０．８mmのメッ
シュ幅を有す篩によってステアリン酸マグネシウムを篩
い入れた。更に３分間混合した後、サイズＯの硬質ゼラ
チンカプセルそれぞれに、得られた製剤３９０mgを充填
した。
【００５３】実施例４ ５０mgの３−アリル−５−メチルチアゾリジン−２，４
−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾ
ン）又はその塩、例えばそのジエタノールアンモニウム
塩を含んで成る膜被覆化錠剤それぞれは以下の通りに調
製できる。
【００５４】組成（膜被覆化錠剤１，０００錠用） 活性成分 ５０．０ｇ ラクトース １００．０ｇ トウモロコシデンプン ７０．０ｇ タルク １０．０ｇ ステアリン酸カルシウム ２．０ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．３６ｇ シェラック（Shellac) ０．６４ｇ 水 十分量 塩化メチレン 十分量
【００５５】活性成分、ラクトース及び４０ｇのトウモ
ロコシデンプンを混合し、そして湿らし、そして１５ｇ
のトウモロコシデンプンと水から調製したペーストを用
いながら顆粒状にした（温めながら）。この顆粒物を乾
燥させ、そして残りのトウモロコシデンプン、タルク及
びステアリン酸カルシウムを加え、そしてこの顆粒物と
混合した。この混合物を圧縮して錠剤を作り（重量２４
０mg）、そしてこれらを塩化メチレン中のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース及びシェラックの溶液により被
覆した；この膜被覆化錠剤の最終重量は２８３mgであっ
た。
【００５６】実施例５ ３−アリル−５−メチルチアゾリジン−２，４−ジオン
−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾン）又はそ
の塩、例えばそのジエタノールアンモニウム塩の０．２
％の注射用又は点滴用溶液を例えば以下の通りに調製で
きる。
【００５７】組成（１，０００アンプル用） 活性成分 ５．０ｇ 塩化ナトリウム ２２．５ｇ リン酸緩衝液pH＝７．４ ３００．０ｇ 脱イオン水 ２５００．０mL迄
【００５８】活性成分及び塩化ナトリウムを１，０００
mLの水に溶かし、そしてマイクロフィルターに濾過し
た。この濾液を緩衝液と混ぜ、そして２，５０００mLに
した。単位投与形態を調製するため、ガラスアンプルに
１．０又は２．５mLのそれぞれを充填し、従ってそれぞ
れは２．０又は５．０mgの活性成分を含んだ。
【００５９】実施例６ 活性成分、例えば３−アリル−５−メチルチアゾリジン
−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカ
ルバゾン）又はその塩、例えばそのジエタノールアンモ
ニウム塩を含んで成る１％のオイントメント（Ｏ／Ｗエ
マルション）は以下の組成を有す。
【００６０】 活性成分 １．０ｇ セチルアルコール ３．０ｇ グリセロール ６．０ｇ メチルパラベン（商標） ０．１８ｇ プロピルパラジン（商標） ０．０５ｇ アルラセル（Arlacel)６０（商標） ０．６ｇ ツイーン６０（商標） ４．４ｇ ステアリン酸 ９．０ｇ イソプロピルパルミテート ２．０ｇ 液状パラフィン、粘性 １０．０ｇ 脱イオン水（十分量） １００．０ｇ迄
【００６１】実施例７ 活性成分、例えば３−アリル−５−メチルチアゾリジン
−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカ
ルバゾン）又はその塩、例えばそのジエタノールアンモ
ニウム塩を含んで成る１％のゲルは以下の組成を有す。 活性成分 １．０ｇ カルボポール９３４Ｐ（商標） １．０ｇ グリセロール ３．０ｇ イソプロパノール ２５．０ｇ ソフチゲン（Softigen) ７６７（商標） ０．２ｇ 脱イオン水（十分量） １００．０ｇ迄
【００６２】実施例８ 前記の実施例１〜８に詳細と類似の方法において、式Ｉ
のその他の化合物、例えば；３−プロプ−２−イニルチ
アゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−
チオセミカルバゾン）；３−アリルチアゾリジン−２，
４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾ
ン）；３−アリルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−
（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）；３−アリル
チアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−プロピニル
−３−チオセミカルバゾン）；３−メタリル−５，５−
ジメチルチアゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−ア
リル−３−チオセミカルバゾン）；３−メタリルチアゾ
リジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオ
セミカルバゾン）；３−メタリル−５−メチルチアゾリ
ジン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセ
ミカルバゾン）；３−プロピルチアゾリジン−２，４−
ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカルバゾ
ン）；１，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホルムアミド
−〔３−メタリル−４−オキソ−５−メチルチアゾリジ
ニリデン｝−ヒドラゾン；１，１′−ジチオビス｛Ｎ−
アリルホルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５
−メチル−チアゾリジニリデン｝−ヒドラゾン；１，
１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホルムアミド−〔３−メ
タリル−４−オキソ−５，５−ジメチルチアゾリジニリ
デン｝−ヒドラゾン；１，１′−ジチオビス｛Ｎ−アリ
ルホルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５，５
−ジメチルチアゾリジニリデン｝−ヒドラゾン；もしく
は１，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホルムアミド−
〔３−アリル−４−オキソチアゾリジニリデン｝ヒドラ
ゾン、又はその薬学的に受け入れられる塩を含んで成る
薬品製剤が調製できる。
フロントページの続き (72)発明者 イルムガルト ビーゼンベルク ドイツ連邦共和国，7858 バイル アム ライン，ハウプトシユトラーセ 211 (72)発明者 レオ ビトラー スイス国，4142 ミユンヘンシユタイン， メルチオル ベリ−シユトラーセ 11 (72)発明者 ピエール ジヨルジオ フエリーニ スイス国，4102 ビンニンゲン，イム レ ーベフセル 22 (72)発明者 マルテイン ミスバツハ スイス国，4310 ラインフエルデン，クリ スタリンベク ４

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 リウマチ様の疾患の治療のための薬品製
    剤であって、次式Ｉの化合物 【化１】 〔式中；Ｒ1 は低級アルク−２−エン−１−イル、低級
    アルク−３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−
    １−イル又は低級アルキルであって、その２，３−位が
    二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
    って置換されているものであり、 Ｒ2 は水素であり、そしてＲ3 はメチルであって水素Ｒ
    2 と一緒に脱離して二重結合を提供できうるラジカルに
    よって置換されているもしくは置換されていないもので
    あるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は両方共水素もしくは低
    級アルキルであるか、又は合わせてメチレンであり、そ
    してＲ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり 【化２】 （式中；Ｒ5 は水素、低級アルキル、低級アルク−２−
    エン−１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルで
    あり）、そしてＲ6 は次式Ｉｄ又はＩｅの基 【化３】 （式中；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記に規定の通り
    である）である〕、又はその薬学的に受け入れられる
    塩、更には常用の薬学的な添加剤を含んで成る薬品製
    剤。
  2. 【請求項２】 直腸又は非経口投与のための請求項１に
    記載の薬品製剤。
  3. 【請求項３】 糖衣錠剤、錠剤、カプセル、座薬又は注
    射もしくは点滴溶液としての単位投与形態における、請
    求項１に記載の薬品製剤。
  4. 【請求項４】 約５mg〜約２５０mgの前記の式Ｉの化合
    物又はその薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、請
    求項１〜３のいづれか１項に記載の薬品製剤。
  5. 【請求項５】 約１０mg〜約５０mgの前記の式Ｉの化合
    物又はその薬学的に受け入れられる塩を含んで成る、請
    求項１〜３のいづれか１項に記載の薬品製剤。
  6. 【請求項６】 リウマチ様の疾患の治療のための薬品製
    剤の製造方法であって、次式Ｉの化合物、 【化４】 〔式中；Ｒ1 は低級アルク−２−エン−１−イル、低級
    アルク−３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−
    １−イル又は低級アルキルであって、その２，３−位が
    二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
    って置換されているものであり、 Ｒ2 は水素であり、そしてＲ3 はメチルであって水素Ｒ
    2 と一緒に脱離して二重結合を提供できうるラジカルに
    よって置換されているもしくは置換されていないもので
    あるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は両方共水素もしくは低
    級アルキルであるか、又は合わせてメチレンであり、そ
    してＲ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり 【化５】 （式中；Ｒ5 は水素、低級アルキル、低級アルク−２−
    エン−１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルで
    あり）、そしてＲ6 は次式Ｉｄ又はＩｅの基 【化６】 （式中；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記に規定の通り
    である）である〕、 又はその薬学的に受け入れられる塩を常用の薬学的に受
    け入れられる添加剤と混合する方法。
  7. 【請求項７】 請求項１〜５いづれか１項に記載の薬品
    製剤の製造のための請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 リウマチ様の疾患の治療方法であって、
    次式Ｉの化合物 【化７】 〔式中；Ｒ1 は低級アルク−２−エン−１−イル、低級
    アルク−３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−
    １−イル又は低級アルキルであって、その２，３−位が
    二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
    って置換されているものであり、 Ｒ2 は水素であり、そしてＲ3 はメチルであって水素Ｒ
    2 と一緒に脱離して二重結合を提供できうるラジカルに
    よって置換されているもしくは置換されていないもので
    あるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は両方共水素もしくは低
    級アルキルであるか、又は合わせてメチレンであり、そ
    してＲ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり 【化８】 （式中；Ｒ5 は水素、低級アルキル、低級アルク−２−
    エン−１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルで
    あり）、そしてＲ6 は次式Ｉｄ又はＩｅの基 【化９】 （式中；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記に規定の通り
    である）である〕、 又はその薬学的に受け入れられる塩を、該治療を必要と
    する人間を除く温血生物に投与せしめる方法。
  9. 【請求項９】 次式の化合物、 【化１０】 〔式中；Ｒ1 は低級アルク−２−エン−１−イル、低級
    アルク−３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−
    １−イル又は低級アルキルであって、その２，３−位が
    二重結合を提供せしめるために脱離しうるラジカルによ
    って置換されているものであり、 Ｒ2 は水素であり、そしてＲ3 はメチルであって水素Ｒ
    2 と一緒に脱離して二重結合を提供できうるラジカルに
    よって置換されているもしくは置換されていないもので
    あるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は両方共水素もしくは低
    級アルキルであるか、又は合わせてメチレンであり、そ
    してＲ4 は次式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり 【化１１】 （式中；Ｒ5 は水素、低級アルキル、低級アルク−２−
    エン−１−イル又は低級アルク−２−イン−１−イルで
    あり）、そしてＲ6 は次式Ｉｄ又はＩｅの基 【化１２】 （式中；Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 は前記に規定の通り
    である）である〕、 又はその薬学的に受け入れられる塩の、リウマチ様の疾
    患の治療を目的とする薬品製剤の製造のための利用方
    法。
  10. 【請求項１０】 請求項２〜５のいづれか１項に記載の
    薬品製剤の製造のための請求項９に記載の利用方法。
  11. 【請求項１１】 前記の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 が低級アルク−２−エン−１−イル、低級アルク−
    ３−エン−２−イル、低級アルク−２−イン−１−イ
    ル、２−もしくは３−アミノ−、２−もしくは３−低級
    アルキルアミノ−又は２−もしくは３−ジ−低級アルキ
    ルアミノ−低級アルキル、２−もしくは３−低級アルキ
    レンアミノ−、２−もしくは３−（アザ）低級アルキレ
    ンアミノ−、２−もしくは３−（オキサ）低級アルキレ
    ンアミノ−又は２−もしくは３−（チア）低級アルキレ
    ンアミノ−低級アルキル、２−もしくは３−ヒドロキシ
    −、２−もしくは３−低級アルカノイルオキシ−、２−
    もしくは３−低級アルコキシカルボニルオキシ−又は２
    −もしくは３−トリ−低級アルキルシリルオキシ−低級
    アルキル、あるいは２−もしくは３−ハロ−低級アルキ
    ルであり、 Ｒ2 が水素そしてＲ3 がジ−低級アルキルアミノ−低級
    アルキルもしくはハロメチルであるか、あるいはＲ2 及
    びＲ3 が互いに独立して水素もしくは低級アルキルであ
    るか、又は合わせてメチレンであり、 Ｒ4 が前記の式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であって前記Ｒ
    5 が水素、低級アルキル、低級アルク−３−イン−２−
    イルもしくは低級アルク−２−イン−１−イルであり、
    そしてＲ6 が前記の規定の通りのＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及び
    Ｒ5 を有す前記の式Ｉｄ又はＩｅの基である化合物、 あるいはその薬学的に受け入れられる塩を選択する、 請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項
    ６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載
    の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の
    利用方法。
  12. 【請求項１２】 前記の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル、Ｃ3 −
    Ｃ7 アルク−３−エン−２−イル、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−
    ２−イン−１−イル又は２−ハロ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル
    であり、 Ｒ2 が水素そしてＲ3 がＣ1 −Ｃ4 アルキル、ジ−Ｃ1
    −Ｃ4 アルキルアミノメチル又はハロメチルであるか、
    あるいはＲ2 及びＲ3 が互いに独立して水素もしくはＣ
    1 −Ｃ4 アルキルであるか、又は合わせてメチレンであ
    り、 Ｒ4 が前記の式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であって前記の
    Ｒ5 が水素、Ｃ1 −Ｃ 4 アルキル、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−
    ２−エン−１−イルもしくはＣ3 −Ｃ7 アルク−２−イ
    ン−１−イルであり、そしてＲ6 が前記に規定の通りの
    Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 を有す前記の式Ｉｄ又はＩｅ
    の基である化合物、 あるいはその薬学的に受け入れられる塩を選択する、 請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項
    ６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載
    の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の
    利用方法。
  13. 【請求項１３】 前記の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル例えばア
    リルもしくはメタリル、Ｃ3 −Ｃ7 アルク−２−イン−
    １−イル例えばプロプ−２−イン−１−イル、又は２−
    ハロ−Ｃ3 −Ｃ7 アルキル例えば２−ブロモイソブチル
    であり、 Ｒ2 及びＲ3 が互いに独立して水素もしくはＣ1 −Ｃ4
    アルキル例えばメチルであるか、又は合わせてメチレン
    であり、 Ｒ4 が前記の式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり、そのＲ
    5 がＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、Ｃ3 −Ｃ7 アル
    ク−２−エン−１−イル例えばアリル、もしくはＣ3 −
    Ｃ7 アルク−２−イン−１−イル例えばプロプ−２−イ
    ン−１−イルであり、そしてＲ6 が前記の規定通りのＲ
    1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 を有す前記の式Ｉｄ又はＩｅの
    基である化合物、 あるいはその薬学的に受け入れられる塩を選択する、 請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項
    ６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載
    の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の
    利用方法。
  14. 【請求項１４】 前記の式Ｉの化合物であって、 Ｒ1 がＣ3 −Ｃ7 アルク−２−エン−１−イル例えばア
    リルもしくはメタリル、Ｒ2 及びＲ3 が互いに独立して
    水素又はＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチルであり、 Ｒ4 が前記の式Ｉａ，Ｉｂ又はＩｃの基であり、そのＲ
    5 がＣ1 −Ｃ4 アルキル例えばメチル、又はＣ3 −Ｃ7
    アルク−２−エン−１−イル例えばアリルであり、そし
    てＲ6 が前記の規定通りのＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ5 を
    有す前記の式Ｉｄ又はＩｅの基である化合物、 あるいはその薬学的に受け入れられる塩を選択する、 請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項
    ６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載
    の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の
    利用方法。
  15. 【請求項１５】 ３−アリルチアゾリジン−２，４−ジ
    オン−２−（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）又
    はその薬学的に受け入れられる塩を選択する、請求項１
    〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項６及び７
    のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載の治療方
    法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の利用方
    法。
  16. 【請求項１６】 ３−メタリル−５，５−ジメチルチア
    ゾリジン−２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チ
    オセミカルバゾン）又はその薬学的に受け入れられる塩
    を選択する、請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品
    製剤、請求項６及び７のいづれかに記載の製造方法、請
    求項８に記載の治療方法、又は請求項９及び１０のいづ
    れかに記載の利用方法。
  17. 【請求項１７】 ３−メタリルチアゾリジン−２，４−
    ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）
    又はその薬学的に受け入れられる塩を選択する、請求項
    １〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項６及び
    ７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載の治療
    方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の利用方
    法。
  18. 【請求項１８】 ３−アリル−５−メチルチアゾリジン
    −２，４−ジオン−２−（４−アリル−３−チオセミカ
    ルバゾン）又はその薬学的に受け入れられる塩を選択す
    る、請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請
    求項６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に
    記載の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記
    載の利用方法。
  19. 【請求項１９】 ３−メタリル−５−メチルチアゾリジ
    ン−２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミ
    カルバゾン）又はその薬学的に受け入れられる塩を選択
    する、請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、
    請求項６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８
    に記載の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに
    記載の利用方法。
  20. 【請求項２０】 ３−プロピルチアゾリジン−２，４−
    ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカルバゾン）
    又はその薬学的に受け入れられる塩を選択する、請求項
    １〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項６及び
    ７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載の治療
    方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の利用方
    法。
  21. 【請求項２１】 ３−プロプ−２−イニルチアゾリジン
    −２，４−ジオン−２−（４−メチル−３−チオセミカ
    ルバゾン）又はその薬学的に受け入れられる塩を選択す
    る、請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請
    求項６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に
    記載の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記
    載の利用方法。
  22. 【請求項２２】 １，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホ
    ルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５−メチル
    チアゾリジニリデン｝ヒドラゾン又はその薬学的に受け
    入れられる塩を選択する、請求項１〜５のいづれか１項
    に記載の薬品製剤、請求項６及び７のいづれかに記載の
    製造方法、請求項８に記載の治療方法、又は請求項９及
    び１０のいづれかに記載の利用方法。
  23. 【請求項２３】 １，１′−ジチオビス｛Ｎ−アリルホ
    ルムアミド−〔３−アリル−４−オキソ−５−メチルチ
    アゾリジニリデン｝ヒドラゾン又はその薬学的に受け入
    れられる塩を選択する、請求項１〜５のいづれか１項に
    記載の薬品製剤、請求項６及び７のいづれかに記載の製
    造方法、請求項８に記載の治療方法、又は請求項９及び
    １０のいづれかに記載の利用方法。
  24. 【請求項２４】 １，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホ
    ルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５，５−ジ
    メチルチアゾリジニリデン｝ヒドラゾン又はその薬学的
    に受け入れられる塩を選択する、請求項１〜５のいづれ
    か１項に記載の薬品製剤、請求項６及び７のいづれかに
    記載の製造方法、請求項８に記載の治療方法、又は請求
    項９及び１０のいづれかに記載の利用方法。
  25. 【請求項２５】 １，１′−ジチオビス｛Ｎ−アリルホ
    ルムアミド−〔３−メタリル−４−オキソ−５，５−ジ
    メチルチアゾリジニリデン｝ヒドラゾン又はその薬学的
    に受け入れられる塩を選択する、請求項１〜５のいづれ
    か１項に記載の薬品製剤、請求項６及び７のいづれかに
    記載の製造方法、請求項８に記載の治療方法、又は請求
    項９及び１０のいづれかに記載の利用方法。
  26. 【請求項２６】 １，１′−ジチオビス｛Ｎ−メチルホ
    ルムアミド−〔３−アリル−４−オキソチアゾリジニリ
    デン｝ヒドラゾン又はその薬学的に受け入れられる塩を
    選択する、請求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製
    剤、請求項６及び７のいづれかに記載の製造方法、請求
    項８に記載の治療方法、又は請求項９及び１０のいづれ
    かに記載の利用方法。
  27. 【請求項２７】 ３−アリルチアゾリジン−２，４−ジ
    オン−２−（４−アリル−３−チオセミカルバゾン）又
    はその薬学的に受け入れられる塩を選択する、請求項１
    〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項６及び７
    のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載の治療方
    法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の利用方
    法。
  28. 【請求項２８】 ３−アリルチアゾリジン−２，４−ジ
    オン−２−（４−プロピニル−３−チオセミカルバゾ
    ン）又はその薬学的に受け入れられる塩を選択する、請
    求項１〜５のいづれか１項に記載の薬品製剤、請求項６
    及び７のいづれかに記載の製造方法、請求項８に記載の
    治療方法、又は請求項９及び１０のいづれかに記載の利
    用方法。
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