JPH0813741B2

JPH0813741B2 - 抗痴呆剤

Info

Publication number: JPH0813741B2
Application number: JP62199518A
Authority: JP
Inventors: 静男塩崎; 勝一周藤; 由昌生地
Original assignee: 協和醗酵工業株式会社
Priority date: 1987-08-10
Filing date: 1987-08-10
Publication date: 1996-02-14
Anticipated expiration: 2011-02-14
Also published as: US4851414A; CA1314226C; DE3873210D1; JPS6442431A; EP0303232A2; DE3873210T2; EP0303232B1; EP0303232A3

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は抗痴呆剤に関する。

従来の技術本発明に関連したベンジルピリジン誘導体が抗うつ作
用および抗炎症作用を有することが、特公昭60−32629
号に開示されている。しかしながら該化合物が抗健忘作
用を有していることは知られていず、従って抗痴呆剤と
しての用途も知られていない。

発明が解決しようとする問題点平均寿命の延長が急速に進んでいる近年において、老
年痴呆者の数も急速に多くなり社会問題化しつつある。
かかる老年痴呆者においては、記憶力の障害がみられ、
徘徊，不潔，危険行動あるいは人格変化，せん妄等の症
状を伴いやすく、周囲の人に与える影響ははかり知れな
いものがある。

こうした現状の中にあって、各種の薬剤が臨床におい
て、痴呆患者に使用されている。代表的な例としては、
脳代謝賦活薬であるイデベノン，ホパテン酸カルシウ
ム，塩酸アマンタジンなど、脳血管拡張薬であるビンポ
セチン，メシル酸ジヒドロエルゴトキシンなど〔以上、
例えば「老化性痴呆と抗痴呆薬−新しい抗痴呆薬開発に
向けて−」編集小阪憲司，石井毅日本科学技術協
会（1987年）参照〕、および治験中のオキシラセタムな
どが知られている。これら薬剤の使用により、感情面な
ど自覚症状の改善は見られるものの、痴呆の中核症状で
ある記銘力低下や失見当識など知的機能は改善されにく
い傾向がある。

そこで、精神症状の中でも、より明確な記銘力や見当
識など、記憶障害の改善作用を示す新規な薬剤の開発が
望まれている。

問題点を解決するための手段本発明者らは新規抗痴呆薬の開発を目的として、抗健
忘作用に注目し、鋭意研究を重ねた結果、ベンジルピリ
ジン誘導体が強い抗健忘作用を有することを見い出し本
発明を完成するに至った。

本発明によって一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基を示す）で表されるベンジルピ
リジン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）という〕またはその
薬理的に許容される酸付加塩を有効成分とする抗痴呆剤
が提供される。

上記一般式（Ｉ）のＲにおいて、アルキル基とは炭素
数１〜17個の直鎖または分岐状のアルキル基を意味し、
例えば、メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブ
チル，イソブチル,t−ブチル，ペンチル，ヘキシル，ヘ
プチル，オクチル，ノニル，デシル，ウンデシル，ドデ
シル，トリデシル，テトラデシル，ペンタデシル，ヘキ
サデシルおよびヘプタデシル基等が包含される。

本発明に用いられる化合物（Ｉ）の具体例としては、
例えば、以下に示す化合物が挙げられる。

1.α−（ｐ−アセチルアミノ−ｏ−ニトロベンジル）ピ
リジン（化合物Ａ） 2.α−（ｐ−ブチリルアミノ−ｏ−ニトロベンジル）ピ
リジン（化合物Ｂ） 3.α−（ｐ−バレリルアミノ−ｏ−ニトロベンジル）ピ
リジン（化合物Ｃ） 4.α−（ｐ−ヘキサノイルアミノ−ｏ−ニトロベンジ
ル）ピリジン（化合物Ｄ） 5.α−（ｐ−オクタノイルアミノ−ｏ−ニトロベンジ
ル）ピリジン（化合物Ｅ） 6.α−（ｐ−デカノイルアミノ−ｏ−ニトロベンジル）
ピリジン（化合物Ｆ） 7.α−（ｐ−ミリスチリルアミノ−ｏ−ニトロベンジ
ル）ピリジン（化合物Ｇ） 8.α−（ｐ−ステアリルアミノ−ｏ−ニトロベンジル）
ピリジン（化合物Ｈ）また、これら化合物の理化学的性質等をまとめて第１
表に示す。

本発明に用いられる化合物（Ｉ）は特公昭60−32629
号に記載の公知化合物であるか、もしくは公知の方法に
準じて製造することができる。

例えば、次式（II）で示されるα−（ｐ−アミノ−ｏ−ニトロベンジル）ピ
リジンを適当な溶媒中、一般式（III） RCOOH （III）（式中、Ｒは前記と同義である）で表されるアシル化剤
あるいはこれと機能的に等価なアシル化剤（例えば、酸
無水物，酸ハライド，活性エステル等）でアシル化する
ことにより化合物（Ｉ）を得ることができる。

なお、前記化合物Ｃは上記文献に未記載の化合物であ
り、参考例にその製造法を示した。

本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は、遊離塩基と
して、あるいはその薬理的に許容される酸付加塩の形と
して使用することができる。適当な塩としては、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩，酢酸
塩，シュウ酸塩，コハク酸塩，リンゴ酸塩，酒石酸塩，
クエン酸塩およびフマル酸塩等が挙げられる。塩の形成
は常法に従い化合物（Ｉ）を相当する酸で処理すること
により容易に得ることができる。

化合物（Ｉ）またはその酸付加塩は、そのままあるい
は各種の製薬形態で使用することができる。

本発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化
合物（Ｉ）またはその酸付加塩を薬理的に受容しうる担
体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対し
て望ましい製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとる
ことができる。これらの製薬組成物は、経口的または注
射による投与に対して適する単位服用形態にあることが
望ましい。経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に受容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁液およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、シュークロース、ソルビトール、フラクト
ースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコークなどのグリコール類、ゴマ油，オリーブ油，
大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベンゾエー
トなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミン
トなどのフレバー類などを使用して製造できる。粉剤、
丸剤、カプセルおよび錠剤は、ラクトース、グルコー
ス、シュークロース、マンニトール、アビセルなどの賦
形剤、でん粉、アルギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステア
リン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニル
アルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン
などの結合剤、脂肪酸エステルなどの表面活性剤、グリ
セリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。錠剤およ
びカプセルは投与が容易であるという理由でもっとも有
用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造する
際には固体の製薬担体が用いられる。また注射用の溶液
は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグル
コース溶液の混合物から成る担体を用いて調製すること
ができる。化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容され
る酸付加塩の有効容量および投与回数は、投与形態，患
者の年齢，体重，症状等により異なるが、通常１日当
り、５〜500mg好ましくは20〜100mgを１回もしくは２〜
３回に分けて投与するのが好ましい。

作用本発明に用いられる化合物（Ｉ）は優れた抗健忘作用
を有している。化合物（Ｉ）の明暗箱法による抗健忘作
用および毒性等について以下の実験例で説明する。な
お、実験化合物の記号は前述した化合物（例えば第１
表）に対応している。

実験例１電撃けいれんショック健忘に対する作用動物は１群14〜15匹のdd系成熟雄性マウス（体重23〜
28g）を用いた。実験装置としては、明暗２室（明室:13
0×90×90mm、暗室:180×90×90mm）からなるステップ
スルー式受動回避訓練箱を用いた。学習をおこなう獲得
試行において、明室に入れられたマウスは暗室に移動す
るが、マウスが暗室に入れると同時に、床のグリッドか
ら、0.25mAの電気刺激を２秒間四肢に与えるように設定
した。なお、健忘処理は、獲得試行終了後、直ちに電撃
けいれんショック（2,000V,25mA,0.2秒間）を施して行
った。24時間後にテスト試行をおこない、明室に入れら
れたマウスが、４肢を暗室に入れるまでの時間を反応潜
時として、最大600秒まで記録した。それ以上の反応潜
時を示した場合でも、600秒として処理した。実験化合
物は0.3％カルボキシメチルセルロースナトリウム（以
下CMCと略す）に懸濁し、対照は0.3％CMCをそれぞれテ
スト試行の60分前に投与した。

効果の判定は24時間後の受動回避テスト試行で、電撃
けいれんショックを加えた健忘対照群と、実験化合物投
与群の反応潜時の間に、有意差があるかどうかを、stud
ent−ｔ検定により判定した。結果を第２−１表〜第２
−６表に示した。

上記実験結果から明らかな様に、健忘処理（電撃けい
れんショック）により、正常対照群に対し、健忘対照群
では反応潜時が有意（Ｐ＜0.0001）に短縮した。第２−
１表の化合物Ｂでは10,40,80,160mg/kgの投与量で、健
忘対照群に比べて有意に反応潜時を延長させた。同様に
第２−２表，第２−３表，第２−４表の化合物A,C,Dお
よびＧにおいても反応潜時の延長を示した。第２−５表
には各種対照薬の結果を示したが、有意な効果を示すも
のはなかった。

第２−６表には参考化合物として、抗うつ薬の結果を
示した。３薬物共に症状変化が著しく、特に、協調運動
の失調が顕著でその強さの順位は、アミトリプチリン＞
デシプラミン＞イミプラミンであった。全般的には、高
用量（40〜80mg/kg）では、悪化傾向を呈し、一部10,20
mg/kgで潜時延長傾向を示すものもあったが、有意差は
なく、特異的な効果とは考えにくい結果であった。

実験例２スコポラミン健忘に対する作用動物は１群10〜30匹のウイスター（Wistar）系雄性ラ
ット（体重250〜300g）を用いた。明暗２室（明室:400
×400×400mm,暗室:200×150×200mm）からなるステッ
プスルー式受動回避訓練箱を用いた。学習をおこなう獲
得試行において、明室に入られたラットは暗室に移動す
るが、ラットが暗室に入いると同時に、床のグリッドか
ら2mAの電気刺激を３秒間四肢に与えるように設定し
た。なお、健忘処理はスコポラミン1.5mg/kgを、訓練30
分前に腹腔内に投与した。潜時測定法は実験例１とほぼ
同様におこなった。

なお、実験化合物Ｂおよびイデベノンは、0.3％CMCに
懸濁し、イミプラミンは生理食塩液に溶解し、化合物Ｂ
とイミプラミンは60分前に経口投与し、イデベノンは30
分前に腹腔内投与した。結果を第３表に示す。

第３表の結果に見られる様に化合物Ｂは５〜40mg/kg
経口投与により、抗健忘作用を示したが、イデベノンお
よびイミプラミンは抗健忘作用を示さなかった。

実験例３前脳基底部破壊健忘に対する作用動物は１群13〜39匹のウイスター（Wistar）系雄性ラ
ット（体重250〜300g）を用いた。実験装置および学習
の獲得試行は実験例２に準じておこなった。なお健忘
（前脳基底部破壊）処理は、ラットをペントバルビター
ル麻酔下に、両側の前脳基底部にカイニン酸0.2μg/μ
を注入した。術後、10日前後の回復期間をおいて、学
習実験をおこなった。

潜時測定法は、実験例１とほぼ同様におこなった。実
験化合物は化合物Ｂおよびイデベノンは0.3％CMCで懸濁
し、訓練60分前と試験60分前の２回投与した。また連続
９日間投与の場合は、化合物Ｂは経口投与し、イデベノ
ンは腹腔内注射した。学習実験は８日目に訓練して、９
日目にテスト試行を行った。

なお、この前脳基底部破壊ラットを用いた試験法は、
アルツハイマー病モデルとしての抗健忘作用を示してい
る。即ち、記憶障害を主徴とするアルツハイマー型老年
痴呆患者では大脳皮質や海馬のコリンアセチルトランス
フェラーゼ活性が著しく低下している。この原因として
大脳皮質へ投射するコリン作働性ニューロンの起始核で
あるマイネルト核における神経細胞の著明な脱落が起因
している。ラットで、マイネルト核に相当する前脳基底
部を破壊すると学習障害を生じる。この学習障害モデル
動物における作用の結果を第４表に示した。

第４表に示されるように化合物Ｂは、２回投与で2.5m
g/kg以上の投与量で学習障害の改善作用を示した。同様
の方法でイデベノンは10〜40mg/kgの２回投与では、全
く改善作用を示さなかった。一方、９日間連続投与で
は、化合物Ｂの10mg/kgで有意（Ｐ＜0.05）な改善作用
が認められ、イデベノンは2.5mg/kgの腹腔内投与で明白
な改善効果が認められた。このように化合物Ｂは、２回
投与および連続投与の両方の条件で効果が認められたの
に対し、イデベノンは連続投与時のみ効果を示すことが
わかった。

以上の結果から、化合物Ｂは学習障害モデル動物にお
いても、明白な改善作用を示すことが明らかとなった。

実験例４急性毒性試験本発明に用いられる化合物（Ｉ）をマウス（雄）およ
びラット（雄）に経口投与した時の急性毒性試験を実施
した。結果を第５表に示す。

第５表に見られる様に、いずれも毒性が弱く、巾広い
用量範囲で、安全に用いることができる。

以下に本発明の実施例および参考例を示す。

実施例１錠剤常法により次の組成の錠剤2,000錠を作成した。１錠
中の活性成分は20mgである。

化合物Ｂ 100g、乳糖600gおよび馬れい薯でんぷん25
0gを混合し、ヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶
液400gを加えた。この混合物を常法により練合し、造粒
し、乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とした。ステアリ
ン酸マグネシウム10gを加えて混合し、径8mmの杵をもっ
た打錠機（菊水製RT−15型）で打錠をおこなって、１錠
中活性成分20mgを含有する製剤を得た。

処方化合物Ｂ 20mg ラクトース 120mg 馬れい薯でんぷん 50mg ヒドロキシプロピルセルロース 8mgステアリン酸マグネシウム 2mg 200mg 実施例２細粒剤化合物Ｂ 20g、乳糖640g、とうもろこしでんぷん300
gを混合し、ヒドロキシピロピルセルロースの10％水溶
液400gを加えた。常法によりその混合物を練合し、造粒
したのち乾燥させて、細粒を得た。細粒剤1000mgあたり
活性成分20mgを含有する。

処方化合物Ｂ 20mg ラクトース 640mg とうもろこしでんぷん 300mgヒドロキシプロピルセルロース 40mg 1000mg 実施例３カプセル剤化合物Ｂ 200g、アビセル995g、ステアリン酸マグネ
シュウム5gを常法により混合した。その混合物を、カプ
セル充填機（Zanasi製LZ−64型）により、ハードカプセ
ル４号（１カプセルあたり120mg）に充填し、カプセル
剤を得た。

処方化合物Ｂ 20 mg アビセル 99.5mgステアリン酸マグネシウム 0.5mg 120 mg 参考例 α−（ｐ−バレリルアミノ−ｏ−ニトロベンジ
ル）ピリジン（化合物Ｃ）の製法 α−（ｐ−アミノ−ｏ−ニトロベンジル）ピリジン2.
5g（10.9mmol）のｎ−吉草酸25ml溶液に無水ｎ−吉草酸
2.2ml（11.2mmol）を加え、90〜100℃で４時間加温し
た。反応液を室温まで放冷後、減圧下に溶媒を留去し
た。残渣に水30mlを加え、攪拌下に10N−水酸化ナトリ
ウム水溶液を滴下し、析出する結晶を吸引取した。粗
結晶をメタノールより再結晶し、黄橙色針状の化合物Ｃ
1.86g（59.8％）を得た。

融点： 96−97℃ 元素分析（C₁₇H₁₉N₃O₃として）：計算値（％） C:65.16 H:6.11 N:13.41 測定値（％） C:65.14 H:6.15 N:13.25¹ H−NMR δ（CDCl₃）： 0.92（3H,t,J＝2.4Hz）,1.39（2H,m）,1.68（2H,m）,2.
34（2H,t,J＝2.4Hz）,4.44（2H,s）,7.13−7.19（2H,
m）,7.22−7.31（1H,m）,7.60−7.71（2H,m）,8.05−8.
09（2H,m）,8.47−8.50（1H,m）発明の効果本発明の有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される
ベンジルピリジン誘導体またはその酸付加塩は抗健忘作
用が認められ、抗痴呆剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒはアルキル基を示す）で表されるベンジルピ
リジン誘導体またはその薬理的に許容される酸付加塩を
有効成分とする抗痴呆剤。