JPH0597841A

JPH0597841A - イソクマリン誘導体

Info

Publication number: JPH0597841A
Application number: JP25809291A
Authority: JP
Inventors: Ryoichi Miyata; 良一宮田; Takeo Yoshioka; 武男吉岡; Hiroyuki Kumagai; 博行熊谷; Hiroshi Nishida; 浩史西田; Rokuro Okamoto; 六郎岡本; Tsutomu Sawa; 力沢; Masaaki Ishizuka; 雅章石塚; Tomio Takeuchi; 富雄竹内
Original assignee: Mercian Corp
Current assignee: Mercian Corp
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1991-10-04
Publication date: 1993-04-20

Abstract

(57)【要約】（修正有）【構成】下記式（Ｉ）で示されるイソクマリン誘導体（式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に水素原子または低
級アルキル基を表わし；Ｒ₃およびＲ₄は各々独立に置
換または未置換アルキル基、ＯＲ₇、Ｎ₃、Ｘ、Ｎ
Ｈ₂、ＮＨＲ₈、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＳＲ₁₁を表し、ここ
でＲ₇は水素、置換または未置換のアルキル基、置換ま
たは未置換のＣ₁−Ｃ₂₀までのアルカノイル基などを、
Ｘはハロゲン原子を、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は各々独立に置
換または未置換のアルキル基、置換または未置換のアル
カノイル基などを、またＲ₉、Ｒ₁₀は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を１−２個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、Ｒ₁₁は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し；Ｒ₅およびＲ₆は水素原子または一緒になって単結
合を表す）を提供するものである。【効果】このイソクマリン誘導体は、癌、特にエーリ
ッヒ固形癌に対して抑制効果を持つ。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な制癌物質イソクマ
リン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】制癌作用を有するイソクマリン系化合物
として、抗生物質ＭＩ４３−３７Ｆ１１が知られている
（文献名；J. Antibioties, Vol. 43, 1505, 1990 ）。

【０００３】

【発明が解決しようとする問題点及び問題を解決しよう
とする手段】本発明者らは、上記抗生物質ＭＩ４３−３
７Ｆ１１の類縁体である新規イソクマリン誘導体を製造
し、得られたイソクマリン誘導体が制癌作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は、下記の式（Ｉ）で示されるイソクマリン誘導体

【０００４】

【化２】

【０００５】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に水素
原子または低級アルキル基を表わし；Ｒ₃およびＲ₄は
各々独立に置換または未置換アルキル基、ＯＲ₇、
Ｎ₃、Ｘ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₈、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＳＲ₁₁
を表し、ここでＲ₇は水素、置換または未置換のアルキ
ル基、置換または未置換のＣ₁−Ｃ₂₀までのアルカノイ
ル基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置
換のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換
または置換フェニルスルフォニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は各々独立に置換または未置換のアル
キル基、置換または未置換のアルカノイル基、アリール
基またはアラルキル基を、またＲ₉、Ｒ₁₀は互いに結合
して酸素、窒素、硫黄原子を１−２個含んでいてもよい
飽和または不飽和環を形成してもよく、Ｒ₁₁は置換または未置換のフェニル、酸素、窒素、硫黄
をふくむ複素環を表し、但し前記の置換基はＮＨ₂、Ｎ
ＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＲ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ（Ｒは低級アルキルを表
す）またはハロゲン原子を表し；Ｒ₅およびＲ₆は水素
原子または一緒になって単結合を表す）を提供するもの
である。

【０００６】式（Ｉ）中、Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に
水素原子または低級アルキル基を表し、具体例として
は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基を挙げることができる。このうち、水素原子又はメ
チル基が好ましい。式（Ｉ）中、Ｒ₃およびＲ₄は各々
独立に置換または未置換アルキル基、ＯＲ ₇、Ｎ₃、
Ｘ、ＮＨ₂、ＮＨＲ₈、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＳＲ₁₁を表
す。ここで、Ｒ ₇は水素、置換または未置換のアルキル
基、置換または未置換のＣ₁−Ｃ₂₀までのアルカノイル
基、置換または未置換のベンジル基、置換または未置換
のカルバモイル基、アルキルスルフォニル基、未置換ま
たは置換フェニルスルフォニル基を、Ｘはフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を含むハロゲン原子を、Ｒ₈、Ｒ
₉、Ｒ₁₀は各々独立に置換または未置換のアルキル基、
置換または未置換のアルカノイル基、アリール基または
アラルキル基を、またＲ₉、Ｒ₁₀は互いに結合して酸
素、窒素、硫黄原子を１−２個含んでいてもよい飽和ま
たは不飽和環を形成してもよく、Ｒ₁₁は置換または未置
換のフェニル、酸素、窒素、硫黄をふくむ複素環を表
し、但し、前記の置換基はＮＨ₂、ＮＨＲ、ＮＨＣＯ
Ｒ、ＮＲＲ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＣＯ
Ｒ、ＣＯＮＨＲ（Ｒは低級アルキルを表す）またはハロ
ゲン原子を表す。Ｒ₃およびＲ₄の具体例としては、ア
ミノ基、ジメチルアミノ基、アセトキシ基、クロロ基、
アジド基、フェニルチオ基、パルミトイルオキシ基、カ
プロイルオキシ基、ピリジルチオ基、ベンジルオキシ
基、アセチルチオ基、ジメチルアミノシステアミニル
基、ジメチルアミノ基、メチル基、ロイシルアミノ基、
ヒドロキシル基、Ｎ−（３−イソペンチル−１−メトキ
シカルボニルアミノ基を挙げることができ、このうち、
パルミトイルオキシ、ジメチルアミノシステアミニル、
ピリジルチオ、アセチルチオ基が好ましい。

【０００７】式（Ｉ）中、Ｒ₅およびＲ₆は水素原子ま
たは一緒になって単結合を表す。以下に本発明のイソク
マリン誘導体の合成例の一例をスキームに示す。本発明
の範囲は、このスキームに限定されることはない。ここ
で原料に用いたイソクマリン１は発酵法（特願平３−２
１７７）、化学合成法（特願平２−２３１４６０）に記
載された方法により容易にえられる。

【０００８】尚、スキーム中、Acはアセチル基を、Boc
はtert−ブトキシカルボニル基を、Bnはベンジル基を示
す。

【０００９】

【化３】

【００１０】

【化４】

【００１１】

【化５】

【００１２】上記の反応スキームにおいて、好適に使用
できる試薬、反応条件等を以下に記す。１．１→２溶媒；ジクロルメタン、クロロホルム、アセトニトリル温度；−２０〜５０℃ 時間；0.５〜５時間試薬；五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン２．２→３溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン温度；０〜５０℃ 時間；１〜２５時間試薬；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウ
ム、酢酸トリエチルアミン塩３．２→４溶媒；ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、塩化メチレ
ン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン温度；２０〜４０℃ 時間；１〜２５時間試薬；チオフェノール−有機塩基（トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミン）、チオフェノール−無機
塩基（水素化ナトリウム、ナトリウム等）４．２→５溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン温度；０〜５０℃ 時間；１〜２５時間試薬；パルミチン酸ナトリウム、パルミチン酸カリウ
ム、パルミチン酸有機塩基塩（例えばトリエチルアミン
塩、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン
塩）５．２→６溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン温度；０〜５０℃ 時間；１〜１４４時間試薬；ε−カプロン酸リチウム、ε−カプロン酸カリウ
ム、ε−カプロン酸ナトリウム、パルミチン酸トリエチ
ルアミン塩６．２→７溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトニトリル温度；０〜５０℃ 時間；0.５〜５時間試薬；メルカプトピリジン−有機塩基（トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン）メルカプトピリジン−無機塩基（水素化ナトリウム、ナ
トリウム等）７．２→８溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド温度；０〜５０℃ 時間；１〜５時間試薬；２−ジメチルアミノエタンチオール８．２→９溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド温度；０〜５０℃ 時間；0.５〜５時間試薬；チオ酢酸−有機塩基（トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミン、トリブチルアミン）９．１→１０溶媒；テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ
オキサン温度；１０〜３０℃ 時間；0.５〜３時間触媒；５〜１０％パラジウム−炭素、パラジウム、白
金１０．２→１１溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド温度；１０〜３０℃ 時間；１〜４時間試薬；ロイシン、メチルエステル１１．２→１２溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
アセトン温度；０〜５０℃ 時間；１〜２４時間試薬；アジ化ナトリウム、アジ化リチウム１２．２→２１溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド温度；０〜３０℃ 時間；１〜５時間試薬；ジメチルアミン１３．１２→１３溶媒；ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド−
メタノール混合溶媒温度；０〜３０℃ 時間；１〜２４時間試薬；１，３−プロパンジチオール−トリエチルアミ
ン、トリフェニルホスフィン−水１４．１３→１４溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、アセト
ニトリル−ジクロルメタン温度；１０〜３０℃ 時間；１〜２４時間試薬；Boc −ロイシン及びジシクロヘキシルカルボジイ
ミド１５．１４→１５溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、トリフルオロ酢酸温度；０〜１０℃ 時間；0.５〜２時間試薬；トリフルオロ酢酸１６．１６＋１７→１８溶媒；テトラヒドロフラン温度；−７２℃〜２５℃ 時間；0.５〜５時間試薬；ｏ−ベンジル乳酸Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド１７．１８→１９溶媒；トルエン、アセトニトリル温度；２０〜９０℃ 時間；0.５〜２時間試薬；水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム１８．１９→２０溶媒；ジクロルメタン、アセトニトリル温度；−７８〜３０℃ 時間；0.５〜２時間試薬；トリ塩化硼素、トリ臭化硼素、塩化アルミニウ
ム、塩化亜鉛

【００１３】

【発明の効果】本発明のイソクマリン誘導体は、癌、特
にエーリッヒ固形癌に対し強い抑制作用を示した。

【００１４】

【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説
明する。本発明の範囲は実施例に限定されることはな
い。尚、本実施例に用いたイソクマリン１は、特開平３
−２１７７に記載の発酵法により得た。（例１）３−クロロメチル−８−ヒドロキシ−６−メト
キシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合物
２）の合成１ →２化合物１１０mg（0.０４５mmol) を窒素気流下にて無
水ジクロルメタン２mlに溶解し、０℃に冷却して、ＰＣ
ｌ₅を１0.３mg（0.０４９mmol) 加え１時間攪拌した。
反応液に酢酸エチルを加え有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
クアート７７３４、１）トルエン、２）トルエン／酢酸
エチル１０：１）で精製し化合物２を7.４mg（収率：７
９％）得た。

【００１５】ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７３０（Ｃ＝Ｏ）１６８５（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CD₃CN) δＰＰＭ： 3.88(3H, s, OCH₃) 4.46(2H, s, CH₂) 6.56(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.57(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.58(1H, s, 4-CH) 10.93(1H, s, OH) （例２）３−アセチルオキシメチル−８−ヒドロキシ−
６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
（化合物３）の合成２ →３化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ５ml
に溶解し、酢酸ナトリウム３８５mg（4.７mmol)を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル６０mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メルクアート７７３４、１）トルエ
ン、２）トルエン／酢酸エチル５０：１、３）トルエン
／酢酸エチル２５：１、４）トルエン／酢酸エチル１
０：１、５）トルエン／酢酸エチル５：１）で精製し化
合物３を１１０mg（収率：４9.８％）得た。

【００１６】ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７３５（Ｃ＝Ｏ）１６８５（Ｃ＝Ｏ）１６１５（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 2.15(3H, s, CH₃) 3.04(3H, s, OCH₃) 4.87(2H, s, CH₂) 6.4 (1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.48(1H, s, CH) 6.53(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) （例３）８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−フェニル
チオメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化
合物４）の合成２ →４化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、チオフェノール１８４mg（1.６７mmol) とト
リエチルアミン１６９mg（1.６７mmol) を加え、室温で
一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル６０mlを加え１ＮＨ
Ｃｌで３回、飽和食塩水で１回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクアート７７３
４、トルエン）で精製し化合物４を２３５mg（収率：８
9.３％）得た。

【００１７】ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 3.84(3H, s, OCH₃) 3.86(2H, s, CH₂) 6.23(1H, s, CH) 6.27(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.47(1H, d, J=2.4Hz, CH) 7.3 (5H, m, Ph) 11.03(1H, s, OH) （例４）８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−パルミト
イルオキシメチル−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
（化合物５）の合成２ →５化合物２１５０mg（0.６２６mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、パルミチン酸３２１mg（1.２４mmol)とトリ
エチルアミン１９２μｌ（1.３７８mmol) を加え、室温
で３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル６０mlを加え飽
和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メルクアート７７３４、トルエン：クロロ
ホルム＝１：１）で精製し化合物５を９８mg得た。さら
にトルエン：ヘキサンで再結晶し、６2.４mgを得た。収
率：２1.７％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７３０（Ｃ＝Ｏ）１６８５（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 0.88(3H, t, J=7.0Hz, CH₃) 1.25(12H, m, (CH₂)₁₂) 1.6 (2H, m, CH₂) 2.39(2H, t, J=7.3Hz, CH₂) 3.88(3H, s, OCH₃) 4.88(2H, s, 3-CH₂) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.53(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) （例５）３−カプロイルオキシメチル−８−ヒドロキシ
−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン
（化合物６）の合成２ →６化合物２１５０mg（0.６２６mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、ε−カプロン酸１４５mg（1.２５２mmol) と
トリエチルアミン１９２μｌ（1.３７８mmol)を加え、
室温で３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル６０mlを加
え飽和食塩水で２回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（メルクアート７７３４、１）トル
エン：クロロホルム＝１：１、２）トルエン：クロロホ
ルム＝２：３）で精製し化合物６を１３０mg得た。さら
に酢酸エチル：ヘキサンで再結晶し、８０mgを得た。収
率：４０％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７３０（Ｃ＝Ｏ）１６８０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 0.88(3H, t, J=7.1, CH₃) 1.32(4H, m, (CH₂)₂) 1.69(2H, m, CH₂) 2.40(2H, t, J=7.3Hz, CH₂) 3.88(3H, s, OCH₃) 4.88(2H, s, 3-CH₂) 6.39(1H, d, J=2.1Hz, CH) 6.47(1H, s, 5-CH) 6.52(1H, d, J=2.1Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) （例６）８−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（４−ピ
リジル）チオメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
オン（化合物７）の合成２ →７化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、４−メルカプトピリジン１８6.５mg（1.６７
mmol) とトリエチルアミン２３３μｌ（1.６７mmol) を
加え、室温で2.５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル６
０mlを加え飽和食塩水で３回洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（メルクアート７７３４、
１）クロロホルム、２）クロロホルム：酢酸エチル＝
５：１）で精製し化合物７を１７５mg得た。さらに酢酸
エチル：ヘキサンで再結晶し、１５０mgを得た。収率：
５７％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 3.85(3H, s, OCH₃) 4.0 (2H, s, 3-CH₂) 6.33(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4-CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.18(2H, m, Ar) 8.45(2H, m, Ar) 10.9(1H, s, OH) （例７）３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕チオメ
チル−８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベン
ゾピラン−１−オン（化合物８）の合成２ →８化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、塩酸２−ジメチルアミノエタンチオール２３
6.６mg（1.６７mmol) とトリエチルアミン４６5.５μｌ
（3.３４mmol) を加え、室温で４時間攪拌した。反応液
に酢酸エチル６０mlを加え飽和食塩水で３回洗った後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクア
ート７７３４、１）クロロホルム、２）クロロホルム：
メタノール＝５０：１３）クロロホルム：メタノール
＝２０：１）で精製し化合物８を１５５mg得た。収率：
４8.４％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 2.24(6H, s, CH₃) 2.53(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH₂) 2.72(2H, dd, J=5.86, 6.7Hz, CH₂) 3.52(2H, s, CH₂)，3.86(3H, s, OCH₃) 6.34(1H, d, J=2.5Hz, CH) 6.37(1H, s, 4CH) 6.47(1H, d, J=2.6Hz, CH) 11.0(1H, bs, OH) （例８）３−アセチルチオメチル−８−ヒドロキシ−６
−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化
合物９）の合成２ →９化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、チオ酢酸１１9.４μｌ（1.６７mmol)とトリ
エチルアミン２３３μｌ（1.６７mmol) を加え、室温で
2.５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル８０mlを加え飽
和食塩水で３回洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（メルクアート７７３４、クロロホル
ム）で精製し化合物９を１８０mg得た。収率：７6.９％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６８０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 2.39(3H, s, CH₃) 3.86(3H, s, OCH₃) 3.93(2H, s, CH₂) 6.36(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.46(1H, s, 4CH) 6.48(1H, d, J=2.2Hz, CH) （例９）３，４−ジヒドロ−８−ヒドロキシ−３−ヒド
ロキシメチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン
−１−オン（化合物１０）の合成1 →１０化合物１をＴＨＦ１５mlに溶かし、１０％Ｐｄ炭素を加
え水素雰囲気下に１時間攪拌した。反応終了後、反応液
をセライト上で濾過し酢酸エチルで洗浄した。濾液を減
圧下に濃縮乾固し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶して化合物１０を１７２mg得た。収率；８5.２％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６６０（Ｃ＝Ｏ）１６１０（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 2.06(1H, t, J=6.6Hz, OH) 2.77(1H, dd, J=3.0, 16.1Hz, 4CH) 3.15(1H, dd, J=12.4, 16.1Hz, 4CH) 3.83(3H, s, OCH₃) 4.0 (2H, m, CH₂) 4.63(1H, m, 3CH) 6.29(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.1(1H, s, OH) （例１０）８−ヒドロキシ−３−〔Ｎ−（３−イソペン
チル−１−メトキシカルボニル）アミノメチル〕−６−
メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合
物１１）の合成２ →１１化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ４ml
に溶解し、Ｌ−ロイシンメチルエステル塩酸塩１８４mg
（２mmol) とトリエチルアミン２０２mg（4.０mmol) を
加え、室温で2.５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル６
０mlを加え、飽和食塩水で３回洗った後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクアート７７３
４、１）トルン、２）トルエン／酢酸エチル＝１０：
１、３）トルエン／酢酸エチル＝５：１）で精製し化合
物１１を１７２mg（収率：５９％）得た。

【００１８】ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 0.87(3H, d, J=2.8Hz, CH₃) 0.90(3H, d, J=2.8Hz, CH₃) 1.47(2H, t, J=2.8Hz, CH₂) 1.77(1H, m, CH(CH₃)₂) 1.87(1H, bs, NH) 3.32(1H, t, J=2.8Hz, NCH₂) 3.4(1H, d, J=4.3Hz, CHa) 3.62(1H, d, J=4.3Hz, CHb) 3.61(3H, s, OCH₃) 3.82(3H, s, OCH₃) 6.30(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.37(1H, s, CH) 6.42(1H, d, J=2.4Hz, CH) （例１１）３−アジドメチル−８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合物
１２）の合成２ →１２化合物２５０mg（0.２０８８mmol) を無水ＤＭＦ１ml
に溶解し、アジ化ナトリウム２０mg（1.５当量）を加
え、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル２５mlを
加え飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧下に濃縮乾固し化合物１２を４０mg（収率：７
7.５％）得た。

【００１９】ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：２０８０（Ｎ₃) １６８０（Ｃ＝Ｏ）１６０５（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 3.88(3H, s, OCH₃) 4.17(2H, s, CH₂) 6.39(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.43(1H, s, CH) 6.52(1H, d, J=2.4Hz, CH) 10.95(1H, s, OH) （例１２）３−アミノメチル−８−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合物
１３）の合成１２ →１３化合物１２４１５mg（1.６７９mmol) を窒素雰囲気下
に無水ＤＭＦ１０mlとメタノール２mlに溶解し、１，３
−プロパンジチオール９１９mg（５当量）とトリエチル
アミン８４９mg（５当量）を加え、室温で２４時間攪拌
した。反応液に酢酸エチル２５０mlを加え飽和食塩水で
３回洗った。水層を酢酸エチルで抽出した、有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクアー
ト７７３４、１）クロロホルム、２）クロロホルム：メ
タノール＝２０：１３）クロロホルム：メタノール＝
１０：１）で精製し化合物１３を２８5.９mg得た。収
率：７6.９％ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 3.68(2H, s, CH₂) 3.80(3H, s, OCH₃) 6.36(1H, d, J=2.4Hz, CH) 6.37(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.4Hz, CH) （例１３）３−〔Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）
ロイシル〕アミノメチル−８−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オン（化合物１
４）の合成１３ →１４化合物１３１６４mg（0.７４１４mmol) をアセトニリ
トル１０mlとジクロルメタン１０mlに懸濁しＢｏｃロイ
シン１８５mg（0.７４１４mmol) とＤＣＣ１５３mgのジ
クロルメタン溶液を加え室温で６時間攪拌した。反応液
を濾過し濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メルクアート７７３４、１）クロロホル
ム、２）クロロホルム／酢酸エチル＝２０：１、３）ク
ロロホルム／酢酸エチル＝１０：１、３）クロロホルム
／酢酸エチル＝７：１）で精製した。目的画分はまだウ
レアを含んでいたので、さらにシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メルクアート７７３４、１）クロロホル
ム、２）クロロホルム／メタノール＝１０：１）で精製
して化合物１４を３３６mg得た。収率：定量的ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH₃) 0.95(3H, d, J=5.2Hz, CH₃) 1.44(9H, s, tBu) 1.48(1H, m, CH) 1.77(2H, m, CH₂) 3.86(3H, s, OCH₃) 4.25(2H, m, CH₂) 4.88(1H, bs, NH) 6.32(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.40(1H, s, CH) 6.48(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.83(1H, bs, NH) 11.0(1H, bs, OH) （例１４）８−ヒドロキシ−３（Ｎ−ロイシル）アミノ
メチル−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−
オン（化合物１５）の合成１４ →１５化合物１４２０２mg（0.４６４９mmol) を氷冷下にト
リフルオロ酢酸５mlに溶解し、５℃で１０分室温で４０
分攪拌した。反応液を減圧下に濃縮乾固し、酢酸エチル
に溶解した。酢酸エチル層を飽和 NaHCO₃、飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮乾
固し化合物１５を１３６mg（収率：８7.５％）得た。

【００２０】ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 0.94(3H, d, J=6.4Hz, CH₃) 0.97(3H, d, J=6.4Hz, CH₃) 1.32(1H, m, CH) 1.77(2H, m, CH₂) 3.45(1H, dd, J=3.3, 9.9Hz, NH₂ＣＨ) 3.86(3H, s, OCH₃) 3.82(3H, s, OCH₃) 4.25(2H, ABq, CH₂) 6.35(1H, d, J=2.0Hz, CH) 6.38(1H, s, CH) 6.49(1H, d, J=2.0Hz, CH) 7.94(1H, bs, NH) 11.0(1H, bs, OH) （例１５）３−〔（１−ベンジルオキシ）エチル〕−
６，８−ジメトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１−オ
ン（化合物１９）の合成１５−１）増炭反応１６＋１７→１８４、６−Ｏ−ジメチルオルセリン酸メチルエステル１７
1.０ｇ（4.７５６mmol) を窒素気流下にて無水ＴＨＦ
１０mlに溶解し、−７2.０℃に冷却し攪拌しながら、1.
６２Ｍリチウムジイソプロピルアミド3.８１mlを加え
た。５分間攪拌後別途にＯ−ベンジル乳酸Ｎ−メトキシ
−Ｎ−メチルアミド１６を無水ＴＨＦに溶解し、−７2.
０℃に冷却した物を加えた。−７2.０℃で１時間攪拌
し、１Ｎ塩酸１２mlを加え室温に戻した。酢酸エチル２
００mlを加え、飽和食塩水で洗い有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メルクアート７７３
４、１）トルエン、２）トルエン／酢酸エチル＝２０：
１、３）トルエン／酢酸エチル＝１０：１、４）トルエ
ン／酢酸エチル＝７：１）で精製し化合物１８を油状物
として２８１mg得た。収率２1.５％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７１０（Ｃ＝Ｏ）１６００（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 1.38(3H, d, J=6.9Hz, CH₃) 3.78(3H, s, OCH₃) 3.79(3H, s, OCH₃) 3.81(3H, s, OCH₃) 4.06(1H, q, J=6.9Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.3Hz, PhCHa) 4.60(1H, d, J=11.3Hz, PhCHb) 6.27(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.4(1H, d, J=2.2Hz, CH) 7.3(5H, m, Ph) １５−２）環化反応１８→１９化合物１８２７０mg（0.７２５mmol) を窒素気流下に
て無水トルエン２０mlに溶解し、ＮａＨ２９mg（0.７２
５mmol) と触媒量のｔ−ＢｕＯＨを加え、８０℃で１時
間攪拌した。反応液に0.１Ｎ塩酸を加え水層を酢酸エチ
ル６０mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メル
クアート７７３４、１）トルエン、２）トルエン／酢酸
エチル＝１０：１、３）トルエン／酢酸エチル＝７：
１、４）トルエン／酢酸エチル＝５：１、５）トルエン
／酢酸エチル＝４：１）で精製し化合物１９を１６９mg
得た。収率７4.４％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７１５（Ｃ＝Ｏ）１５９５（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 1.51(3H, d, J=6.59Hz, CH₃) 3.90(3H, s, OCH₃) 3.97(3H, s, OCH₃) 4.27(1H, q, J=6.59Hz, CH) 4.52(1H, d, J=11.72Hz, PhCHa) 4.67(1H, d, J=11.72Hz, PhCHb) 7.3(5H, m, Ph) （例１６）８−ヒドロキシ−３−〔（１−ヒドロキシ）
エチル〕−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−オン（化合物２０）の合成１９ →２０化合物１９１６５mg（0.５２６６mmol) を窒素気流下
にて無水ジクロルメタン２０mlに溶解し、−７０℃に冷
却して、１Ｎ−BCl₃を1.５８ml（1.５８mmol)加え１時
間攪拌した。さらに室温で３０分間攪拌した後、反応液
に飽和食塩水とジクロルメタンを加え抽出した。水層を
アセトニトリルで抽出し、先のジクロルメタンと一つに
した。有機層を飽和食塩水で洗った後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（メルクアート７７３４、
１）クロロホルム、２）クロロホルム／酢酸エチル＝１
０：１、３）クロロホルム／酢酸エチル＝５：１）で精
製し化合物２０１０3.５mgを得た。収率８3.２％ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１７１５（Ｃ＝Ｏ）１５９５（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 1.55(3H, d, J=6.59Hz, CH₃) 2.14(1H, d, J=5.49Hz, OH) 3.87(3H, s, OCH₃) 4.63(1H, m, CH) 6.38(1H, d, J=2.2Hz, CH) 6.47(1H, s, 4CH) 6.50(1H, d, J=2.2Hz, CH) 11.0(1H, s, OH) （例１７）３−（Ｎ−ジメチル）アミノメチル−８−ヒ
ドロキシ−６−メトキシ−１Ｈ−２−ベンゾピラン−１
−オン（化合物２１）の合成２ →２１化合物２２００mg（0.８３５mmol) を無水ＤＭＦ５ml
に溶解し、ジメチルアミン水溶液９０μｌ（1.００２mm
ol) を加え、室温で攪拌した。1.５時間後に８０μｌの
ジメチルアミン水溶液を加え２時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル６０mlを加え飽和食塩水で洗った後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メルクアート７
７３４、１）トルエン／酢酸エチル＝１０：１、２）ト
ルエン／酢酸エチル＝５：１、３）トルエン／酢酸エチ
ル＝１：２）で精製し化合物２１を１６1.５mg（収率７
7.６％）得た。

【００２１】ＩＲ（CHCl₃)cm^-1：１６８５（Ｃ＝Ｏ）、１６１５（Ａr) ＮＭＲ（CDCl₃) δＰＰＭ： 2.36(6H, s, NCH₃) 3.31(2H, s, CH₂) 3.87(3H, s, OCH₃) 6.36(1H, d, J=2.0Hz CH) 6.41(1H, s, CH) 6.49(1H, d, J=2.0Hz, CH) 11.10(1H, s, OH) （試験例）２×１０⁶個のEhrlich carcinoma細胞をマ
ウス（ＩＣＲ、６週令、雌性）のそけい部皮下に移植
し、移植後１、３、５、７、９、１１、１３日目に本発
明化合物を経口投与した。尚、本発明化合物は、ジメチ
ルスルホキシドの最終濃度が３％になるようにジメチル
スルホキシドに溶解後、生理食塩水で希釈してマウスに
投与した。移植後１５日目に固形癌を外科的に取り出し
対照群（生理食塩水を投与）および試験群の癌の重量を
測定した。対照群の癌の重量に対する試験群の癌の重量
の減少の割合を阻害率^*)として表わした。

【００２２】＊）阻害率＝（１−試験群の癌の平均重量
／対照群の癌の平均重量）×１００結果を以下の表に示
す。表から明らかなように、本発明のイソクマリン誘導体は
優れた制癌作用を有し、抗癌剤及び抗腫瘍剤として有用
な化合物である。表エーリッヒ固形癌に対するイソクマリン誘導体の効果 ─────────────────────────────────── 投与量（μｇ／マウス）化合物 1000 500 250 125 62.5 31.25 15.6 7.8 3.9 1.95 ─────────────────────────────────── 腫瘍成長の阻害（％） ─────────────────────────────２ MIM-51 15 55 3 2 -4 21 MIM-54 34 42 66 41 -15 ３ MIM-64 57 19 54 48 61 ４ MIM-71 63 40 17 36 56 10 MIM-81 48 49 46 14 55 36 52 27 ５ MIM-124 28 54 28 35 65 56 27 ６ MIM-125 44 39 40 56 19 28 30 ７ MIM-139 32 46 34 47 16 ８ MIM-140 59 38 34 55 10 ９ MIM-141 27 50 31 31 32 20 MIM-150 35 23 27 8 11 MIM-169 51 35 -5 28 1 13 MIM-197 -7 1 26 3 30 15 MIM-201 43 28 26 -8 19 ─────────────────────────────────── 接種：５×１０⁶細胞数／マウス、０日目に皮下注射治療：１、４、７、１０及び１３日目に経口投与式（Ｉ）で示されるイソクマリン誘導体及びその薬理学
的に許容しうる塩は、医薬品として一般に用いられる製
剤添加物を用いて、通常の方法により錠剤、カプセル
剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロッ
プ剤等の経口投与剤、あるいは注射剤、坐剤等の製剤に
することができる。

【００２３】製剤添加物としては、経口投与剤及び坐剤
にあっては、賦形剤（白糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、
トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、
結晶セルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）、結
合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、滑
沢剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、コーテ
ィング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖
等）、基剤（ポリエチレングリコール、ハードファット
等）等の製剤用成分が、又、注射剤にあっては水性ある
いは用時溶解性注射剤を構成しうる溶解剤ないし溶解補
助剤（注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコー
ル等）、pH調節剤（無機酸、有機酸又は無機塩基）、安
定剤、等張化剤（塩化ナトリウム、ブドウ糖等）等の製
剤用成分が使用される。

【００２４】本発明のイソクマリン誘導体は、一日量と
して５０〜２０００mg／人の投与量で、投与回数１〜３
回／日で投与しうる。尚、上記の投与条件は、患者の症
状、年齢、性別、癌の種類等により適宜変更しうる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者西田浩史神奈川県横須賀市津久井568 グリーンハイツ11−３−503 (72)発明者岡本六郎神奈川県藤沢市花の木２−18 (72)発明者沢力神奈川県綾瀬市綾西４−６−７ (72)発明者石塚雅章静岡県三島市西若町６番５号 (72)発明者竹内富雄東京都品川区東五反田５−１−11

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式（Ｉ）で示されるイソクマリン誘
導体。【化１】（式中、Ｒ₁およびＲ₂は各々独立に水素原子または低
級アルキル基を表わし；Ｒ₃およびＲ₄は各々独立に置
換または未置換アルキル基、ＯＲ₇、Ｎ₃、Ｘ、Ｎ
Ｈ₂、ＮＨＲ₈、ＮＲ₉Ｒ₁₀またはＳＲ₁₁を表し、ここ
でＲ₇は水素、置換または未置換のアルキル基、置換ま
たは未置換のＣ₁−Ｃ₂₀までのアルカノイル基、置換ま
たは未置換のベンジル基、置換または未置換のカルバモ
イル基、アルキルスルフォニル基、未置換または置換フ
ェニルスルフォニル基を、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀は各々独立に置換または未置換のアル
キル基、置換または未置換のアルカノイル基、アリール
基またはアラルキル基を、またＲ₉、Ｒ₁₀は互いに結合
して酸素、窒素、硫黄原子を１−２個含んでいてもよい
飽和または不飽和環を形成してもよく、Ｒ₁₁は置換または未置換のフェニル、酸素、窒素、硫黄
をふくむ複素環を表し、但し前記の置換基はＮＨ₂、Ｎ
ＨＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲＲ、ＮＯ₂、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
ＣＯＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ（Ｒは低級アルキルを表
す）またはハロゲン原子を表し；Ｒ₅およびＲ₆は水素
原子または一緒になって単結合を表す）