JPH0597857A - ポルフイリン誘導体とその用途 - Google Patents
ポルフイリン誘導体とその用途Info
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- JPH0597857A JPH0597857A JP3323597A JP32359791A JPH0597857A JP H0597857 A JPH0597857 A JP H0597857A JP 3323597 A JP3323597 A JP 3323597A JP 32359791 A JP32359791 A JP 32359791A JP H0597857 A JPH0597857 A JP H0597857A
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 本発明は、単一成分性、安定性、水溶性かつ
特定の臓器特に癌への親和性に優れ、正常組織からの排
出速度が速く光毒性を低減させることができ、しかもチ
タンサファイアレーザー（６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以
下の波長）の使用が可能であるポルフィリン誘導体を合
成・探索し、光物理化学的診断治療（ＰＤＴ）に適した
光増感剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、アルコキシポルフィリンアミノ酸
誘導体およびそれらの金属錯体、ならびに血液由来のプ
ロトポルフィリンより合成誘導体化したアルデヒド基担
持クロリン類に付加あるいは縮合させて得られたポルフ
ィリン誘導体で構成される。
特定の臓器特に癌への親和性に優れ、正常組織からの排
出速度が速く光毒性を低減させることができ、しかもチ
タンサファイアレーザー（６７０ｎｍ以上６００ｎｍ以
下の波長）の使用が可能であるポルフィリン誘導体を合
成・探索し、光物理化学的診断治療（ＰＤＴ）に適した
光増感剤を提供することを目的とする。 【構成】 本発明は、アルコキシポルフィリンアミノ酸
誘導体およびそれらの金属錯体、ならびに血液由来のプ
ロトポルフィリンより合成誘導体化したアルデヒド基担
持クロリン類に付加あるいは縮合させて得られたポルフ
ィリン誘導体で構成される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ポルフィリン誘導体と
その用途、特に新規なポルフィリンおよび金属ポルフィ
リン誘導体を有効成分とする光物理化学的診断用および
治療用の増感剤および／または光物理化学による癌の診
断および治療に用いる薬剤に関する。
その用途、特に新規なポルフィリンおよび金属ポルフィ
リン誘導体を有効成分とする光物理化学的診断用および
治療用の増感剤および／または光物理化学による癌の診
断および治療に用いる薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の新しい治療法として光物理化学的診
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
断治療（ＰＤＴ）が行われている。これはある種のポル
フィリン化合物を静脈注射などの方法により投与し、癌
組織に保持させた後、レーザー光を照射して癌組織のみ
を選択的に破壊するというものである。ＰＤＴは、ポル
フィリンの癌組織に保持される時間が正常組織に比べて
長いという性質と光増感作用を持つという２つの性質を
利用している。過去１３年間に世界中で３０００人以上
の人々がＰＤＴによる悪性腫瘍の治療を受けており、癌
治療法の１つとして定着しつつある。ＰＤＴにより良好
な治療成績が報告されている癌種は、網膜癌、皮膚癌、
食道癌、表在性膀胱癌、初期の肺癌など多岐に渡ってい
る。
【０００３】現在ＰＤＴに使用されている薬剤は主とし
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびそのエー
テル体および／またはエステル体の二量体である。ＨＰ
Ｄはヘマトポルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに
０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して得られる混合物で
ある。二量体はＨＰＤの疎水性の高い成分を主として含
んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり活性成分
が不明である。また成分比が一定でないために治療効果
が極めて不安定である。
てヘマトポルフィリン誘導体（ＨＰＤ）およびそのエー
テル体および／またはエステル体の二量体である。ＨＰ
Ｄはヘマトポルフィリンを酢酸中硫酸処理し、さらに
０．１Ｎ水酸化ナトリウムで処理して得られる混合物で
ある。二量体はＨＰＤの疎水性の高い成分を主として含
んでおり、ＨＰＤとともに複雑な混合物であり活性成分
が不明である。また成分比が一定でないために治療効果
が極めて不安定である。
【０００４】一方、ＰＤＴのための新しいポルフィリン
誘導体として、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が４級アン
モニウム塩誘導体であるものが特開平１−２４６２８６
号、昭６３−１４５２８３号、昭６２−２０５０８２号
および昭６２−１６７７８３号に、Ｒ１としてエーテル
結合を持った誘導体であるものが特開昭６２−２４９９
８６号、昭６２−２４６５８０号、昭６２−２４６５７
９号および昭６２−２０５０８１号に、そしてＪ．Ｆ．
Ｅｖｅｎｓｅｎらにより［Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５
５，４８３（１９８７）］に開示されている。また、ク
ロリン誘導体が特開平１−２５０３８１号、昭６３−２
９０８８１号、昭６２−５９８６号、昭６２−５９８５
号、昭６２−５９２４号、昭６２−５９１２号、昭５８
−９８１号および昭５７−１８５２２０号に、ポルフィ
リンダイマー誘導体が米国特許４６４９１５１号（１９
８７）、特開昭６２−６３５８６号および昭６０−５０
０１３２号に、ポルフィリン金属錯体が特開平１−２２
１３８２号、昭６３−１０４９８７号および昭５７−３
１６８８号に開示されている。我々も種々検討し、クロ
リン誘導体を特開昭６１−７２７９号および昭６０−９
２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を特開平２−１３
８２８０号、平２−７６８８１号、昭６２−１８２６６
３号、昭６２−１７４０７９号および昭６１−８３１８
５号に、バクテリオクロリン誘導体を特開昭６３−１９
６５８６号に開示してきた。しかしながら、ＰＤＴ用の
増感剤として用いるには上記化合物では合成、安定性、
水溶性の面において実用化が困難であった。
誘導体として、Ｒ１が低級アルキル基、Ｒ２が４級アン
モニウム塩誘導体であるものが特開平１−２４６２８６
号、昭６３−１４５２８３号、昭６２−２０５０８２号
および昭６２−１６７７８３号に、Ｒ１としてエーテル
結合を持った誘導体であるものが特開昭６２−２４９９
８６号、昭６２−２４６５８０号、昭６２−２４６５７
９号および昭６２−２０５０８１号に、そしてＪ．Ｆ．
Ｅｖｅｎｓｅｎらにより［Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５
５，４８３（１９８７）］に開示されている。また、ク
ロリン誘導体が特開平１−２５０３８１号、昭６３−２
９０８８１号、昭６２−５９８６号、昭６２−５９８５
号、昭６２−５９２４号、昭６２−５９１２号、昭５８
−９８１号および昭５７−１８５２２０号に、ポルフィ
リンダイマー誘導体が米国特許４６４９１５１号（１９
８７）、特開昭６２−６３５８６号および昭６０−５０
０１３２号に、ポルフィリン金属錯体が特開平１−２２
１３８２号、昭６３−１０４９８７号および昭５７−３
１６８８号に開示されている。我々も種々検討し、クロ
リン誘導体を特開昭６１−７２７９号および昭６０−９
２２８７号に、ポルフィリン金属錯体を特開平２−１３
８２８０号、平２−７６８８１号、昭６２−１８２６６
３号、昭６２−１７４０７９号および昭６１−８３１８
５号に、バクテリオクロリン誘導体を特開昭６３−１９
６５８６号に開示してきた。しかしながら、ＰＤＴ用の
増感剤として用いるには上記化合物では合成、安定性、
水溶性の面において実用化が困難であった。
【０００５】またＰＤＴに使われるレーザー光の組織透
過性の問題もある。ＨＰＤやその二量体は最大吸収波長
が６３０ｎｍであり、モル吸光係数も３０００と低い。
６３０ｎｍの光では組織透過性が悪く、ＰＤＴの治療効
果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定されてしまっている。
過性の問題もある。ＨＰＤやその二量体は最大吸収波長
が６３０ｎｍであり、モル吸光係数も３０００と低い。
６３０ｎｍの光では組織透過性が悪く、ＰＤＴの治療効
果が５〜１０ｍｍの表層癌に限定されてしまっている。
【０００６】一方レーザー装置の方にも問題がある。現
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。最近注目を集めているチタ
ンサファイアレーザーを用いれば運用がかなり簡単にな
る。しかしこのレーザーを用いると６７０ｎｍ以上６０
０ｎｍ以下の吸収波長に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収
波長を持つＨＰＤやその二量体に適用できない。
在最もよく使用されている色素レーザーは安定性が悪
く、運用上取扱いが難しい。最近注目を集めているチタ
ンサファイアレーザーを用いれば運用がかなり簡単にな
る。しかしこのレーザーを用いると６７０ｎｍ以上６０
０ｎｍ以下の吸収波長に限られ、６３０ｎｍ付近の吸収
波長を持つＨＰＤやその二量体に適用できない。
【０００７】更に薬剤の副作用として一時的な光過敏症
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびその二量体は正常組織からの排出速度
が遅いので長いときには６週間以上も光過敏症が残るこ
ともある。現在使用されている薬剤はこうした多くの問
題点を抱えておりＨＰＤおよびその二量体に代わる新し
い薬剤の開発が強く望まれている。そこで上記薬剤が持
つ欠点を克服するものとして単一化合物でありかつより
長波長領域（６５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物
が第２世代の薬物として提案されている。現在フタロシ
アニンなどのアザポルフィリン類、クロリン・バクテリ
オクロリンなどのポルフィリン類、テキサフィリンなど
の環拡張型ポルフィリン類などさまざまな化合物がＨＰ
Ｄやその二量体に代わる薬剤として研究されている。
を引き起こすことが知られている。このため薬剤投与
後、皮膚などの正常組織が光増感作用で破壊されないよ
うに患者を長期間暗所に閉じ込めておかなければならな
い。ＨＰＤおよびその二量体は正常組織からの排出速度
が遅いので長いときには６週間以上も光過敏症が残るこ
ともある。現在使用されている薬剤はこうした多くの問
題点を抱えておりＨＰＤおよびその二量体に代わる新し
い薬剤の開発が強く望まれている。そこで上記薬剤が持
つ欠点を克服するものとして単一化合物でありかつより
長波長領域（６５０〜８００ｎｍ）に吸収を持つ化合物
が第２世代の薬物として提案されている。現在フタロシ
アニンなどのアザポルフィリン類、クロリン・バクテリ
オクロリンなどのポルフィリン類、テキサフィリンなど
の環拡張型ポルフィリン類などさまざまな化合物がＨＰ
Ｄやその二量体に代わる薬剤として研究されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、単一成
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）の使用が可能である
ポルフィリン誘導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤
を提供することを目的として、種々の研究を重ねた。
分であり安定かつ癌組織に対する良好な集積性を維持し
たまま、正常組織からは排出速度が速く光毒性を低減さ
せ、しかもできうればチタンサファイアレーザー（６７
０ｎｍ以上６００ｎｍ以下の波長）の使用が可能である
ポルフィリン誘導体を探索し、ＰＤＴに適した光増感剤
を提供することを目的として、種々の研究を重ねた。
【０００９】
【問題を解決するための手段】その結果、前願誘導体
［特開平２−１３８２８０号、米国出願３７５４８２号
（１９８９）、欧州出願８９１１２９５５．３号（１９
８９）］の中で多官能性基を有する特定の側鎖を結合さ
せたある種の金属ポルフィリン誘導体、およびポルフィ
リン誘導体ならびに血液由来のプロトポルフィリンより
合成誘導体化したクロリン類にある種のアルコキシル基
あるいは種々の官能基を持つ基、アミノ酸残基を有する
特定の側鎖を結合させると、単一成分で、癌組織に対し
て優れた集積性と正常組織より良好な排出性を、しかも
金属ポルフィリン誘導体については６００ｎｍ以下、合
成クロリン化誘導体については６７０ｎｍ以上の吸収波
長を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果を有することを見出し
た。
［特開平２−１３８２８０号、米国出願３７５４８２号
（１９８９）、欧州出願８９１１２９５５．３号（１９
８９）］の中で多官能性基を有する特定の側鎖を結合さ
せたある種の金属ポルフィリン誘導体、およびポルフィ
リン誘導体ならびに血液由来のプロトポルフィリンより
合成誘導体化したクロリン類にある種のアルコキシル基
あるいは種々の官能基を持つ基、アミノ酸残基を有する
特定の側鎖を結合させると、単一成分で、癌組織に対し
て優れた集積性と正常組織より良好な排出性を、しかも
金属ポルフィリン誘導体については６００ｎｍ以下、合
成クロリン化誘導体については６７０ｎｍ以上の吸収波
長を持ち、かつ良好なＰＤＴ効果を有することを見出し
た。
【００１０】また本発明者らは本研究開発途中で、ポル
フィリンとアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトルを分析したところ、スペクトルの動向が特定臓器
特に癌への親和性と一定の法則があることを見出した。
フィリンとアルブミンの混液の紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトルを分析したところ、スペクトルの動向が特定臓器
特に癌への親和性と一定の法則があることを見出した。
【００１１】本発明は上記の知見に基づいて完成された
ものであって、その要旨は 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、 Ｒ２はアミノ酸
から水素を除いた残基、Ｒはアルキル、 Ｍは２Ｈ、Ｇ
ａ、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｉｎ、Ｓｎ）で示されるポルフィリン
化合物またはそれらの金属錯体。 一般式 （ＩＩ） 化２ （式中、Ｒ３はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、 Ｒ４はＣＨ＝
Ｘ、Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）２、ＣＨ（ＯＲ）２または化５、 ＸはＯ、Ｃ（Ｃ
Ｎ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、 ＷはＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ３またはＮＨ−Ｅ、 ＥはＨ、アルキル、ＣＯＣ５
Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯ
ＣＨ２ＮＣｌ（ＣＨ３）２またはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、
ＹはＨまたはアルキル、ＺはＮＯ２またはＣＯＦ、あ
るいは化６で示す環状構造、 Ｆはメチル、フェニル、
アミノフェニルまたはヨノンの残基、 Ｒ２はＯＨ、ア
ミノ糖またはアミノ酸から水素を除いた残基、 Ｒはア
ルキル）で示されるポルフィリン化合物に存する。（但
し、式中、４つのテトラピロール環のうちＡ及びＢ環の
側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった位置異性体も含
む。）
ものであって、その要旨は 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、 Ｒ２はアミノ酸
から水素を除いた残基、Ｒはアルキル、 Ｍは２Ｈ、Ｇ
ａ、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｉｎ、Ｓｎ）で示されるポルフィリン
化合物またはそれらの金属錯体。 一般式 （ＩＩ） 化２ （式中、Ｒ３はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、 Ｒ４はＣＨ＝
Ｘ、Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）２、ＣＨ（ＯＲ）２または化５、 ＸはＯ、Ｃ（Ｃ
Ｎ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、 ＷはＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ３またはＮＨ−Ｅ、 ＥはＨ、アルキル、ＣＯＣ５
Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯ
ＣＨ２ＮＣｌ（ＣＨ３）２またはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、
ＹはＨまたはアルキル、ＺはＮＯ２またはＣＯＦ、あ
るいは化６で示す環状構造、 Ｆはメチル、フェニル、
アミノフェニルまたはヨノンの残基、 Ｒ２はＯＨ、ア
ミノ糖またはアミノ酸から水素を除いた残基、 Ｒはア
ルキル）で示されるポルフィリン化合物に存する。（但
し、式中、４つのテトラピロール環のうちＡ及びＢ環の
側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった位置異性体も含
む。）
【００１２】
【化５】
【００１３】
【化６】
【００１４】上記各記号の意味に関して使用された「ア
ルキル」なる語は炭素数２０以下、好ましくは炭素数１
〜１８のアルキル（例えばメチル、エチル、ヘキシル、
オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシ
ル、オクタデシル等）を意味する。「アミノ酸」なる語
は必須アミノ酸を意味する。
ルキル」なる語は炭素数２０以下、好ましくは炭素数１
〜１８のアルキル（例えばメチル、エチル、ヘキシル、
オクチル、デシル、ウンデシル、ドデシル、テトラデシ
ル、オクタデシル等）を意味する。「アミノ酸」なる語
は必須アミノ酸を意味する。
【００１５】本発明のポルフィリン化合物は、自体常套
によって製造することができる。一般式（Ｉ）に対応す
るポルフィリン化合物にあっては、Ｒ１を有するものを
構成し（工程ａ）、ついでそのまま次の工程ｃに進むか
またはこれに金属を導入し（工程ｂ）、得られたポルフ
ィリン化合物およびそれらの金属錯体のＲ２にアミノ酸
の残基を結合せしめる（工程ｃ）。また必ずしも工程
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）と順次反応せしめる必要もな
く、例えば工程（ｂ）、（ａ）、（ｃ）または工程
（ａ）、（ｃ）、（ｂ）のように工程順が代わっても良
い。
によって製造することができる。一般式（Ｉ）に対応す
るポルフィリン化合物にあっては、Ｒ１を有するものを
構成し（工程ａ）、ついでそのまま次の工程ｃに進むか
またはこれに金属を導入し（工程ｂ）、得られたポルフ
ィリン化合物およびそれらの金属錯体のＲ２にアミノ酸
の残基を結合せしめる（工程ｃ）。また必ずしも工程
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）と順次反応せしめる必要もな
く、例えば工程（ｂ）、（ａ）、（ｃ）または工程
（ａ）、（ｃ）、（ｂ）のように工程順が代わっても良
い。
【００１６】一方、一般式（ＩＩ）に対応するポルフィ
リン化合物にあっては、まずＲ２を有するものを構成し
（工程ｄ）、ついでこれをＲ４特にアルデヒド基を有す
る化合物に誘導体化し（工程ｅ）、得られたクロリン誘
導体に種々の化合物を付加または縮合させ（工程ｆ）、
そして必要あらばアミノ糖やアミノ酸の残基を結合せし
める（工程ｃ）。
リン化合物にあっては、まずＲ２を有するものを構成し
（工程ｄ）、ついでこれをＲ４特にアルデヒド基を有す
る化合物に誘導体化し（工程ｅ）、得られたクロリン誘
導体に種々の化合物を付加または縮合させ（工程ｆ）、
そして必要あらばアミノ糖やアミノ酸の残基を結合せし
める（工程ｃ）。
【００１７】構成工程（ａ、ｂ、ｄおよびｅ）はＪ．
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された常套の方法に
よってこれを行うことができる。
Ｅ．Ｆａｌｋ著［Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ ａｎｄ Ｍｅ
ｔａｌｌｏｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
発行、１９７５年）およびＤ．Ｄｏｌｐｈｉｎ著［Ｔｈ
ｅ Ｐｏｒｐｈｙｒｉｎｓ］（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒ
ｅｓｓ発行、１９７８年）等に記載された常套の方法に
よってこれを行うことができる。
【００１８】例えば（Ｉ）に対応するＲ１を有するポル
フィリン化合物およびそれらの金属錯体であるものは、
特開昭６１−７２７９号、特開昭６１−８３１８５号、
特許公報昭６３−１３９９７号、特開平２−７６８８１
号、特開平２−１３８２８０号および特願平２−１６８
４９９０号に記載された方法に従ってこれを調製すれば
良い。すなわち工程（ａ）についてはポルフィリン化合
物（Ｉ）のＲ１側鎖にＲを導入すればよく、あらかじめ
（Ｉ）のＢｒ誘導体を調製し、これとアルコール類の水
酸基との間で反応を進行させるか、またはルイス酸を用
いて反応させることが好ましいが、これにとらわれるこ
とはない。工程（ｂ）については通常、金属の塩化物、
酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩等を使用してこれを行う。金属
の種類としては、燐光寿命をのばす効果があるＧａ、Ｚ
ｎ、Ｐｄ、Ｉｎ、Ｓｎなどがあげられる。またこの金属
導入工程（ｂ）は（ａ）工程の前後を問わず、必要に応
じ調製して良い。例えば、先ず金属導入工程（ｂ）を行
い、ついで金属ポルフィリン化合物のＢｒ誘導体を調製
しこれとアルコール類との間で反応させるか、またはル
イス酸を用いてアルコール類との反応（工程ａ）を進行
させても何ら問題はない。人為的に合成する代わりに、
植物や動物のような天然資源からこれを採取してもよ
い。
フィリン化合物およびそれらの金属錯体であるものは、
特開昭６１−７２７９号、特開昭６１−８３１８５号、
特許公報昭６３−１３９９７号、特開平２−７６８８１
号、特開平２−１３８２８０号および特願平２−１６８
４９９０号に記載された方法に従ってこれを調製すれば
良い。すなわち工程（ａ）についてはポルフィリン化合
物（Ｉ）のＲ１側鎖にＲを導入すればよく、あらかじめ
（Ｉ）のＢｒ誘導体を調製し、これとアルコール類の水
酸基との間で反応を進行させるか、またはルイス酸を用
いて反応させることが好ましいが、これにとらわれるこ
とはない。工程（ｂ）については通常、金属の塩化物、
酢酸塩、硫酸塩、硝酸塩等を使用してこれを行う。金属
の種類としては、燐光寿命をのばす効果があるＧａ、Ｚ
ｎ、Ｐｄ、Ｉｎ、Ｓｎなどがあげられる。またこの金属
導入工程（ｂ）は（ａ）工程の前後を問わず、必要に応
じ調製して良い。例えば、先ず金属導入工程（ｂ）を行
い、ついで金属ポルフィリン化合物のＢｒ誘導体を調製
しこれとアルコール類との間で反応させるか、またはル
イス酸を用いてアルコール類との反応（工程ａ）を進行
させても何ら問題はない。人為的に合成する代わりに、
植物や動物のような天然資源からこれを採取してもよ
い。
【００１９】以上のようにして構成したポルフィリン化
合物およびその金属錯体を次にアミノ酸の残基の結合工
程（ｃ）に付す。すなわち、Ｒ２が水酸基であるポルフ
ィリン化合物またはその金属錯体（Ｉ）にアミノ酸を反
応させて、Ｒ２がアミノ酸担持ポルフィリン化合物また
はその金属錯体（Ｉ）を製造する。このものは泉屋ら著
［ペプチド合成の基礎と実験］（丸善発行、１９８５
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができ、特開昭６４−６１４８１号、特開平２−７６８
８１号、特開平２−１３８２８０号および特願平２−１
６８４９９号に記載された方法に従ってこれを調製すれ
ばよい。人為的に合成する代わりに、植物や動物のよう
な天然資源からこれを採取してもよい。
合物およびその金属錯体を次にアミノ酸の残基の結合工
程（ｃ）に付す。すなわち、Ｒ２が水酸基であるポルフ
ィリン化合物またはその金属錯体（Ｉ）にアミノ酸を反
応させて、Ｒ２がアミノ酸担持ポルフィリン化合物また
はその金属錯体（Ｉ）を製造する。このものは泉屋ら著
［ペプチド合成の基礎と実験］（丸善発行、１９８５
年）等に記載された常套の方法によってこれを行うこと
ができ、特開昭６４−６１４８１号、特開平２−７６８
８１号、特開平２−１３８２８０号および特願平２−１
６８４９９号に記載された方法に従ってこれを調製すれ
ばよい。人為的に合成する代わりに、植物や動物のよう
な天然資源からこれを採取してもよい。
【００２０】この場合、要はポルフィリン化合物の側鎖
にアミノ酸の残基を導入すればよいから、（Ｉ）のＲ２
側鎖のカルボキシル基とアミノ酸のアミノ基との間で反
応を進行させることが好ましく、このため前者のカルボ
キシル基および／または後者のアミノ基を常套の反応性
基に変換したり、両者に存在する反応に関与することが
好ましくない官能基を適宜に保護することが考慮されて
よい。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や脱酸剤のよう
な反応促進剤や縮合剤の使用も考慮されてよい。
にアミノ酸の残基を導入すればよいから、（Ｉ）のＲ２
側鎖のカルボキシル基とアミノ酸のアミノ基との間で反
応を進行させることが好ましく、このため前者のカルボ
キシル基および／または後者のアミノ基を常套の反応性
基に変換したり、両者に存在する反応に関与することが
好ましくない官能基を適宜に保護することが考慮されて
よい。なお、いずれの場合も適宜脱水剤や脱酸剤のよう
な反応促進剤や縮合剤の使用も考慮されてよい。
【００２１】以下、代表例を挙げてポルフィリン化合物
およびそれらの金属錯体（Ｉ）の調製を更に具体的に説
明する。例えば、Ｒ２が水酸基を持ったポルフィリン化
合物およびその錯体（特開昭６１−７２７９号、昭６１
−８３１８５号、特許公報昭６３−１３９９７号、特開
平２−７６８８１号、特開平２−１３８２８０号または
特願平２−１６８４９９号）にアミノ酸 メチルエステ
ル等を溶媒中で縮合剤［例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）や水溶性カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）］等を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にアミノ化
合物が結合したポルフィリン化合物またはそれらの金属
錯体（Ｉ）を得る。その具体例としては以下のものを挙
げることができる。
およびそれらの金属錯体（Ｉ）の調製を更に具体的に説
明する。例えば、Ｒ２が水酸基を持ったポルフィリン化
合物およびその錯体（特開昭６１−７２７９号、昭６１
−８３１８５号、特許公報昭６３−１３９９７号、特開
平２−７６８８１号、特開平２−１３８２８０号または
特願平２−１６８４９９号）にアミノ酸 メチルエステ
ル等を溶媒中で縮合剤［例えばジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）や水溶性カルボジイミド（ＷＳ
Ｃ）］等を用いて反応せしめて、Ｒ２の側鎖にアミノ化
合物が結合したポルフィリン化合物またはそれらの金属
錯体（Ｉ）を得る。その具体例としては以下のものを挙
げることができる。
【００２２】（１）２、４−ビス（１−プロポキシエチ
ル）−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ３−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２）２、４−ビス（１−ブトキシエチル）−デューテ
ロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下Ｃ４−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐと言う） （３）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ５−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （４）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ６−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （５）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ８−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （６）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−デュ
ーテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ１０−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （７）２、４−ビス（１−ブトキシエチル）−Ｇａ−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ４−Ｇ
ａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （８）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジセリン （以下Ｃ５−
Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＳｅｒと言う） （９）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ５−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１０）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１１）２、４−ビス（１−ヘプチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ７−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１２）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジグリシン（以下Ｃ８
−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＧｌｙと言う） （１３）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジセリン（以下Ｃ８−
Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＳｅｒと言う） （１４）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ８−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１５）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジグルタミン酸（以下
Ｃ８−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＧｌｕと言う） （１６）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジチロシン（以下Ｃ８
−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＴｙｒと言う） （１７）２、４−ビス（１−ノニルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ９−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１８）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１９）２、４−ビス（１−ドデシルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ１２−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２０）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｚｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２１）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｐｄ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２２）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｉｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２３）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｓｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｓｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２４）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｚ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２５）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｐ
ｄ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２６）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｉ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２７）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｓ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｓｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う）
ル）−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ３−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２）２、４−ビス（１−ブトキシエチル）−デューテ
ロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下Ｃ４−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐと言う） （３）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ５−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （４）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ６−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （５）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ８−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （６）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−デュ
ーテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ１０−Ｄ
Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （７）２、４−ビス（１−ブトキシエチル）−Ｇａ−デ
ューテロポルフィニルジアスパラギン酸（以下Ｃ４−Ｇ
ａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （８）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジセリン （以下Ｃ５−
Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＳｅｒと言う） （９）２、４−ビス（１−ペンチルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ５−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１０）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１１）２、４−ビス（１−ヘプチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ７−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１２）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジグリシン（以下Ｃ８
−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＧｌｙと言う） （１３）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジセリン（以下Ｃ８−
Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＳｅｒと言う） （１４）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ８−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１５）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジグルタミン酸（以下
Ｃ８−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＧｌｕと言う） （１６）２、４−ビス（１−オクチルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジチロシン（以下Ｃ８
−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＴｙｒと言う） （１７）２、４−ビス（１−ノニルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ９−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１８）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｇ
ａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （１９）２、４−ビス（１−ドデシルオキシエチル）−
Ｇａ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ１２−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２０）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｚｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２１）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｐｄ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２２）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｉｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２３）２、４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−
Ｓｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以
下Ｃ６−Ｓｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２４）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｚ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２５）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｐ
ｄ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２６）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｉ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う） （２７）２、４−ビス（１−デシルオキシエチル）−Ｓ
ｎ−デューテロポルフィニル ジアスパラギン酸（以下
Ｃ１０−Ｓｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐと言う）
【００２３】一方、（ＩＩ）に対応するＲ３のＲを有す
るポルフィリン化合物であるものは、前述のａ工程に記
載された方法に従ってこれを調製すれば良い。またＲ３
のアルデヒド基以下に記載の化合物については、プロト
ポルフィリン ジメチルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと言
う）を光化学反応処理して１−ヒドロキシ−２−ホルミ
ルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチルエステル
（以下フォトプロトポルフィリン ジメチルエステルと
言う）を調製し（工程ｅ）、次いでこれを還元後、過ヨ
ウ素酸等の酸化剤で２−ホルミル−４−ビニル−デュー
テロポルフィリンジメチルエステル（以下スピログラフ
ィスポルフィリン ジメチルエステルと言う）とする
（工程ｄ）。（ただし、４つのテトラピロール環のうち
ＡおよびＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった４
−ホルミル−２−ビニル体も含む。）クロリン化工程
（ｅ）については光化学反応を利用するのが好ましく、
Ｒ４がアルデヒド基を有するクロリン化合物（フォトプ
ロトポルフィリン）を得る。人為的に合成する代わり
に、植物や動物のような天然資源からこれを採取しても
よい。
るポルフィリン化合物であるものは、前述のａ工程に記
載された方法に従ってこれを調製すれば良い。またＲ３
のアルデヒド基以下に記載の化合物については、プロト
ポルフィリン ジメチルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと言
う）を光化学反応処理して１−ヒドロキシ−２−ホルミ
ルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチルエステル
（以下フォトプロトポルフィリン ジメチルエステルと
言う）を調製し（工程ｅ）、次いでこれを還元後、過ヨ
ウ素酸等の酸化剤で２−ホルミル−４−ビニル−デュー
テロポルフィリンジメチルエステル（以下スピログラフ
ィスポルフィリン ジメチルエステルと言う）とする
（工程ｄ）。（ただし、４つのテトラピロール環のうち
ＡおよびＢ環の側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった４
−ホルミル−２−ビニル体も含む。）クロリン化工程
（ｅ）については光化学反応を利用するのが好ましく、
Ｒ４がアルデヒド基を有するクロリン化合物（フォトプ
ロトポルフィリン）を得る。人為的に合成する代わり
に、植物や動物のような天然資源からこれを採取しても
よい。
【００２４】次に、以上のようにして構成したクロリン
化合物を付加および／または縮合工程（ｆ）に付す。す
なわちＲ４がアルデヒド基であるポルフィリン化合物
（ＩＩ）に、亜硫酸水素ナトリウム、メルカプタール、
アルコール等を反応させて付加体ポルフィリン化合物
を、またヒドロキシルアミン、ヒドラジン、マロン酸誘
導体等を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製造す
る。このものは一般有機化学実験書中［アルコール、ヒ
ドロキシルアミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アミ
ノチオフェノール、マロン酸エステル等とアルデヒド化
合物との付加または縮合反応］に記載された常套の方法
によってこれを行うことができる。なお、いずれの場合
も適宜脱水剤や脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使
用も考慮されてよい。
化合物を付加および／または縮合工程（ｆ）に付す。す
なわちＲ４がアルデヒド基であるポルフィリン化合物
（ＩＩ）に、亜硫酸水素ナトリウム、メルカプタール、
アルコール等を反応させて付加体ポルフィリン化合物
を、またヒドロキシルアミン、ヒドラジン、マロン酸誘
導体等を反応させて縮合体ポルフィリン化合物を製造す
る。このものは一般有機化学実験書中［アルコール、ヒ
ドロキシルアミン、ヒドラゾン、セミカルバゾン、アミ
ノチオフェノール、マロン酸エステル等とアルデヒド化
合物との付加または縮合反応］に記載された常套の方法
によってこれを行うことができる。なお、いずれの場合
も適宜脱水剤や脱酸剤のような反応促進剤や縮合剤の使
用も考慮されてよい。
【００２５】以下、代表例を挙げてポルフィリン化合物
（ＩＩ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＲ４が
アルデヒド基を持ったクロリン化合物（フォトプロトポ
ルフィリン誘導体）に亜硫酸水素ナトリウム等を溶媒中
で反応せしめ、亜硫酸水素ナトリウムが付加したポルフ
ィリン化合物（ＩＩ）を得る。一方、フォトプロトポル
フィリン誘導体にアミノ基を持つ化合物（例えばヒドロ
キシルアミン、ヒドラジン誘導体、セミカルバジド、ア
ミノチオフェノール等）や活性水素基を持つ化合物（例
えばマロンニトリル、バルビツール酸、アセトン、アセ
トフェノン、アミノアセトフェノン、ヨノン等）を溶媒
中で縮合剤（例えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカ
リ等）を用いて反応せしめて、Ｒ４の側鎖にこれらの化
合物が縮合したポルフィリン化合物（ＩＩ）を得る。そ
の具体例としては以下のものを挙げることができる。
（ＩＩ）の調製を更に具体的に説明する。例えばＲ４が
アルデヒド基を持ったクロリン化合物（フォトプロトポ
ルフィリン誘導体）に亜硫酸水素ナトリウム等を溶媒中
で反応せしめ、亜硫酸水素ナトリウムが付加したポルフ
ィリン化合物（ＩＩ）を得る。一方、フォトプロトポル
フィリン誘導体にアミノ基を持つ化合物（例えばヒドロ
キシルアミン、ヒドラジン誘導体、セミカルバジド、ア
ミノチオフェノール等）や活性水素基を持つ化合物（例
えばマロンニトリル、バルビツール酸、アセトン、アセ
トフェノン、アミノアセトフェノン、ヨノン等）を溶媒
中で縮合剤（例えばピリジン、ピペリジン、酸、アルカ
リ等）を用いて反応せしめて、Ｒ４の側鎖にこれらの化
合物が縮合したポルフィリン化合物（ＩＩ）を得る。そ
の具体例としては以下のものを挙げることができる。
【００２６】（２８）２−ビニル−３−ヒドロキシ−４
−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチル
エステル（フォトプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル）亜硫酸水素ナトリウム付加物（以下ＮａＨＳＯ３−
Ｐ−Ｍｅと言う） （２９）フォトプロトポルフィリン ジメチルエステル
酢酸メルカプタール（以下ＨＯＡｃＳ−Ｐ−Ｍｅと言
う） （３０）フォトプロトポルフィリン ジエチルアセター
ル（以下ＥｔＯ−Ｐと言う） （３１）２−（１−ヘキシルオキシエチル）−３−ヒド
ロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ６−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ６−Ｐと
言う） （３２）Ｃ６−フォトプロトポルフィリン ジアスパラ
ギン酸（以下Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３３）２−（１−デシルオキシエチル）−３−ヒドロ
キシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ１０−
Ｐと言う） （３４）Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン ジアスパ
ラギン酸（以下Ｃ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３５）フォトプロトポルフィリン オキシム（以下Ｎ
ＯＨ−Ｐと言う） （３６）２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ホルミル
エチリデン−プロトポルフィリン（スピログラフィスフ
ォトプロトポルフィリン）（以下ＳＰと言う） （３７）フォトプロトポルフィリン 塩化トリメチルア
セトヒドラゾン（以下Ｇ’ＴＨＺ−Ｐと言う） （３８）フォトプロトポルフィリン ヒドロオキサム酸
（以下Ｎ２ＯＨ−Ｐと言う （３９）スピログラフィスフォトプロトポルフィリン
ジオキシム（以下２ＮＯＨ−ＳＰと言う） （４０）フォトプロトポルフィリン 酢酸オキシム（以
下ＮＯＡｃ−Ｐと言う） （４１）フォトプロトポルフィリン ｔ−ブチルヒドラ
ゾン（以下ｔＢｕＨＺ−Ｐと言う） （４２）フォトプロトポルフィリン グアニルヒドラゾ
ン（以下ＧＨＺ−Ｐと言う） （４３）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン（以下ＮＨＺ−Ｐと言う） （４４）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン ジアスパラギン酸（以下ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （４５）フォトプロトポルフィリン 炭酸ヒドラゾン
（以下ＣＨＺ−Ｐと言う） （４６）フォトプロトポルフィリデン バルビツール酸
（以下ＢＡ−Ｐと言う） （４７）フォトプロトポルフィリン セミカルバゾン
（以下ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐと言う） （４８）フォトプロトポルフィリン チオセミカルバゾ
ン（以下ＮＨ２ＣＳＮＨＮ−Ｐと言う） （４９）フォトプロトポルフィリン ベンゾチアゾール
（以下ＢＴ−Ｐと言う） （５０）フォトプロトポルフィリン マロンニトリル
（以下ＭＣＮ−Ｐと言う） （５１）フォトプロトポルフィリデン ニトロメチレン
（以下ＮＯ２−Ｐと言う） （５２）フォトプロトポルフィリデン ニトロエチレン
（以下ＭｅＮＯ２−Ｐと言う） （５３）フォトプロトポルフィリデン ニトロプロピレ
ン（以下ＥｔＮＯ２−Ｐと言う） （５４）フォトプロトポルフィリデン アセトン（以下
Ｍｅ２ＣＯ−Ｐと言う） （５５）フォトプロトポルフィリデン アセトン ジア
スパラギン酸（以下Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （５６）フォトプロトポルフィリデン ヨノン ジアス
パラギン酸（以下Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （５７）フォトプロトポルフィリデン ヨノンオキシム
ジアスパラギン酸（以下ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐと言う） （５８）フォトプロトポルフィリデン アセトフェノン
（以下ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （５９）フォトプロトポルフィリデン アミノアセトフ
ェノン（以下ＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （６０）フォトプロトポルフィリニルオキシム アミノ
グルコース（以下ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕと言う）
−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン ジメチル
エステル（フォトプロトポルフィリン ジメチルエステ
ル）亜硫酸水素ナトリウム付加物（以下ＮａＨＳＯ３−
Ｐ−Ｍｅと言う） （２９）フォトプロトポルフィリン ジメチルエステル
酢酸メルカプタール（以下ＨＯＡｃＳ−Ｐ−Ｍｅと言
う） （３０）フォトプロトポルフィリン ジエチルアセター
ル（以下ＥｔＯ−Ｐと言う） （３１）２−（１−ヘキシルオキシエチル）−３−ヒド
ロキシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ６−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ６−Ｐと
言う） （３２）Ｃ６−フォトプロトポルフィリン ジアスパラ
ギン酸（以下Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３３）２−（１−デシルオキシエチル）−３−ヒドロ
キシ−４−ホルミルエチリデン−プロトポルフィリン
（Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン）（以下Ｃ１０−
Ｐと言う） （３４）Ｃ１０−フォトプロトポルフィリン ジアスパ
ラギン酸（以下Ｃ１０−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （３５）フォトプロトポルフィリン オキシム（以下Ｎ
ＯＨ−Ｐと言う） （３６）２−ホルミル−３−ヒドロキシ−４−ホルミル
エチリデン−プロトポルフィリン（スピログラフィスフ
ォトプロトポルフィリン）（以下ＳＰと言う） （３７）フォトプロトポルフィリン 塩化トリメチルア
セトヒドラゾン（以下Ｇ’ＴＨＺ−Ｐと言う） （３８）フォトプロトポルフィリン ヒドロオキサム酸
（以下Ｎ２ＯＨ−Ｐと言う （３９）スピログラフィスフォトプロトポルフィリン
ジオキシム（以下２ＮＯＨ−ＳＰと言う） （４０）フォトプロトポルフィリン 酢酸オキシム（以
下ＮＯＡｃ−Ｐと言う） （４１）フォトプロトポルフィリン ｔ−ブチルヒドラ
ゾン（以下ｔＢｕＨＺ−Ｐと言う） （４２）フォトプロトポルフィリン グアニルヒドラゾ
ン（以下ＧＨＺ−Ｐと言う） （４３）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン（以下ＮＨＺ−Ｐと言う） （４４）フォトプロトポルフィリン ニコチン酸ヒドラ
ゾン ジアスパラギン酸（以下ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
と言う） （４５）フォトプロトポルフィリン 炭酸ヒドラゾン
（以下ＣＨＺ−Ｐと言う） （４６）フォトプロトポルフィリデン バルビツール酸
（以下ＢＡ−Ｐと言う） （４７）フォトプロトポルフィリン セミカルバゾン
（以下ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐと言う） （４８）フォトプロトポルフィリン チオセミカルバゾ
ン（以下ＮＨ２ＣＳＮＨＮ−Ｐと言う） （４９）フォトプロトポルフィリン ベンゾチアゾール
（以下ＢＴ−Ｐと言う） （５０）フォトプロトポルフィリン マロンニトリル
（以下ＭＣＮ−Ｐと言う） （５１）フォトプロトポルフィリデン ニトロメチレン
（以下ＮＯ２−Ｐと言う） （５２）フォトプロトポルフィリデン ニトロエチレン
（以下ＭｅＮＯ２−Ｐと言う） （５３）フォトプロトポルフィリデン ニトロプロピレ
ン（以下ＥｔＮＯ２−Ｐと言う） （５４）フォトプロトポルフィリデン アセトン（以下
Ｍｅ２ＣＯ−Ｐと言う） （５５）フォトプロトポルフィリデン アセトン ジア
スパラギン酸（以下Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言
う） （５６）フォトプロトポルフィリデン ヨノン ジアス
パラギン酸（以下Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐと言う） （５７）フォトプロトポルフィリデン ヨノンオキシム
ジアスパラギン酸（以下ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓ
ｐと言う） （５８）フォトプロトポルフィリデン アセトフェノン
（以下ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （５９）フォトプロトポルフィリデン アミノアセトフ
ェノン（以下ＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐと言う） （６０）フォトプロトポルフィリニルオキシム アミノ
グルコース（以下ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕと言う）
【００２７】本発明によるポルフィリン誘導体の医薬品
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
製剤の製造は自体公知法により行われ、本発明による誘
導体を適当な緩衝液で溶解するだけでよい。好適な添加
物として例えば医薬的に認容できる溶解補助剤（例えば
有機溶媒）、ｐＨ調製剤（例えば酸、塩基、緩衝液）、
安定剤（例えばアスコルビン酸）、賦形剤（例えばグル
コース）、等張化剤（例えば塩化ナトリウム）などが配
合されても良い。
【００２８】本発明による薬剤はＰＤＴ用薬剤としての
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、光殺
細胞効果、吸収波長、水溶性、純度などを充分満足して
いるものである。本発明による薬剤の良好な水溶性は、
高濃度溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に
本発明による薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い
安定性を示す。一般に、ＰＤＴ用薬剤として適用するた
めには本発明の薬剤を１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で
投与するのが望ましい。
必要十分な特性すなわち長燐光寿命、アルブミンに対す
る親和性、特定臓器特に癌に対する特異的集積性、光殺
細胞効果、吸収波長、水溶性、純度などを充分満足して
いるものである。本発明による薬剤の良好な水溶性は、
高濃度溶液（５０ｍｇ／ｍｌ）の製造を可能とし、更に
本発明による薬剤は試験管内だけでなく生体内でも高い
安定性を示す。一般に、ＰＤＴ用薬剤として適用するた
めには本発明の薬剤を１ｍｇ〜５ｍｇ／ｋｇ体重の量で
投与するのが望ましい。
【００２９】
【作用】本発明にかかるポルフィリン化合物は、ポルフ
ィリン骨格の側鎖にアルコキシ残基・アミノ酸残基、ま
たはアルデヒド残基およびその付加体・縮合体あるいは
ポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に化学構造上
の特徴を有し、その結果種々の生理学的もしくは薬理学
的特性を発揮する。
ィリン骨格の側鎖にアルコキシ残基・アミノ酸残基、ま
たはアルデヒド残基およびその付加体・縮合体あるいは
ポルフィリン骨格内に金属錯体を有する点に化学構造上
の特徴を有し、その結果種々の生理学的もしくは薬理学
的特性を発揮する。
【００３０】これらポルフィリン誘導体は癌細胞に選択
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である。
的に集積し、かつ癌細胞からの排泄が遅い。なお、正常
な臓器や細胞からは速やかに排泄されるため、それらに
損傷を与えることはない。元来、ポルフィリン誘導体の
殆んどのものは光に対して強い作用を有するが、本発明
に従ってポルフィリン誘導体の側鎖に多官能性化合物残
基を導入することによって正常組織からの排泄性を高め
るとともに、光毒性の発現を極力抑制するようデザイン
した誘導体が可能となった。また、ポルフィリンをクロ
リン誘導体化して波長がレッドシフトすることにより治
療効果の深達度をはかることができた。これらの特性
（癌親和性、光殺細胞効果、吸収波長、水溶性）に基づ
き、本発明のポルフィリン誘導体は特定の臓器、特に癌
や悪性腫瘍に対するＰＤＴ薬剤として有用である。
【００３１】
実施例 １ ポルフィリン化合物（Ｉ）の合成 特開平２−１３８２８０号および特願平２−１６８４９
９号に掲げた方法により合成した。出発原料としてプロ
トポルフィリン ジメチルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと
言う）５ｇを用い、これに１０％臭化水素酸／酢酸３０
ｍｌを加え一昼夜撹拌した。続いて反応溶液を減圧濃縮
し、残渣にアルコール類（例えばヘキシルアルコールＣ
６Ｈ１３ＯＨ）１８ｍｌを加えて、室温下、一昼夜撹拌
反応した。（ポルフィリン誘導体へのアルコール残基の
導入）反応後、残渣を２Ｎ水酸化カリウム／エタノール
溶液６０ｍｌを加えて加水分解を行った。（エステルの
ケン化） １Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ｎ‐ヘキサン−酢酸エチル
ステップワイズ法）にて精製して、２，４−ビス（１−
ヘキシルオキシエチル）−デューテロポルフィリンを得
た。（３．３ｇ） 得られたアルコキシ体全量を常法によりジシクロヘキシ
ルアミン（ＤＣＨＡ）でＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ
塩全量をクロロホルム３０ｍｌおよびアセトニトリル１
５ｍｌを加えて溶解した。次いでアスパラギン酸 ジメ
チルエステル［Ａｓｐ（ＯＭｅ）２］塩酸塩３ｇを加
え、撹拌下にＷＳＣ１．８ｇを徐々に加えて２時間反応
せしめた。反応後、反応液を水洗、分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸
エチル−ｎ‐ヘキサンにて再結晶化を行い、２，４−ビ
ス（１−ヘキシルオキシエチル）−デューテロポルフィ
ニルジアスパラギン酸 テトラメチルエステルを得た。
得られたアミド体全量を常法により、２Ｎ水酸化カリウ
ム／エタノ−ル溶液で加水分解を行い目的物の粗結晶を
得た。次いで、この粗結晶をオクチルシリカゲル
（Ｃ８）中圧高速分取液体クロマトグラフィー［溶離
液；メタノール−水（９：１）］にて精製を行い、２．
４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−デューテロポ
ルフィニル ジアスパラギン酸［Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓ
ｐ（４）］を得た。（３．４３ｇ、全収率４０．６％）
９号に掲げた方法により合成した。出発原料としてプロ
トポルフィリン ジメチルエステル（以下ＰＰ−Ｍｅと
言う）５ｇを用い、これに１０％臭化水素酸／酢酸３０
ｍｌを加え一昼夜撹拌した。続いて反応溶液を減圧濃縮
し、残渣にアルコール類（例えばヘキシルアルコールＣ
６Ｈ１３ＯＨ）１８ｍｌを加えて、室温下、一昼夜撹拌
反応した。（ポルフィリン誘導体へのアルコール残基の
導入）反応後、残渣を２Ｎ水酸化カリウム／エタノール
溶液６０ｍｌを加えて加水分解を行った。（エステルの
ケン化） １Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；ｎ‐ヘキサン−酢酸エチル
ステップワイズ法）にて精製して、２，４−ビス（１−
ヘキシルオキシエチル）−デューテロポルフィリンを得
た。（３．３ｇ） 得られたアルコキシ体全量を常法によりジシクロヘキシ
ルアミン（ＤＣＨＡ）でＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ
塩全量をクロロホルム３０ｍｌおよびアセトニトリル１
５ｍｌを加えて溶解した。次いでアスパラギン酸 ジメ
チルエステル［Ａｓｐ（ＯＭｅ）２］塩酸塩３ｇを加
え、撹拌下にＷＳＣ１．８ｇを徐々に加えて２時間反応
せしめた。反応後、反応液を水洗、分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸
エチル−ｎ‐ヘキサンにて再結晶化を行い、２，４−ビ
ス（１−ヘキシルオキシエチル）−デューテロポルフィ
ニルジアスパラギン酸 テトラメチルエステルを得た。
得られたアミド体全量を常法により、２Ｎ水酸化カリウ
ム／エタノ−ル溶液で加水分解を行い目的物の粗結晶を
得た。次いで、この粗結晶をオクチルシリカゲル
（Ｃ８）中圧高速分取液体クロマトグラフィー［溶離
液；メタノール−水（９：１）］にて精製を行い、２．
４−ビス（１−ヘキシルオキシエチル）−デューテロポ
ルフィニル ジアスパラギン酸［Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓ
ｐ（４）］を得た。（３．４３ｇ、全収率４０．６％）
【００３２】実施例 ２ 金属ポルフィリン化合物（Ｉ）の合成 特開平２−１３８２８０号および特願平２−１６８４９
９号に掲げた方法を改良して合成した。出発原料として
ＰＰ−Ｍｅ３０ｇを用い、ガリウム錯体化後、これに１
０％臭化水素酸／酢酸３００ｍｌを加え一昼夜撹拌し
た。続いて反応溶液を減圧濃縮し、残渣にメタノール２
００ｍｌを加えて、室温下、一昼夜撹拌反応した。（ポ
ルフィリン誘導体へのメトキシ基の導入）水を加えて赤
紫色沈殿物を生成せしめ濾取した。（３０ｇ） 沈殿物にアルコール類（例えばデシルアルコールＣ１０
Ｈ２３ＯＨ）１５０ｍｌを加えて、ルイス酸（例えば塩
化第二スズ）触媒下、加温撹拌反応した。（メトキシポ
ルフィリン誘導体へのアルコール残基の交換反応） 反応後、反応液を抽出減圧濃縮し、残渣を２Ｎ水酸化カ
リウム／エタノール溶液６０ｍｌを加えて加水分解を行
った。（エステルのケン化） １Ｎ塩酸で中和後、一昼夜冷蔵庫で静置すると赤紫色の
沈殿が生成した。沈殿物を濾取し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ｎ‐ヘキサン−酢酸エチル
ステップワイズ法）にて精製して、２，４−ビス（１
−デシルオキシエチル）−デューテロポルフィリンのガ
リウム錯体を得た。（１４．４ｇ） 得られた錯体全量を実施例１と同様にアミド化、加水分
解、精製の操作を行い、２，４−ビス（１−デシルオキ
シエチル）−Ｇａ−デューテロポルフィニルジアスパラ
ギン酸［Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）］を
得た。（１５．７ｇ、全収率２５．５％）
９号に掲げた方法を改良して合成した。出発原料として
ＰＰ−Ｍｅ３０ｇを用い、ガリウム錯体化後、これに１
０％臭化水素酸／酢酸３００ｍｌを加え一昼夜撹拌し
た。続いて反応溶液を減圧濃縮し、残渣にメタノール２
００ｍｌを加えて、室温下、一昼夜撹拌反応した。（ポ
ルフィリン誘導体へのメトキシ基の導入）水を加えて赤
紫色沈殿物を生成せしめ濾取した。（３０ｇ） 沈殿物にアルコール類（例えばデシルアルコールＣ１０
Ｈ２３ＯＨ）１５０ｍｌを加えて、ルイス酸（例えば塩
化第二スズ）触媒下、加温撹拌反応した。（メトキシポ
ルフィリン誘導体へのアルコール残基の交換反応） 反応後、反応液を抽出減圧濃縮し、残渣を２Ｎ水酸化カ
リウム／エタノール溶液６０ｍｌを加えて加水分解を行
った。（エステルのケン化） １Ｎ塩酸で中和後、一昼夜冷蔵庫で静置すると赤紫色の
沈殿が生成した。沈殿物を濾取し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；ｎ‐ヘキサン−酢酸エチル
ステップワイズ法）にて精製して、２，４−ビス（１
−デシルオキシエチル）−デューテロポルフィリンのガ
リウム錯体を得た。（１４．４ｇ） 得られた錯体全量を実施例１と同様にアミド化、加水分
解、精製の操作を行い、２，４−ビス（１−デシルオキ
シエチル）−Ｇａ−デューテロポルフィニルジアスパラ
ギン酸［Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）］を
得た。（１５．７ｇ、全収率２５．５％）
【００３３】実施例 ３ フォトプロトポルフィリンの合成 Ｒ．Ｋ．Ｄｉｎｅｌｌｏらの方法［Ｔｈｅ Ｐｏｒｐｈ
ｙｒｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖｏ
ｌ．１．３０３（１９７８）］に準じて合成した。ＰＰ
−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照射
下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘導
体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ‐ヘ
キサン−クロロホルム）にて精製して、１（３）−ヒド
ロキシ−２（４）−ホルミルエチリデン−プロトポルフ
ィリン ジメチルエステル（フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル、以下Ｐ−Ｍｅと言う）を得た。（５
０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノール混液中
で加水分解して暗緑色結晶のフォトプロトポルフィリン
（以下Ｐと言う）を得た。（４３．０ｇ、全収率４７．
４％）
ｙｒｉｎｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ発行、Ｖｏ
ｌ．１．３０３（１９７８）］に準じて合成した。ＰＰ
−Ｍｅ１００ｇをクロロホルム１０ｌに溶解し、光照射
下一週間反応させた。（ポルフィリンからクロリン誘導
体化）反応後減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ｎ‐ヘ
キサン−クロロホルム）にて精製して、１（３）−ヒド
ロキシ−２（４）−ホルミルエチリデン−プロトポルフ
ィリン ジメチルエステル（フォトプロトポルフィリン
ジメチルエステル、以下Ｐ−Ｍｅと言う）を得た。（５
０．０ｇ）続いて、これをピリジン・メタノール混液中
で加水分解して暗緑色結晶のフォトプロトポルフィリン
（以下Ｐと言う）を得た。（４３．０ｇ、全収率４７．
４％）
【００３４】実施例 ４ 実施例３で得られたＰ−Ｍｅ３００ｍｇをピリジン１５
０ｍｌに溶解し、撹拌下に３０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液３０ｍｌを徐々に加え３時間反応させた。反応液
を２０％クエン酸溶液で中和後、クロロホルムで抽出し
水洗後減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ‐ヘキサンにより結晶化を行い、ＮａＨＳ
Ｏ３−Ｐ−Ｍｅ（２８）を得た。（５０ｍｇ、１４．３
％）
０ｍｌに溶解し、撹拌下に３０％亜硫酸水素ナトリウム
水溶液３０ｍｌを徐々に加え３時間反応させた。反応液
を２０％クエン酸溶液で中和後、クロロホルムで抽出し
水洗後減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢
酸エチル−ｎ‐ヘキサンにより結晶化を行い、ＮａＨＳ
Ｏ３−Ｐ−Ｍｅ（２８）を得た。（５０ｍｇ、１４．３
％）
【００３５】実施例 ５ １０％臭化水素酸／酢酸の代わりに３％のそれを用いる
以外は実施例１と同様に処理し、合成中間体としてヘキ
シルアルコールからは２−（１−ヘキシルオキシエチ
ル）−４−ビニル−デューテロポルフィリンを、デシル
アルコールからは２−（１−デシルオキシエチル）−４
−ビニル−デューテロポルフィリンをそれぞれ４ｇ得
た。得られたモノアルコキシ体全量を実施例３と同様に
して光照射反応を行い後処理し、Ｃ６−Ｐ（３１）およ
びＣ１０−Ｐ（３３）を得た。（０．８８ｇ、２１．０
％および１．１ｇ、６．５％） これら光酸化反応物
［３１（０．８ｇ）、３３（１．０ｇ）］をそれぞれ別
々に実施例１と同様に操作し、アミド化ならびに加水分
解処理し、Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３２）およびＣ１０
−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３４）を別々に得た。（４５０ｍ
ｇ、４２．３％および１６０ｍｇ、１２．３％）
以外は実施例１と同様に処理し、合成中間体としてヘキ
シルアルコールからは２−（１−ヘキシルオキシエチ
ル）−４−ビニル−デューテロポルフィリンを、デシル
アルコールからは２−（１−デシルオキシエチル）−４
−ビニル−デューテロポルフィリンをそれぞれ４ｇ得
た。得られたモノアルコキシ体全量を実施例３と同様に
して光照射反応を行い後処理し、Ｃ６−Ｐ（３１）およ
びＣ１０−Ｐ（３３）を得た。（０．８８ｇ、２１．０
％および１．１ｇ、６．５％） これら光酸化反応物
［３１（０．８ｇ）、３３（１．０ｇ）］をそれぞれ別
々に実施例１と同様に操作し、アミド化ならびに加水分
解処理し、Ｃ６−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３２）およびＣ１０
−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（３４）を別々に得た。（４５０ｍ
ｇ、４２．３％および１６０ｍｇ、１２．３％）
【００３６】実施例 ６ 実施例３で得られたＰ３００ｍｇをピリジン１００ｍｌ
に溶解し、室温撹拌下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸
塩溶液を加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液
にクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減
圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル
−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ（３５）
を得た。（２５０ｍｇ、８１．３％）
に溶解し、室温撹拌下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸
塩溶液を加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液
にクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減
圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル
−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ（３５）
を得た。（２５０ｍｇ、８１．３％）
【００３７】実施例 ７ Ｐ−Ｍｅｌｇをクロロホルム３００ｍｌに溶解し、室温
撹拌下に５％ナトリウムボロハイドライドのメタノール
溶液２０ｍｌを滴下後３０分間反応せしめた。反応後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をジオキサ
ン１００ｍｌに溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水
溶液１０ｍｌおよび３％塩酸４０ｍｌを加え、室温で１
８時間放置した。反応溶液中に再結晶した紫色結晶を濾
取し、水洗乾燥後クロロホルム１２０ｍｌに溶解し、光
照射下４８時間反応させた。反応後減圧濃縮し、残渣を
得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム−アセトン）にて精製し、ＳＰ
ジメチルエステル１５０ｍｇを得た。得られたＳＰジ
メチルエステル全量をピリジン３０ｍｌに溶解し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて加水分解し、
２０％クエン酸水溶液にて中和後クロロホルムを加え、
水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃
縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｓ
Ｐ（３６）を得た。（１２０ｍｇ、１２．５％）
撹拌下に５％ナトリウムボロハイドライドのメタノール
溶液２０ｍｌを滴下後３０分間反応せしめた。反応後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をジオキサ
ン１００ｍｌに溶解し、１０％過ヨウ素酸ナトリウム水
溶液１０ｍｌおよび３％塩酸４０ｍｌを加え、室温で１
８時間放置した。反応溶液中に再結晶した紫色結晶を濾
取し、水洗乾燥後クロロホルム１２０ｍｌに溶解し、光
照射下４８時間反応させた。反応後減圧濃縮し、残渣を
得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶離液；クロロホルム−アセトン）にて精製し、ＳＰ
ジメチルエステル１５０ｍｇを得た。得られたＳＰジ
メチルエステル全量をピリジン３０ｍｌに溶解し、１０
％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えて加水分解し、
２０％クエン酸水溶液にて中和後クロロホルムを加え、
水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃
縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｓ
Ｐ（３６）を得た。（１２０ｍｇ、１２．５％）
【００３８】実施例 ８ Ｐ２００ｍｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、室温撹拌
下にジラード試薬Ｔ４００ｍｇを加えて１時間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｇ’ＴＨＺ−Ｐ（３７）を得
た。（２００ｍｇ、７９．９％）
下にジラード試薬Ｔ４００ｍｇを加えて１時間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｇ’ＴＨＺ−Ｐ（３７）を得
た。（２００ｍｇ、７９．９％）
【００３９】実施例 ９ Ｐ３００ｍｇをメタノールに溶解し、室温撹拌下にベン
ゼンスルホヒドロキサミン酸３００ｍｇと１Ｎ水酸化ナ
トリウム４ｍｌを加えて１８時間反応せしめた。反応
後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて
再沈殿を行い、Ｎ２ＯＨ−Ｐ（３８）を得た。（６０ｍ
ｇ、１９．０％）
ゼンスルホヒドロキサミン酸３００ｍｇと１Ｎ水酸化ナ
トリウム４ｍｌを加えて１８時間反応せしめた。反応
後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて
再沈殿を行い、Ｎ２ＯＨ−Ｐ（３８）を得た。（６０ｍ
ｇ、１９．０％）
【００４０】実施例 １０ 実施例７の中間体として得られるＳＰ ジメチルエステ
ル５００ｍｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、室温撹拌
下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸塩水溶液１０ｍｌを
加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液に２０％
クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−ＳＰ ジ
メチルエステル４５０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｓ
Ｐ ジメチルエステルを常法により加水分解を行った。
１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−
酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、２ＮＯＨ
−ＳＰ（３９）を得た。（１８０ｍｇ、３５．９％）
ル５００ｍｇをピリジン１００ｍｌに溶解し、室温撹拌
下に３０％ヒドロキシルアミン塩酸塩水溶液１０ｍｌを
加えて３０分間反応せしめた。反応後、反応液に２０％
クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロ
ロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−ＳＰ ジ
メチルエステル４５０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｓ
Ｐ ジメチルエステルを常法により加水分解を行った。
１Ｎ塩酸で中和後、クロロホルムにて分液し、クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−
酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、２ＮＯＨ
−ＳＰ（３９）を得た。（１８０ｍｇ、３５．９％）
【００４１】実施例 １１ 実施例６で得たＮＯＨ−Ｐ１００ｍｇをピリジン２０ｍ
ｌに溶解し、室温撹拌下に無水酢酸１ｍｌを加えて６時
間反応せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行
い、ＮＯＡｃ−Ｐ（４０）を得た。（６０ｍｇ、１９．
０％）
ｌに溶解し、室温撹拌下に無水酢酸１ｍｌを加えて６時
間反応せしめた。反応後、反応液にクロロホルムを加
え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られ
た濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行
い、ＮＯＡｃ−Ｐ（４０）を得た。（６０ｍｇ、１９．
０％）
【００４２】実施例 １２ Ｐ２００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
にｔ‐ブチルヒドラジン４００ｍｇおよび１０％アミノ
グアニジン塩酸塩水溶液４ｍｌをそれぞれ別々に加えて
１８時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応液にク
ロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐
ヘキサンにて再沈殿を行い、ｔＢｕＨＺ−Ｐ（４１）お
よびＧＨＺ−Ｐ（４２）を得た。（８０ｍｇ、３５．７
％および１９０ｍｇ、８７．２％）
にｔ‐ブチルヒドラジン４００ｍｇおよび１０％アミノ
グアニジン塩酸塩水溶液４ｍｌをそれぞれ別々に加えて
１８時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応液にク
ロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃
縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐
ヘキサンにて再沈殿を行い、ｔＢｕＨＺ−Ｐ（４１）お
よびＧＨＺ−Ｐ（４２）を得た。（８０ｍｇ、３５．７
％および１９０ｍｇ、８７．２％）
【００４３】実施例 １３ Ｐ２００ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、ニコチン酸
ヒドラジド７３０ｍｇおよびカルバジン酸 メチルエス
テルをそれぞれ別々に加えて５０℃加温撹拌下３時間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をメタ
ノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、
ＮＨＺ−Ｐ（４３）およびＣＨＺ−Ｐ（４５）を得た。
（３３ｍｇ、１３．８％および１３０ｍｇ、５８．０
％）
ヒドラジド７３０ｍｇおよびカルバジン酸 メチルエス
テルをそれぞれ別々に加えて５０℃加温撹拌下３時間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をメタ
ノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、
ＮＨＺ−Ｐ（４３）およびＣＨＺ−Ｐ（４５）を得た。
（３３ｍｇ、１３．８％および１３０ｍｇ、５８．０
％）
【００４４】実施例 １４ 実施例１３で得たＮＨＺ−Ｐ９３０ｍｇを常法によりＤ
ＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５０
ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩９３０
ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１．５ｇを徐々に加えて
反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（４
４）を得た。（８７０ｍｇ、７１．０％）
ＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５０
ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩９３０
ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ１．５ｇを徐々に加えて
反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＮＨＺ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（４
４）を得た。（８７０ｍｇ、７１．０％）
【００４５】実施例 １５ Ｐ１５０ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
にバルビツール酸１５０ｍｇおよびマロンニトリル２０
ｍｌをそれぞれ別々に加えて３０分間反応せしめた。反
応後、それぞれの反応液に２０％クエン酸水溶液とクロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＢＡ−Ｐ（４６）およびＭＣ
Ｎ−Ｐ（５０）を得た。（２０ｍｇ、１１．２％および
５０ｍｇ、３０．９％）
にバルビツール酸１５０ｍｇおよびマロンニトリル２０
ｍｌをそれぞれ別々に加えて３０分間反応せしめた。反
応後、それぞれの反応液に２０％クエン酸水溶液とクロ
ロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮
した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、ＢＡ−Ｐ（４６）およびＭＣ
Ｎ−Ｐ（５０）を得た。（２０ｍｇ、１１．２％および
５０ｍｇ、３０．９％）
【００４６】実施例 １６ Ｐ２００ｍｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温撹拌下
に塩酸セミカルバジド２００ｍｇおよび塩酸チオセミカ
ルバジド４００ｍｇをそれぞれ別々に加えて５０分間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をピリ
ジン−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再
沈殿を行い、ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐ（４７）およびＮＨ
２ＣＳＮＨＮ−Ｐ（４８）を得た。（１６０ｍｇ、７
３．０％および７０ｍｇ、３１．２％）
に塩酸セミカルバジド２００ｍｇおよび塩酸チオセミカ
ルバジド４００ｍｇをそれぞれ別々に加えて５０分間反
応せしめた。反応後、それぞれの反応液に２０％クエン
酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホル
ム層を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物をピリ
ジン−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再
沈殿を行い、ＮＨ２ＣＯＮＨＮ−Ｐ（４７）およびＮＨ
２ＣＳＮＨＮ−Ｐ（４８）を得た。（１６０ｍｇ、７
３．０％および７０ｍｇ、３１．２％）
【００４７】実施例 １７ Ｐ３００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、ｏ‐アミノ
ベンゼンチオール１０ｍｌを加えて６０℃加温撹拌下１
８時間反応せしめた。反応後、反応液に２０％クエン酸
水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐
ヘキサンにて再沈殿を行い、ＢＴ−Ｐ（４９）を得た。
（３５０ｍｇ、９８．９％）
ベンゼンチオール１０ｍｌを加えて６０℃加温撹拌下１
８時間反応せしめた。反応後、反応液に２０％クエン酸
水溶液とクロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を酢酸エチル−ｎ‐
ヘキサンにて再沈殿を行い、ＢＴ−Ｐ（４９）を得た。
（３５０ｍｇ、９８．９％）
【００４８】実施例 １８ Ｐ１００ｍｇをビリジン８ｍｌに溶解し、室温撹拌下に
ニトロメタン、ニトロエタンおよびニトロプロパンをそ
れぞれ別々に８ｍｌずつ加え、さらにナトリウムエチラ
ートを６００ｍｇずつ添加し、それぞれ８５分間、７０
分間、２４時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られたそれぞ
れの濃縮物をクロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサン
にて再沈殿を行い、ＮＯ２−Ｐ（５１）、ＭｅＮＯ２−
Ｐ（５２）およびＥｔＮＯ２−Ｐ（５３）を得た。（６
０ｍｇ、５６．０％、４０ｍｇ、３６．５％および７０
ｍｇ、６２．５％）
ニトロメタン、ニトロエタンおよびニトロプロパンをそ
れぞれ別々に８ｍｌずつ加え、さらにナトリウムエチラ
ートを６００ｍｇずつ添加し、それぞれ８５分間、７０
分間、２４時間反応せしめた。反応後、それぞれの反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られたそれぞ
れの濃縮物をクロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサン
にて再沈殿を行い、ＮＯ２−Ｐ（５１）、ＭｅＮＯ２−
Ｐ（５２）およびＥｔＮＯ２−Ｐ（５３）を得た。（６
０ｍｇ、５６．０％、４０ｍｇ、３６．５％および７０
ｍｇ、６２．５％）
【００４９】実施例 １９ Ｐ−Ｍｅ３ｇアセトン１．１ｌとメタノール３００ｍｌ
の混液に溶解し、室温撹拌下に１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６５ｍｌを加えた。次に２０％クエン酸水溶液
にて中和した後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をクロロホル
ム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ
２ＣＯ−Ｐ（５４）を得た。（２．６ｇ、８５．０％）
の混液に溶解し、室温撹拌下に１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６５ｍｌを加えた。次に２０％クエン酸水溶液
にて中和した後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロ
ホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をクロロホル
ム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ
２ＣＯ−Ｐ（５４）を得た。（２．６ｇ、８５．０％）
【００５０】実施例 ２０ 実施例１９で得たＭｅ２ＣＯ−Ｐ２．６ｇを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５
０ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解し
た。次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩３
０５ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ３．０ｇを徐々に加え
て反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶
解し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加
水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
（５５）を得た。（８７０ｍｇ、２４．６％）
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム５
０ｍｌおよびアセトニトリル２５ｍｌを加えて溶解し
た。次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩３
０５ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ３．０ｇを徐々に加え
て反応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホ
ルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶
解し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加
水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−ｎ‐ヘ
キサンにて再沈殿を行い、Ｍｅ２ＣＯ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ
（５５）を得た。（８７０ｍｇ、２４．６％）
【００５１】実施例 ２１ Ｐ−Ｍｅ１００ｍｇをピリジン８ｍｌに溶解し、室温撹
拌下にβ−ヨノン８ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を６ｍｌ加えて２０分間反応せしめた。
反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルム
を加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ｎ‐
ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、Ｉｏ−Ｐ ジメチ
ルエステル８０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐ ジメチ
ルエステルをピリジンに溶解し、常法により１０％水酸
化ナトリウム水溶液にて加水分解を行った。２０％クエ
ン酸水溶液で中和後クロロホルムを加え、水洗分液後ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノ
ール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｉ
ｏ−Ｐ７０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム１
０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩７０ｍ
ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ５０ｍｇを徐々に加えて反
応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得
られた濃縮物をメタノ−ル−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサン
にて再沈殿を行い、Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（５６）を得
た。（５６ｍｇ、３５．０％）
拌下にβ−ヨノン８ｍｌを加え、さらに１０％水酸化ナ
トリウム水溶液を６ｍｌ加えて２０分間反応せしめた。
反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルム
を加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得られ
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液；ｎ‐
ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、Ｉｏ−Ｐ ジメチ
ルエステル８０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐ ジメチ
ルエステルをピリジンに溶解し、常法により１０％水酸
化ナトリウム水溶液にて加水分解を行った。２０％クエ
ン酸水溶液で中和後クロロホルムを加え、水洗分液後ク
ロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をメタノ
ール−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、Ｉ
ｏ−Ｐ７０ｍｇを得た。得られたＩｏ−Ｐを常法により
ＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をクロロホルム１
０ｍｌおよびアセトニトリル５ｍｌを加えて溶解した。
次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル塩酸塩７０ｍ
ｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣ５０ｍｇを徐々に加えて反
応せしめた。反応後、反応液を水洗分液後クロロホルム
層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をピリジンに溶解
し、常法により１０％水酸化ナトリウム水溶液にて加水
分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中和後クロロホ
ルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を濃縮した。得
られた濃縮物をメタノ−ル−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサン
にて再沈殿を行い、Ｉｏ−Ｐ−ｄｉＡｓｐ（５６）を得
た。（５６ｍｇ、３５．０％）
【００５２】実施例 ２２ 実施例２１の中間体として得られるＩｏ−Ｐ１８０ｍｇ
をピリジン６０ｍｌに溶解し、５０℃加温撹拌下ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．２ｇを加え、４０分間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液；酢酸エチル−メタノール）にて精製し、ＮＯＨ−
Ｉｏ−Ｐ１１０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ
を常法によりＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をク
ロロホルム２０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加
えて溶解し、次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル
塩酸塩１１０ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣｌ１０ｍｇ
を徐々に加えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
エタノールに溶解し、常法により２Ｎ水酸化カリウム水
溶液にて加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中
和後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を
濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−
ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄ
ｉＡｓｐ（５７）を得た。（８０ｍｇ、３３．８％）
をピリジン６０ｍｌに溶解し、５０℃加温撹拌下ヒドロ
キシルアミン塩酸塩１．２ｇを加え、４０分間反応せし
めた。反応後、反応液に２０％クエン酸水溶液とクロロ
ホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を減圧濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
離液；酢酸エチル−メタノール）にて精製し、ＮＯＨ−
Ｉｏ−Ｐ１１０ｍｇを得た。得られたＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ
を常法によりＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣＨＡ塩全量をク
ロロホルム２０ｍｌおよびアセトニトリル１０ｍｌを加
えて溶解し、次いでアスパラギン酸 ジメチルエステル
塩酸塩１１０ｍｇを加え、撹拌下に、ＷＳＣｌ１０ｍｇ
を徐々に加えて反応せしめた。反応後、反応液を水洗分
液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物を
エタノールに溶解し、常法により２Ｎ水酸化カリウム水
溶液にて加水分解を行った。２０％クエン酸水溶液で中
和後クロロホルムを加え、水洗分液後クロロホルム層を
濃縮した。得られた濃縮物をメタノール−酢酸エチル−
ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｉｏ−Ｐ−ｄ
ｉＡｓｐ（５７）を得た。（８０ｍｇ、３３．８％）
【００５３】実施例 ２３ Ｐ−Ｍｅ３００ｍｇをピリジン５０ｍｌに溶解し、室温
撹拌下にアセトフェノン５ｍｌとｐ‐アミノアセトフェ
ノンをそれぞれ別々に加えた。１０％水酸化ナトリウム
水溶液をそれぞれに６ｍｌずつ加えて３時間反応せしめ
た。反応後、それぞれの反応液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１５ｍｌを加え２０％クエン酸水溶液にて中和
後クロロホルム抽出を行い、水洗分液後クロロホルム層
を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＰｈＣＯ−Ｐ（５
８）およびＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐ（５９）を得た。（２２
０ｍｇ、６５．４％および１８０ｍｇ、５２．６％）
撹拌下にアセトフェノン５ｍｌとｐ‐アミノアセトフェ
ノンをそれぞれ別々に加えた。１０％水酸化ナトリウム
水溶液をそれぞれに６ｍｌずつ加えて３時間反応せしめ
た。反応後、それぞれの反応液に１０％水酸化ナトリウ
ム水溶液１５ｍｌを加え２０％クエン酸水溶液にて中和
後クロロホルム抽出を行い、水洗分液後クロロホルム層
を減圧濃縮した。得られたそれぞれの濃縮物を酢酸エチ
ル−ｎ‐ヘキサンにて再沈殿を行い、ＰｈＣＯ−Ｐ（５
８）およびＮＨ２ＰｈＣＯ−Ｐ（５９）を得た。（２２
０ｍｇ、６５．４％および１８０ｍｇ、５２．６％）
【００５４】実施例 ２４ ＮＯＨ−Ｐ１５０ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに溶
解し、ＤＣＨＡ９０ｍｇをジエチルエーテル１．５ｍｌ
に溶解した液を加え常法にてＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣ
ＨＡ塩全量をジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、
１０％塩酸Ｄ‐グルコサミン水溶液４ｍｌを加え、５０
℃加温撹拌下に２．５％ＤＣＣのクロロホルム溶液６ｍ
ｌを徐々に加え２．５時間反応せしめた。反応後、反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
をメタノール−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕ（６０）
を得た。（４０ｍｇ、２０．６％）
解し、ＤＣＨＡ９０ｍｇをジエチルエーテル１．５ｍｌ
に溶解した液を加え常法にてＤＣＨＡ塩とした。本ＤＣ
ＨＡ塩全量をジメチルホルムアミド１８ｍｌに溶解し、
１０％塩酸Ｄ‐グルコサミン水溶液４ｍｌを加え、５０
℃加温撹拌下に２．５％ＤＣＣのクロロホルム溶液６ｍ
ｌを徐々に加え２．５時間反応せしめた。反応後、反応
液に２０％クエン酸水溶液とクロロホルムを加え、水洗
分液後クロロホルム層を減圧濃縮した。得られた濃縮物
をメタノール−クロロホルム−酢酸エチル−ｎ‐ヘキサ
ンにて再沈殿を行い、ＮＯＨ−Ｐ−ＮＨｇｌｕ（６０）
を得た。（４０ｍｇ、２０．６％）
【００５５】実施例 ２５ 質量分析 ＦＡＢ質量分析法により本誘導体の質量を測定した。そ
の測定結果の主なものを表１に示す。その代表例とし
て、Ｃ６−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２１）およびＮＯ
Ｈ−Ｐ（３５）ジメチルエステルのＦＡＢ質量分析スペ
クトルを図１および図２に示す。
の測定結果の主なものを表１に示す。その代表例とし
て、Ｃ６−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２１）およびＮＯ
Ｈ−Ｐ（３５）ジメチルエステルのＦＡＢ質量分析スペ
クトルを図１および図２に示す。
【００５６】
【表１】
【００５７】実施例 ２６ 核磁気共鳴分析 核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）法により本誘導体を測定し
た。その代表例として、Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）
およびＣ１０−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２６）の１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルを図３および図４に示す。
た。その代表例として、Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）
およびＣ１０−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２６）の１Ｈ
−ＮＭＲスペクトルを図３および図４に示す。
【００５８】実施例 ２７ 紫外線吸収スペクトル分析（アルブミンテスト） ポルフィリン化合物はアルブミン溶液中で、単量体ある
いは二量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動がみられることで分か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調製した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン濃度を
０．９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３
３、０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３
５０〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液の
かわりに生理食塩水およびメタノ−ル溶液中でも同様に
測定した。これらの測定結果を表２に示す。その代表例
として、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）の紫
外線吸収スペクトルを図５および図６に示す。
いは二量体を形成することが知られている。この性質は
アルブミン濃度を種々変えて分析を行うことで極大吸収
値の移動または吸光係数の変動がみられることで分か
る。したがって癌細胞との親和性を検討するには簡単な
スクリーニングテストである。アルブミン５４ｍｇを３
ｍｌの生理食塩水に溶解し、１．８％濃度とする。次い
でこれを１０倍希釈して０．１８％とした液を公比３で
希釈して各アルブミン濃度（１．８、０．１８、０．０
６、０．０２、０．００６６、０．００２２％）の液を
調製した。一方、ポルフィリン誘導体１ｍｇをリン酸緩
衝液（ｐＨ８．０）１ｍｌに溶解し、生理食塩水で１０
０ｍｌにした。そしてアルブミン希釈液２ｍｌとポルフ
ィリン溶液２ｍｌを混合し、混液のアルブミン濃度を
０．９、０．０９、０．０３、０．０１、０．００３
３、０．００１１％とし紫外線吸収スペクトル測定（３
５０〜９００ｎｍ）を行った。またアルブミン希釈液の
かわりに生理食塩水およびメタノ−ル溶液中でも同様に
測定した。これらの測定結果を表２に示す。その代表例
として、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）の紫
外線吸収スペクトルを図５および図６に示す。
【００５９】
【表２】
【００６０】実施例 ２８ 光照射による光殺細胞効果の判定（ｉｎ ｖｉｔｒｏ） 特開平２−１３８２８０号に掲げた方法により試験を行
った。ＨＧＣ−２７細胞１×１０４個（１ｍｌ）をペト
リ皿（３．５ｃｍ）に入れ２日間培養した。各薬剤を種
々の濃度に調製し、先のペトリ皿に加え３０分間培養
し、リン酸緩衝液で洗浄した。２〜３分放置後 ｃｏｌ
ｄ ｓｐｏｔ ＰＩＣＬ−ＳＸ（ｈａｌｏｇｅｎ ｌａ
ｍｐ １５０Ｗ）５分間（５．８ｍｗ／ｃｍ２）光照射
した。なお光照射は６００ｎｍ以下の波長をカットして
行った。その後、４８時間培養し、生存細胞数を計測し
た。一方、対照として光照射中アルミホイルにて光を遮
断した群を設けた。光細胞破壊破果はＩＤ５０（５０％
細胞増殖阻害率）により求めた。図７にＣ６−ＤＰ−ｄ
ｉＡｓｐ（４）および図８にＣ１０−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉ
Ａｓｐ（２４）による細胞増殖阻害率のグラフを示す。
った。ＨＧＣ−２７細胞１×１０４個（１ｍｌ）をペト
リ皿（３．５ｃｍ）に入れ２日間培養した。各薬剤を種
々の濃度に調製し、先のペトリ皿に加え３０分間培養
し、リン酸緩衝液で洗浄した。２〜３分放置後 ｃｏｌ
ｄ ｓｐｏｔ ＰＩＣＬ−ＳＸ（ｈａｌｏｇｅｎ ｌａ
ｍｐ １５０Ｗ）５分間（５．８ｍｗ／ｃｍ２）光照射
した。なお光照射は６００ｎｍ以下の波長をカットして
行った。その後、４８時間培養し、生存細胞数を計測し
た。一方、対照として光照射中アルミホイルにて光を遮
断した群を設けた。光細胞破壊破果はＩＤ５０（５０％
細胞増殖阻害率）により求めた。図７にＣ６−ＤＰ−ｄ
ｉＡｓｐ（４）および図８にＣ１０−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉ
Ａｓｐ（２４）による細胞増殖阻害率のグラフを示す。
【００６１】実施例 ２９ Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
調製 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）５ｇをそ
れぞれ別々にリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）９０ｍｌを加
えて溶解し、ついでｐＨ調整のため０．１Ｎ水酸化ナト
リウム１０ｍｌを加えて全量をそれぞれ１００ｍｌ（５
０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．３）とした。次いで無菌濾過を
行いながら無菌バイアルに５ｍｌずつ分注し、ＰＤＴ用
薬剤とした。さらに必要に応じ分注後、使用時まで凍結
保存した。
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
調製 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）５ｇをそ
れぞれ別々にリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）９０ｍｌを加
えて溶解し、ついでｐＨ調整のため０．１Ｎ水酸化ナト
リウム１０ｍｌを加えて全量をそれぞれ１００ｍｌ（５
０ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．３）とした。次いで無菌濾過を
行いながら無菌バイアルに５ｍｌずつ分注し、ＰＤＴ用
薬剤とした。さらに必要に応じ分注後、使用時まで凍結
保存した。
【００６２】実施例 ３０ Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）注射液のＴＬＣおよびＨ
ＰＬＣにおける純度 実施例２９で得られたＣ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）注
射液の適量をオクチルシリカゲル（Ｃ８）薄層板（ＲＰ
−８、メルク社製）上、メタノール−水混液（９：１）
を用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポ
ットを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコー
シル５Ｃ８ ４．０×１５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；１．０ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長：３９５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
６．３分に１本のピークを認め純度は９０％以上であっ
た。
ＰＬＣにおける純度 実施例２９で得られたＣ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）注
射液の適量をオクチルシリカゲル（Ｃ８）薄層板（ＲＰ
−８、メルク社製）上、メタノール−水混液（９：１）
を用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポ
ットを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコー
シル５Ｃ８ ４．０×１５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；１．０ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長：３９５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
６．３分に１本のピークを認め純度は９０％以上であっ
た。
【００６３】実施例 ３１ Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）注射液のＴＬ
ＣおよびＨＰＬＣにおける純度 実施例２９で得られたＣ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（１８）注射液の適量をオクチルシリカゲル（Ｃ８）薄
層板（ＲＰ−８、メルク社製）上、メタノール−水混液
（９５：５）を用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付
近にのみスポットを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カ
ラム；ワコーシル５Ｃ８ ４．０×１５０ｍｍ、溶離
液；メタノール：水：酢酸（８５：１０：５）、流速；
１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行った
ところ、Ｒｔ５．９分に１本のピークを認め純度は９
５．０％以上であった。
ＣおよびＨＰＬＣにおける純度 実施例２９で得られたＣ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（１８）注射液の適量をオクチルシリカゲル（Ｃ８）薄
層板（ＲＰ−８、メルク社製）上、メタノール−水混液
（９５：５）を用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付
近にのみスポットを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カ
ラム；ワコーシル５Ｃ８ ４．０×１５０ｍｍ、溶離
液；メタノール：水：酢酸（８５：１０：５）、流速；
１．０ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行った
ところ、Ｒｔ５．９分に１本のピークを認め純度は９
５．０％以上であった。
【００６４】実施例 ３２ ＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液のＴＬＣおよびＨＰＬＣにお
ける純度 実施例２９で得られたＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の適量
をオクタデシルシリカゲル（Ｃ１８）薄層板（ＲＰ−１
８、メルク社製）上、メタノール−水混液（４：１）を
用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポッ
トを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコーシ
ル５Ｃ１８ ４．０×２５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；０．５ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
７．８分に１本のピークを認め純度は９６．０％以上で
あった。
ける純度 実施例２９で得られたＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の適量
をオクタデシルシリカゲル（Ｃ１８）薄層板（ＲＰ−１
８、メルク社製）上、メタノール−水混液（４：１）を
用いて展開した。その結果Ｒｆ０．５付近にのみスポッ
トを認めた。さらに、ＨＰＬＣ分析［カラム；ワコーシ
ル５Ｃ１８ ４．０×２５０ｍｍ、溶離液；メタノー
ル：水：酢酸（８０：１５：５）、流速；０．５ｍｌ／
ｍｉｎ、検出波長；４０５ｎｍ］を行ったところ、Ｒｔ
７．８分に１本のピークを認め純度は９６．０％以上で
あった。
【００６５】実施例 ３３ Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
ｉｎ ｖｉｔｒｏ中での安定性 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ分析
することにより本薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ中での安定性
を評価した。実施例２９に従って調製したＣ６−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液をそれぞれ生
理食塩水で５倍に希釈し１０ｍｇ／ｍｌの濃度とし室
温、遮光下に静置し、本剤調製時、１日、１週間、およ
び１か月後に実施例３２に準じて、各薬剤のＴＬＣおよ
びＨＰＬＣ純度を測定した。その結果、各測定時点での
各薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析では４を除いてそれぞ
れ１スポット、ＨＰＬＣ分析では約９５．０％、および
９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月安定である
ことが分かった。なお４は少なくとも１週間は安定であ
った。
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
ｉｎ ｖｉｔｒｏ中での安定性 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨＰＬＣ分析
することにより本薬剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ中での安定性
を評価した。実施例２９に従って調製したＣ６−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ
（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液をそれぞれ生
理食塩水で５倍に希釈し１０ｍｇ／ｍｌの濃度とし室
温、遮光下に静置し、本剤調製時、１日、１週間、およ
び１か月後に実施例３２に準じて、各薬剤のＴＬＣおよ
びＨＰＬＣ純度を測定した。その結果、各測定時点での
各薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析では４を除いてそれぞ
れ１スポット、ＨＰＬＣ分析では約９５．０％、および
９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月安定である
ことが分かった。なお４は少なくとも１週間は安定であ
った。
【００６６】実施例 ３４ Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
新鮮凍結血漿（ｉｎ ｖｉｖｏ）中での安定性 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
血漿中での純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨ
ＰＬＣ分析することにより各薬剤の疑似ｉｎ ｖｉｖｏ
中での安定性を評価した。実施例２９と同様に調製した
Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液を
生理食塩水でそれぞれ２．５倍に希釈し２０ｍｇ／ｍｌ
の濃度とし、これと同量の新鮮凍結血漿を加えて（１０
ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．１）、体温（３６．５℃）、遮光
下に静置し、各薬剤調製時、１日、１週間、２週間、３
週間および１か月後に実施例３２に準じて、各薬剤のＴ
ＬＣおよびＨＰＬＣ純度を測定した。その結果、各測定
時点での各薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析ではそれぞれ
１スポット、ＨＰＬＣ分析では約９０．０％、９５．０
％および９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月間
安定であることが分かった。
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
新鮮凍結血漿（ｉｎ ｖｉｖｏ）中での安定性 Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液の
血漿中での純度をそれぞれ経時的にＴＬＣ分析およびＨ
ＰＬＣ分析することにより各薬剤の疑似ｉｎ ｖｉｖｏ
中での安定性を評価した。実施例２９と同様に調製した
Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）、Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−
ｄｉＡｓｐ（１８）およびＮＯＨ−Ｐ（３５）注射液を
生理食塩水でそれぞれ２．５倍に希釈し２０ｍｇ／ｍｌ
の濃度とし、これと同量の新鮮凍結血漿を加えて（１０
ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ７．１）、体温（３６．５℃）、遮光
下に静置し、各薬剤調製時、１日、１週間、２週間、３
週間および１か月後に実施例３２に準じて、各薬剤のＴ
ＬＣおよびＨＰＬＣ純度を測定した。その結果、各測定
時点での各薬剤の化学的純度はＴＬＣ分析ではそれぞれ
１スポット、ＨＰＬＣ分析では約９０．０％、９５．０
％および９５．０％であり各薬剤は少なくとも１か月間
安定であることが分かった。
【００６７】
【発明の効果】本発明のポルフィリン誘導体は癌細胞へ
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
の集積性、外部エネルギーに対する反応性ならびに癌細
胞の破壊作用を有し、しかも正常細胞に対して毒性を発
現することがないから、癌治療薬あるいは癌診断薬とし
て究めて有用である。
【図１】Ｃ６−Ｐｄ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２１）の質量
分析スペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図である。
分析スペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図である。
【図２】ＮＯＨ−Ｐ（３５）ジメチルエステルの質量分
析スペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図である。
析スペクトル（ＦＡＢ−ＮＢＡ）を示す図である。
【図３】Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）の核磁気共鳴ス
ペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）を示す図である。
ペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）を示す図である。
【図４】Ｃ１０−Ｉｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２６）の核
磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）を示す図である。
磁気共鳴スペクトル（１Ｈ−ＮＭＲ）を示す図である。
【図５】Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）の紫
外線吸収スペクトルを示す図である。
外線吸収スペクトルを示す図である。
【図６】Ｃ１０−Ｇａ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（１８）の紫
外線吸収スペクトルを示す図である。
外線吸収スペクトルを示す図である。
【図７】Ｃ６−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（４）投与後の細胞増
殖阻害率を示す図である。
殖阻害率を示す図である。
【図８】Ｃ１０−Ｚｎ−ＤＰ−ｄｉＡｓｐ（２４）投与
後の細胞増殖阻害率を示す図である。
後の細胞増殖阻害率を示す図である。
１ ポルフィリン溶液と生理食塩水の混液 （アルブミン濃度０％） ２ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．００１１％） ３ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．００３３％） ４ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０１％） ５ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０３％） ６ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．０９％） ７ ポルフィリン溶液とアルブミン溶液の混液 （アルブミン濃度０．９％） ８ ポルフィリン溶液とメタノールの混液 ９ 光照射有り １０ 光照射無し
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式 （Ｉ） 化１ （式中、Ｒ１はＣＨ（ＯＲ）ＣＨ３、 Ｒ２はアミノ酸
から水素を除いた残基、Ｒはアルキル、 Ｍは２Ｈ、Ｇ
ａ、Ｚｎ、Ｐｄ、Ｉｎ、Ｓｎ）で示されるポルフィリン
化合物またはそれらの金属錯体。 【化１】 - 【請求項２】 一般式 （ＩＩ） 化２ （式中、Ｒ３はＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ（ＯＲ）ＣＨ，、Ｃ
ＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨまたはＣＨ２ＯＨ、 Ｒ４はＣＨ＝
Ｘ、Ｃ（ＯＨ）ＯＳＯ２Ｎａ、ＣＨ（ＳＣＨ２−ＣＯＯ
Ｈ）２、ＣＨ（ＯＲ）２または化３、ＸはＯ、Ｃ（Ｃ
Ｎ）２、Ｎ−ＷまたはＣ（Ｙ）Ｚ、 ＷはＯＨ、ＯＣＯ
ＣＨ３またはＮＨ−Ｅ、 ＥはＨ、アルキル、ＣＯＣ５
Ｈ４Ｎ、ＣＯＮＨ２、ＣＳＮＨ２、ＣＯＯＣＨ３、ＣＯ
ＣＨ２ＮＣｌ（ＣＨ３）２またはＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、
ＹはＨまたはアルキル、 ＺはＮＯ２またはＣＯＦ、
あるいは化４で示す環状構造、 Ｆはメチル、フェニ
ル、アミノフェニルまたはヨノンの残基、 Ｒ２はＯ
Ｈ、アミノ糖またはアミノ酸から水素を除いた残基、
Ｒはアルキル）で示されるポルフィリン化合物。（但
し、式中、４つのテトラピロール環のうちＡ及びＢ環の
側鎖の官能基がそれぞれ入れ替わった位置異性体も含
む。） 【化２】 【化３】 【化４】 - 【請求項３】 請求項１および２記載のポルフィリンお
よび金属ポルフィリン化合物からなる光物理化学的診断
用および／または治療用増感剤。 - 【請求項４】 癌の診断および／または治療に使用され
る請求項３記載の光物理化学用増感剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32359791A JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32359791A JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597857A true JPH0597857A (ja) | 1993-04-20 |
| JP3191223B2 JP3191223B2 (ja) | 2001-07-23 |
Family
ID=18156492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32359791A Expired - Fee Related JP3191223B2 (ja) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | ポルフィリン誘導体とその用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3191223B2 (ja) |
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| WO2001040234A1 (en) * | 1999-11-30 | 2001-06-07 | Photochemical Co., Ltd. | Porphyrin compound |
| US6444194B1 (en) | 1997-02-14 | 2002-09-03 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Indium photosensitizers for PDT |
| US6827926B2 (en) | 2001-05-31 | 2004-12-07 | Miravant Pharmaceuticals, Inc. | Metallotetrapyrrolic photosensitizing agents for use in photodynamic therapy |
| WO2006115273A1 (ja) * | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Hamamatsu Photonics K.K. | 体液処理方法 |
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-
1991
- 1991-10-04 JP JP32359791A patent/JP3191223B2/ja not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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