JPH0597859A

JPH0597859A - １５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製法

Info

Publication number: JPH0597859A
Application number: JP25803591A
Authority: JP
Inventors: Akio Saito; 彰夫斉藤; Makio Kobayashi; 万喜男小林
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1991-10-04
Filing date: 1991-10-04
Publication date: 1993-04-20
Anticipated expiration: 2012-03-19
Also published as: JP2591552B2

Abstract

(57)【要約】【目的】１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びそ
の製造方法を提供すること【構成】一般式（Ｉ）【化９】（Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）の
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体と、一般式（Ｉ
Ｉ）【化１０】（Ｒ＝メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル基）を
二酸化マンガンで酸化する、上記一般式（Ｉ）のミルベ
マイシン誘導体の製造法。【効果】優れた駆虫活性を有するミルベマイシン誘導体
を収率良く製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】本発明は、１３位にエーテル結合を有す
るミルベマイシン誘導体の、有用な合成中間体である１
５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体及びその製造方法
を提供することを目的とする。

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、優れた駆虫活性を有す
るミルベマイシン誘導体の新規な中間体及びその製造方
法に関する。

【０００３】

【従来の技術】１３位にエーテル結合を有するミルベマ
イシン誘導体が高い駆虫活性を有することは特開平２−
１７４７８０号公報に記載されている。

【０００４】１３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
の製造法としては、特開平２−１７４７８０号公報、特
開昭６１−１７８９８６号公報に記載されている方法等
が挙げられる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、特開平２−１
７４７８０号公報に記載の方法においては、銀は高価で
あり、また水銀は有毒であり、産業上これら触媒の使用
は困難である。

【０００６】本発明者等はミルベマイシン誘導体の１３
位にエーテル置換基を導入する方法について鋭意検討を
行なった結果、トリフルオロメタンと沃化銅のような触
媒の存在下、１５−ヒドロキシミルベマイシンにアルコ
ールを作用させることにより、１３−エーテル体を高収
率で製造できることを見出した。

【０００７】しかし、特開昭６０−１５８１９１号公報
や、 Helvetica chimica act Vol.73(1990), 1905 〜19
17に記載されている１５−ヒドロキシミルベマイシン類
は、このエーテル化反応の原料として適当でない。ま
た、天然に得られるミルベマイシン類からの、特開昭６
０−１５８１９１号公報や、 Helvetica chimica act V
ol.73(1990), 1905 〜1917に記載されている１５−ヒド
ロキシミルベマイシン類への合成収率は低く、１３−エ
ーテルミルベマイシン誘導体の製造に使用するには満足
できる方法ではなかった。

【０００８】本発明者等は、上記１３位エーテル化反応
の原料として、５−オキソ−１５−ヒドロキシミルベマ
イシン誘導体が適していることを見い出し、本発明を完
成した。

【０００９】

【発明の構成】

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表される１５−ヒド
ロキシミルベマイシン誘導体、及び一般式（ＩＩ）

【００１３】

【化５】

【００１４】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプ
ロピル基又はt-ブチル基を示す）で表されるミルベマイ
シン誘導体を二酸化マンガンで酸化することを特徴とす
る、一般式（Ｉ）で表されるミルベマイシン誘導体の製
造法である。

【００１５】本発明の、一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表
されるミルベマイシン誘導体としては、好適には、Ｒが
メチル基又はエチル基のミルベマイシン誘導体であり、
更に好適には、Ｒがエチル基のミルベマイシン誘導体で
ある。

【００１６】本発明の５−オキソ−１５−ヒドロキシミ
ルベマイシン誘導体は下記の工程に従ってミルベマイシ
ンより製造される。

【００１７】（第１工程）

【００１８】

【化６】

【００１９】第１工程は、特開昭６０−１５８１９１号
公報に記載の一般式（ＩＩ）で表されるミルベマイシン
誘導体を原料として、溶媒中で二酸化マンガンと接触さ
せることにより、一般式（Ｉ）で表される５−オキソ−
１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体を製造する工程
である。

【００２０】窒素気流下に反応を行なうと、反応時間が
短縮される。

【００２１】使用される二酸化マンガンは、好適には、
特開平１−１９７４８７号公報に記載されているγ−タ
イプ二酸化マンガンである。

【００２２】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、好適には、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１，
２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステ
ル類；エ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンのようなエ−テル類；ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホロト
リアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのよ
うなスルホキシド類等であり、更に好適には、メチレン
クロリド、１，２−ジクロルエタンである。

【００２３】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れるが、好適には、０℃乃至５０℃である。

【００２４】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至５時間であり、好適には、３０分間乃至２時間であ
る。

【００２５】反応終了後、目的物は反応混合物から、常
法に従って容易に採取することができる。例えば、反応
混合物を瀘過して不溶物を除き、瀘液から溶媒を留去す
ることによって得ることができる。さらに、必要なら、
常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精
製することもできる。

【００２６】

【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）を有する１５−ヒ
ドロキシミルベマイシン誘導体に、強力な有機酸である
トリフルオロメタンスルホン酸の存在下、一般式（ＩＩ
Ｉ）

【００２７】

【化７】Ｒ¹ ＯＨ（ＩＩＩ）｛式中、Ｒ¹ は、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基［当該アルキル
基は、下記置換基群Ｂより選ばれる１乃至３個の同一又
は異なった置換基で置換されていてもよい。］、Ｃ₃ 〜
Ｃ₆ シクロアルキル基［当該シクロアルキル基は、下記
置換基群Ａより選ばれる１乃至３個の同一又は異なった
置換基で置換されていてもよい。］を示す。｝で表され
るアルコールを作用させることにより、一般式（ＩＶ）

【００２８】

【化８】

【００２９】で表される１３−エーテルミルベマイシン
誘導体（式中、Ｒ及びＲ¹ は前記と同意義を示す）が製
造される。

【００３０】［置換基群Ａ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ アルコキシ基、ニトロ基、シア
ノ基。

【００３１】［置換基群Ｂ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ ₃
アルコキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、フェニル基（当該フェニル基は、下
記置換基群Ｃより選ばれる１乃至３個の同一又は異なっ
た置換基で置換されていてもよい。）。

【００３２】［置換基群Ｃ］ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルキル基、Ｃ₃ 〜Ｃ₆ シクロアルキル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₃
アルコキシ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基、シアノ基、式Ｒ⁵ ＳＯ₂ （Ｒ⁶ ）Ｎ−で表され
る基（式中、Ｒ⁵ はＣ₁ 〜Ｃ₆ アルキル基を示し、Ｒ⁶
は水素原子又はＣ₁ 〜Ｃ₃ アルキル基を示す。）、Ｃ₁
〜Ｃ₈ アシルアミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₆ アルコキシカルボニ
ルアミノ基又は窒素原子を少なくとも１個含有するヘテ
ロ環。

【００３３】本反応においてトリフルオロメタンスルホ
ン酸は触媒として使用されるため、当量は必要としな
い。

【００３４】また、反応系中に、無機化合物の粉末を添
加すると、反応を促進し、良好な結果をあたえる。その
ような無機化合物としては、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅、沃化第一銅、沃化亜鉛、沃化コバルト、沃化ニ
ッケルのような金属塩、セライト、シリカゲル、アルミ
ナ等を挙げることができ、好適には、トリフルオロメタ
ンスルホン酸銅、沃化第一銅のような銅塩であり、最も
好適には、トリフルオロメタンスルホン酸銅又は沃化第
一銅である。

【００３５】反応に使用される溶媒としては、反応を阻
害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に
限定はないが、一般式（ＩＩＩ）で表されるアルコール
自身を溶媒として用いることもできる。好適には、ベン
ゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；
メチレンクロリド、１，２−ジクロロエタン、クロロホ
ルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸
プロピルのようなエステル類；エ−テル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエ−テ
ル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジ
メチルスルホキシドのようなスルホキシド類等を挙げる
ことができる。

【００３６】反応温度は−１０℃乃至１００℃で行なわ
れ、好適には、０℃乃至５０℃である。

【００３７】反応時間は、主に反応温度、原料化合物又
は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５分間
乃至２時間であり、好適には１０分乃至１時間である。

【００３８】反応終了後、反応目的物は容易に反応混合
物から、常法に従って採取することができる。例えば、
反応混合物を水不混和性有機溶媒で希釈し、不溶物を瀘
別後、４％炭酸水素ナトリウム、水の順に洗い、溶媒を
留去することによって得ることができる。さらに、必要
なら、常法、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製することもできる。

【００３９】以上のように、一般式（Ｉ）で表されるミ
ルベマイシン誘導体は、トリフルオロメタンスルホン酸
を触媒とする１３−エーテル置換誘導体の合成の原料と
して極めて優れている。すなわち、一般式（Ｉ）で表さ
れるミルベマイシン誘導体は、５位がカルボニル基であ
るケトンであるため、トリフルオロメタンスルホン酸を
触媒とする酸性条件に極めて安定であり、分解生成物を
生ずることなく、目的の１３−エーテル体を高収率で与
えることができる。また、その１３−エーテル体を、ナ
トリウムボロハイドライドのような還元剤で処理するこ
とにより、容易に５−ヒドロキシ化合物に変換可能であ
る。

【００４０】本発明の、一般式（Ｉ）で表されるミルベ
マイシン誘導体の製造方法は、一般式（ＩＩ）で表され
る１５−ヒドロキシミルベマイシン誘導体の３個の水酸
基のうち５位の水酸基のみが選択的に酸化されるという
利点を有し、また、高収率である。

【００４１】以下、実施例及び参考例をあげて本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限られるもの
ではない。

【００４２】

【実施例】

【００４３】

【実施例１】５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ₄ の製造１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ₄(9.38
g)をジクロルメタン(150ml) に溶解し、氷冷下に二酸化
マンガン(53g) を加え、窒素雰囲気下、室温で８０分間
撹拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を
減圧下に蒸発乾固して目的化合物(8.6g,93.4%)を得た。

【００４４】質量スペクトル m/e:556(M+,C₃₂H₄₄O₈) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.89(3H,
s,C₄-CH3),3.92(1H,s,C₆-H),4.08(1H,d-d,J=10.8,4.4H
z,C₁₅-H),5.16(1H,d,J=9.3Hz,C₁₃-H)

【００４５】

【実施例２】５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ₃ の製造１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイシンＡ₃(1.98
g)をジクロルメタン(30ml)に溶解し、氷冷下に二酸化マ
ンガン(11g) を加え、窒素雰囲気下、室温で７０分間撹
拌した。セライトを使用して不溶物を瀘去し、瀘液を減
圧下に蒸発乾固して目的化合物(1.76g,89.1%) を得た。

【００４６】質量スペクトル m/e:542(M+,C₃₁H₄₂O₈) 、
核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δｐｐｍ）：１．
８８（３Ｈ，ｓ，Ｃ_４−ＣＨ_３），３．９２（１Ｈ，
ｓ，Ｃ_６−Ｈ），４．０７（１Ｈ，ｄ−ｄ，Ｊ＝１０．
８，４．４Ｈｚ，Ｃ_１５−Ｈ），５．１５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝９．３Ｈｚ，Ｃ_１３−Ｈ）

【００４７】

【参考例】

【００４８】

【参考例１】５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ13,14 −ミルベマイ
シンＡ₄ からの１３−〔２−（４−ニトロフェニル）エ
チルオキシ〕ミルベマイシンＡ₄ の製造工程Ａ４−ニトロフェネチルアルコール(4.35g) を１，２−ジ
クロルエタン(25ml)に溶解し、トリフルオロメタンスル
ホン酸(0.770ml) 及び沃化第一銅(1.05g) を加え、室温
で５分間撹拌する。５−オキソ−１５−ヒドロキシ−Δ
13,14 −ミルベマイシンＡ₄(3.00g)を１，２−ジクロル
エタン(5ml) に溶解して上記混合物に加え、室温で３０
分間撹拌した。反応液に酢酸エチル(200ml) を加え、不
溶物をセライトを用いて瀘去し、瀘液は水、４％炭酸水
素ナトリウム、ついで水の順で洗い、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をカラムク
ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／ヘキサン＝
３：７で溶出）で精製することにより、５−オキソ−１
３−〔２−（４−ニトロフェニル）エチルオキシ〕ミル
ベマイシンＡ₄(3.12g,82.5%)を得た。

【００４９】質量スペクトル m/e:705(M+,C₄₀H₅₁NO₁₀)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δppm):1.89(3
H,s,C₄-CH₃),2.94(2H,t,J=6.3Hz,PhCH₂),3.20(1H,d,J=
9.8Hz,C₁₃-H),3.84(1H,s,C₇-OH),3.93(1H,s,C₆-H) 工程Ｂ前工程で得られた５−オキソ−１３−〔２−（４−ニト
ロフェニル）エチルオキシ〕ミルベマイシンＡ₄(0.200
g) をメタノール(7.6ml) に溶解し、−２５℃で、ナト
リウムボロハイドライド(0.010g)を加え、２０分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル(30ml)を加え２回水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。残
留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エ
チル／シクロヘキサン＝２：８で溶出）で精製し、0.19
8gの目的化合物を得た。

【００５０】質量スペクトル m/e:707(M+,C₄₀H₅₃NO₁₀)
、核磁気共鳴スペクトル(270MHz,CDCl₃,δｐｐｍ）：
１．８７（３Ｈ，ｓ，Ｃ_４−ＣＨ_３），３．２４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，Ｃ_１３−Ｈ），３．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，Ｃ_６−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
t-ブチル基を示す）で表される１５−ヒドロキシミルベ
マイシン誘導体。
【請求項２】一般式（ＩＩ）【化２】（式中、Ｒはメチル基、エチル基、イソプロピル基又は
t-ブチル基を示す）で表されるミルベマイシン誘導体を
二酸化マンガンで酸化することを特徴とする、一般式
（Ｉ）【化３】（式中、Ｒは前記と同意義を示す）で表されるミルベマ
イシン誘導体の製造法。