JPH0597882A - 抗炎症剤並びに抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類 - Google Patents
抗炎症剤並びに抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類Info
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- JPH0597882A JPH0597882A JP4063570A JP6357092A JPH0597882A JP H0597882 A JPH0597882 A JP H0597882A JP 4063570 A JP4063570 A JP 4063570A JP 6357092 A JP6357092 A JP 6357092A JP H0597882 A JPH0597882 A JP H0597882A
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- hydrogen
- alkoxy
- aryl
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 強力なエラスターゼ阻害剤であり、有用な抗
炎症及び抗変性剤である新規な一群の置換アゼチジノン
類を提供する。 【構成】 下記式（Ａ）の化合物及びその薬学上許容さ
れる塩。 （１例を次に示す）（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−
［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジル
アミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホスフィ
ニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
炎症及び抗変性剤である新規な一群の置換アゼチジノン
類を提供する。 【構成】 下記式（Ａ）の化合物及びその薬学上許容さ
れる塩。 （１例を次に示す）（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−
［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジル
アミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホスフィ
ニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
Description
【０００１】発明者は、新規な一群の置換アゼチジノン
類が強力なエラスターゼ阻害剤であり、したがって有用
な抗炎症及び抗変性剤であることを発見した。顆粒球及
びマクロファージからのプロテアーゼは、リウマチ様関
節炎及び気腫を含めた炎症に伴う慢性組織破壊メカニズ
ムに関与していることが報告されている。したがって、
これらプロテアーゼの特異的かつ選択的阻害剤は、結合
組織破壊を生じる炎症症状、例えばリウマチ様関節炎、
気腫、気管支炎、骨関節炎、脊椎炎、狼瘡、乾癬、アテ
ローム性動脈硬化症、セプシス、敗血症、ショック、歯
周炎、嚢胞性線維症及び急性呼吸窮迫症候群の治療に有
用な強力抗炎症剤の候補である。
類が強力なエラスターゼ阻害剤であり、したがって有用
な抗炎症及び抗変性剤であることを発見した。顆粒球及
びマクロファージからのプロテアーゼは、リウマチ様関
節炎及び気腫を含めた炎症に伴う慢性組織破壊メカニズ
ムに関与していることが報告されている。したがって、
これらプロテアーゼの特異的かつ選択的阻害剤は、結合
組織破壊を生じる炎症症状、例えばリウマチ様関節炎、
気腫、気管支炎、骨関節炎、脊椎炎、狼瘡、乾癬、アテ
ローム性動脈硬化症、セプシス、敗血症、ショック、歯
周炎、嚢胞性線維症及び急性呼吸窮迫症候群の治療に有
用な強力抗炎症剤の候補である。
【０００２】顆粒球、白血球又はマクロファージからの
プロテアーゼの役割は、炎症症状の進行に際して生じる
急激な一連の事象に関する： （１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
（ＰＧ）及び関連化合物の急激な産生がある。このＰＧ
合成は、インドメタシン及びフェニルブタゾンを含めた
アスピリン関連非ステロイド系抗炎症剤により阻害され
ることが示された。プロテアーゼ阻害剤がＰＧ産生を妨
げる証拠がある； （２）炎症部位に液体を漏出させる血管透過性上の変化
も生じ、生じた浮腫は通常炎症の程度を測定するための
マーカーとして用いられる。このプロセスはプロテアー
ゼ、特に顆粒球に含まれるプロテアーゼのタンパク質分
解又はペプチド開裂活性により誘導されることがわか
り、そのため様々な合成プロテアーゼ阻害剤、例えばＮ
−アシルベンゾイソチアゾロン類及びそれらの各１，１
−ジオキシド類で阻害することができる。モリス・ジマ
ーマンら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー、第２５５巻、第９８４８頁、１９８０年［Morr
is Zimmerman et al.,J.Biol.Chem., ２５５、９８４８
（１９８０）］； （３）リンパ系細胞、特にマクロファージ及び多形核白
血球（ＰＭＮ）の出現及び／又は存在がある。様々なプ
ロテアーゼがマクロファージ及びＰＭＮから放出される
ことが知られており、これはプロテアーゼが炎症で重要
な役割を果たすことも更に示している。
プロテアーゼの役割は、炎症症状の進行に際して生じる
急激な一連の事象に関する： （１）アラキドン酸から合成されるプロスタグランジン
（ＰＧ）及び関連化合物の急激な産生がある。このＰＧ
合成は、インドメタシン及びフェニルブタゾンを含めた
アスピリン関連非ステロイド系抗炎症剤により阻害され
ることが示された。プロテアーゼ阻害剤がＰＧ産生を妨
げる証拠がある； （２）炎症部位に液体を漏出させる血管透過性上の変化
も生じ、生じた浮腫は通常炎症の程度を測定するための
マーカーとして用いられる。このプロセスはプロテアー
ゼ、特に顆粒球に含まれるプロテアーゼのタンパク質分
解又はペプチド開裂活性により誘導されることがわか
り、そのため様々な合成プロテアーゼ阻害剤、例えばＮ
−アシルベンゾイソチアゾロン類及びそれらの各１，１
−ジオキシド類で阻害することができる。モリス・ジマ
ーマンら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミス
トリー、第２５５巻、第９８４８頁、１９８０年［Morr
is Zimmerman et al.,J.Biol.Chem., ２５５、９８４８
（１９８０）］； （３）リンパ系細胞、特にマクロファージ及び多形核白
血球（ＰＭＮ）の出現及び／又は存在がある。様々なプ
ロテアーゼがマクロファージ及びＰＭＮから放出される
ことが知られており、これはプロテアーゼが炎症で重要
な役割を果たすことも更に示している。
【０００３】一般に、プロテアーゼは、ペプチド結合開
裂酵素に属する重要な酵素群であって、これらは血餅の
切断、形成及び溶解、活性形ホルモンの形成、外来細胞
及び生物に対する免疫反応等のような様々な正常生物活
性とリウマチ様関節炎等における関節軟骨／パンヌス接
合での構造タンパク質分解のような症状に必須である。
エラスターゼは、これらプロテアーゼの１つである。そ
れは結合組織成分エラスチンを加水分解できる酵素であ
るが、その性質は哺乳動物に存在する大部分のプロテア
ーゼに含まれていない。それは脂肪族アミノ酸に隣接す
るタンパク質非末端結合で作用する。好中球エラスター
ゼは、それが天然結合組織基質に対して最も広い活性ス
ペクトルを有しているため特に興味がある。特に顆粒球
のエラスターゼが重要であるが、これは前記のように顆
粒球が多くの臨床上重要な炎症疾患を特徴付ける慢性形
炎症の急激な悪化及び急性炎症に関与しているからであ
る。
裂酵素に属する重要な酵素群であって、これらは血餅の
切断、形成及び溶解、活性形ホルモンの形成、外来細胞
及び生物に対する免疫反応等のような様々な正常生物活
性とリウマチ様関節炎等における関節軟骨／パンヌス接
合での構造タンパク質分解のような症状に必須である。
エラスターゼは、これらプロテアーゼの１つである。そ
れは結合組織成分エラスチンを加水分解できる酵素であ
るが、その性質は哺乳動物に存在する大部分のプロテア
ーゼに含まれていない。それは脂肪族アミノ酸に隣接す
るタンパク質非末端結合で作用する。好中球エラスター
ゼは、それが天然結合組織基質に対して最も広い活性ス
ペクトルを有しているため特に興味がある。特に顆粒球
のエラスターゼが重要であるが、これは前記のように顆
粒球が多くの臨床上重要な炎症疾患を特徴付ける慢性形
炎症の急激な悪化及び急性炎症に関与しているからであ
る。
【０００４】プロテアーゼは、その酵素の活性部位に強
く結合してそれを遮断する阻害剤により不活性化され
る。天然プロテアーゼ阻害剤は生物の健康上重要なコン
トロール又は防御メカニズムの一部を形成している。こ
れらのコントロールメカニズムがなければ、プロテアー
ゼは到達範囲内のあらゆるタンパク質を破壊してしま
う。天然酵素阻害剤はそれらを酵素に強く結合させうる
適切な配置を有していることが示された。この配置は阻
害剤がそのように強く酵素と結合する理由の一部である
［ストロード、“タンパク質切断タンパク質の群”、サ
イエンス・オブ・アメリカ、１９７４年７月、第７４−
８８頁(Stroud,"A Family of Protein-Cutting Protein
s",Sci.Am.July１９７４、ｐｐ．７４−８８) 参照］。
例えば、天然阻害剤の１つα1 −抗トリプシンは他の酵
素の中でも特に膵臓及びＰＭＮ双方からのエラスターゼ
をカバーする広い阻害スペクトルを有したヒト血清中に
含まれる糖タンパク質である。この阻害剤はプロテアー
ゼで加水分解されて、活性部位がもはや利用不能となっ
た安定なアシル酵素を形成させる。遺伝的な又はオキシ
ダントによる血清α1 −抗トリプシンの著しい減少は肺
気腫と関連しているが、これは肺弾力性の進行的喪失と
生じる呼吸困難で特徴付けられる疾患である。この肺弾
力性喪失は、白血球から放出されるエラスターゼのよう
なプロテアーゼによる肺組織構造の進行性非制御的タン
パク質分解又は破壊により生じる。Ｊ．Ｃ．パワーズ
（J.C.Powers) 、ＴＩＢＳ、第２１１頁、１９７６年。
く結合してそれを遮断する阻害剤により不活性化され
る。天然プロテアーゼ阻害剤は生物の健康上重要なコン
トロール又は防御メカニズムの一部を形成している。こ
れらのコントロールメカニズムがなければ、プロテアー
ゼは到達範囲内のあらゆるタンパク質を破壊してしま
う。天然酵素阻害剤はそれらを酵素に強く結合させうる
適切な配置を有していることが示された。この配置は阻
害剤がそのように強く酵素と結合する理由の一部である
［ストロード、“タンパク質切断タンパク質の群”、サ
イエンス・オブ・アメリカ、１９７４年７月、第７４−
８８頁(Stroud,"A Family of Protein-Cutting Protein
s",Sci.Am.July１９７４、ｐｐ．７４−８８) 参照］。
例えば、天然阻害剤の１つα1 −抗トリプシンは他の酵
素の中でも特に膵臓及びＰＭＮ双方からのエラスターゼ
をカバーする広い阻害スペクトルを有したヒト血清中に
含まれる糖タンパク質である。この阻害剤はプロテアー
ゼで加水分解されて、活性部位がもはや利用不能となっ
た安定なアシル酵素を形成させる。遺伝的な又はオキシ
ダントによる血清α1 −抗トリプシンの著しい減少は肺
気腫と関連しているが、これは肺弾力性の進行的喪失と
生じる呼吸困難で特徴付けられる疾患である。この肺弾
力性喪失は、白血球から放出されるエラスターゼのよう
なプロテアーゼによる肺組織構造の進行性非制御的タン
パク質分解又は破壊により生じる。Ｊ．Ｃ．パワーズ
（J.C.Powers) 、ＴＩＢＳ、第２１１頁、１９７６年。
【０００５】リウマチ様関節炎は、結合スペースに接す
る自由表面上と、軟骨に向けて滑膜組織により構成され
た侵食前面との双方における関節軟骨の進行的破壊によ
り特徴付けられる。しかもこの破壊プロセスは、ヒト顆
粒球に存在する中性プロテアーゼであるタンパク質切断
酵素エラスターゼに関与している。この結論は下記観察
により支持された： （１）最近の組織化学的研究では、リウマチ様関節炎に
おいて軟骨／パンヌス接合で顆粒球の蓄積を示した； （２）精製エラスターゼによる攻撃に応答した軟骨の機
械的挙動の最近の研究では、リウマチ様軟骨破壊におけ
る顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接的関与について
証明した。Ｈ．メニンガーら、プロティナーゼの生物学
的機能、Ｈ．ホルザー及びＨ．チェシェ編集、スプリン
ガー・フェルラッヒ、ベルリン、ハイデルベルグ、ニュ
ーヨーク、第１９６−２０６頁、１９７９年(H.Menning
er et al.,in Biological Functions of Proteinases,
H.Holzer and H.Tschesche,eds.,Springer-Verlag,Berl
in,Heidelberg,New York,pp. １９６−２０６、１９７
９）。
る自由表面上と、軟骨に向けて滑膜組織により構成され
た侵食前面との双方における関節軟骨の進行的破壊によ
り特徴付けられる。しかもこの破壊プロセスは、ヒト顆
粒球に存在する中性プロテアーゼであるタンパク質切断
酵素エラスターゼに関与している。この結論は下記観察
により支持された： （１）最近の組織化学的研究では、リウマチ様関節炎に
おいて軟骨／パンヌス接合で顆粒球の蓄積を示した； （２）精製エラスターゼによる攻撃に応答した軟骨の機
械的挙動の最近の研究では、リウマチ様軟骨破壊におけ
る顆粒球酵素、特にエラスターゼの直接的関与について
証明した。Ｈ．メニンガーら、プロティナーゼの生物学
的機能、Ｈ．ホルザー及びＨ．チェシェ編集、スプリン
ガー・フェルラッヒ、ベルリン、ハイデルベルグ、ニュ
ーヨーク、第１９６−２０６頁、１９７９年(H.Menning
er et al.,in Biological Functions of Proteinases,
H.Holzer and H.Tschesche,eds.,Springer-Verlag,Berl
in,Heidelberg,New York,pp. １９６−２０６、１９７
９）。
【０００６】本発明は、４位における置換基が置換フェ
ノキシ部分であって、その置換基がリン酸誘導体であ
り、Ｎ置換基がフェニルアルキルアミノカルボニル基で
ある、特定の置換アゼチジノン類に関する。本発明は、
これら特定の置換アゼチジノン類を用いた医薬組成物及
び方法にも関する。
ノキシ部分であって、その置換基がリン酸誘導体であ
り、Ｎ置換基がフェニルアルキルアミノカルボニル基で
ある、特定の置換アゼチジノン類に関する。本発明は、
これら特定の置換アゼチジノン類を用いた医薬組成物及
び方法にも関する。
【０００７】本発明は炎症及び変性症状、特に関節炎及
び気腫の予防、コントロール及び治療に有用な式Ａの強
力なエラスターゼ阻害剤に関する。
び気腫の予防、コントロール及び治療に有用な式Ａの強
力なエラスターゼ阻害剤に関する。
【０００８】一態様において、本発明は下記式（Ａ）の
化合物：
化合物：
【化２】 及びその薬学上許容される塩に関する：
【０００９】上記式中：ＲはＨ、Ｃ1-6 アルキル、又は
Ｃ2-6 アルケニルであり；Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル、
Ｃ2-6 アルケニル又はＣ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキ
ルであり；Ｍは（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、
（３）ヒドロキシＣ1-6 アルキル、（４）ハロＣ1-6ア
ルキル、（５）Ｃ2-6 アルケニル、又は（６）Ｃ1-6 ア
ルコキシ−Ｃ1-6 アルキルであり；Ｒ2 及びＲ3 は各々
独立して（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、（３）ハ
ロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1-6 アルコキシ、
（６）フェニル、（７）Ｃ1-6 アルキルカルボニル、
（８）Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、（９）ジ（Ｃ
1-6 アルキル）アミノ、（10）フェノキシであるか又は
Ｒ2 及びＲ3 は互いに結合して、フラン、チオフェン及
びジオキサシクロペンタンから選択される環を形成して
おり；Ｒ4 は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｃ）ハロ、又は（ｄ）Ｃ1-6 アルコキシであり；ｎは
０、１、２、３又は４であり；Ｒ5 及びＲ6 は各々独立
して（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、（３）置換Ｃ
1-6 アルキル（置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ
1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ又は
トリ（Ｃ1-6 アルキル）アンモニウムであり）（４）Ｃ
6-10アリール（アリール基は（ａ）フェニル、（ｂ）ナ
フチル、（ｃ）ピリジル、（ｄ）フリル、（ｅ）ピリ
ル、（ｆ）チエニル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ベン
ズイミダゾリル、（ｉ）ピラジニル、（ｊ）ピリミジ
ル、（ｋ）キノリル、（ｌ）イソキノリル、（ｍ）ベン
ゾフリル、及び（ｎ）ベンゾチエニルからなる群より選
択される）、および（ａ）〜（ｎ）で定義した一及び二
置換Ｃ6-10アリール（置換基は、各々独立してＣ1-6 ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ
1-6 アルキルカルボニル又はＣ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6
アルキルである）又は（５）Ｃ1-6 アルキルカルボニル
オキシ−Ｃ1-6 アルキルである。
Ｃ2-6 アルケニルであり；Ｒ1 はＨ、Ｃ1-6 アルキル、
Ｃ2-6 アルケニル又はＣ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキ
ルであり；Ｍは（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、
（３）ヒドロキシＣ1-6 アルキル、（４）ハロＣ1-6ア
ルキル、（５）Ｃ2-6 アルケニル、又は（６）Ｃ1-6 ア
ルコキシ−Ｃ1-6 アルキルであり；Ｒ2 及びＲ3 は各々
独立して（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、（３）ハ
ロ、（４）カルボキシ、（５）Ｃ1-6 アルコキシ、
（６）フェニル、（７）Ｃ1-6 アルキルカルボニル、
（８）Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、（９）ジ（Ｃ
1-6 アルキル）アミノ、（10）フェノキシであるか又は
Ｒ2 及びＲ3 は互いに結合して、フラン、チオフェン及
びジオキサシクロペンタンから選択される環を形成して
おり；Ｒ4 は（ａ）水素、（ｂ）Ｃ1-6 アルキル、
（ｃ）ハロ、又は（ｄ）Ｃ1-6 アルコキシであり；ｎは
０、１、２、３又は４であり；Ｒ5 及びＲ6 は各々独立
して（１）水素、（２）Ｃ1-6 アルキル、（３）置換Ｃ
1-6 アルキル（置換基はハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アル
コキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ
1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ又は
トリ（Ｃ1-6 アルキル）アンモニウムであり）（４）Ｃ
6-10アリール（アリール基は（ａ）フェニル、（ｂ）ナ
フチル、（ｃ）ピリジル、（ｄ）フリル、（ｅ）ピリ
ル、（ｆ）チエニル、（ｇ）イミダゾリル、（ｈ）ベン
ズイミダゾリル、（ｉ）ピラジニル、（ｊ）ピリミジ
ル、（ｋ）キノリル、（ｌ）イソキノリル、（ｍ）ベン
ゾフリル、及び（ｎ）ベンゾチエニルからなる群より選
択される）、および（ａ）〜（ｎ）で定義した一及び二
置換Ｃ6-10アリール（置換基は、各々独立してＣ1-6 ア
ルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキルオキシ、Ｃ
1-6 アルキルカルボニル又はＣ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6
アルキルである）又は（５）Ｃ1-6 アルキルカルボニル
オキシ−Ｃ1-6 アルキルである。
【００１０】上記態様の１クラスにおいて、本発明は下
記式Ａの化合物：
記式Ａの化合物：
【化３】 及びその薬学上許容される塩に関する：
【００１１】上記式中、Ｍ、Ｒ及びＲ1 は各々独立して
Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ2 及び
Ｒ3 は各々独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は互いに結合し
てフラン、チオフェン又はジオキサシクロペンタンから
選択される環を形成しており；Ｒ4 は水素、Ｃ1-6 アル
キル、フルオロ又はクロロであり；ｎは０又は１であ
り；Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、Ｃ6-10アリール又はＣ1-6アルキルカルボニルオキ
シ−Ｃ1-6 アルキルである。上記態様の１サブクラス
は：Ｍ、Ｒ及びＲ1 が各々独立してＣ1-6 アルキルであ
り；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルキルオキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3 が互い
に結合してフラン又はジオキサシクロペンタンから選択
される環を形成しており；Ｒ4 が水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、フルオロ又はクロロであり；ｎが０又は１であり；
Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキルで
ある式Ａの化合物に関する。
Ｃ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ2 及び
Ｒ3 は各々独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アル
コキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3 は互いに結合し
てフラン、チオフェン又はジオキサシクロペンタンから
選択される環を形成しており；Ｒ4 は水素、Ｃ1-6 アル
キル、フルオロ又はクロロであり；ｎは０又は１であ
り；Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、Ｃ6-10アリール又はＣ1-6アルキルカルボニルオキ
シ−Ｃ1-6 アルキルである。上記態様の１サブクラス
は：Ｍ、Ｒ及びＲ1 が各々独立してＣ1-6 アルキルであ
り；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6
アルキルオキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3 が互い
に結合してフラン又はジオキサシクロペンタンから選択
される環を形成しており；Ｒ4 が水素、Ｃ1-6 アルキ
ル、フルオロ又はクロロであり；ｎが０又は１であり；
Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して水素又はＣ1-6 アルキルで
ある式Ａの化合物に関する。
【００１２】この態様のより狭いサブクラスは：Ｍがｎ
−プロピルであり；Ｒ及びＲ1 がエチルであり；ｎが０
又は１であり；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がメチル又はメ
トキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3が互いに結合し
てフラン又はジオキサシクロペンタンから選択される環
を形成しており；Ｒ5 及びＲ6 が各々水素である式Ａの
化合物に関する。
−プロピルであり；Ｒ及びＲ1 がエチルであり；ｎが０
又は１であり；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 がメチル又はメ
トキシであるか、あるいはＲ2 及びＲ3が互いに結合し
てフラン又はジオキサシクロペンタンから選択される環
を形成しており；Ｒ5 及びＲ6 が各々水素である式Ａの
化合物に関する。
【００１３】本発明のこのクラスは下記で例示される： （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチル）フェノ
キシ］アゼチジン−２−オンである化合物； （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジヒドロキシホスフィニルメチル）フェ
ノキシ］アゼチジン−２−オンである化合物。
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチル）フェノ
キシ］アゼチジン−２−オンである化合物； （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジヒドロキシホスフィニルメチル）フェ
ノキシ］アゼチジン−２−オンである化合物。
【００１４】本発明の化合物は下記の代表的経路で製造
される：
される：
【化４】
【００１５】経路Ｉで示されるように、ホスホン酸アナ
ログ４は、適切な臭化ベンジル２を得るため対応カルボ
ン酸１（出発物質１の製造は１９８９年１０月１８日付
で公開された欧州特許出願ＥＰＯ第３３７，５４９号明
細書でみられる）から出発して合成された。次いで、こ
れはミカエリス−アルブゾフ(Michaelis-Arbuzov) 反応
において７５〜１２５℃の温度でトリメチル又はトリエ
チルホスフィトのようなトリアルキルホスフィトで処理
され、ホスホン酸ジエステル３を生じた。対応遊離酸４
はブロモトリメチルシランのようなハロトリメチルシラ
ンでの２つのアルキルエステル基の開裂により得られ
た。
ログ４は、適切な臭化ベンジル２を得るため対応カルボ
ン酸１（出発物質１の製造は１９８９年１０月１８日付
で公開された欧州特許出願ＥＰＯ第３３７，５４９号明
細書でみられる）から出発して合成された。次いで、こ
れはミカエリス−アルブゾフ(Michaelis-Arbuzov) 反応
において７５〜１２５℃の温度でトリメチル又はトリエ
チルホスフィトのようなトリアルキルホスフィトで処理
され、ホスホン酸ジエステル３を生じた。対応遊離酸４
はブロモトリメチルシランのようなハロトリメチルシラ
ンでの２つのアルキルエステル基の開裂により得られ
た。
【化５】 ホスホン酸アナログの−ナトリウム塩は、テトラヒドロ
フラン又は１，４−ジオキサンのような双極性非プロト
ン溶媒中における、臭化ベンジル１とジベンジルホスフ
ィトのナトリウム又はカリウム塩との求核置換反応によ
り、経路IIで示されたように合成され、ホスホン酸ジベ
ンジル誘導体６を生じた。ベンジルエステル基は、メタ
ノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中１０
％パラジウム炭のようなパラジウム触媒及び１当量の炭
酸水素ナトリウムの存在下で、接触水添分解により除去
され、望ましいホスホン酸−ナトリウム誘導体７を得
た。
フラン又は１，４−ジオキサンのような双極性非プロト
ン溶媒中における、臭化ベンジル１とジベンジルホスフ
ィトのナトリウム又はカリウム塩との求核置換反応によ
り、経路IIで示されたように合成され、ホスホン酸ジベ
ンジル誘導体６を生じた。ベンジルエステル基は、メタ
ノール又はエタノールのようなアルコール性溶媒中１０
％パラジウム炭のようなパラジウム触媒及び１当量の炭
酸水素ナトリウムの存在下で、接触水添分解により除去
され、望ましいホスホン酸−ナトリウム誘導体７を得
た。
【００１６】本発明は、式Ａの化合物を用いて患者の炎
症を治療する方法にも関する。
症を治療する方法にも関する。
【００１７】式Ａの化合物は、下記で示されるようなヒ
ト顆粒球エラスターゼのタンパク質分解機能の有効な阻
害剤であることがわかった：
ト顆粒球エラスターゼのタンパク質分解機能の有効な阻
害剤であることがわかった：
【化６】 kobs/I（Ｍ-1sec-1 ）は酵素の不活性化に関する／モル
／秒での秒オーダー速度定数である。
／秒での秒オーダー速度定数である。
【００１８】Ｎ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−アラニル−プ
ロリル−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡ
ＰＡＮ）又はＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−プロリル−バ
リン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡＰＶＮ）試薬
の加水分解からみたヒト多形核白血球エラスターゼの阻
害に関する酵素アッセイ： ０．０５Ｍ ＴＥＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］
メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、pH７．
５ ０．２mM Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮ又はＢｏｃ−ＡＡＰＶＮ 基質を調製するため、その固体物をまずＤＭＳＯ １
０．０mlに溶解した。次いで pH ７．５の緩衝液を最終
容量１００mlまで加えた。 エラスターゼ活性を含んだヒト多形核白血球（ＰＭＮ）
の粗抽出物 試験される阻害剤（アゼチジノン類）は使用直前にＤＭ
ＳＯに溶解した。キュベット内の０．２mM Ｂｏｃ−Ａ
ＡＰＡＮ １．０mlに阻害剤含有又は非含有のＤＭＳＯ
０．０１〜０．１mlを加えた。混合後、測定は、試験
化合物の存在による自発的加水分解を検出するため４１
０ mμで行った。次いでＰＭＮ抽出物０．０５mlを加
え、４１０ mμにおけるΔＯＤ／min を測定し、記録さ
れた。ベックマンモデル３５スペクトル測定器を用い
た。結果はＫｉ、コントロール酵素活性の５０％を示す
阻害剤のマイクロモル濃度（μＭ）又は酵素の不活性化
に関する１モル当り、１秒当りの秒オーダー速度定数で
あるkobs/Iとして表示される。粗ＰＭＮ抽出物のエラス
ターゼ活性は調製物毎に異なる。各新しいバッチのコン
トロールをランさせ、アッセイ操作で加える容量は活性
に応じて調節する。
ロリル−アラニン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡ
ＰＡＮ）又はＮ−ｔ−Ｂｏｃ−アラニル−プロリル−バ
リン−ｐ−ニトロアニリド（Ｂｏｃ−ＡＡＰＶＮ）試薬
の加水分解からみたヒト多形核白血球エラスターゼの阻
害に関する酵素アッセイ： ０．０５Ｍ ＴＥＳ（Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］
メチル−２−アミノエタンスルホン酸）緩衝液、pH７．
５ ０．２mM Ｂｏｃ−ＡＡＰＡＮ又はＢｏｃ−ＡＡＰＶＮ 基質を調製するため、その固体物をまずＤＭＳＯ １
０．０mlに溶解した。次いで pH ７．５の緩衝液を最終
容量１００mlまで加えた。 エラスターゼ活性を含んだヒト多形核白血球（ＰＭＮ）
の粗抽出物 試験される阻害剤（アゼチジノン類）は使用直前にＤＭ
ＳＯに溶解した。キュベット内の０．２mM Ｂｏｃ−Ａ
ＡＰＡＮ １．０mlに阻害剤含有又は非含有のＤＭＳＯ
０．０１〜０．１mlを加えた。混合後、測定は、試験
化合物の存在による自発的加水分解を検出するため４１
０ mμで行った。次いでＰＭＮ抽出物０．０５mlを加
え、４１０ mμにおけるΔＯＤ／min を測定し、記録さ
れた。ベックマンモデル３５スペクトル測定器を用い
た。結果はＫｉ、コントロール酵素活性の５０％を示す
阻害剤のマイクロモル濃度（μＭ）又は酵素の不活性化
に関する１モル当り、１秒当りの秒オーダー速度定数で
あるkobs/Iとして表示される。粗ＰＭＮ抽出物のエラス
ターゼ活性は調製物毎に異なる。各新しいバッチのコン
トロールをランさせ、アッセイ操作で加える容量は活性
に応じて調節する。
【００１９】したがって、式Ａの化合物は気腫、リウマ
チ様関節炎、骨関節炎、痛風、気管支炎、アテローム性
動脈硬化症、セプシス、敗血症、ショック、歯周炎、嚢
胞性線維症、感染性関節炎、リウマチ熱等のような疾患
において炎症を減少させかつ痛みを軽減させるために用
いることができる。炎症、熱又は痛みの治療のため、式
Ａの化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容されるキャリ
ア、アジュバント及びビヒクルを含有した投薬単位処方
物として経口、局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸
投与される。ここで用いられる非経口という用語は皮下
注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含
む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血
動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
有効である。
チ様関節炎、骨関節炎、痛風、気管支炎、アテローム性
動脈硬化症、セプシス、敗血症、ショック、歯周炎、嚢
胞性線維症、感染性関節炎、リウマチ熱等のような疾患
において炎症を減少させかつ痛みを軽減させるために用
いることができる。炎症、熱又は痛みの治療のため、式
Ａの化合物は慣用的な無毒性の薬学上許容されるキャリ
ア、アジュバント及びビヒクルを含有した投薬単位処方
物として経口、局所、非経口、吸入スプレー又は経直腸
投与される。ここで用いられる非経口という用語は皮下
注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術を含
む。マウス、ラット、ウマ、イヌ、ネコ等のような温血
動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトの治療にも
有効である。
【００２０】活性成分を含有した医薬組成物は、例えば
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、
分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟
カプセル又はシロップもしくはエリキシルのような経口
用に適した形である。経口用の組成物は医薬組成物の製
造に関する業界で公知のいずれかの方法に従い製造さ
れ、そのような組成物は薬学上エレガントでかつ嗜好的
な製剤を提供するため甘味剤、香味剤、着色剤及び保存
剤からなる群より選択される１種以上の物質を含有して
いてもよい。錠剤は錠剤の製造に適した無毒性の薬学上
許容される賦形剤と共に活性成分を含有している。これ
らの賦形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸の
ような造粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビ
アゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠剤はコ
ートされていなくても、又はそれらは胃腸管内で崩壊及
び吸収を遅延させて長時間にわたり徐放作用を発揮する
公知技術によりコートしてもよい。例えば、モノステア
リン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのよう
な時間遅延物質も用いてもよい。経口用の処方物は、活
性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合された硬
ゼラチンカプセル又は活性成分が水もしくは例えばピー
ナツ油、流動パラフィン、オリーブ油のような油性媒体
と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供してもよ
い。
錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁液、
分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬もしくは軟
カプセル又はシロップもしくはエリキシルのような経口
用に適した形である。経口用の組成物は医薬組成物の製
造に関する業界で公知のいずれかの方法に従い製造さ
れ、そのような組成物は薬学上エレガントでかつ嗜好的
な製剤を提供するため甘味剤、香味剤、着色剤及び保存
剤からなる群より選択される１種以上の物質を含有して
いてもよい。錠剤は錠剤の製造に適した無毒性の薬学上
許容される賦形剤と共に活性成分を含有している。これ
らの賦形剤は例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、
ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウムの
ような不活性希釈剤；コーンスターチ又はアルギン酸の
ような造粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン又はアラビ
アゴムのような結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸又はタルクのような滑沢剤である。錠剤はコ
ートされていなくても、又はそれらは胃腸管内で崩壊及
び吸収を遅延させて長時間にわたり徐放作用を発揮する
公知技術によりコートしてもよい。例えば、モノステア
リン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのよう
な時間遅延物質も用いてもよい。経口用の処方物は、活
性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合された硬
ゼラチンカプセル又は活性成分が水もしくは例えばピー
ナツ油、流動パラフィン、オリーブ油のような油性媒体
と混合された軟ゼラチンカプセルとして提供してもよ
い。
【００２１】水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦
形剤と共に活性物質を含有する。このような賦形剤は懸
濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤
剤は天然リン脂質、例えばレシチン又はアルキレンオキ
シドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又は
エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから得
られる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。上
記水性懸濁液は１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色
剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤、例えばス
クロース又はサッカリンも含有してよい。
形剤と共に活性物質を含有する。このような賦形剤は懸
濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ト
ラガカントゴム及びアラビアゴムであり、分散又は湿潤
剤は天然リン脂質、例えばレシチン又はアルキレンオキ
シドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレ
ンステアレート又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アル
コールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキ
シセタノール又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシ
トールから得られる部分エステルとの縮合生成物、例え
ばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート又は
エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから得
られる部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。上
記水性懸濁液は１種以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１種以上の着色
剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤、例えばス
クロース又はサッカリンも含有してよい。
【００２２】油性懸濁液は落花生油、オリーブ油、ゴマ
油もしくはヤシ油のような植物油又は流動パラフィンの
ような鉱油に活性成分を懸濁することで処方される。油
性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィン又は
セチルアルコールを含有してもよい。前記のような甘味
剤及び香味剤も嗜好性経口製剤を提供するために加えて
よい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防
止剤の添加で保存してもよい。水の添加による水性懸濁
液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散又は湿潤
剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と共に活性成分を供与
する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は既に前記され
たもので例示される。他の賦形剤、例えば甘味、香味及
び着色剤も存在していてよい。
油もしくはヤシ油のような植物油又は流動パラフィンの
ような鉱油に活性成分を懸濁することで処方される。油
性懸濁液は増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィン又は
セチルアルコールを含有してもよい。前記のような甘味
剤及び香味剤も嗜好性経口製剤を提供するために加えて
よい。これらの組成物はアスコルビン酸のような酸化防
止剤の添加で保存してもよい。水の添加による水性懸濁
液の調製に適した分散性粉末及び顆粒は分散又は湿潤
剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と共に活性成分を供与
する。適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤は既に前記され
たもので例示される。他の賦形剤、例えば甘味、香味及
び着色剤も存在していてよい。
【００２３】本発明の医薬組成物は水中油型エマルジョ
ンの形であってもよい。油相はオリーブ油もしくは落花
生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油又は
これらの混合物である。適切な乳化剤は天然ゴム、例え
ばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、
例えば大豆、レシチン及び脂肪酸と無水ヘキシトールか
ら得られるエステル又は部分エステル、例えばソルビタ
ンモノオレエート及び上記部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートである。エマルジョンは甘味及び香
味剤も含有してよい。シロップ及びエリキシルは甘味
剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソル
ビトール又はスクロースで処方される。このような処方
剤は粘滑剤、保存、香味及び着色剤も含有してよい。医
薬組成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であって
もよい。この懸濁液は前記された適切な分散又は湿潤剤
及び懸濁剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌注
射用製剤は例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のよ
うに無毒性の非経口上許容される希釈液又は溶媒中の無
菌注射用溶液又は懸濁液でもよい。使用可能な許容され
るビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩
化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油も溶媒又
は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のため
には合成モノ又はジグリセリドを含めていかなる低刺激
性固定油も用いてよい。加えて、オレイン酸のような脂
肪酸も注射剤の製造に用いられる。
ンの形であってもよい。油相はオリーブ油もしくは落花
生油のような植物油、流動パラフィンのような鉱油又は
これらの混合物である。適切な乳化剤は天然ゴム、例え
ばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然リン脂質、
例えば大豆、レシチン及び脂肪酸と無水ヘキシトールか
ら得られるエステル又は部分エステル、例えばソルビタ
ンモノオレエート及び上記部分エステルとエチレンオキ
シドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートである。エマルジョンは甘味及び香
味剤も含有してよい。シロップ及びエリキシルは甘味
剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソル
ビトール又はスクロースで処方される。このような処方
剤は粘滑剤、保存、香味及び着色剤も含有してよい。医
薬組成物は無菌注射用水性又は油性懸濁液の形であって
もよい。この懸濁液は前記された適切な分散又は湿潤剤
及び懸濁剤を用いて公知技術に従い処方される。無菌注
射用製剤は例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のよ
うに無毒性の非経口上許容される希釈液又は溶媒中の無
菌注射用溶液又は懸濁液でもよい。使用可能な許容され
るビヒクル及び溶媒としては水、リンゲル液及び等張塩
化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌固定油も溶媒又
は懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のため
には合成モノ又はジグリセリドを含めていかなる低刺激
性固定油も用いてよい。加えて、オレイン酸のような脂
肪酸も注射剤の製造に用いられる。
【００２４】式Ａの化合物は薬物の経直腸投与用坐剤の
形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固体だが
但し直腸温度で液体であるため直腸内で融解して薬物を
放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混ぜることによ
り製造できる。このような物質はカカオ脂及びポリエチ
レングリコールである。局所用には、抗炎症剤を含有し
たクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が用いられ
る。単一剤形を得るためにキャリア物質と合わせてよい
活性成分の量は治療される宿主及び具体的投与様式に応
じて変動する。例えば、ヒトの経口投与用処方物は全組
成物の約５〜約９５％で変動する適切かつ好都合な量の
キャリア物質と共に配合された５mg〜５ｇの活性剤を含
有する。投薬単位形は通常約２５〜約５００mgの活性成
分を含有する。しかしながら、いずれか特定の患者の具
体的な用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、年
令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与
経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾患
の程度を含めた様々なファクターに依存している。
形で投与してもよい。これらの組成物は常温で固体だが
但し直腸温度で液体であるため直腸内で融解して薬物を
放出する適切な無刺激性賦形剤と薬物を混ぜることによ
り製造できる。このような物質はカカオ脂及びポリエチ
レングリコールである。局所用には、抗炎症剤を含有し
たクリーム、軟膏、ゼリー、溶液又は懸濁液が用いられ
る。単一剤形を得るためにキャリア物質と合わせてよい
活性成分の量は治療される宿主及び具体的投与様式に応
じて変動する。例えば、ヒトの経口投与用処方物は全組
成物の約５〜約９５％で変動する適切かつ好都合な量の
キャリア物質と共に配合された５mg〜５ｇの活性剤を含
有する。投薬単位形は通常約２５〜約５００mgの活性成
分を含有する。しかしながら、いずれか特定の患者の具
体的な用量レベルは用いられる具体的化合物の活性、年
令、体重、一般的健康度、性別、食事、投与時間、投与
経路、排出速度、薬物併用及び治療をうける具体的疾患
の程度を含めた様々なファクターに依存している。
【００２５】下記実施例は式Ａの化合物の製造について
説明するが、それ自体は特許請求の範囲に記載された本
発明をそれらに限定するものと解釈されるべきではな
い。出発物質１の製造は１９８９年１０月１８日付で公
開されたＥＰＯ第３３７，５４９号明細書中に記載され
ており、この文献を参考のためここに引用する。
説明するが、それ自体は特許請求の範囲に記載された本
発明をそれらに限定するものと解釈されるべきではな
い。出発物質１の製造は１９８９年１０月１８日付で公
開されたＥＰＯ第３３７，５４９号明細書中に記載され
ており、この文献を参考のためここに引用する。
【００２６】実施例１ （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチル）フェノ
キシ］アゼチジン−２−オン
工程Ａ： （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）
−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカ
ルボニル］−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］
アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２０ml）中（４
Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］−４
−（４−カルボキシフェノキシ）アゼチジン−２−オン
（１．０４ｇ、２．３０mmol）の溶液に窒素雰囲気下で
攪拌しながらテトラヒドロフラン中ボラン−硫化メチル
の２．０Ｍ溶液（３．０ml、６mmol）を滴下した。溶液
を室温まで加温し、一夜攪拌した。過剰のボランを、メ
タノールを徐々に添加することで分解させた。溶液を蒸
発させ、粗生成物を移動相としてヘキサン中３０％酢酸
エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−
［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジル
アミノカルボニル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）
フェノキシ］アゼチジン−２−オンを無色油状物として
得た。トリフェニルホスフィン（６３７mg、２．４３mm
ol）をアセトニトリル（１１ml）に溶解し、臭素（０．
１２ml）を攪拌しながら加えて黄橙色溶液を得た。更に
トリフェニルホスフィンを淡黄色溶液が得られるまで追
加した。アセトニトリル（１０ml）中（４Ｓ）−３，３
−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−
メチル）ベンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ヒ
ドロキシメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
（１．０ｇ、２．２８mmol）の溶液を攪拌しながら滴下
した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、蒸発させ、粗製
混合物を移動相としてヘキサン中５％酢酸エチルを用い
てシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。
（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］アゼチジン
−２−オン（８４２mg、収率７４％）を粘稠油状物とし
て得たが、これは放置時に固化した。工程Ｂ： （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）
−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカ
ルボニル］−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチ
ル）フェノキシ］アゼチジン−２−オンの製造 （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］アゼチジン
−２−オン（３６２mg、０．７２mmol）及びトリエチル
ホスフィト（１．４ml、８．２mmol）の混合物を９０℃
で２時間加熱した。粗生成物混合物を移動相として最初
にヘキサン中２５％酢酸エチル、しかる後、ヘキサン中
３３％酢酸エチルを用いて、シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーに付した。（４Ｓ）−３，３−ジエチル
−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベ
ンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホ
スフィニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
を無色油状物として得た；収量３７１mg、９２％；高速
原子衝突質量スペクトル（ＦＡＢ ＭＳ）：ｍ／ｚ５５
９（Ｍ＋１）
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチル）フェノ
キシ］アゼチジン−２−オン
工程Ａ： （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）
−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカ
ルボニル］−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］
アゼチジン−２−オンの製造 ０℃に冷却されたテトラヒドロフラン（２０ml）中（４
Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロ
ピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］−４
−（４−カルボキシフェノキシ）アゼチジン−２−オン
（１．０４ｇ、２．３０mmol）の溶液に窒素雰囲気下で
攪拌しながらテトラヒドロフラン中ボラン−硫化メチル
の２．０Ｍ溶液（３．０ml、６mmol）を滴下した。溶液
を室温まで加温し、一夜攪拌した。過剰のボランを、メ
タノールを徐々に添加することで分解させた。溶液を蒸
発させ、粗生成物を移動相としてヘキサン中３０％酢酸
エチルを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーに付した。（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−
［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジル
アミノカルボニル］−４−［４−（ヒドロキシメチル）
フェノキシ］アゼチジン−２−オンを無色油状物として
得た。トリフェニルホスフィン（６３７mg、２．４３mm
ol）をアセトニトリル（１１ml）に溶解し、臭素（０．
１２ml）を攪拌しながら加えて黄橙色溶液を得た。更に
トリフェニルホスフィンを淡黄色溶液が得られるまで追
加した。アセトニトリル（１０ml）中（４Ｓ）−３，３
−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−
メチル）ベンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ヒ
ドロキシメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
（１．０ｇ、２．２８mmol）の溶液を攪拌しながら滴下
した。反応混合液を室温で一夜攪拌し、蒸発させ、粗製
混合物を移動相としてヘキサン中５％酢酸エチルを用い
てシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに付した。
（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］アゼチジン
−２−オン（８４２mg、収率７４％）を粘稠油状物とし
て得たが、これは放置時に固化した。工程Ｂ： （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）
−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカ
ルボニル］−４−［４−（ジエトキシホスフィニルメチ
ル）フェノキシ］アゼチジン−２−オンの製造 （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ブロモメチル）フェノキシ］アゼチジン
−２−オン（３６２mg、０．７２mmol）及びトリエチル
ホスフィト（１．４ml、８．２mmol）の混合物を９０℃
で２時間加熱した。粗生成物混合物を移動相として最初
にヘキサン中２５％酢酸エチル、しかる後、ヘキサン中
３３％酢酸エチルを用いて、シリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィーに付した。（４Ｓ）−３，３−ジエチル
−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベ
ンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホ
スフィニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
を無色油状物として得た；収量３７１mg、９２％；高速
原子衝突質量スペクトル（ＦＡＢ ＭＳ）：ｍ／ｚ５５
９（Ｍ＋１）
【００２７】実施例２ （４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α−ｎ−
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジヒドロキシホスフィニルメチル）フェ
ノキシ］アゼチジン−２−オン 塩化メチレン（１０ml）中（４Ｓ）−３，３−ジエチル
−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベ
ンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホ
スフィニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
（３１２mg、０．５６mmol）の溶液に窒素雰囲気下で攪
拌しながらブロモトリメチルシラン（０．０６ml、４．
５mmol）を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、し
かる後蒸発させた。メタノール（６ml）を加え、溶液を
室温で２時間攪拌した。蒸発後、生成物を（９％メタノ
ール／塩化メチレン中のスラリーとして充填された）シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。溶出は１００：１０：８：０．５クロロホルム−
エタノール−ギ酸−水で行った。純粋な望ましい生成物
を含有した画分を合わせ、蒸発させた；収量５８mg；Ｆ
ＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）、５４１（Ｍ＋
Ｋ）
プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボニル］
−４−［４−（ジヒドロキシホスフィニルメチル）フェ
ノキシ］アゼチジン−２−オン 塩化メチレン（１０ml）中（４Ｓ）−３，３−ジエチル
−１−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベ
ンジルアミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホ
スフィニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン
（３１２mg、０．５６mmol）の溶液に窒素雰囲気下で攪
拌しながらブロモトリメチルシラン（０．０６ml、４．
５mmol）を加えた。反応混合液を室温で一夜攪拌し、し
かる後蒸発させた。メタノール（６ml）を加え、溶液を
室温で２時間攪拌した。蒸発後、生成物を（９％メタノ
ール／塩化メチレン中のスラリーとして充填された）シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。溶出は１００：１０：８：０．５クロロホルム−
エタノール−ギ酸−水で行った。純粋な望ましい生成物
を含有した画分を合わせ、蒸発させた；収量５８mg；Ｆ
ＡＢ ＭＳ ｍ／ｚ５０３（Ｍ＋１）、５４１（Ｍ＋
Ｋ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイリツプ エル．デユレツト アメリカ合衆国，07974 ニユージヤーシ イ，ニユー プロヴイデンス，パイン ウ エイ 187
Claims (11)
- 【請求項１】 下記式（Ａ）の化合物： 【化１】 又はその薬学上許容される塩：［上記式中：ＲはＨ、Ｃ
1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ1 はＨ、
Ｃ1-6 アルキル、Ｃ2-6 アルケニル又はＣ1-6 アルコキ
シ−Ｃ1-6 アルキルであり； Ｍは（１）水素、 （２）Ｃ1-6 アルキル、 （３）ヒドロキシＣ1-6 アルキル、 （４）ハロＣ1-6 アルキル、 （５）Ｃ2-6 アルケニル、又は （６）Ｃ1-6 アルコキシ−Ｃ1-6 アルキルであり；Ｒ2
及びＲ3 は各々独立して （１）水素、 （２）Ｃ1-6 アルキル、 （３）ハロ、 （４）カルボキシ、 （５）Ｃ1-6 アルコキシ、 （６）フェニル、 （７）Ｃ1-6 アルキルカルボニル、 （８）Ｃ1-6 アルキルオキシカルボニル、 （９）ジ（Ｃ1-6 アルキル）アミノ、 （１０）フェノキシであるか、又はＲ2 及びＲ3 は互い
に結合して、フラン、チオフェン及びジオキサシクロペ
ンタンから選択される環を形成しており； Ｒ4 は（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）ハロ、又は （ｄ）Ｃ1-6 アルコキシであり；ｎは０、１、２、３又
は４であり；Ｒ5 及びＲ6 は各々独立して （１）水素、 （２）Ｃ1-6 アルキル、 （３）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ1-6アルキ
ル）アミノ又はトリ（Ｃ1-6 アルキル）アンモニウムで
ある） （４）Ｃ6-10アリール（アリール基は （ａ）フェニル、 （ｂ）ナフチル、 （ｃ）ピリジル、 （ｄ）フリル、 （ｅ）ピリル、 （ｆ）チエニル、 （ｇ）イミダゾリル、 （ｈ）ベンズイミダゾリル、 （ｉ）ピラジニル、 （ｊ）ピリミジル、 （ｋ）キノリル、 （ｌ）イソキノリル、 （ｍ）ベンゾフリル、及び （ｎ）ベンゾチエニル からなる群より選択される）、及び（ａ）〜（ｎ）で定
義した一及び二置換Ｃ6-10アリール（置換基は各々独立
してＣ1-6 アルキル、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルキ
ルオキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニル、又はＣ1-6 アル
コキシ−Ｃ1-6 アルキルである）又は （５）Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-6 アルキ
ルである］。 - 【請求項２】 式Ａにおいて、 Ｒ5 が（１）水素、 （２）Ｃ1-6 アルキル、 （３）Ｃ6-10アリール（アリール基は （ａ）フェニル、 （ｂ）ピリジル、 （ｃ）フリル、 （ｄ）チエニル、 （ｅ）イミダゾリル、 （ｆ）ベンズイミダゾリル、 （ｇ）ピリミジル、 （ｈ）ベンゾフリル、及び （ｉ）ベンゾチエニル からなる群より選択される）又は （４）Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-6 アルキ
ルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 式Ａにおいて、 Ｒ6 が（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキ
シ、アミノ、Ｃ1-6 アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アル
キル）アミノ、又はトリ（Ｃ１−６ アルキル）アンモ
ニウムである）又は （ｄ）Ｃ6-10アリール（アリール基は （１）フェニル、 （２）ピリジル、 （３）フリル、 （４）チエニル、 （５）イミダゾリル、 （６）ベンズイミダゾリル、 （７）ピリミジル、 （８）ベンゾフリル、及び （９）ベンゾチエニル からなる群より選択される）である、請求項２記載の化
合物。 - 【請求項４】 式Ａにおいて、 Ｒ5 が（１）水素、 （２）Ｃ1-6 アルキル、 （３）Ｃ6-10アリール（アリール基は （ａ）フェニル、 （ｂ）チエニル、 （ｃ）イソチアゾリル、 （ｄ）ベンゾフリル、及び （ｅ）ベンゾチエニル からなる群より選択される）又は （４）Ｃ1-6 アルキルカルボニルオキシ−Ｃ1-6 アルキ
ルである請求項３記載の化合物。 - 【請求項５】 式Ａにおいて、 Ｒ6 が（ａ）水素、 （ｂ）Ｃ1-6 アルキル、 （ｃ）置換Ｃ1-6 アルキル（置換基はハロ、ヒドロキ
シ、Ｃ1-6 アルコキシ又はアミノである）又は （ｄ）Ｃ6-10アリール（アリール基は （１）フェニル、 （２）チエニル、 （３）ベンゾフリル、及び （４）ベンゾチエニル からなる群より選択される）である、請求項４記載の化
合物。 - 【請求項６】 式Ａにおいて、Ｍ、Ｒ及びＲ1 が各々独
立してＣ1-6 アルキル又はＣ2-6 アルケニルであり；Ｒ
2 及びＲ3 が各々独立して水素、Ｃ1-6 アルキル、Ｃ
1-6 アルコキシであるかあるいはＲ2 及びＲ3 が互いに
結合してフラン、チオフェン又はジオキサシクロペンタ
ンから選択される環を形成しており；Ｒ4 が水素、Ｃ
1-6 アルキル、フルオロ又はクロロであり；ｎは０又は
１であり；Ｒ5 が水素、Ｃ1-6 アルキル又はＣ1-6 アル
キルカルボニルオキシ−Ｃ1-6 アルキルであり；かつＲ
6 が水素、Ｃ1-6 アルキル、又はＣ1-6 アルキルカルボ
ニルオキシ−Ｃ1-6 アルキルである請求項５記載の化合
物。 - 【請求項７】 式Ａにおいて、Ｍ、Ｒ及びＲ1 が各々独
立してＣ1-6 アルキルであり；Ｒ2 が水素であり、Ｒ3
がＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルキルオキシであるか、あ
るいはＲ2 及びＲ3 が互いに結合してフラン又はジオキ
サシクロペンタンから選択される環を形成しており；Ｒ
4 が水素、Ｃ1-6 アルキル、フルオロ又はクロロであ
り；ｎが０又は１であり；Ｒ5 が水素又はＣ1-6 アルキ
ルであり；Ｒ6 が水素又はＣ1-6 アルキルである請求項
６記載の化合物。 - 【請求項８】 式Ａにおいて、Ｍがｎ−プロピルであ
り；Ｒ及びＲ1 がエチルであり；ｎが０又は１であり；
Ｒ2 が水素であり、Ｒ3 はメチル又はメトキシである
か、あるいはＲ2 及びＲ3が互いに結合してフラン又は
ジオキサシクロペンタンから選択される環を形成してい
る；Ｒ5 が水素又はＣ1-6 アルキルであり；Ｒ6 が水素
又はＣ1-6 アルキルである請求項７記載の化合物。 - 【請求項９】 （ａ）（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１
−［（Ｒ）−α−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジ
ルアミノカルボニル］−４−［４−（ジエトキシホスフ
ィニルメチル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン；及
び （ｂ）（４Ｓ）−３，３−ジエチル−１−［（Ｒ）−α
−ｎ−プロピル−（４−メチル）ベンジルアミノカルボ
ニル］−４−［４−（ジヒドロキシホスフィニルメチ
ル）フェノキシ］アゼチジン−２−オン からなる群より選択される、請求項８記載の式Ａの化合
物。 - 【請求項１０】 無毒性の治療的有効量の請求項１記載
の化合物及び薬学上許容されるキャリアを含む白血球エ
ラスターゼ阻害用医薬組成物。 - 【請求項１１】 ヒト白血球エラスターゼ阻害のための
治療方法であって、かかる阻害の必要な主体に無毒性の
治療的有効量の請求項１記載の化合物を投与することか
らなる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/672,222 US5100880A (en) | 1991-03-20 | 1991-03-20 | Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US672222 | 1991-03-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597882A true JPH0597882A (ja) | 1993-04-20 |
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ID=24697660
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4063570A Pending JPH0597882A (ja) | 1991-03-20 | 1992-03-19 | 抗炎症剤並びに抗変性剤としての新規な置換アゼチジノン類 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5100880A (ja) |
| EP (1) | EP0505097A3 (ja) |
| JP (1) | JPH0597882A (ja) |
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| ATE224872T1 (de) * | 1997-10-07 | 2002-10-15 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Azetidinonderivate zur behandlung von hcmv entzündungen |
| CA2301967C (en) | 1997-10-07 | 2005-05-17 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Azetidinone derivatives for the treatment of hcmv infections |
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| DE2046822A1 (de) * | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG, vorm. Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2046823A1 (de) * | 1970-09-23 | 1972-03-30 | Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt | Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung |
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