JPS5857360A - アゼチジノン誘導体 - Google Patents
アゼチジノン誘導体Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
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-
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- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、β−ラクワターゼ阻害作用を有する新規アゼ
チジンノン誘導体１こ関する。
チジンノン誘導体１こ関する。
現在、最も広く用いられる抗生物質のうち、ベンジルペ
ニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキンメチルペニシリ
ン（ペニシリンＶ）、アンピシリン、アモキシシリン、
カルペニンリン等のベニシリン類や、セファロチン、セ
ファレキノン、セファゾリン等のセファロスボリア類は
、いずれもβ−ラクタム構造をもつ化合物であるが、こ
れらの化合物の中ｅこけ、ある種の細菌に対して全く活
性を示さないものがある。これは、該細菌がβ−ラクワ
ターゼという酵素を産生じ、この酵素によりペニシリン
やセファロスポリンのβ−ラクタム環が開裂し、抗菌作
用を失うためであると考えられている。従って、前記の
β−ラクワターゼな阻害する物質をペニシリンやセファ
ロスポリンと併用すれば、これらは該細菌に対しても有
効に作用すること１こなる。
ニシリン（ペニシリンＧ）、フェノキンメチルペニシリ
ン（ペニシリンＶ）、アンピシリン、アモキシシリン、
カルペニンリン等のベニシリン類や、セファロチン、セ
ファレキノン、セファゾリン等のセファロスボリア類は
、いずれもβ−ラクタム構造をもつ化合物であるが、こ
れらの化合物の中ｅこけ、ある種の細菌に対して全く活
性を示さないものがある。これは、該細菌がβ−ラクワ
ターゼという酵素を産生じ、この酵素によりペニシリン
やセファロスポリンのβ−ラクタム環が開裂し、抗菌作
用を失うためであると考えられている。従って、前記の
β−ラクワターゼな阻害する物質をペニシリンやセファ
ロスポリンと併用すれば、これらは該細菌に対しても有
効に作用すること１こなる。
本発明者は、有用なβ−ラクワターゼ阻害剤を開発すべ
く鋭意研究を行った結果、一般式で示される新規アゼチ
ジノン誘導体の合体に成功し、かつこの化合物が顕著な
β−ラクワターゼ阻害作用を示すことを見出し、この発
見にこ基づいて本発明を完成する１こ至った。ただし、
」二記式中、ｎはＯまたは２を、Ｘは水素原子、塩素、
臭素等のハｐゲン原子、アミ７基、アルキルアミ７基（
例工ば、メチルアミノ、エチルアミン、べ／ジルアミノ
、ジメチルアミノ）、アノルアミノ基（例えば、アセト
アミド、アリルアセトアミド、２−アミノ−２−アリル
アセトアミド、２−アンルアミノ−２−７リルアセトア
Ｓド）を、Ｙはをそれぞれ表わし、前記式中、Ｒは炭素
数１〜５のアルキル基、ベンジル等のアラルキルＪＬｔ
−ブチル基または２１２１２−）！ｊリロルエチル基を
、Ｍは水素原子または、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属を、それぞれ表わす。
く鋭意研究を行った結果、一般式で示される新規アゼチ
ジノン誘導体の合体に成功し、かつこの化合物が顕著な
β−ラクワターゼ阻害作用を示すことを見出し、この発
見にこ基づいて本発明を完成する１こ至った。ただし、
」二記式中、ｎはＯまたは２を、Ｘは水素原子、塩素、
臭素等のハｐゲン原子、アミ７基、アルキルアミ７基（
例工ば、メチルアミノ、エチルアミン、べ／ジルアミノ
、ジメチルアミノ）、アノルアミノ基（例えば、アセト
アミド、アリルアセトアミド、２−アミノ−２−アリル
アセトアミド、２−アンルアミノ−２−７リルアセトア
Ｓド）を、Ｙはをそれぞれ表わし、前記式中、Ｒは炭素
数１〜５のアルキル基、ベンジル等のアラルキルＪＬｔ
−ブチル基または２１２１２−）！ｊリロルエチル基を
、Ｍは水素原子または、ナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属を、それぞれ表わす。
本発明の化合物は、ペニシリンやセファロスポリンと併
用することによりβ−ラクワターゼ産生菌ｔこ対する抗
菌性を著しく向上させることができないので、極めて有
用である。
用することによりβ−ラクワターゼ産生菌ｔこ対する抗
菌性を著しく向上させることができないので、極めて有
用である。
前記一般式て表わされる本発明の化合物におい一般式
される２−アゼチジノン誘
導体を塩基の存在下ベンンルオキンクーリドと反応させ
、一般式 で示される中間体を製造せしめ、次いでこれを水素添加
することにより製造できる。この際、前記ペンジルオキ
ンクロリドを作用せしめる反応ｔこ用いる塩基としては
、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソブービルアミド
、リチウムヘキサメチルジンラジドなどが好ましく、特
ｔこ好適なのはりチウムヘキサメチルジンラジドである
。この塩基は、前記２−アゼチジノン誘導体１モル当り
１〜４モル、好ましくは１．５〜２．５モルの範囲で使
用される。反応溶媒はエーテル系の不活性有機溶媒が好
ましいが、特ｔこ好適なのはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ ）である。反応温度は一７８Ｃ〜−３０Ｃ１好まし
くは−６０［〜−７８Ｃである。このような条件で反応
は通常１時間以内に実質的ｔこ完結し、得られた反応液
を飽和塩化アンモニア水で処理し次いで有機層を抽出し
、溶媒を蒸発させた後、ンリカゲルクロマトグラフイー
ｔこより目的生成物が単離される。前記中間体から目的
化合物を製造するには、例えば、酢酸エチル、エーテル
、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなどの
溶媒中に白金金属や、その酸化物あるいは１０％Ｐｄ／
Ｃ，３０％Ｐｄ／ＢａＣＯ３のような水素化触媒の存在
下ＯＣから２５０にて５分から２時間、１からｌθ無気
圧水素の下で水素化反応を付すればよい。
、一般式 で示される中間体を製造せしめ、次いでこれを水素添加
することにより製造できる。この際、前記ペンジルオキ
ンクロリドを作用せしめる反応ｔこ用いる塩基としては
、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソブービルアミド
、リチウムヘキサメチルジンラジドなどが好ましく、特
ｔこ好適なのはりチウムヘキサメチルジンラジドである
。この塩基は、前記２−アゼチジノン誘導体１モル当り
１〜４モル、好ましくは１．５〜２．５モルの範囲で使
用される。反応溶媒はエーテル系の不活性有機溶媒が好
ましいが、特ｔこ好適なのはテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ ）である。反応温度は一７８Ｃ〜−３０Ｃ１好まし
くは−６０［〜−７８Ｃである。このような条件で反応
は通常１時間以内に実質的ｔこ完結し、得られた反応液
を飽和塩化アンモニア水で処理し次いで有機層を抽出し
、溶媒を蒸発させた後、ンリカゲルクロマトグラフイー
ｔこより目的生成物が単離される。前記中間体から目的
化合物を製造するには、例えば、酢酸エチル、エーテル
、ジオキサン、ＴＨＦ、メタノール、エタノールなどの
溶媒中に白金金属や、その酸化物あるいは１０％Ｐｄ／
Ｃ，３０％Ｐｄ／ＢａＣＯ３のような水素化触媒の存在
下ＯＣから２５０にて５分から２時間、１からｌθ無気
圧水素の下で水素化反応を付すればよい。
またｎが２の場合、一般式
で示される本発明の化合物（Ｘ、ＲおよびＭは前記と同
じ意味を持つ。）はｎｔｉ記中間体を酸化剤で処理する
ことにより製造される一般式 で示される第二の中間体を例えば、酢酸エチル、エーテ
ル、ジオキサ／、ＴＨＦｌ メタノール、エタノールな
どの溶媒中ｅこ白金金属やその酸化物あるいはｌＯ％Ｐ
ｄ／Ｃ，３０％Ｐｄ／ＢａＣＯ３のような水素化触媒の
存在下０から２５０１５分から２時間、１から１０気圧
の水素の下で水素化すること？こより製造される。前記
中間体の酸化に用いる酸化剤としては、過マンガン酸塩
、有機酸などが好ましく、特ｔこ好適なのは、過マンガ
ン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、３−クロロ過
安息香酸、過酢酸である。この酸化剤は前記中間体１モ
ル当り２．０〜４．０モルの範囲で使用される。有機過
酸を用いて酸化子る場合には、特ｔこ３−クロロ過安息
香酸が望ましく、溶媒として、例えば、ジクロロメタン
、クロロホルムまたは、ｌ、２−ジクロルエタンなどの
塩素化炭化水素類やジエチルエーテル、ＴＨＦまたは１
，２−ジットキシエタンなどのエーテル類が使用される
。この場合、酸化処理は、通常−２０〜５０Ｃ１好まし
くはθ〜２０Ｃの温度で行なわれ、反応は２〜２０時間
程で通常完結する。得られた反応液をろ過してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより目的生成物カ単離される。
じ意味を持つ。）はｎｔｉ記中間体を酸化剤で処理する
ことにより製造される一般式 で示される第二の中間体を例えば、酢酸エチル、エーテ
ル、ジオキサ／、ＴＨＦｌ メタノール、エタノールな
どの溶媒中ｅこ白金金属やその酸化物あるいはｌＯ％Ｐ
ｄ／Ｃ，３０％Ｐｄ／ＢａＣＯ３のような水素化触媒の
存在下０から２５０１５分から２時間、１から１０気圧
の水素の下で水素化すること？こより製造される。前記
中間体の酸化に用いる酸化剤としては、過マンガン酸塩
、有機酸などが好ましく、特ｔこ好適なのは、過マンガ
ン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、３−クロロ過
安息香酸、過酢酸である。この酸化剤は前記中間体１モ
ル当り２．０〜４．０モルの範囲で使用される。有機過
酸を用いて酸化子る場合には、特ｔこ３−クロロ過安息
香酸が望ましく、溶媒として、例えば、ジクロロメタン
、クロロホルムまたは、ｌ、２−ジクロルエタンなどの
塩素化炭化水素類やジエチルエーテル、ＴＨＦまたは１
，２−ジットキシエタンなどのエーテル類が使用される
。この場合、酸化処理は、通常−２０〜５０Ｃ１好まし
くはθ〜２０Ｃの温度で行なわれ、反応は２〜２０時間
程で通常完結する。得られた反応液をろ過してシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより目的生成物カ単離される。
また前記一般式において、ｎが２で、すなわち一般式
で示される化合物は、６−アミツペニノラン酸Ｐ−二１
−ロベンジルエステルより誘導される一般式で示される
化合物を例えば、ジオキサン、ＴＨＦ１メタノール、エ
タノールなどの溶媒中に、白金金属やその酸化物あるい
は１０％Ｐｄ／Ｃ１３０％Ｐ ｄ ／ Ｂ ａ ＣＯ３
のような水素化触媒の存在下、０から２５ｔｌ”、５分
から２時間、１からｌＯ気圧の水素のｒで水素化するこ
とにより製造される。
−ロベンジルエステルより誘導される一般式で示される
化合物を例えば、ジオキサン、ＴＨＦ１メタノール、エ
タノールなどの溶媒中に、白金金属やその酸化物あるい
は１０％Ｐｄ／Ｃ１３０％Ｐ ｄ ／ Ｂ ａ ＣＯ３
のような水素化触媒の存在下、０から２５ｔｌ”、５分
から２時間、１からｌＯ気圧の水素のｒで水素化するこ
とにより製造される。
このようｔこして得られる本発明化合物の例としては、
以下Ｐこ示すものがある。
以下Ｐこ示すものがある。
（３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ−
（−）−α−７ミノフエニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノン （３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−カルボキン−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ
−２−アゼチジノン （３＼Ｒ，４Ｒ）−１−（１−カルボキシ−２−メチル
プロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ
＜−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキン−１−ピ
ペラジン−カルボキサミド）−α−（４−ヒドロキンフ
ェニル）アセトアミドツー２−アゼチジノン ＣＨ，１ＣＨ３ 本発明Ｖこおいては、遊離形のものを所望ｔこ応じ塩基
で中和することにより、アルカリ金属塩、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩などにすることもできる。
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ−
（−）−α−７ミノフエニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノン （３Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（１−カルボキン−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ
−２−アゼチジノン （３＼Ｒ，４Ｒ）−１−（１−カルボキシ−２−メチル
プロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ
＜−）−α−（４−エチル−２，３−ジオキン−１−ピ
ペラジン−カルボキサミド）−α−（４−ヒドロキンフ
ェニル）アセトアミドツー２−アゼチジノン ＣＨ，１ＣＨ３ 本発明Ｖこおいては、遊離形のものを所望ｔこ応じ塩基
で中和することにより、アルカリ金属塩、例えば、ナト
リウム塩、カリウム塩などにすることもできる。
本発明化合物が前記の化学構造を有することは元素分析
、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル等によ
って確認された。
、赤外線吸収スペクトル、核磁気共鳴スペクトル等によ
って確認された。
以下、実施例により、本発明の詳細な説明する。
実施例Ｉ
Ｎ−（１〜ベンジルオキシカルボニル−１−メトキンカ
ルボニルメチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
の製造 −７８Ｃでテトラヒドロフラノ（ＴＨＦ）Ｉｏｎｍｌ’
（ＬｉＡＨ存在下蒸留したもの）中のへキサメチルジシ
ラザン（６，６ｎｅ、 ３２ ｍＭ ）のがくはん溶液
に窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサ
ン２０ｎｅ、 ３２ ｍＭ ）を加えた。
ルボニルメチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノン
の製造 −７８Ｃでテトラヒドロフラノ（ＴＨＦ）Ｉｏｎｍｌ’
（ＬｉＡＨ存在下蒸留したもの）中のへキサメチルジシ
ラザン（６，６ｎｅ、 ３２ ｍＭ ）のがくはん溶液
に窒素雰囲気下にｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍヘキサ
ン２０ｎｅ、 ３２ ｍＭ ）を加えた。
３０分後、Ｔ ＨＦ ２０ ｍｅ中のＮ−メトキシカル
ボニルメチル−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（３
２，１６’ｒｎＭ）の溶液を５分間で滴下し、混合物を
１５分間かくはんした。この溶液にカルボベンゾキシク
ロリド（３，２ｔ、 １９ ｍＭ ）ＴＨＦ溶液２０
ＩＩＩＩＶを１０分間で滴下し、さら）ｎ−７８ｃｔこ
て１時間かくはんした。２時間かけて室温までもどした
後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチル１００＋
ａ／で３回抽出した。抽出した有機層層を１０チ食塩水
で洗浄した後乾燥し、蒸発させると目的化合物を含む油
状物が得られた。これをソリ力ゲルクロマトグラフイー
により３０％酢酸エチル／ヘキサノにて溶出することり
こより精製し、目的生成物を油状物として３．１８ ｙ
（収率６２％）を得た。
ボニルメチル−４−メチルチオ−２−アゼチジノン（３
２，１６’ｒｎＭ）の溶液を５分間で滴下し、混合物を
１５分間かくはんした。この溶液にカルボベンゾキシク
ロリド（３，２ｔ、 １９ ｍＭ ）ＴＨＦ溶液２０
ＩＩＩＩＶを１０分間で滴下し、さら）ｎ−７８ｃｔこ
て１時間かくはんした。２時間かけて室温までもどした
後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチル１００＋
ａ／で３回抽出した。抽出した有機層層を１０チ食塩水
で洗浄した後乾燥し、蒸発させると目的化合物を含む油
状物が得られた。これをソリ力ゲルクロマトグラフイー
により３０％酢酸エチル／ヘキサノにて溶出することり
こより精製し、目的生成物を油状物として３．１８ ｙ
（収率６２％）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）は次のよ
うな吸収を示した（ ｐｐｍ ）。２．０２ （Ｓ 。
うな吸収を示した（ ｐｐｍ ）。２．０２ （Ｓ 。
１．５ Ｈ） 、 ２．０４ （Ｓ 、 １．５ Ｈ）
、 ３．２０ （ｍ 。
、 ３．２０ （ｍ 。
２ Ｈ） 、 ３．７５ （Ｓ 、 １．５ Ｈ） 、
３．７７ （Ｓ 。
３．７７ （Ｓ 。
］、５Ｈ）＋５．ＩＯ（ｍ＋２Ｈ） 、５．２５（Ｓ
。
。
２Ｈ）、７．３５（Ｓ、５Ｈ）
実施例２
Ｎ−（＋−カルボキン−１−メトキンカルボニルメチル
）−４−メチルチオ−２−アゼチジン／のＮ−（１−ペ
ンジルオキン力ルボニルー１−メトキシカルボニルメチ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジン７２ｆをＴＨＦ
３０Ｉ１１／および水３０ｍ１ｔこ溶解し３０ ％ Ｐ
ｄ／ＢａＣ０，５？を触媒として５０分間常圧で水素添
加した。これに、珪藻上を加えて濾過した後、ＴＨＦを
真空下３０Ｃ以下て留去した。この水溶液のｐＨを７０
に調整し酢酸エチル２０ｍ１で洗った。水層をＩＮ塩酸
でｐＨ２，０〜２．５ｔこ調整した後酢酸エチル１００
ｍ１で３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥した後、酢酸エチルを蒸発させると目的化合物
１．１ｙ （収率７６％）が得られた。この化合物のＮ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は、次のような吸収を示
した（ｐｐｍ）。２．ｔｓ（ｓ、３Ｈ）＋３．３０ （
ｍ 、 ２ Ｈ） ＋ ３．８４ （Ｓ 、 ３ Ｈ）
。
）−４−メチルチオ−２−アゼチジン／のＮ−（１−ペ
ンジルオキン力ルボニルー１−メトキシカルボニルメチ
ル）−４−メチルチオ−２−アゼチジン７２ｆをＴＨＦ
３０Ｉ１１／および水３０ｍ１ｔこ溶解し３０ ％ Ｐ
ｄ／ＢａＣ０，５？を触媒として５０分間常圧で水素添
加した。これに、珪藻上を加えて濾過した後、ＴＨＦを
真空下３０Ｃ以下て留去した。この水溶液のｐＨを７０
に調整し酢酸エチル２０ｍ１で洗った。水層をＩＮ塩酸
でｐＨ２，０〜２．５ｔこ調整した後酢酸エチル１００
ｍ１で３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネ／ラ
ムで乾燥した後、酢酸エチルを蒸発させると目的化合物
１．１ｙ （収率７６％）が得られた。この化合物のＮ
ＭＲスペクトル（ＣＤＣ１３）は、次のような吸収を示
した（ｐｐｍ）。２．ｔｓ（ｓ、３Ｈ）＋３．３０ （
ｍ 、 ２ Ｈ） ＋ ３．８４ （Ｓ 、 ３ Ｈ）
。
５．１５（ｍ、２Ｈ）＋ ８．７５（Ｓ、ＩＨ）実施例
３ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−メトキンカ
ルボニルメチル）−４−メチルスルホニル−２−アゼチ
ジノンの製造 ０、。
３ Ｎ−（１−ベンジルオキシカルボニル−１−メトキンカ
ルボニルメチル）−４−メチルスルホニル−２−アゼチ
ジノンの製造 ０、。
Ｎ−（１−−：ノンルオキ７カルボニルー１−メトキ／
カルボニルメチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン３．０２（９，３ｍＭ ）をクロロホルム３０Ｉ＋！
１こ溶解し、これｔ″−ＯＣで３−クロル過安息香酸４
ｒ（２３ｍＭ）を１０分間で加えた。０〜５Ｃで３時間
かくはんした後、濾過しノリ力ゲルクロマトグラフイー
ｔこより５％酢酸エチル／ヘキサン？こて溶出すること
にこより精製し、目的化合物を油状物として２．４７
ｙ （収率７５％）を得た。
カルボニルメチル）−４−メチルチオ−２−アゼチジノ
ン３．０２（９，３ｍＭ ）をクロロホルム３０Ｉ＋！
１こ溶解し、これｔ″−ＯＣで３−クロル過安息香酸４
ｒ（２３ｍＭ）を１０分間で加えた。０〜５Ｃで３時間
かくはんした後、濾過しノリ力ゲルクロマトグラフイー
ｔこより５％酢酸エチル／ヘキサン？こて溶出すること
にこより精製し、目的化合物を油状物として２．４７
ｙ （収率７５％）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ５）は次のよ
うな吸収を示した（ ｐｐｍ ）。 ２．９８ （Ｓ
。
うな吸収を示した（ ｐｐｍ ）。 ２．９８ （Ｓ
。
ｉ、ｓ Ｈ）、 ３．ｏ ｏ （ｓ 、 １．ｓ Ｈ）
、 ３．４０ （ｍ 。
、 ３．４０ （ｍ 。
２Ｈ）、３．８ｏ（Ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｍ、２Ｈ）
。
。
５．２８ （Ｓ 、 ２ Ｈ） 、 ７．４０ （Ｓ
、 ５ Ｈ）実施例４ Ｎ’−（１−カルボキン−１−メトキノカルボニルメチ
ル）−４−メチルスルホニル−２−７ゼチジノンの製造 Ｎ−（１−−＜ンジルオキシカルポニルー１−メトキシ
カルボニルメチル）−４−メチルスルホニル−２−７ゼ
チレノ７１．ＯｆをＴ ＨＦ ２０ ｍｌおよび水２０
ｍ１ｔ’？ニー溶解し３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣＯ３４，
０？を触媒として常圧で１時間水素添加した。これに、
珪藻上を加えて濾過した後、ＴＨＦを真空下にエバポレ
ーターで留去した。この水溶液のｐＨを７．０に調整し
、酢酸エチル２０ｍ１で洗った後、ＩＮ塩酸でｐＨ２，
０〜２．５にした。これを酢酸エチルを蒸発させると目
的化合物が油状物として０．４５９（収率６’ｏ％）、
ｌ得られた。この化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
、 ）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ ）。３．
００ （Ｓ 、 ３ Ｈ） 、 ３．４０ （ｍ 、
２Ｈ） 、 ３．７８ （Ｓ 、 ３ Ｈ） 、 ４．
９０ （ｒｎ 、 Ｉ Ｈ）実施例５ （３Ｒ，４Ｒ） −１−（］−］カルボキンー２−メチ
ルプロペー１ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ
（−）−α−７ミノフエニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノンの製造 ｆｌｌ （３Ｒ、４Ｒ） −１−（＋ −Ｐ−二トロ
ベンジロキ７カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル
）−４−メチルスルホニル− ２−アゼチジノ／の製造 （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチ
ルスルホニル−３−トリフェニルメチルアミノ−２−ア
ゼチジノン３．１ ０ ５ ９（５．０ｍＭ ）をアセ
トン５０ｍｌｔこ溶解し、これｔこ氷冷中ｐートルエン
スルホニル酸７水和物１．４２５９（７．５ｍＭ）を加
え、室温で一夜かくはんした。
、 ５ Ｈ）実施例４ Ｎ’−（１−カルボキン−１−メトキノカルボニルメチ
ル）−４−メチルスルホニル−２−７ゼチジノンの製造 Ｎ−（１−−＜ンジルオキシカルポニルー１−メトキシ
カルボニルメチル）−４−メチルスルホニル−２−７ゼ
チレノ７１．ＯｆをＴ ＨＦ ２０ ｍｌおよび水２０
ｍ１ｔ’？ニー溶解し３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣＯ３４，
０？を触媒として常圧で１時間水素添加した。これに、
珪藻上を加えて濾過した後、ＴＨＦを真空下にエバポレ
ーターで留去した。この水溶液のｐＨを７．０に調整し
、酢酸エチル２０ｍ１で洗った後、ＩＮ塩酸でｐＨ２，
０〜２．５にした。これを酢酸エチルを蒸発させると目
的化合物が油状物として０．４５９（収率６’ｏ％）、
ｌ得られた。この化合物のＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ
、 ）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ ）。３．
００ （Ｓ 、 ３ Ｈ） 、 ３．４０ （ｍ 、
２Ｈ） 、 ３．７８ （Ｓ 、 ３ Ｈ） 、 ４．
９０ （ｒｎ 、 Ｉ Ｈ）実施例５ （３Ｒ，４Ｒ） −１−（］−］カルボキンー２−メチ
ルプロペー１ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ
（−）−α−７ミノフエニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノンの製造 ｆｌｌ （３Ｒ、４Ｒ） −１−（＋ −Ｐ−二トロ
ベンジロキ７カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル
）−４−メチルスルホニル− ２−アゼチジノ／の製造 （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチ
ルスルホニル−３−トリフェニルメチルアミノ−２−ア
ゼチジノン３．１ ０ ５ ９（５．０ｍＭ ）をアセ
トン５０ｍｌｔこ溶解し、これｔこ氷冷中ｐートルエン
スルホニル酸７水和物１．４２５９（７．５ｍＭ）を加
え、室温で一夜かくはんした。
反応液を減圧濃縮後、残渣に、酢酸エチル５０ｍ／と水
５０ｍｌを加え、水層をｐＨ７．ｏｔこ調整し分液した
。水層を更に酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、すべて
の酢酸エチル層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
った後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を除き、得られた油状残留物をシリカ
ゲル１００２上、クロマトグラフィー１こ付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル−２＝１で溶出される物質として目
的物１．３６２（収率７２チ）を無色結晶として得た。
５０ｍｌを加え、水層をｐＨ７．ｏｔこ調整し分液した
。水層を更に酢酸エチル５０ｍｌで２回抽出し、すべて
の酢酸エチル層を集め、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
った後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を除き、得られた油状残留物をシリカ
ゲル１００２上、クロマトグラフィー１こ付し、ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル−２＝１で溶出される物質として目
的物１．３６２（収率７２チ）を無色結晶として得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（ ＣＤＣｌ３， Ｄ２
０添加）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ ’）。
０添加）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ ’）。
２、１７（Ｓ，、３Ｉ（）、２．２７（Ｓ，３Ｈ）。
２、９９（Ｓ，３Ｈ）、４．５６（ｄ，ＩＨ，Ｊ−５、
ＯＨｚ ）、５．００（ｄ＋ＩＨ．＋Ｊ＝５．０）Ｉ
ｚ）＋５、３ １ （ Ｓ 、 ２ Ｈ ）
、 ７．５ ３ （ ｄ 、 ２ Ｈ ）
１８、２ ６ （ ｄ 、 ２ Ｈ ）（
２１ （３Ｒ，４Ｒ）−］−（］＋ーＰーニドμペン
シロキンカルボニル２−メチルプロペ−１−ニル）−４
−メチルスルホニル−３−ＣＤ（−）−αーｔーブトキ
ノカルボニルアミノフェニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノンの製造（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ−２−アゼチ
ジ７７９ ４ ８ｍｇ（ ２．５ ｍＭ ）をＴ．Ｔ（
Ｆ ２ ０ｍｇに溶解し、これしこ、Ｄ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−フェニルグリシン１．２６ （５，
０ｍＭ ）をＴＨＦ］Ｏｍ／に溶解したものを加えた。
ＯＨｚ ）、５．００（ｄ＋ＩＨ．＋Ｊ＝５．０）Ｉ
ｚ）＋５、３ １ （ Ｓ 、 ２ Ｈ ）
、 ７．５ ３ （ ｄ 、 ２ Ｈ ）
１８、２ ６ （ ｄ 、 ２ Ｈ ）（
２１ （３Ｒ，４Ｒ）−］−（］＋ーＰーニドμペン
シロキンカルボニル２−メチルプロペ−１−ニル）−４
−メチルスルホニル−３−ＣＤ（−）−αーｔーブトキ
ノカルボニルアミノフェニルアセトアミド〕−２−アゼ
チジノンの製造（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニ
ル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ−２−アゼチ
ジ７７９ ４ ８ｍｇ（ ２．５ ｍＭ ）をＴ．Ｔ（
Ｆ ２ ０ｍｇに溶解し、これしこ、Ｄ−Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−フェニルグリシン１．２６ （５，
０ｍＭ ）をＴＨＦ］Ｏｍ／に溶解したものを加えた。
更ｔこ、これｅこ、１−エトキシカルボニル−２−エト
キン−１，２−ジヒドロキノリン１．２４９ （５，０
ｍＭ ）を加え、室温で、１６時間がくはんした。反
応後、反応液を減圧濃縮後、得られた油状残留物を、ソ
リ力ゲル１００２Ｊ：、クロマトグラフィーに付し、ｎ
−へキサン：酢酸エチル＝１：’１で溶出される物質と
して、標記化合物１．１１ ｔ （収率７２％）を無色
泡状化合物として得た。この化合物のＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣｌ２）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ
）。 １．３９ （Ｓ 、 ９ Ｈ） 、 ２．１３
（Ｓ 。
キン−１，２−ジヒドロキノリン１．２４９ （５，０
ｍＭ ）を加え、室温で、１６時間がくはんした。反
応後、反応液を減圧濃縮後、得られた油状残留物を、ソ
リ力ゲル１００２Ｊ：、クロマトグラフィーに付し、ｎ
−へキサン：酢酸エチル＝１：’１で溶出される物質と
して、標記化合物１．１１ ｔ （収率７２％）を無色
泡状化合物として得た。この化合物のＮＭＲスペクトル
（ＣＤＣｌ２）は次のような吸収を示した（ ｐｐｍ
）。 １．３９ （Ｓ 、 ９ Ｈ） 、 ２．１３
（Ｓ 。
３Ｔ（）、 ２．２９（Ｓ 、 ３Ｈ） 、 ２．３６
（Ｓ 、３１（）。
（Ｓ 、３１（）。
５．１６ （ｄ 、 ］ ＩＨ） 、 ５．２９ （Ｓ
ｌ ２ Ｈ） 。
ｌ ２ Ｈ） 。
５．６８〜５．９４（ｒｎ、２．Ｈ）、７．３８（Ｓ、
５Ｈ）。
５Ｈ）。
７．５０（ｄ、２Ｈ）、８．２３（ｄ、２Ｈ）＋３１
（３Ｒ、４、Ｒ） −１−（１−カルボキシ−２−メ
チルプロペ−］−ニル）−４−メチルスルホニル−３−
（Ｄ −（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−
２−アゼチジノンの製造３０％Ｐ ｄ ／ Ｂ ａ Ｃ
Ｏ３２，２Ｆをり／酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５０ｍ１
ｔこ懸濁させ、常圧水素雰囲気下で、１．５時間激しく
かくはんした。これｔこ（３Ｒ，４Ｒ）−］−（１−Ｐ
−ニトロベンジロキ７カルボニルーメチルプロベニル）
−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ −（−）−ｔ−フ
゛トキノ力ルポニルアミノフェニルアセトアミド〕−２
−アゼチジン７１．１１ ？ （１，７９ｍＭ ）をＴ
ＨＦ ３０ ｍｌに溶解させた液を１度ンこ加え、水
素雰囲気下３時間２０分激しくがくはんした。
（３Ｒ、４、Ｒ） −１−（１−カルボキシ−２−メ
チルプロペ−］−ニル）−４−メチルスルホニル−３−
（Ｄ −（−）−α−アミノフェニルアセトアミド〕−
２−アゼチジノンの製造３０％Ｐ ｄ ／ Ｂ ａ Ｃ
Ｏ３２，２Ｆをり／酸緩衝液（ｐＨ７，０） ５０ｍ１
ｔこ懸濁させ、常圧水素雰囲気下で、１．５時間激しく
かくはんした。これｔこ（３Ｒ，４Ｒ）−］−（１−Ｐ
−ニトロベンジロキ７カルボニルーメチルプロベニル）
−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ −（−）−ｔ−フ
゛トキノ力ルポニルアミノフェニルアセトアミド〕−２
−アゼチジン７１．１１ ？ （１，７９ｍＭ ）をＴ
ＨＦ ３０ ｍｌに溶解させた液を１度ンこ加え、水
素雰囲気下３時間２０分激しくがくはんした。
反応終了後、反応液をセライトを用い濾過した。
濾過後、セライトをメタノール３０ｍ１．ついで水３０
ｍ１で洗い洗液は濾液に加えた。濾液を減圧濃縮し、Ｔ
ＨＦおよびメタノールを留去した。得られた水溶液を５
Ｎリン酸水溶液を用いて、ｐＨ１，５に調整し、酢酸エ
チル５０ｍｅで、２回抽出し酢酸エチル層を集め飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状残留物として
（３Ｒ１４Ｒ）−１−（１−カルボキン−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−（Ｄ
−（−）−ｔ−フトキシ力ルポニルアミノフェニルアセ
ト７遍Ｆ〕−２−アゼチジノンを得た。このものは薄層
クロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸＝２５：２５：Ｉ）において、Ｒｆ ＝０．１
１で完全に１スポツトであった（ＵＶ検出）。
ｍ１で洗い洗液は濾液に加えた。濾液を減圧濃縮し、Ｔ
ＨＦおよびメタノールを留去した。得られた水溶液を５
Ｎリン酸水溶液を用いて、ｐＨ１，５に調整し、酢酸エ
チル５０ｍｅで、２回抽出し酢酸エチル層を集め飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状残留物として
（３Ｒ１４Ｒ）−１−（１−カルボキン−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−（Ｄ
−（−）−ｔ−フトキシ力ルポニルアミノフェニルアセ
ト７遍Ｆ〕−２−アゼチジノンを得た。このものは薄層
クロマトグラフィー（展開液、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン：酢酸＝２５：２５：Ｉ）において、Ｒｆ ＝０．１
１で完全に１スポツトであった（ＵＶ検出）。
上記で得た（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−カルボキン−２
−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−
３−ＣＤ −（−）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフ
ェニルアセトアミド〕−２−アゼチジノン全量に、水冷
下、トリフルオロ酢酸１６．７ｍＡ’およびアニソール
２Ｍｅを加え、同じく水冷中１時間かくはんした。反応
後邑圧濃縮し、得られた油状残留物にエーテル３０ｍ１
を加え、粉本化した。続いて濾過し、得られる粉末を充
分エーテルで洗浄後直ちに５０ｍ１の水１こ溶解せしめ
、ローム＆・・−ス社製弱塩基性イオン交換樹脂ｒＩＲ
−４ｓｊ（ｏＨｅ形）を用イテｐ Ｈヲ６．８ Ｏｆ：
調整した濾過？こより樹脂を除去し、６−液を凍結乾燥
することｅこより、標記化合物３８０ｍｇ（収率５６チ
）を得た。
−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−
３−ＣＤ −（−）−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフ
ェニルアセトアミド〕−２−アゼチジノン全量に、水冷
下、トリフルオロ酢酸１６．７ｍＡ’およびアニソール
２Ｍｅを加え、同じく水冷中１時間かくはんした。反応
後邑圧濃縮し、得られた油状残留物にエーテル３０ｍ１
を加え、粉本化した。続いて濾過し、得られる粉末を充
分エーテルで洗浄後直ちに５０ｍ１の水１こ溶解せしめ
、ローム＆・・−ス社製弱塩基性イオン交換樹脂ｒＩＲ
−４ｓｊ（ｏＨｅ形）を用イテｐ Ｈヲ６．８ Ｏｆ：
調整した濾過？こより樹脂を除去し、６−液を凍結乾燥
することｅこより、標記化合物３８０ｍｇ（収率５６チ
）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（Ｄ２０ ）は次のよう
な吸収を示した（ ｐｐｍ ）ｏ １．８ Ｒ（Ｓ 、
３Ｈ）。
な吸収を示した（ ｐｐｍ ）ｏ １．８ Ｒ（Ｓ 、
３Ｈ）。
２．０５（Ｓ、：３Ｈ）、２．６１（Ｓ、３Ｔ（）。
５．１６（Ｓ、ＩＨ）、５．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ）、５．’８７（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈ２）
。
９Ｈｚ）、５．’８７（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝４．９Ｈ２）
。
７．５２ （Ｓ 、 ５ Ｈ）
実施例６
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−カルボキシ−２−メチルプ
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ
−２−アゼチジノンの製造３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣＯ３
７８０ｒｌＩｇを水３０ｄ＜懸濁させ、常圧水素雰囲気
下で、２時間激しくかくはんした。これに、（３Ｒ，４
Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル−
２−メチルプロペぺ−１−ニル）−４−メチルスルホニ
ル−３−アミノ−２−アゼチンノン３９０ＩＩ＋！／（
１，ｏ ３ ｍＭ ）′ をＴＨＦ３（１ｍ／ｌこ溶解
させた液を一度に加え、常圧、水素雰囲気下、３時間激
しくかくはんした。
ロペ−１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−アミノ
−２−アゼチジノンの製造３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣＯ３
７８０ｒｌＩｇを水３０ｄ＜懸濁させ、常圧水素雰囲気
下で、２時間激しくかくはんした。これに、（３Ｒ，４
Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロベンジロキシカルボニル−
２−メチルプロペぺ−１−ニル）−４−メチルスルホニ
ル−３−アミノ−２−アゼチンノン３９０ＩＩ＋！／（
１，ｏ ３ ｍＭ ）′ をＴＨＦ３（１ｍ／ｌこ溶解
させた液を一度に加え、常圧、水素雰囲気下、３時間激
しくかくはんした。
反応終了後、反応液をセライトを用い濾過することによ
って触媒を除去した。濾過後セライトをメタノール２（
Ｊｍｌついで水２０ｍ１で洗い、洗液は濾液ｔこ加えた
。濾液な減圧濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去し
た後、凍結乾燥すること１こより標記化合物１２２ｍｑ
（収率４９チ）を得た。
って触媒を除去した。濾過後セライトをメタノール２（
Ｊｍｌついで水２０ｍ１で洗い、洗液は濾液ｔこ加えた
。濾液な減圧濃縮し、ＴＨＦおよびメタノールを除去し
た後、凍結乾燥すること１こより標記化合物１２２ｍｑ
（収率４９チ）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（Ｄ、Ｏ）は次ノような
吸収を示した（ ｐｐｍ ）。１．９２ （Ｓ 、 ３
Ｈ）。
吸収を示した（ ｐｐｍ ）。１．９２ （Ｓ 、 ３
Ｈ）。
２．０６（Ｓ、３Ｈ）、３．１１（Ｓ、３Ｈ）。
４．８８（ｄ、］Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ、）、５．２４（
ｄ。
ｄ。
Ｉ Ｈ、Ｊ＝５．’ＯＨｚ ）
実施例７
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−カルボキシ−２−メチルフ
ロベー１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ（
−）−α−（・４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ビ
ベランノー力ルポキサミド）−α−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミ）’ ） −２−アゼチジノンナト
リウム塩の製造 ＋１１ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロペン
シロキンカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−
４−メチルスルホニル−３−［：Ｄ（−）−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキ
サミド）−α−（４−ヒドロキンフェニル）アセトアミ
ド〕−２−７ゼチジノンの製造 （３Ｒ，４Ｒ） −１−（１−Ｐ−ニトロベ／シロキシ
カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニノし）−４−メ
チルスルホニル−３−アミノ−２−アゼチジノン７５０
＋＊ｇ（ｔ、９８ミリモル）をＴＨＦ２０ｒｕｌに溶解
し、これに、Ｄ（→−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジ７カルポキサミド）−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸１．３４９ （４，０ミリモル
）および１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロ−キノリン９８９．ｍｇ （４，０ミリモ
ル）を加え、室温で１６時間かくはんした。
ロベー１−ニル）−４−メチルスルホニル−３−ＣＤ（
−）−α−（・４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ビ
ベランノー力ルポキサミド）−α−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセトアミ）’ ） −２−アゼチジノンナト
リウム塩の製造 ＋１１ （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１−Ｐ−ニトロペン
シロキンカルボニル−２−メチルプロペ−１−ニル）−
４−メチルスルホニル−３−［：Ｄ（−）−α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン−カルボキ
サミド）−α−（４−ヒドロキンフェニル）アセトアミ
ド〕−２−７ゼチジノンの製造 （３Ｒ，４Ｒ） −１−（１−Ｐ−ニトロベ／シロキシ
カルボニル−２−メチルプロペ−１−ニノし）−４−メ
チルスルホニル−３−アミノ−２−アゼチジノン７５０
＋＊ｇ（ｔ、９８ミリモル）をＴＨＦ２０ｒｕｌに溶解
し、これに、Ｄ（→−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジ７カルポキサミド）−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）酢酸１．３４９ （４，０ミリモル
）および１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，
２−ジヒドロ−キノリン９８９．ｍｇ （４，０ミリモ
ル）を加え、室温で１６時間かくはんした。
反応後、反応液を減圧濃縮した後、得られた油状残留物
を、シリカゲル１００ｆ上、クロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−７：１で溶出される物質
として標記化合物５９０嘘（収率４４％）を得た。
を、シリカゲル１００ｆ上、クロマトグラフィーに付し
、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−７：１で溶出される物質
として標記化合物５９０嘘（収率４４％）を得た。
この化合物のＮＭＲスペクトル（ｄ’−ＤＭＳＯ）は、
次のような吸収を示した（ ｐｐｒｎ ）。 １．１０
（ｔ、３Ｈ）、２．ｏ７（ｓ、３Ｈ）、２．２ｏ（ｓ。
次のような吸収を示した（ ｐｐｒｎ ）。 １．１０
（ｔ、３Ｈ）、２．ｏ７（ｓ、３Ｈ）、２．２ｏ（ｓ。
３Ｈ）、２．２９（Ｓ 、３Ｈ）、３．０９（Ｑ 、２
Ｈ）。
Ｈ）。
３．４−３．６ （ｍ 、 ２Ｈ） 、 ３．８−４．
０ （ｍ ＋２Ｈ）＋５．３６ （Ｓ 、 ２ Ｈ）
、 ５．３８ （ｄ 、 １１（） 、 ５．５−５．
７ （ｍ 、 ２ Ｈ） 、 ６．７４ （ｄ 、 ２
Ｈ） 。
０ （ｍ ＋２Ｈ）＋５．３６ （Ｓ 、 ２ Ｈ）
、 ５．３８ （ｄ 、 １１（） 、 ５．５−５．
７ （ｍ 、 ２ Ｈ） 、 ６．７４ （ｄ 、 ２
Ｈ） 。
７．２８（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｔ（）。
８．２６ （ｄ、 ２ Ｈ） 、 ９．２２ （ｄ、
］ Ｈ） 。
］ Ｈ） 。
１５１ （Ｓ 、 ］ Ｈ） 、 ９．７７ （ｄ 、
Ｉ Ｈ）＋２１ （３Ｒ、４Ｒ） −１−（１−カ
ルボキシ−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチル
スルホニル−３−ＣＤ （−）−α−（４−エチル−２
゜３−ジオキノ−１−ピペラジ７カルポキサミド）−α
−（４−ヒドロキンフェニル）アセトアミド〕−２−ア
ゼチジノンナトリウム塩の製造３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣ
０：＋ １．２９を水３０ｍ１に懸濁させ、これに、
炭酸水素ナトリウム７３Ｑ（０，８７ミリモル）を加え
、常圧、水素雰囲気下て１．２５時間激しく、かくはん
した。これに（３Ｒ，４Ｒ）−１７（１−Ｐ−ニトロベ
ンシロキンカルボニル−２−メチル−プロペ−１−−Ｚ
ル）−４−メチルスルホニル−３−［：Ｄ（−）−α−
（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕＝２−アゼチジノン５９ ｏｍｇ（０，８７ミ
リモル）をＴＨＦ３０ｍｌｔこ溶解させた液を一度に加
え、常圧、水素雰囲気下４時間激しくかくはんした。反
応終了後、反応液をセライトを用い濾過した。濾過後、
セライトを水５０ｍ１次いでメタノール５０ｍ／で洗い
、洗液はσ−液ンこ加えた。濾液を減圧濃縮し、ＴＨＦ
およびメタノールを除去した後、凍結乾燥することｅこ
より、標記化合物４３ｏ＊ｇ（収率８８％）を得た。
Ｉ Ｈ）＋２１ （３Ｒ、４Ｒ） −１−（１−カ
ルボキシ−２−メチルプロペ−１−ニル）−４−メチル
スルホニル−３−ＣＤ （−）−α−（４−エチル−２
゜３−ジオキノ−１−ピペラジ７カルポキサミド）−α
−（４−ヒドロキンフェニル）アセトアミド〕−２−ア
ゼチジノンナトリウム塩の製造３０ ％ Ｐｄ／ＢａＣ
０：＋ １．２９を水３０ｍ１に懸濁させ、これに、
炭酸水素ナトリウム７３Ｑ（０，８７ミリモル）を加え
、常圧、水素雰囲気下て１．２５時間激しく、かくはん
した。これに（３Ｒ，４Ｒ）−１７（１−Ｐ−ニトロベ
ンシロキンカルボニル−２−メチル−プロペ−１−−Ｚ
ル）−４−メチルスルホニル−３−［：Ｄ（−）−α−
（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセト
アミド〕＝２−アゼチジノン５９ ｏｍｇ（０，８７ミ
リモル）をＴＨＦ３０ｍｌｔこ溶解させた液を一度に加
え、常圧、水素雰囲気下４時間激しくかくはんした。反
応終了後、反応液をセライトを用い濾過した。濾過後、
セライトを水５０ｍ１次いでメタノール５０ｍ／で洗い
、洗液はσ−液ンこ加えた。濾液を減圧濃縮し、ＴＨＦ
およびメタノールを除去した後、凍結乾燥することｅこ
より、標記化合物４３ｏ＊ｇ（収率８８％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトル（Ｄ２０）は次のよ
うな吸収を示した（ ＰＰｍ ）。 １．２２ （ｔ。
うな吸収を示した（ ＰＰｍ ）。 １．２２ （ｔ。
３Ｈ）、１．９１（Ｓ、３Ｈ）、２．０８（Ｓ、３１−
（’）。
（’）。
２．５４ （Ｓ 、 ３ Ｈ） 、 ３．５０ （ｑ
、 ２ Ｈ） 、 ３．５−３．７（ｍ＋２Ｈ）、３．
８５−４．０５（ｍ、２Ｈ）。
、 ２ Ｈ） 、 ３．５−３．７（ｍ＋２Ｈ）、３．
８５−４．０５（ｍ、２Ｈ）。
５．２９（ｄ 、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈ１）、５．４２（
Ｓ。
Ｓ。
ＩＨ）、５．８４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。
６．９１（ｄ 、２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、’７．３
５（ｄ。
５（ｄ。
２１−Ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）
試験例
試験管にｐＨ７，０の０．５モル−リン酸緩衝溶液０．
２ｍ１１試料（β−ラクワターゼ阻害剤）を溶解するＡ
Ｃ前記緩衝溶液０．２ｍｌ及び水１０ｍ１を入れ、ペニ
ンリナーゼの場合にはアンビノリノの２ミリモルｍ液ｏ
、２ｍｇ、セファロスポリナーゼの場合にはセファロリ
ジン２ミリモル溶液０．２ｍｌを加えた。
２ｍ１１試料（β−ラクワターゼ阻害剤）を溶解するＡ
Ｃ前記緩衝溶液０．２ｍｌ及び水１０ｍ１を入れ、ペニ
ンリナーゼの場合にはアンビノリノの２ミリモルｍ液ｏ
、２ｍｇ、セファロスポリナーゼの場合にはセファロリ
ジン２ミリモル溶液０．２ｍｌを加えた。
これを恒温１ｉ１（３ｏＣ）中で５分間緩やかにふりま
ぜたのちβ−ラクワターゼ生産菌培養菌体を集菌し、洗
浄して、Ａｉ前記緩衝溶液ｔこ野濁し、超音波破壊して
得たβ−ラクワターゼ溶液０．１ｍｌを加工２０分間反
応させた。０．１５モルタングステ／酸ソーダ（ｐＨ４
，０） １＋＋＋／を加えて反応を停止し次いでヨード
試薬（ヨウｋ ０．１ミリモル、ヨウ化カリウム１．６
ミリモル、デンプン０．４係溶液、ｐＨ６，０）３１１
ｅを加え２０分間放置後５７５ ｎｍの吸光値を測定し
た。他方、試料を混入しないで同様の方法により対照検
体の吸光値および盲検体の吸光値を測定した。得られた
それぞれの測定値から盲検体の吸光値と試験体の吸光値
との差（Ａ８）または対照検体の吸光値との差（ＡＢ
）を求め、次式により阻害率を算出する。
ぜたのちβ−ラクワターゼ生産菌培養菌体を集菌し、洗
浄して、Ａｉ前記緩衝溶液ｔこ野濁し、超音波破壊して
得たβ−ラクワターゼ溶液０．１ｍｌを加工２０分間反
応させた。０．１５モルタングステ／酸ソーダ（ｐＨ４
，０） １＋＋＋／を加えて反応を停止し次いでヨード
試薬（ヨウｋ ０．１ミリモル、ヨウ化カリウム１．６
ミリモル、デンプン０．４係溶液、ｐＨ６，０）３１１
ｅを加え２０分間放置後５７５ ｎｍの吸光値を測定し
た。他方、試料を混入しないで同様の方法により対照検
体の吸光値および盲検体の吸光値を測定した。得られた
それぞれの測定値から盲検体の吸光値と試験体の吸光値
との差（Ａ８）または対照検体の吸光値との差（ＡＢ
）を求め、次式により阻害率を算出する。
一ヒ記の如くして得られた結果の１部で工／トロバクタ
ークロアカニを用いた場合を次表に示した。
ークロアカニを用いた場合を次表に示した。
特許出願人 味の素株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 （ただし、式中ｎは０または２を、Ｘは水素原ｔ−フチ
ル基または２，２．２−）リクロルエチル基を、Ｍは水
素原子またはアルカリ金属を、それぞれ表わす。）で示
されるアゼチジノン誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56156635A JPS5857360A (ja) | 1981-10-01 | 1981-10-01 | アゼチジノン誘導体 |
| DE8282305125T DE3277372D1 (de) | 1981-10-01 | 1982-09-29 | Azetidinone derivatives |
| EP82305125A EP0076621B1 (en) | 1981-10-01 | 1982-09-29 | Azetidinone derivatives |
| US06/431,557 US4537719A (en) | 1981-10-01 | 1982-09-30 | 4-Methylsulfonyl-azetidinone derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56156635A JPS5857360A (ja) | 1981-10-01 | 1981-10-01 | アゼチジノン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5857360A true JPS5857360A (ja) | 1983-04-05 |
Family
ID=15631974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56156635A Pending JPS5857360A (ja) | 1981-10-01 | 1981-10-01 | アゼチジノン誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537719A (ja) |
| EP (1) | EP0076621B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5857360A (ja) |
| DE (1) | DE3277372D1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
| IL70782A (en) * | 1983-02-02 | 1991-03-10 | Univ Notre Dame Du Lac | N-dicarboxymethyl azetidin-2-ones |
| US4680391A (en) * | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5229510A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US5229381A (en) * | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5104862A (en) * | 1991-03-20 | 1992-04-14 | Merck & Co., Inc. | Bethalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5100880A (en) * | 1991-03-20 | 1992-03-31 | Merck & Co., Inc. | Novel betalactam elastase inhibitors containing phosphorous acid derivatives at the 4-position of the 2-azetidinone |
| US5348953A (en) * | 1991-06-25 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| CA2147129A1 (en) * | 1992-10-27 | 1994-05-11 | James B. Doherty | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5591737A (en) * | 1992-12-17 | 1997-01-07 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5747485A (en) * | 1995-04-13 | 1998-05-05 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidiones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| TWI291957B (en) * | 2001-02-23 | 2008-01-01 | Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd | Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU517693B2 (en) * | 1975-02-17 | 1981-08-20 | Shionogi & Co., Ltd. | Azetidinone derivatives |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| AU3796278A (en) * | 1977-07-13 | 1980-01-17 | Glaxo Group Ltd | Penams and azetidinones |
| US4200120A (en) * | 1978-04-11 | 1980-04-29 | Ntn Toyo Bearing Company Limited | Area type flow rate measuring device |
| US4264597A (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-28 | Masashi Hashimoto | Cephalosporin analogues and processes for the preparation thereof |
| JPS55153789A (en) * | 1979-04-11 | 1980-11-29 | Sankyo Co Ltd | Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation |
-
1981
- 1981-10-01 JP JP56156635A patent/JPS5857360A/ja active Pending
-
1982
- 1982-09-29 EP EP82305125A patent/EP0076621B1/en not_active Expired
- 1982-09-29 DE DE8282305125T patent/DE3277372D1/de not_active Expired
- 1982-09-30 US US06/431,557 patent/US4537719A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0076621A2 (en) | 1983-04-13 |
| EP0076621B1 (en) | 1987-09-23 |
| EP0076621A3 (en) | 1984-03-28 |
| DE3277372D1 (de) | 1987-10-29 |
| US4537719A (en) | 1985-08-27 |
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