JPH06100448A - シクロアルカン誘導体、その製造方法およびそれを含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 - Google Patents

シクロアルカン誘導体、その製造方法およびそれを含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物

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JPH06100448A
JPH06100448A JP5097614A JP9761493A JPH06100448A JP H06100448 A JPH06100448 A JP H06100448A JP 5097614 A JP5097614 A JP 5097614A JP 9761493 A JP9761493 A JP 9761493A JP H06100448 A JPH06100448 A JP H06100448A
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アンドレ ライマン ブルニュー ピエール
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マリー パウル ランベルト−ファン デア ブレンプト クリスティーネ
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Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 酸素５−リポキシゲナーゼの阻害剤およびロ
イコトリエン生合成の阻害剤。 【構成】 〔式中Ａｒ１はフェニル，ナフチル，特に１，２−ジヒ
ドロキノリン−２−オン環等を含む１０員の複素環であ
り；Ａｒ２はフェニレン，ピリジレン，ピリシジニレン
等であり；Ａ１は直結を表わすかＣ１〜３−アルキレン
であり；Ｘ１はＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ２であり；Ｒ１は
Ｈ，Ｃ１〜４−アルキル等；Ｒ２はＨ，ＯＨ，Ｃ１〜４
アルキル等；Ｒ３はハロゲン，ＣＦ３，Ｃ１〜４−アル
キル；ｐは１〜４；ｑは０〜２；ｒは０〜３；を表わ
す〕で示されるシクロアルカン誘導体またはその調剤学
的に認容性の塩，その製造法ならびに当該化合物をロイ
コトリエンが介在する疾患または症状に対して使用する
ために調剤された組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、シクロアルカン誘導
体、特に酵素５−リポキシゲナーゼ（以後５−ＬＯと記
載する）の阻害剤であるシクロアルカン誘導体に関す
る。さらに、本発明は前記のシクロアルカン誘導体の製
造方法およびそれを含有する調剤学的組成物に関する。
さらに、前記のシクロアルカン誘導体を、アラキドン酸
の５−ＬＯによる接触酸化の直接的または間接的生成物
が関係する多様な炎症および／またはアレルギー性疾患
の治療においての使用およびこの用途のための新規の医
薬の製造も本発明に含まれる。
【０００２】
【従来の技術】前記したように、以下に記載するシクロ
アルカン誘導体は５−ＬＯの阻害剤であり、この酵素は
アラキドン酸を酸化して、カスケードプロセスを経て生
理学的に活性のロイコトリエン、たとえばロイコトリエ
ンＢ4（ＬＴＢ4）、およびペプチド−脂質ロイコトリエ
ン、たとえばロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイ
コトリエンＤ4（ＬＴＤ4）および多様な代謝生成物を生
じさせる触媒作用に関与することは公知である。
【０００３】このロイコトリエンの生合成的関係および
生理学的特性は、G. W. Taylor andS. R. Clarke in Tr
ends in Pharmacological Sciences, 1986, 7, 100-103
に要約されている。このロイコトリエンおよびこの代
謝生成物は、多様な炎症性およびアレルギー性疾患、た
とえば関節の炎症（特にリューマチ類関節炎、骨関節炎
および痛風）、胃腸管の炎症（特に炎症性腸疾患、潰瘍
性大腸炎および胃炎）、皮膚疾患（特に乾癬、湿疹、皮
膚炎）および呼吸疾患（喘息、気管支炎およびアレルギ
ー性鼻炎）の発生および進行、および多様な心臓血管お
よび脳血管疾患、たとえば心筋梗塞、アンギナおよび末
梢血管疾患の発生および進行に関係する。さらに、この
ロイコトリエンは、リンパ球および白血球機能を調節す
る能力を有する、炎症性疾患の媒介物である。その他の
生理学的に活性のアラキドン酸の代謝生成物、たとえば
プロスタグランジンおよびトロンボキサンは、アラキド
ン酸について酵素のシクロオキシゲナーゼの作用を介し
て生じる。
【０００４】欧州特許出願番号第０３７５４０４号およ
び第０３８５６６２号から、４−アルコキシ−４−アリ
ールテトラヒドロピランおよび３−アルコキシ−３−ア
リールテトラヒドロフラン誘導体が、酵素５−ＬＯの阻
害剤であることは公知である。
【０００５】さらに、欧州特許出願番号第０３７５４５
２号および第０３８５６６３号から、１−アルコキシ−
１−アリールシクロアルカン誘導体が、酵素５−ＬＯの
阻害剤であることは公知である。
【０００６】さらに、欧州特許出願番号第０４６２８３
０号から、４−アルキル−４−アリールテトラヒドロピ
ラン誘導体が、酵素５−ＬＯの阻害剤であることは公知
である。
【０００７】
【発明の構成】欧州特許出願番号第０３７５４５２号お
よび第０３８５６６３号において開示されたシクロアル
カン誘導体とは異なり、シクロアルカン環の同じ炭素原
子に位置するアルコキシおよびアリール置換基を有する
ことが必須でないものが見出された。このアルコキシお
よびアリール置換基はシクロアルカン環の周囲から離れ
て位置していてもよい。
【０００８】本発明のシクロアルカン誘導体は酵素５−
ＬＯの阻害剤およびロイコトリエン生合成の阻害剤とし
て有効であることが見出された。このような化合物は、
たとえば１種以上のロイコトリエンにより単独でまたは
部分的に介在されるアレルギー症状、乾癬、喘息、心臓
血管および脳血管疾患、および／または炎症性および関
節炎性症状の治療における治療剤として有効である。
【０００９】本発明により、Ａｒ1はフェニルまたはナ
フチル、または１個または２個の窒素ヘテロ原子を含有
し、場合により窒素、酸素および硫黄から選択されるも
う一つのヘテロ原子を含有していてもよい１０員の二環
の複素環式基を表わし、およびＡｒ1は場合により、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜
Ｃ4アルキル、フェニル、ベンゾイルおよびフェニル−
Ｃ1〜Ｃ4アルキルから選択された４個までの置換基を有
していてもよく、その際、全てのフェニル、ベンゾイル
またはフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル置換基は場合によ
り、ハロゲノ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコ
キシから選択された１個または２個の置換基を有してい
てもよく；Ａ1は、Ｘ1に対する直接結合またはＣ1〜Ｃ3
アルキレンを表わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニ
ルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ2はフェニレン、ピ
リジレン、ピリミジニレン、チオフェンジイル、フラン
ジイル、チアゾールジイルまたはオキサゾールジイルを
表わし、これらは場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、
アミノ、ニトロ、シアノ、カルバモイル、トリフルオロ
メチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシか
ら選択された１個または２個の置換基を有していてもよ
く；ｐは１〜４を表わし、ｑは０〜２を表わし、Ｒ1は
水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ
3〜Ｃ4アルキニルを表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、
Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アル
ケニルオキシまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルオキシを表わ
し；またはＯＲ1およびＲ2基は一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4
アルケンジオキシ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロ
キシイミノまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシアミノ基を形成
し；ｒは０〜３を表わし；およびＲ3はハロゲノ、トリ
フルオロメチルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルを表わす式Ｉ
（後に記載する）のシクロアルカン誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩が提供される。
【００１０】本発明のもう一つの態様において、Ａ
ｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｒ、ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ
3は前記したものを表わすか、または付加的に、Ａｒ2は
チオフェンジイル、フランジイル、チアゾールジイルま
たはオキサゾールジイルを表わし、これらは場合によ
り、Ａｒ2上の置換基について前記したような１または
２個の置換基を有していてもよい式Ｉのシクロアルカン
誘導体またはその調剤学的に認容性の塩が提供される。
【００１１】ローマ数字により表わされた化学式は、本
明細書の発明の詳細な説明の最後に記載する。
【００１２】本明細書において、総称的用語の「アルキ
ル」は直鎖および分枝鎖アルキル基を含む。しかし、個
々のアルキル基、たとえば「プロピル」に関しては、直
鎖のものだけを特定し、個々の分枝鎖アルキル基たとえ
ば「イソプロピル」に関しては、分枝鎖のものだけを特
定する。同様の法則が他の総称的用語についても通用す
る。
【００１３】前記式Ｉの特定の化合物は、１個以上の不
斉炭素原子により光学活性形またはラセミ形で存在する
ことができる限りにおいて、本発明は、この限定におい
て、５−ＬＯを阻害する特性を有する所定の光学活性形
またはラセミ形を包括するものと理解される。光学活性
形の合成は、この分野において公知の有機化学的標準技
術、たとえば光学活性出発物質からの合成またはラセミ
形の分割により行なうことができる。同様に、５−ＬＯ
に対して阻害する特性は、後に記載する標準の実験技術
を用いて評価することができる。
【００１４】前記した総称的用語に対する適当なもの
は、次に説明したものを包括する。
【００１５】Ａｒ1がナフチルを表わす場合、その適当
な値は、たとえば１−ナフチルまたは２−ナフチルであ
る。
【００１６】Ａｒ1が、１または２個の窒素ヘテロ原子
を含有し、および場合により窒素、酸素および硫黄から
選択されたもう１つのヘテロ原子を含有していてもよい
１０員の二環の複素環式基を表わす場合、その適当な値
は、たとえばキノリル、イソキノリル、シンノリニル、
キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジニルまたは４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、
またはそれらの水素化誘導体、たとえば１，２−ジヒド
ロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、
１，２−ジヒドロイソキノリル、２，３−ジヒドロ−４
Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルまたは２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルであるか；または
たとえば１０員のピリド縮合複素環式基、たとえば１，
７−ナフチリジニル、１，８−ナフチリジニル、ピリド
［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｂ］ピ
ラジニル、４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキ
サジニルおよび４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］
チアジニルまたはそれらの水素化誘導体である。
【００１７】この複素環式基は、二環の複素環式基の２
つの環のどちらかに含まれる有効位置および有効窒素原
子を通じて含まれる有効位置を通じて結合されていても
よい。この複素環式基は、有効な窒素原子に、適当な置
換基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキル、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4
アルキル、フェニル、ベンゾイルまたはフェニル−Ｃ1
〜Ｃ4アルキル置換基を有していてもよい。
【００１８】Ａｒ1、Ａｒ2上に存在することができる置
換基またはＡｒ1上のフェニル置換基上に存在すること
ができる置換基またはフェニル基を含めたＡｒ1上の全
ての置換基上に存在することができる置換基の適当な値
は、たとえば次のものである： ハロゲノ：フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード； Ｃ1〜Ｃ4アルキル：メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブ
チル； Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシおよびブトキシ； フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：フルオロメチル、ジフル
オロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびペンタフル
オロエチル； フェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル：ベンジル、フェネチル、
３−フェニルプロピルおよびα−メチルベンジル。
【００１９】Ａｒ1がＣ1〜Ｃ3アルキレンを表わす場
合、その適当な値は、たとえばメチレン、エチレンまた
はトリメチレンである。
【００２０】Ａｒ2がフェニレンを表わす場合、その適
当な値は、たとえば１，３−フェニレンまたは１，４−
フェニレンであり；ピリジレンを表わす場合、たとえば
３，５−ピリジレンであり、ピリミジニレンを表わす場
合、たとえば４，６−ピリミジニレンであり；チオフェ
ンジイルを表わす場合、たとえば２，４−または２，５
−チオフェンジイルであり；フランジイルを表わす場
合、たとえば２，４−または２，５−フランジイルであ
り；チアゾールジイルを表わす場合、たとえば２，４−
または２，５−チアゾールジイルであり；およびオキサ
ゾールジイルを表わす場合、たとえば２，４−または
２，５−オキサゾールジイルである。
【００２１】Ｒ1、Ｒ2またはＲ3がＣ1〜Ｃ4アルキルを
表わす場合、その適当な値は、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピルまたはブチルである。
【００２２】Ｒ1がＣ2〜Ｃ4アルケニルを表わす場合、
その適当な値は、たとえばビニルまたはアリルであり；
Ｃ3〜Ｃ4アルキニルを表わす場合、たとえば２−プロピ
ニルである。
【００２３】Ｒ2がＣ1〜Ｃ4アルコキシを表わす場合、
その適当な値は、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシまたはブトキシであり；Ｃ2〜Ｃ4
アルケニルオキシを表わす場合、たとえばビニルオキシ
またはアリルオキシであり；Ｃ3〜Ｃ4アルキニルオキシ
を表わす場合、たとえば２−プロピニルオキシである。
【００２４】ＯＲ1およびＲ2基が一緒になってＣ1〜Ｃ4
アルキレンジオキシ基を表わす場合、その適当な値は、
たとえばメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメ
チレンジオキシまたはテトラメチレンジオキシである。
【００２５】ＯＲ1およびＲ2基が一緒になってＣ1〜Ｃ4
アルコキシイミノ基を表わす場合、その適当な値は、た
とえばメトキシイミノまたはエトキシイミノ基である。
【００２６】ｒが１〜３である場合、Ｒ3基は、Ａｒ2基
が接続している炭素原子を含めたシクロアルカン環の有
効炭素原子のいずれかに接続することができることが評
価される。ｒが２または３である場合、２個のＲ3基は
シクロアルカン環の有効炭素原子のいずれか１個に接続
することができる。
【００２７】Ｒ3がハロゲノを表わす場合、その適当な
値は、たとえばフルオロまたはクロロである。
【００２８】本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性
の塩、たとえば十分に塩基性である本発明の化合物の酸
付加塩は、たとえば無機または有機酸、たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン
酸またはマレイン酸との酸付加塩である。さらに、十分
に酸性である本発明の化合物の適当な調剤学的に認容性
の塩は、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム
またはカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカ
ルシウムまたはマグネシウム塩、アンモニウム塩または
調剤学的に認容性のカチオンを提供する有機塩基との
塩、たとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２
−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００２９】本発明の特別な化合物は、たとえば （ａ） Ａｒ1は、フェニルまたはナフチルを表わし、
これらは場合により、前記したようなＡｒ1上の置換基
のもののいずれかから選択された１、２または３個の置
換基を有していてもよく；Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、
Ｒ2、ｐ、ｑ、ｒおよびＲ3は前記したもののいずれかま
たは本発明の特別な化合物に関するこの段落において記
載されたもののいずれかを表わす；
【００３０】（ｂ） Ａｒ1は、フェニルまたはナフチ
−２−イルを表わし、これらは場合によりフルオロ、ク
ロロ、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、メ
トキシ、トリフルオロメチル、フェニル、ベンゾイルお
よびベンジルから選択される１または２個の置換基を有
していてもよく、その際、前記のフェニル、ベンゾイル
またはベンジル置換基は場合により、フルオロ、クロ
ロ、メチルおよびメトキシから選択された１個の置換基
を有していてもよく；およびＡ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、
ｑ、ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれか
または発明の特別な化合物に関するこの段落において記
載されたものいずれかを表わす；
【００３１】（ｃ） Ａｒ1は、１または２個の窒素ヘ
テロ原子を含有し、場合によりさらに酸素および硫黄か
ら選択されたもう一つのヘテロ原子を含有する１０員の
ベンゾ縮合複素環式基を表わし、この複素環式基は、場
合により１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を
有していてもよく、およびオキソまたはチオキソのほか
に前記したＡｒ1上の置換基のいずれかから選択された
２個までの他の置換基を有していてもよく；および
Ａ1、Ａｒ1、ｐ、ｑ、ｒ、Ｘ1、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前
記したもののいずれかまたは本発明の特別な化合物に関
するこの段落において記載されたもののいずれかを表わ
す；
【００３２】（ｄ） Ａｒ1は、キノリル、１，２−ジ
ヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ルまたは２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジニルであり、これらは場合により１個のオキソまた
はチオキソ置換基を有していてもよく、およびオキソま
たはチオキソの他に前記したＡｒ1上の置換基のいずれ
かから選択される２個までのほかの置換基を有していて
もよく；およびＡ1、Ｘ1、Ｒ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ
2およびＲ3は前記したもののいずれかまたは本発明の特
別な化合物に関するこの段落において記載されたものの
いずれかを表わす；
【００３３】（ｅ） Ａｒ1は、２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリニル、２−チオキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリニル、２−チオキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ
−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルであり、これらは
場合によりオキソまたはチオキソのほかに前記したＡｒ
1上の置換基のいずれかから選択される３個までの別の
置換基を有していてもよく；およびＡ1、Ｘ1、Ａｒ2、
ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したもののいず
れかまたは本発明の特別な化合物に関するこの段落にお
いて記載されたもののいずれかを表わす；
【００３４】（ｆ） Ａｒ1は、２−オキソ−１，２−
ジヒドロキノリニ−３−イル、２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリニ−６−イル、２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリニ−７−イル、３−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ−７−イルまたは
３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジニ−７−イルであり、これらは場合によりオキソ
またはチオキソのほかに前記したＡｒ1上の置換基のい
ずれかから選択される３個までの別の置換基を有してい
てもよく；およびＡ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれかまたは本発明の
特別な化合物に関するこの段落において記載されたもの
のいずれかを表わす；
【００３５】（ｇ） Ａ1は、Ｘ1に対する直接結合を表
わし、およびＸ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたは
スルホニルを表わし；およびＡｒ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、
ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれかまた
は本発明の特別な化合物に関するこの段落において記載
されたもののいずれかを表わす；
【００３６】（ｈ） Ａ1は、メチレンを表わし、Ｘ1は
オキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わ
す；およびＡｒ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は前記したもののいずれかまたは本発明の特別な化
合物に関するこの段落において記載されたもののいずれ
かを表わす；
【００３７】（ｉ） Ａｒ2は、１，３−フェニレンを
表わし、これは場合によりフルオロ、クロロ、ヒドロキ
シ、アミノ、ニトロ、メチル、メトキシおよびトリフル
オロメチルから選択された１または２個の置換基を有し
ていてもよく；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、ｐ、ｑ、ｒ、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれかまたは本
発明の特別な化合物に関するこの段落において記載され
たもののいずれかを表わす；
【００３８】（ｊ） ｐは１〜３を表わし、ｑは１また
は２を表わし；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｒ、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれかまたは本発
明の特別な化合物に関するこの段落において記載された
もののいずれかを表わす；
【００３９】（ｋ） Ｒ1は水素、メチル、エチルまた
はプロピルを表わし、およびＲ2は水素、ヒドロキシ、
メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたは
プロポキシを表わし；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、
ｐ、ｑ、ｒおよびＲ3は前記したもののいずれかまたは
本発明の特別な化合物に関するこの段落において記載さ
れたもののいずれかを表わす；
【００４０】（ｌ） ＯＲ1およびＲ2基は一緒になっ
て、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレ
ンジオキシまたはテトラメチレンジオキシ基を形成し；
およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒおよびＲ3
は前記したもののいずれかまたは本発明の特別な化合物
に関するこの段落において記載されたもののいずれかを
表わす；
【００４１】（ｍ） ＯＲ1およびＲ2基は一緒になっ
て、オキソ、イミノ、ヒドロキシイミノ、メトキシイミ
ノまたはエトキシイミノ基を形成し；Ａｒ1、Ａ1、
Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒおよびＲ3は前記したもののい
ずれかまたは本発明の特別な化合物に関するこの段落に
おいて記載されたもののいずれかを表わす；
【００４２】（ｎ） ｒは０、１または２を表わし、Ｒ
3は無関係にフルオロ、クロロ、メチル、エチルまたは
プロピルを表わし；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、
ｐ、ｑ、Ｒ1、Ｒ2は前記したもののいずれかまたは本発
明の特別な化合物に関するこの段落において記載された
もののいずれかを表わす；または
【００４３】（ｏ） ｒは１または２を表わし、Ｒ3は
無関係にメチル、エチルまたはプロピルおよび少なくと
も１個のＲ3基はＡｒ2基を有する炭素原子に接続する炭
素原子上に位置しており；Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、
ｐ、ｑ、Ｒ1およびＲ2は前記したもののいずれかまたは
本発明の特別な化合物に関するこの段落において記載さ
れたもののいずれかを表わす式Ｉのシクロアルカン誘導
体またはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４４】本発明のさらに特別な化合物は、たとえば
（ａ） ｒは１または２を表わし、Ｒ3は無関係に、メ
チルまたはエチルを表わし、少なくとも１個のＲ3基は
Ａｒ2基を有する炭素原子に接続している−（ＣＨ2）p
−基中の炭素原子上に位置しており；およびＡｒ1、
Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、Ｒ1およびＲ2は前記したも
のを表わす；または（ｂ） ｒは１を表わし、Ｒ3はメ
チルまたはエチルを表わし、これはＡｒ2基を有する炭
素原子に接続している−（ＣＨ2）p−基中の炭素原子上
に位置しており、その際、Ｒ3とＡｒ2基はシス関係にあ
り；およびＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、Ｒ1およ
びＲ2は前記したものを表わす式Ｉのシクロアルカン誘
導体またはその調剤学的に認容性の塩である。
【００４５】本発明の特別な化合物は、Ａｒ1がフェニ
ルを表わし、これは場合によりフルオロ、クロロ、メチ
ル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンゾイルおよびベンジル
から選択された１個の置換基を有していてもよく、前記
のフェニル、ベンゾイルまたはベンジル置換基は、場合
により１個のフルオロまたはクロロ置換基を有していて
もよく、またはＡｒ1はナフチ−２−イルを表わし、こ
れは場合によりフルオロ、クロロおよびメチルから選択
された１個の置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1に対
する直接結合またはメチレンを表わし；Ｘ1はオキシ、
チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ2
は１，３−フェニレンを表わし、これは場合によりフル
オロ、クロロおよびトリフルオロメチルから選択された
１個の置換基を有していてもよく；ｐは２または３を表
わし；ｑは１を表わし；Ｒ1は水素、メチル、エチルま
たはプロピルを表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メチ
ル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたはプロ
ポキシを表わし；またはＯＲ1およびＲ2基は一緒になっ
て、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、オキ
ソ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノ基を表わ
し；ｒは０、１または２を表わし、およびＲ3は無関係
にメチル、エチルまたはプロピルを表わす式Ｉのシクロ
アルカン誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を構成
する。
【００４６】本発明のさらに特別な化合物は、Ａｒ1は
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニル、２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルまたは３−
オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジニルを表わし、これらは場合により、フルオロ、ク
ロロ、メチル、エチル、２−フルオロエチル、フェニル
およびベンジルから選択された１、２または３個の置換
基を有していてもよく；Ａ1はＸ1に対する直接結合また
はメチレンを表わし；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニ
ルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ2は１，３−フェニ
レンを表わし、これは場合によりフルオロ、クロロおよ
びトリフルオロメチルから選択された１個の置換基を有
していてもよく；ｐは２または３を表わし；ｑは１を表
わし；Ｒ1は水素、メチル、エチルまたはプロポキシを
表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、プ
ロピル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシを表わ
し；またはＯＲ1およびＲ2基は一緒になって、エチレン
ジオキシ、トリメチレンジオキシ、オキソ、ヒドロキシ
イミノまたはメトキシイミノ基を表わし；ｒは０、１ま
たは２を表わし、Ｒ3は無関係にメチル、エチルまたは
プロピルを表わす式Ｉのシクロアルカン誘導体またはそ
の調剤学的に認容性の塩を構成する。
【００４７】本発明の有利な化合物は、Ａｒ1はナフチ
−２−イル、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリニ−６−イルまたは４−メチル−３−オキソ−
２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−
７−イルを表わし；Ａ1はメチレンを表わし、およびＸ1
はオキシを表わし、またはＡ1はＸ1に対する直接結合を
表わし、およびＸ1はチオを表わし；Ａｒ2は１，３−フ
ェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを表
わし；ｐは２または３を表わし；ｑは１を表わし；Ｒ1
はメチルまたはエチルを表わし；Ｒ2は水素、メトキシ
またはエトキシを表わし；ｒは１または２を表わし、Ｒ
3は無関係に、メチルまたはエチルを表わし、少なくと
も１個のＲ3基は、Ａｒ2基を有する炭素原子に接続して
いる−（ＣＨ2）p−基中の炭素原子に位置している式Ｉ
のシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認容性の
塩を構成する。
【００４８】本発明のさらに有利な化合物は、Ａｒ1は
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−
６−イルを表わし；Ａ1はメチレンを表わし、およびＸ1
はオキシを表わし；Ａｒ2は１，３−フェニレンまたは
５−フルオロ−１，３−フェニレンを表わし；ｐは３を
表わし；ｑは１を表わし；Ｒ1はメチルまたはエチルを
表わし；Ｒ2はメトキシまたはエトキシを表わし；ｒは
１を表わし、およびＲ3はメチルを表わし、これはＡｒ2
基を有する炭素原子に接続している−（ＣＨ2）p−基中
の炭素原子上に位置している式Ｉのシクロアルカン誘導
体またはその調剤学的に認容性の塩を構成する。
【００４９】本発明の特に有利な化合物は、式Ｉの次の
化合物またはその調剤学的に認容性の塩である：（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
またはその（３ＲＳ，４ＲＳ）異性体、１−メトキシ−
４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
ル］シクロヘキサンおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メ
チル−３−［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニ
ル］シクロヘキサノン。
【００５０】さらに、本発明の得に有利な化合物は、式
Ｉの次の化合物またはその調剤学的に認容性の塩であ
る：１，１−ジメトキシ−３−［３−（１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキ
シ）−フェニル］シクロヘキサン、（１ＳＲ，３ＲＳ，
４ＳＲ）−１−メトキシ−４−メチル−３−［３−（１
−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６
−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサンまたはその
（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）異性体、（１ＳＲ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−ヒドロキシ−３
−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサ
ン、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−
１−メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
ル］シクロヘキサン、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル
−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒ
ドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘ
キサノンエチレンアセタールおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）
−１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−［３−（１−
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−
イルメトキシ）フェニル］シクロペンタン。
【００５１】式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構造的
に関連する化合物の製造に適用することができる公知の
いずれかの方法により製造することができる。適当な方
法は、本発明のもう一つの態様として提供され、かつ次
に示す実施例により表わされるが、その際、他に記載の
ない限りＡｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、ｐ、ｑ、ｒ、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は前記したもののいずれかを表わし、ただ
し、Ａｒ1、Ａｒ2またはＲ2中にアミノまたはヒドロキ
シ基がある場合、または基ＯＲ1がヒドロキシ基である
場合、全てのこのような基は、場合により、通常の保護
基により保護されていてもよく、これらの保護基は所望
の場合に通常の方法により除去されていてもよいものと
する。
【００５２】（ａ） Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ
4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルを表わし、Ｒ2は
Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシまたは
Ｃ3〜Ｃ4アルキニルオキシを表わし、またはＯＲ1およ
びＲ2基は一緒になってＣ1〜Ｃ4アルキレンジオキシ基
を形成する式Ｉの化合物の製造のために、通常、適当な
酸の存在で、式ＩＩのケトンと、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルアルコール
またはそれらの適当な誘導体、またはＣ1〜Ｃ4アルキレ
ンジオールとを反応させる。
【００５３】この反応のための適当な酸は、たとえば塩
酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸または４−トルエ
ンスルホン酸、またはルイス酸、たとえばホウ素三ハロ
ゲン化物、たとえば三フッ化ホウ素である。もう一つの
適当な酸は、無機材料、たとえば粘土、たとえばモンモ
リロナイト粘土により提供される。
【００５４】Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルま
たはＣ3〜Ｃ4アルキニルアルコールの適当な誘導体は、
たとえばアルコールと適当なアルデヒドまたはケトン、
たとえばアセトアルデヒドアセトンおよびシクロヘキサ
ノン、たとえばオルトホルメート、たとえばオルトギ酸
トリ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、たとえばオルトギ酸トリメチ
ル、またはオルトカーボネート、たとえばオルト炭酸テ
トラ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、たとえばオルト炭酸テトラメ
チルとの反応により形成されるアセタールまたはヘミア
セタールである。
【００５５】この反応は通常、適当な不活性溶剤または
希釈剤、たとえば１種以上の１，２−ジメトキシエタ
ン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、四塩化炭素ま
たはニ極性非プロトン性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドおよびジメチルスルホキシド中で行われ
る。この反応は、１０〜１５０℃の範囲内の温度で行う
のが有利であり、周囲温度またはその付近で行うのが有
利である。
【００５６】式ＩＩの出発材料は、有機化学の標準的方
法により得ることができる。このような出発材料の製造
は、後に記載する制限のない実施例中に記載されてい
る。これとは別に、必要な出発材料は、有機化学の通常
の技術内にある類似の方法により得ることができる。
【００５７】アミノ基のための適当な保護基は、たとえ
ばアシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（特にア
セチル）、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基（特にメト
キシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔ−ブトキ
シカルボニル）、アリールメトキシカルボニル基（特に
ベンジルオキシカルボニル）またはアロイル基（特にベ
ンゾイル）である。前記の保護基のための脱保護条件
は、保護基の選択と共に変化させる必要がある。たとえ
ばアルカノイルまたはアルコキシカルボニルまたはアロ
イル基のようなアシル基は、たとえば適当な塩基、たと
えばアルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウム
またはナトリウムを用いた加水分解により除去すること
ができる。一方で、ｔ−ブトキシカルボニル基のような
アシル基は、たとえば適当な酸、たとえば塩酸、硫酸ま
たはリン酸またはトリフルオロ酢酸で処理することによ
り除去することができ、ベンジルオキシカルボニルのよ
うなアリールメトキシカルボニル基は、たとえば木炭上
のパラジウムのような触媒で水素化することにより除去
することができる。
【００５８】ヒドロキシ基のための適当な保護基は、た
とえばアシル基、たとえばＣ2〜Ｃ4アルカノイル基（特
にアセチル）、アロイル基（特にベンゾイル）またはア
リールメチル基（たとえばベンジル）である。前記の保
護基のための脱保護条件は、保護基の選択と共に変化さ
せる必要がある。たとえばアシル基、たとえばアルカノ
イル基またはアロイル基は、たとえば適当な塩基、たと
えばアルカリ金属の水酸化物、たとえば水酸化リチウム
またはナトリウムを用いた加水分解により除去すること
ができる。一方で、アリールメチル基、たとえばベンジ
ル基は、たとえば触媒、たとえば木炭上のパラジウムで
水素化することにより除去することができる。
【００５９】（ｂ） 有利に適当な塩基の存在での、式
ＩＩＩの化合物と式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ（式中、Ｚは脱離
可能基）で示される化合物とのカプリング適当な脱離可
能基Ｚは、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ
基、たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メタ
ンスルホニルオキシまたはトルエン−４−スルホニルオ
キシ基である。
【００６０】このカプリング反応のための適当な塩基
は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸
塩、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシド、水酸化物または水素化物、
たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエ
トキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウ
ム；または有機塩基、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルリチウ
ム、たとえばｎ−ブチルリチウムである。このカプリン
グ反応は、通常、適当な不活性溶剤または希釈剤、たと
えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノ−２−オン、ジメ
チルスルホキシド、アセトン、１，２−ジメトキシエタ
ンまたはテトラヒドロフラン中で、たとえば１０〜１５
０℃の範囲内の温度で、通常周囲温度またはその付近の
温度で行われる。
【００６１】この反応は、通常、適当な触媒、たとえば
金属触媒、たとえばパラジウム（０）または銅（Ｉ）、
たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム、塩化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）の存在で実施す
ることもできる。
【００６２】式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚの出発材料は、有機化
学の標準的方法により得ることができる。式ＩＩＩの出
発材料は、付随する実施例において示した方法と同様の
方法によりまたは有機化学の通常の技術範囲にある方法
の変法により得ることができる。
【００６３】（ｃ） Ｘ1がスルフィニルまたはスルホ
ニル基を表わす式Ｉの化合物の製造のための、Ｘ1がチ
オ基を表わす式Ｉの化合物の酸化適当な酸化剤は、たと
えばチオをスルフィニルおよび／またはスルホニルに酸
化するためのこの分野において公知のいずれもの薬剤、
たとえば過酸化水素、過酸（たとえば３−クロロペルオ
キシ安息香酸またはペルオキシ酢酸）、アルカリ金属ペ
ルオキシ硫酸塩（たとえばペルオキシ硫酸カリウム）、
三酸化クロムまたは白金の存在での気体酸素である。こ
の酸化は、一般にできるだけ温和な条件下で、過剰な酸
化の危険性および他の官能基にダメージを与える危険性
を減少させるために必要な化学量論適量の酸化剤を用い
て行われる。一般に、この反応は、適当な溶剤、または
希釈剤、たとえば塩化メチレン、クロロホルム、アセト
ン、テトラヒドロフランまたはｔ−ブチルメチルエーテ
ル中で、たとえば周囲温度またはその付近の温度で、つ
まり１５〜３５℃の範囲内の温度で行われる。化合物が
スルフィニル基を有する場合、温和な酸化剤が必要であ
り、たとえば極性溶剤、たとえば酢酸またはエタノール
中でメタ過ヨウ素酸ナトリウムまたはカリウムを使用す
ることができる。スルホニル基を含有する式Ｉの化合物
が必要な場合、相応するスルフィニル化合物ならびに相
応するチオ化合物の酸化により得ることができることは
高く評価される。
【００６４】（ｄ） Ａｒ1が有効窒素原子上にアルキ
ル置換基を有し、Ａｒ2がアルコキシ置換基を有するか
またはＲ1がアルキル、アルケニルまたはアルキニルを
表わす式Ｉの化合物を製造するための、Ａｒ1が前記の
有効窒素原子上に水素原子を有し、Ａｒ2がヒドロキシ
置換基を有するかまたはＲ1が水素を表わす式Ｉの化合
物のアルキル化適当なアルキル化剤は、たとえば有効窒
素原子のアルキル化のため、またはヒドロキシからアル
コキシ、アルケニルオキシまたはアルキニルオキシへの
アルキル化のためのこの分野において公知のいずれもの
薬剤、たとえば適当な塩基の存在下での、アルキルハロ
ゲン化物、たとえばＣ1〜Ｃ4アルキルの塩化物、臭化物
またはヨウ化物である。このアルキル化反応の適当な塩
基は、たとえばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の
炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウムである。このアルキル化
反応は、有利に適当な不活性溶剤または希釈剤、たとえ
ばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、たとえば１０〜１５０℃、有利に周
囲温度またはその付近の温度で実施される。
【００６５】（ｅ） Ｒ1が水素を表わし、Ｒ2がＣ1〜
Ｃ4アルキルを表わす式Ｉの化合物の製造のための、式
ＩＩのケトンと式：Ｃ1〜Ｃ4アルキル−Ｍ（Ｍはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、たとえばリチウムまた
はカルシウムまたはＭは通常のグリニャール試薬のハロ
ゲン化マグネシウム部分を表わす）で示される有機金属
試薬との反応この反応は、通常、前記したような適当な
不活性溶剤または希釈剤中で、たとえば−１００〜＋３
０℃の範囲内の温度、通常−８０〜周囲温度の範囲内の
温度で行われる。
【００６６】（ｆ） ＯＲ1およびＲ2は一緒になってイ
ミノ、ヒドロキシイミノまたはＣ1〜Ｃ4アルコキシイミ
ノ基を表わす式Ｉの化合物の製造のための、通常適当な
塩基の存在での式ＩＩのケトンと、アンモニア、ヒドロ
キシルアミンまたはＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルヒドロキシル
アミンとの反応この反応のための適当な塩基は、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩、Ｃ1〜Ｃ4アル
コキシド、Ｃ1〜Ｃ4アルカノエート、水酸化物または水
素化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
バリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシ
ド、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムである。さ
らに、この反応の適当な塩基は、たとえば有機アミン塩
基、たとえばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンまたはジアザビシクロ［５．４．０］
ウンデセ−７−エンである。
【００６７】この反応は、通常、適当な不活性溶剤また
は希釈剤、たとえば１種以上の水、Ｃ1〜Ｃ4アルコー
ル、たとえばメタノール、エタノールおよびプロパノー
ル、ピリジン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサンまたは二極性非プロトン
性溶剤、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび
ジメチルスルホキシド中で実施される。この反応は、通
常１０〜１５０℃の範囲内の温度で、通常７０℃または
その付近の温度で実施される。
【００６８】式Ｉの新規の化合物の調剤学的に認容性の
塩を必要とする場合、これは、たとえば通常の方法を用
いて前記化合物と適当な酸または塩基とを反応させるこ
とにより得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性形
が必要な場合、光学活性出発物質を用いた前記の方法の
一つを行なうことにより、または通常の方法を用いて前
記化合物のラセミ形を分割することにより得ることがで
きる。
【００６９】冒頭に述べたように、式Ｉの新規の化合物
は、酵素５−ＬＯの阻害剤である。この阻害効果は、次
に記載する１つ以上の標準方法により測定した。
【００７０】ａ） カルシウムイオノフォアＡ２３１８
７を用いて攻撃させる前に、ヘパリン処理したヒト血液
と一緒にテスト化合物をインキュベートし、Young et a
lia（Prostaglandins, 1983, 26(4), 605-613）の方法
を用いて製造したタンパク質−ＬＴＢ4接合体を使用す
る、Carey and Forder（F. Carey and R. A. Forder, P
rostaglandins Leukotriens Med., 1986, 84, 34P）に
より記載された特異的ラジオイムノアッセイを用いてＬ
ＴＢ4の量を測定することにより５−ＬＯに関する阻害
効果を間接的に測定する試験管内測定系。酵素シクロオ
キシゲナーゼ（アラキドン酸についての他の代謝経路中
に含まれ、プロスタグランジン、トロンボキサンおよび
関係する代謝生成物を分解する）に関するテスト化合物
の効果は、Carey and Forder(前記参照)により記載され
たトロンボキサンＢ2（ＴｘＢ2）についての特異的ラジ
オイムノアッセイを用いて同時に測定することができ
る。この試験は、血液細胞およびタンパク質中に存在す
る５−ＬＯおよびシクロオキシゲナーゼに対抗するテス
ト化合物の効果を示す。これは５−ＬＯまたはシクロオ
キシゲナーゼに関する阻害作用の選択性を測定すること
を可能にする。
【００７１】ｂ） ラットのグループへのテスト化合物
の溶液の投与（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト
化合物の溶液をカルボキシメチルセルロースに添加する
場合に製造した懸濁液として経口投与）、血液の捕集、
ヘパリン処理、Ａ２３１８７を用いて攻撃、ＬＴＢ4お
よびＴｘＢ2のラジオイムノアッセイを行なう、前記
ａ）のバリエーションの生体外測定系。この試験は５−
ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼの阻害剤としてのテス
ト化合物の生体有用性を表す。
【００７２】ｃ） オスのマウスの背面の皮下組織中に
生じる空気嚢中のザイモサンにより誘導されたＬＴＢ4
の放出に対抗する経口投与されたテスト化合物の効果を
測定する生体内系。このラットを麻酔し、空気嚢を無菌
空気（２０ｍｌ）を注射することにより形成させる。さ
らに空気（１０ｍｌ）の注射は、同様に３日後に行な
う。最初の空気を注射してから６日後に、テスト化合物
を投与し（通常、ジメチルスルホキシド中のテスト化合
物の溶液をヒドロキシプロピルメチルセルロースに添加
して製造した懸濁液として経口投与）、引き続きザイモ
サン（生理食塩水中１％懸濁液１ｍｌ）の嚢内注射を行
なう。３時間後に、このラットを殺し、この空気嚢を生
理食塩水で洗浄し、洗浄液中のＬＴＢ4を測定するため
に前記した特異的ラジオイムノアッセイを用いる。この
テストは、炎症環境中での５−ＬＯに対抗する阻害効果
を表す。
【００７３】式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予期した
ように構造的変化と共に変るが、一般に、式Ｉの化合物
は、一つ以上の前期試験ａ）〜ｃ）中で次の濃度または
投与量で５−ＬＯ阻害効果を有している。
【００７４】試験ａ）：ＩＣ50（ＬＴＢ4）たとえば
０．０１−４０μＭの範囲内 ＩＣ50（ＴｘＢ2）たとえば４０−２００μＭの範囲
内； 試験ｂ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内； 試験ｃ）：経口ＥＤ50（ＬＴＢ4）たとえば０．１−１
００ｍｇ／ｋｇの範囲内。
【００７５】試験ｂ）および／またはｃ）において、式
Ｉの化合物を最小の阻害投与量または濃度の数倍で投与
した場合でも、明らかな毒性または副作用は存在しなか
った。
【００７６】このように、たとえば、化合物１−メトキ
シ−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェ
ニル］シクロヘキサンは、試験（ａ）において、ＬＴＢ
4に対して０．３９μＭのＩＣ50を有し、化合物（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
は、試験（ａ）において、ＬＴＢ4に対して０．０４μ
ＭのＩＣ50を有する。
【００７７】このような化合物は、シクロオキシゲナー
ゼに対抗するような５−ＬＯに対する選択的阻害特性を
有する本発明の化合物の例であり、この選択的特性は、
たとえばしばしばインドメタシンのようなシクロオキシ
ゲナーゼ阻害剤に付随する胃腸への副作用を減少させる
かまたは解消するような治療特性の改善をもたらすこと
が予想される。
【００７８】本発明のもう一つの実施態様によれば、式
Ｉのシクロアルカン誘導体、またはその調剤学的に認容
性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤と統
合して含有する調剤学的組成物が提供される。
【００７９】この組成物は経口投与について適当な形、
たとえば錠剤、カプセル剤、水性または油性溶液、懸濁
液またはエマルション；局所的適用について適当な形、
たとえばクリーム、軟膏、ゲルまたは水性または油性溶
液または懸濁液；鼻への適用に適当な形、たとえば嗅
薬、鼻用スプレーまたは鼻用ドロップ；膣または直腸へ
の適用に適当な形、たとえば坐剤；吸い込みによる投与
のために適当な形、たとえば微細分散粉末たとえば乾燥
パウダー、微結晶形または液体エアゾール；舌下または
頬側の適用に適当な形、たとえば錠剤またはカプセル
剤；または腸管外適用に適した形（静脈内、腹腔内、筋
肉内、脈管内または注入）、たとえば無菌の水性または
油性溶液または懸濁液であってもよい。一般に、前記の
医薬は、通常の付形剤を用いて通常の方法で製造するこ
とができる。
【００８０】個々の投与形を製造するため１種以上の付
形剤と組み合わせた活性成分（式Ｉのアルカン酸誘導体
またはその調剤学的に認容性の塩）の量は、治療するホ
ストおよび特に投与経路に依存して変える必要がある。
たとえば、ヒトに対する経口投与を意図した医薬は、一
般に、たとえば全体の医薬の重量に対して約５〜９８％
の量で変化することができる適当で都合のよい量の付形
剤と組み合わせた活性成分０．５〜２ｇからなる。投与
単位形は、一般に、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを
含有する。
【００８１】本発明のもう一つの態様により、治療の場
合にヒトまたは動物のからだを治療するための方法に使
用するための式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調
剤学的に認容性の塩が提供される。
【００８２】さらに、本発明は、治療の必要な温血動物
に前記したような作用量の活性成分を投与することより
なる、単独でまたは部分的に１種以上のロイコトリエン
が介在する疾患または症状を治療する方法である。さら
に、本発明は、ロイコトリエンが介在する疾患または症
状に使用する新規の医薬の製造における活性成分の用途
である。
【００８３】式Ｉの化合物の治療的または予防的用途の
ための投与量は、通常、症状の種類および程度、動物ま
たは患者の年齢および性別、および投与経路によって、
医学上の公知の原則に従って変化する。前記したよう
に、式Ｉの化合物は、線状の（５−ＬＯにより触媒され
る）経路により生じるアラキドン酸の代謝効果、特にロ
イコトリエン、５−ＬＯにより媒介される産生に起因す
るアレルギー性および炎症性の症状を治療する際に有効
である。前記したように、このような症状は、たとえ
ば、喘息症状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性
の心臓血管および脳血管障害関節炎および炎症性関節疾
患、および炎症性腸疾患である。
【００８４】治療および予防の目的で式Ｉの化合物を用
いる際に、一般に、毎日の投与が、たとえば体重１ｋｇ
あたり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内で得られ、必要な
場合に分配した投与量で与えられるように投与される。
腸管外経路を用いる場合に、一般に低い投与量が投与さ
れる。このように、一般に、たとえば静脈内投与に対し
て、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの
範囲内で用いられる。同様に、吸い込みによる投与に対
して、たとえば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇ
の範囲内で用いられる。
【００８５】式Ｉの化合物は、第一に、温血動物（ヒト
を含める）に使用するための治療剤として価値があり、
これは酵素５−ＬＯを阻害するために必要である場合に
有効である。このように、この化合物は、新規の生物学
的試験の開発および新規医薬品の調査における薬理学的
標準として有用である。
【００８６】ロイコトリエン産生に関するこの効果のた
めに、式Ｉの化合物は一定の細胞保護効果を有し、たと
えば、この化合物は、シクロオキシゲナーゼを阻害する
非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、たとえばインド
メタシン、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、スリ
ンダック、トルメチンおよびピロキシカムの反胃腸効果
のいくつかのものを減少させるかまたは抑制させる際に
有効である。さらに、式Ｉの５−ＬＯ阻害剤をＮＳＡＩ
Ａと一緒に投与することは、治療効果を生じさせるため
に必要な後者の薬剤を量的に減少させ、それにより反副
作用の可能性を減少させる結果となる。本発明のもう一
つの実施態様によれば、前記したような式Ｉのアルカン
酸誘導体またはその調剤学的に認容性の塩を、シクロオ
キシゲナーゼを阻害する非ステロイド抗炎症剤（たとえ
ば前記したようなもの）、および調剤学的に認容性の希
釈剤または担持剤と一緒にまたは混合してなる調剤学的
組成物が提供される。
【００８７】式Ｉの化合物の細胞保護効果は、たとえば
ラットの胃腸管におけるインドメタシン誘導性またはエ
タノール誘導性の潰瘍に対する保護を評価する標準の実
験室モデルで証明される。
【００８８】本発明の組成物は、付加的に、治療下で疾
患についての評価の公知の１種以上の治療または予防剤
を含有していてもよい。このように、たとえば公知の血
小板凝集阻害剤、低脂質剤（hypolioidemic agent）、
抗高血圧剤、β−アドレナリン遮断剤または血管拡張剤
は、心臓または血管疾患または症状の治療に使用するた
めに、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。同
様に、たとえば、抗ヒスタミン、ステロイド（たとえば
ベクロメタソンジプロピオネート、beclomethasone dip
ropionate）、ナトリウムクロモグリセート、ホスホジ
エステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン刺激剤は、
有利に、肺疾患または症状を治療する際に使用するた
め、本発明の調剤学的組成物中に存在してもよい。
【００８９】
【実施例】本発明を、他に記載のない限り制限のない次
の実施例につき詳説する： （ｉ） 蒸発は、真空中で回転蒸発器により実施し、後
処理方法は残留する固体を濾過により除去した後に行っ
た； （ｉｉ） 操作は１８〜２５℃の範囲内の周囲温度で、
不活性ガス、たとえばアルゴンの雰囲気下で実施した； （ｉｉｉ） カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法
による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬ
Ｃ）は E. Merck 社, Darmstadt, W. Germany の Merck
Kieselgel silica （種類９３８５）または Merck Lic
hroprep RP-18 （種類９３０３）の逆相シリカで行っ
た； （ｉｖ） 収率は例示しただけであり達成すべき最大値
である必要はない； （ｖ） 式Ｉの最終生成物は十分に微量分析され、この
構造はＮＭＲおよび質量スペクトル法により確認され
た；他に記載がない限りＮＭＲスペクトルデータの測定
のために式Ｉの最終生成物のＣＤＣｌ3溶液を使用し、
化学シフトの値はデルタスカラで測定し、次の省略形を
使用した；ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｍ、
多重線； （ｖｉ） 中間体は一般に完全に特性を示していない、
および純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）
またはＮＭＲ分析により測定した； （ｖｉｉ） 融点は正確なものではなく、Mettler SP62
自動融点装置または油浴装置を用いて測定した；式Ｉ
の最終生成物の融点は、たとえばエタノール、メタノー
ル、アセトン、エーテルまたはヘキサン単独でまたは混
合した形の通常の有機溶剤から晶出させた後で測定し
た；および （ｖｉｉｉ） 次の省略形を用いた： ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノ−２−オン
【００９０】例１ ２−ブロモメチルナフタレン（０．６６３ｇ）を、３−
（３−ヒドロキシフェニル）−４−メチルシクロヘキセ
−２−エノ−１−オン（０．６０６ｇ）、炭酸カリウム
（０．４４２ｇ）およびＤＭＦ（５ｍｌ）の攪拌混合物
中に滴加した。この混合物を周囲温度で１６時間攪拌し
た。この混合物を水に注ぎ込み、希塩酸の添加によりｐ
Ｈ６に酸性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽
出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させた。こうして、４−メチル−３−
［３−（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニルシクロヘ
キセ−２−エノ−１−オンが油状物（１．０３ｇ）とし
て得られ、これはさらに精製せずに使用された。
【００９１】こうして得られた生成物の一部（０．４１
ｇ）、木炭上１０％パラジウム触媒（０．１ｇ）、酢酸
エチル（５ｍｌ）およびメタノール（２０ｍｌ）の混合
物を、１．３気圧の水素ガス下で２時間攪拌した。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルとの１９：１混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−
（ナフチ−２−イル−メトキシ）フェニル］シクロヘキ
サノンが油状物の主成分（１７：３のモル比）として得
られ、ヘキサン下で砕いて結晶させ、固体（０．２６
ｇ）が得られた、融点８３〜８５℃。
【００９２】ＮＭＲスペクトル ０．８５（ｄ，３
Ｈ）、１．７〜３．０（ｍ，７Ｈ）、３．１〜３．４５
（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．６〜８．０
（ｍ，１Ｈ）；（３ＲＳ，４ＲＳ）−異性体である副成
分を、０．７７δでのＮＭＲ二重線信号により同定する
ことができる。
【００９３】出発材料として使用した３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチルシクロヘキセ−２−エノ−
１−オンは次のように得られた：ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロリド（６．１５ｇ）を、３−ヒドロキシベンゾ
ニトリル（４．７６ｇ）、イミダゾール（２．７９ｇ）
およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の攪拌混合物に添加し、この
混合物を周囲温度で１６時間攪拌した。この混合物を水
に注ぎ込み、希塩酸の添加によりｐＨ５に酸性化した。
この混合物をジエチルエーテルで抽出した。この有機相
を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸
発させた。こうして得られた３−（ｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）ベンゾニトリル（１０ｇ）が油状物とし
て得られた。
【００９４】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のこうして得られた
材料の溶液の一部（４．６８ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍ
ｌ）中のエチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテ
ル中３Ｍ、１３．３ｍｌ）の攪拌溶液に滴加した。この
混合物を６０℃に１時間加熱した。この混合物を０℃に
冷却し、過剰のグリニャール試薬を０．５Ｍの塩酸の滴
加により加水分解させた。この混合物を周囲温度で１０
分間攪拌させた。この混合物をジエチルエーテルで抽出
した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチ
レンおよび石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の４：１
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）
フェニルエチルケトンが液体（５．７４ｇ）として得ら
れた。
【００９５】ＴＨＦ（５ｍｌ）中のメチルビニルケトン
（０．２８ｇ）の溶液を、得られたケトンの一部（１．
０６ｇ）、ナトリウムメトキシド（０．０２２ｇ）およ
びＴＨＦ（１０ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混
合物を周囲温度で１時間攪拌した。ナトリウムメトキシ
ドの第２の部分（０．０２２ｇ）およびメチルビニルケ
トンの第２の部分（０．２８ｇ）を順番に添加し、得ら
れた混合物を周囲温度で３時間攪拌した。この混合物を
酢酸エチルと２Ｍ塩酸との間に分配した。有機相を水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ
た。残分をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、テトラブチル
アルミニウムフルオリド（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍｌ）を添
加した。この残分を周囲温度で１５分間攪拌した。この
混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を水
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発さ
せた。この残分を、溶離剤として塩化メチレンおよびジ
エチルエーテルの９：１混合物を用いるカラムクロマト
グラフィーにより精製した。こうして、１−（３−ヒド
ロキシフェニル）−２−メチルヘキサン−１，５−ジオ
ンが油状物（０．２８５ｇ）として得られた。
【００９６】こうして得られた材料、２Ｍ水酸化ナトリ
ウム（２ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）の混合物を
５０℃で２０分間攪拌した。この混合物を周囲温度に冷
却し、希塩酸を添加することでｐＨ６に酸性化した。こ
の混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルとの９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。こうして３−（３−ヒドロキシ）−
４−メチルシクロヘキセ−２−エノ−１−オンが油状物
（０．１ｇ）として得られ、これはヘキサンとジエチル
エーテル下で砕くことで晶出させた、融点９６〜９７
℃。
【００９７】例２ ヨウ化メチル（０．１３３ｇ）および水素化ナトリウム
（鉱油中６０％ｗ／ｗの分散液、０．０２１ｇ）を、順
番に、４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサノ−１−オール（０．１７７ｇ）
およびＮＭＰ（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この
混合物を周囲温度で１時間攪拌した。水素化ナトリウム
（６０％の分散液、０．０２１ｇ）の第２の部分を添加
し、この混合物を１時間攪拌した。この混合物を水に注
ぎ込み、希塩酸の添加によりｐＨ５に酸性化し、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤とし
て塩化メチレンとジエチルエーテルとの１：１混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して１−メトキシ−４−メチル−３−［３−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イル
メトキシ）フェニル］シクロヘキサンがガラス状物
（０．１５２ｇ）として得られた。
【００９８】ＮＭＲスペクトル ０．６５（ｄ，３
Ｈ）、１．１〜２．３５（ｍ，７Ｈ）、２．７〜３．０
５（ｍ，１Ｈ）、３．１〜３．５（ｍおよび２ｓ’ｓ，
４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、
６．１５〜７．７５（ｍ，９Ｈ）。
【００９９】出発材料として使用した４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノ
−１−オールは次のように得られた：６−ブロモメチル
−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリノ−２−オン
（０．１２６ｇ；欧州特許出願番号第０３８５６６２
号、例６）を、３−（３−ヒドロキシフェニル）−４−
メチルシクロヘキセ−２−エン−１−オン（０．１
ｇ）、炭酸カリウム（０．０８３ｇ）およびＤＭＦ
（１．５ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合物を
周囲温度で６時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ込
み、希塩酸の添加によりｐＨ６に酸性化させ、酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
最初に塩化メチレンとジエチルエーテルとの７：３混合
物、ついでジエチルエーテルとメタノールとの９７：３
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして４−メチル−３−［３−（１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキ
シ）フェニル］シクロヘキセ−２−エノ−１−オンがフ
ォーム（０．１５ｇ）として得られた。
【０１００】ＮＭＲスペクトル １．１７（ｄ，３
Ｈ）、１．５〜２．７（ｍ，４Ｈ）、２．９〜３．３
（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、５．１４（ｓ，
２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ）、６．６〜７．８（ｍ，
９Ｈ）。
【０１０１】前記の反応を繰り返した後、こうして得ら
れた生成物（０．３１７ｇ）、酸化白金（０．０６ｇ）
およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を３０分間水素
ガスの雰囲気下で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液
を蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジ
エチルエーテルとの３：２混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、４−メチル−
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキ
サノンがフォーム（０．１７ｇ）として得られた。ＮＭ
Ｒスペクトル ０．７８および０．８５（２ｄ’ｓ，３
Ｈ）、１．７５〜３．０（ｍ，７Ｈ）、３．１〜３．５
（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、５．１７（ｓ，
２Ｈ）、７．６〜８．８（ｍ，９Ｈ）。
【０１０２】前記の反応を繰り返した後、水素化ホウ素
ナトリウム（０．０３８ｇ）を、こうして得られたシク
ロヘキサノン（０．３７５ｇ）、塩化セリウム（ＩＩ
Ｉ）（０．２４７ｇ）およびメタノール（３．７５ｇ）
の攪拌混合物に添加した。この混合物を周囲温度で１５
分間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分
配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メ
チレン、ジエチルエーテルおよびメタノールの１２：
９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして４−メチル−３−［３−（１−メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イル
メトキシ）フェニル］シクロヘキサノ−１−オールが、
フォーム（０．２３ｇ）として得られた。
【０１０３】ＮＭＲスペクトル ０．６１（ｄ，３
Ｈ）、１．１〜２．２６（ｍ，７Ｈ）、２．７〜３．０
５（ｍ，１Ｈ）、３．８〜３．９５（ｍ，４Ｈ）、５．
１１（ｓ，２Ｈ）、６．６５〜７．７５（ｍ，９Ｈ）。
【０１０４】例３ オルトギ酸トリメチル（１ｍｌ）を、モンモリロナイト
粘土（０．６５ｇ）に添加した。この混合物を５分間振
盪させ、濾過した。こうして得られた固体を、四塩化炭
素（２ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−メチル−３
−［３−（１−メチル−２オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノ
ン（０．１４ｇ）の溶液に添加し、得られた混合物を周
囲温度で２０時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナト
リウムの添加により塩基性にし、濾過し、酢酸エチルと
水との間に分配した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸
発させた。こうして（３ＲＳ，４ＲＳ）−１，１−ジメ
トキシ−４−メチル−３−［３−（１−メチル２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサンが油状物として得られ、これを
ヘキサンとジエチルエーテルとの混合物のもとで砕いて
結晶させると、固体（０．０８５ｇ）が得られた、融点
１３０〜１２１℃。
【０１０５】ＮＭＲスペクトル ０．７０（ｄ，３
Ｈ）、１．１〜２．６（ｍ，８Ｈ）、３．１９（ｓ，６
Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、
６．６〜７．７５（ｍ，９Ｈ）。
【０１０６】出発材料として得られた（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサンは次のように得られた：マグネ
シウム（０．４８ｇ）およびジブロモメタン（２滴）
を、順番に、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）ブロモベンゼン（６．２６ｇ）の攪拌
溶液に添加した。この混合物を１分間加熱還流させ、周
囲温度で３０分間攪拌し、ついで５０℃に３０分間加熱
した。この混合物を０℃に冷却し、塩化メチレン（０．
４ｇ）を添加し、引き続き、ジエチルエーテル（５ｍ
ｌ）中の４−メチルシクロヘキセ−２−エノ−１−オン
（１．１５ｇ；J. Amer. Chem.Soc. 1974, 96, 215）の
溶液を添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し
た。この混合物を水に注ぎ込み、希塩酸の添加によりｐ
Ｈ５に酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。この有
機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンを
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して、（３ＲＳ，４ＲＳ）−４−メチル−３−［３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサ
ノンが油状物として得られ、これを石油エーテル（沸点
４０〜６０℃）およびジエチルエーテルの混合物のもと
で砕いて晶出させ、固体（１．７ｇ）が得られた、融点
９０〜９１℃。
【０１０７】ＮＭＲスペクトル ０．７４（ｄ，３
Ｈ）、１．２５〜２．７（ｍ，８Ｈ）、５．２２（ｓ，
２Ｈ）、６．７〜８．０（ｍ，１Ｈ）。
【０１０８】こうして得られたシクロヘキサノンの一部
（０．１７２ｇ）およびオルトギ酸トリメチル：モンモ
リロナイト粘土複合体［粘土（０．６５ｇ）とオルトギ
酸トリメチル（１ｍｌ）とを５分間混合し、引き続き濾
過することにより固体粘土複合体を得ることにより製
造］の混合物を、周囲温度で１時間攪拌した。この混合
物を炭酸水素ナトリウムの添加により塩基性にし、濾過
し、ジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を
飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩で洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として
酢酸エチルと石油エーテル（沸点４０〜６０℃）の１
７：３の混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして（３ＲＳ，４ＲＳ）−１，１−ジ
メトキシ−４−メチル−３−［３−（ナフチ−２−イル
メトキシ）フェニル］シクロヘキサンが油状物（０．２
７５ｇ）として得られた。
【０１０９】ＮＭＲスペクトル ０．６９（ｄ，３
Ｈ）、１．０５〜２．５（ｍ，８Ｈ）、３．１８（ｓ，
６Ｈ）、５．２０（ｓ，２）、６．８５〜８．０（ｍ，
１１Ｈ）。
【０１１０】こうして得られた材料、木炭上１０％パラ
ジウム触媒（０．００７ｇ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）
およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、２．６気圧
の水素ガス下で４時間攪拌した。この混合物を濾過し、
濾液を蒸発させた。こうして（３ＲＳ，４ＲＳ）−３−
ヒドロキシフェニル−４−メチルシクロヘキサノンが油
状物として１００％の収率で得られた。
【０１１１】６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−
ジヒドロキノリノ−２−オン（０．１７７ｇ）を、こう
して得られたシクロヘキサノン、炭酸カリウム（０．１
１６ｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加し
た。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合
物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエ
ーテルとの３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、（３ＲＳ，４ＲＳ）−
４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
ル］シクロヘキサノンが油状物（０．２２ｇ）として得
られた。
【０１１２】ＮＭＲスペクトル ０．７９（ｄ，３
Ｈ）、１．２〜２．７（ｍ，８Ｈ）、３．７２（ｓ，３
Ｈ）、５．１１（ｓ，２）、６．８〜７．７５（ｍ，９
Ｈ）。
【０１１３】例４ 例３に記載された方法を繰り返すが、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサノンを、相応する（３ＲＳ，４Ｒ
Ｓ）−異性体の変わりに使用した。こうして、（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
が得られた。
【０１１４】ＮＭＲスペクトル ０．６９（ｄ，３
Ｈ）、１．２〜２．４（ｍ，７Ｈ）、２．９５（ｍ，１
Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、
３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２）、６．６〜
７．７５（ｍ，９Ｈ）。
【０１１５】出発材料として使用した（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサノンは次のように得られた：（３
ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（ナフチ−２
−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（０．２
１５ｇ；例１から）およびオルトギ酸トリメチル：モン
モリロナイト粘土複合体［粘土（０．６ｇ）およびオル
トギ酸トリメチル（１ｍｌ）を５分間混合し、濾過して
固体粘土複合体を得ることにより製造］を周囲温度で１
時間攪拌した。この混合物を濾過し、固いをジエチルエ
ーテルで洗浄した。集めた濾液および洗浄液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ4）し、蒸発させた。こうして、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−１，１−ジメトキシ−４−メチル−３−［３−
（ナフチ−２−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサ
ンが油状物（０．２５ｇ）として得られた。
【０１１６】こうして得られた材料、木炭上１０％パラ
ジウム触媒（０．０７ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）およ
びメタノール（１０ｍｌ）を２．３気圧の水素ガス下で
５時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を蒸発させ
た。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−ヒドロキシフ
ェニル−４−メチルシクロヘキサノンが油状物（０．１
２９ｇ）として得られた。
【０１１７】６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−
ジヒドロキノリニ−２−オン（０．１６６ｇ）を、こう
して得られたシクロヘキサノン、炭酸カリウム（０．０
９９ｇ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）の攪拌混合物に添加し
た。この混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この混合
物を水に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を水
および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発さ
せた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエ
ーテルとの３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−
４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
ル］シクロヘキサノンがフォーム（０．１５ｇ）として
得られた。
【０１１８】ＮＭＲスペクトル ０．８６（ｄ，３
Ｈ）、１．７〜３．０（ｍ，７Ｈ）、３．２５（ｍ，１
Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１１（ｓ，２）、
６．６〜７．７５（ｍ，９Ｈ）。
【０１１９】例５ ６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノ
リノ−２−オン（０．２６２ｇ）を、１，１−ジメトキ
シ−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサン
（０．２３６ｇ）、炭酸カリウム（０．１６６ｇ）およ
びＤＭＦ（３ｍｌ）の攪拌混合物に添加した。この混合
物を周囲温度で１６時間攪拌した。こうして得られた混
合物を水に注ぎ込み、希塩酸の添加によりｐＨ６に酸性
化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水および食塩水
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分
を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの
３：２混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより
精製した。こうして、１，１−ジメトキシ−３−［３−
（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ
−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン（０．
３ｇ、７４％）が得られた、融点１０６〜１０７℃。
【０１２０】ＮＭＲスペクトル １．２５〜２．２５
（ｍ，８Ｈ）、２．７３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，
３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３
Ｈ）、５．１１（ｓ，２）、６．７〜７．７５（ｍ，９
Ｈ）。
【０１２１】出発材料として使用した１，１−ジメトキ
シ−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサンは
次のように得られた：マグネシウム（０．２４ｇ）およ
びジブロモエタン（１滴）を、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の
３−ベンジルオキシブロモベンゼン（２．６３ｇ；臭化
ベンジルおよび３−ブロモフェノール）から通常のよう
に製造）の攪拌溶液に順番に添加した。この混合物を５
０℃に９０分間加熱した。この混合物を０℃に冷却し
た。塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ）およびシクロヘキセ−２
−エン−１−オン（０．９６ｇ）を順番に添加した。こ
の混合物を０℃で３０分間攪拌し、周囲温度でさらに３
０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加
し、この混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩
化メチレンとジエチルエーテルとの３９：１混合物を用
いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て、３−（３−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサ
ノン（０．８５ｇ、３０％）が得られた、融点５５〜５
７℃。
【０１２２】ＮＭＲスペクトル １．５〜２．７５
（ｍ，８Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｓ，
２）、６．６５〜７．５（ｍ，９Ｈ）。
【０１２３】オルトギ酸トリメチル（２ｍｌ）を、モン
モリロナイト粘土（１．３ｇ）に添加し、この混合物を
５分間振盪し、次いで濾過した。こうして得られた固体
を四塩化炭素（４ｍｌ）中の３−（３−ベンジルオキシ
フェニル）シクロヘキサノン（０．２８ｇ）の溶液に添
加し、得られた混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。
この混合物を炭酸水素ナトリウム（０．０５ｇ）の添加
により塩基性にし、濾過した。この濾液を蒸発させる
と、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１，１−ジ
メトキシシクロヘキサンが油状物（０．３２６ｇ）とし
て得られ、これはさらに精製せずに使用された。
【０１２４】こうして得られた材料、木炭上１０％パラ
ジウム触媒（０．０５ｇ）およびメタノール（１５ｍ
ｌ）の混合物を、５気圧の水素下で４時間攪拌した。炭
酸水素ナトリウム（１０ｍｇ）を添加した。この混合物
を濾過し、濾液を蒸発させた。こうして、１，１−ジメ
トキシ−３−（３−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサ
ンが油状物（０．２３６ｇ）として得られ、これはさら
に精製せずに使用された。
【０１２５】例６ ６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロキノ
リノ−２−オン（０．１１３ｇ）を、（１ＳＲ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
メトキシ−４−メチルシクロヘキサン（０．０９７
ｇ）、炭酸カリウム（０．０７４ｇ）およびＤＭＦ
（１．５ｍｌ）の攪拌溶液に添加した。この混合物を周
囲温度で１７時間攪拌した。炭酸カリウムの第２の部分
（０．０７４ｇ）および６−ブロモメチル−１−メチル
−１，２−ジヒドロキノリノ−２−オンの第２の部分
（０．０３３ｇ）を添加し、この混合物を周囲温度で５
時間攪拌した。この混合物を酢酸エチルと水との間に分
配した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として最初に
石油エーテルとジエチルエーテルとの１：１混合物、次
に塩化メチレンとジエチルエーテルとの７：３混合物を
用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こう
して、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メトキシ−４
−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］
シクロヘキサンがフォーム（０．０７ｇ、４０％）とし
て得られた。
【０１２６】ＮＭＲスペクトル ０．６１（ｄ，３
Ｈ）、１．３〜１．４（ｍ，１Ｈ）、１．４５〜１．７
５（ｍ，２Ｈ）、１．８〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、３．
１〜３．２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．
５〜３．６（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ）、５．
０４（ｓ，２）、６．６〜６．８（ｍ，４Ｈ）、７．１
〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５〜７．６５（ｍ，３
Ｈ）。
【０１２７】出発材料として使用した（１ＳＲ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−
メトキシ−４−メチルシクロヘキサンは次のように得ら
れた：ＴＨＦ（４２ｍｌ）中の３−ベンジルオキシベン
ゾニトリル（１４．６３ｇ；３−ヒドロキシベンゾニト
リルおよび臭素化ベンジルとの反応により通常のように
製造される）の溶液を、ＴＨＦ（６７ｍｌ）中のエチル
マグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、４０
ｍｌ）の攪拌溶液に滴加した。この混合物を６０℃に１
時間加熱した。この混合物を０℃に冷却し、過剰のグリ
ニャール試薬を、６Ｎ塩酸の滴加により加水分解した。
この混合物を周囲温度で１５分間攪拌した。この混合物
をジエチルエーテルで抽出した。有機相をみずおよび食
塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。こ
うして、３−ベンジルオキシフェニルエチルケトンが液
体（１５．８ｇ、９４％）として得られ、これはさらに
精製せずに使用された。
【０１２８】メチルビニルケトン（５．５ｍｌ）を、攪
拌されかつ７５℃に加熱された３−ベンジルオキシフェ
ニルエチルケトン（１５．７ｇ）、ナトリウムメトキシ
ド（０．３５３ｇ）およびＴＨＦ（４５ｍｌ）の混合物
に滴加した。この混合物を７５℃に１時間加熱した。ナ
トリウムメトキシドの第２の部分（０．１７８ｇ）およ
びメチルビニルケトンの第２の部分（５．５ｍｌ）を順
番に添加し、この混合物を７５℃に３時間加熱した。こ
の混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルと水と
の間に分配した。有機相をみずおよび食塩水で洗浄し、
乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤と
して塩化メチレンとジエチルエーテルとの９７：３混合
物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
こうして３−（３−ベンジルオキシフェニル）−４−メ
チルシクロヘキセ−２−エノ−１−オンが油状物（８．
７ｇ、４６％）として得られた。
【０１２９】こうして得られた材料の一部（５．４
ｇ）、木炭上５％のパラジウム触媒（０．５４ｇ）、酢
酸エチル（５ｍｌ）およびエタノール（１００ｍｌ）の
混合物を１．５気圧の水素下で４５分間攪拌した。この
混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残分を、溶離剤と
して石油エーテルとジエチルエーテルとの３：２混合物
を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（ベンジルオキシフ
ェニル）−４−メチルシクロヘキサノンが、油状物
（０．９３４ｇ）として、および（３ＲＳ，４ＳＲ）−
３−（ヒドロキシフェニル）−４−メチルシクロヘキサ
ノンが、固体（０．２８２ｇ）として順番に得られた。
【０１３０】水素化トリ−（１，２−ジメチルプロピ
ル）ホウ素リチウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．２５ｍ
ｌ）を、−７０℃に冷却してあるＴＨＦ（８ｍｌ）中の
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−ベンジルオキシフェニ
ル）−４−メチルシクロヘキサノン（０．３６ｇ）の溶
液に滴加した。この混合物を−７０℃で１時間攪拌し、
次いで０℃に温めた。２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１
ｍｌ）および過酸化水素（１ｍｌ）を順番に滴加し、こ
の混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。この混合物を
ジエチルエーテルと希塩酸との間に分配した。有機相を
チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液および食塩水で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、溶離
剤として塩化メチレンと酢酸エチルとの１９：１混合物
を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。こ
うして、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−ベン
ジルオキシフェニル）−４−メチルシクロヘキサノ−１
−オールが油状物（０．２６９ｇ、７７％）として得ら
れた。
【０１３１】ＮＭＲスペクトル ０．６８（ｄ，３
Ｈ）、１．２〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．４〜１．６
（ｍ，２Ｈ）、１．７〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、２．０
〜２．２（ｍ，２Ｈ）、３．２５〜３．３５（ｍ，１
Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，２）、
６．７５〜６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１５〜７．４５
（ｍ，７Ｈ）。
【０１３２】例２に記載されたと同様の方法を用いて、
（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−４−メチルシクロヘキサノ−１−オール
をヨウ化メチルと反応させると、（１ＳＲ，３ＲＳ，４
ＳＲ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−１−メ
トキシ−４−メチルシクロヘキサンが収率６５％で油状
物として得られる。
【０１３３】こうして得られた材料（０．１５ｇ）、木
炭上１０％のパラジウム触媒（０．０３ｇ）酢酸エチル
（１ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、
５気圧の水素下で２０時間攪拌した。この混合物を濾過
し、濾液を蒸発させた。こうして、（１ＳＲ，３ＲＳ，
４ＳＲ）−３−（３−ヒドロキシフェニル）−１−メト
キシ−４−メチルシクロヘキサンが油状物（０．０９７
ｇ、９７％）として得られた。
【０１３４】例７ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（１ＲＳ，３
ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメ
トキシ）フェニル］シクロヘキサノ−１−オールを、ヨ
ウ化メチルと反応させると、（１ＲＳ，３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−１−メトキシ−４−メチル−３−［３−（１−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イ
ルメトキシ）フェニル］シクロヘキサンが６０％の収率
でフォームとして得られた。
【０１３５】ＮＭＲスペクトル ０．５９（ｄ，３
Ｈ）、１．３〜１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６〜２．１
（ｍ，６Ｈ）、２．７７（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｍ，
１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．６７（ｓ，３
Ｈ）、５．０５（ｓ，２）、６．６〜６．８（ｍ，４
Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，１Ｈ）、７．２５〜７．２
８（ｍ，１Ｈ）、７．５〜７．６２（ｍ，３Ｈ）。
【０１３６】出発材料として使用した（１ＲＳ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメト
キシ）フェニル］シクロヘキサノ−１−オールは次のよ
うに得られた：例５に記載したと同様の方法を用いる
が、６−ブロモメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ
キノリノ−２−オンを、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３
−ヒドロキシフェニル）−４−メチルシクロヘキサノン
と反応させると、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３
−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサ
ノンが９７％の収率でフォームとして得られた。
【０１３７】ＮＭＲスペクトル ０．８６（ｄ，３
Ｈ）、１．８〜２．０（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．６
（ｍ，４Ｈ）、２．７〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．２
〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、５．１
１（ｓ，２）、６．７〜６．９（ｍ，４Ｈ）、７．２〜
７．４（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，３Ｈ）。
【０１３８】水素化トリｔ−ブトキシアルミニウムリチ
ウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液）を、−７０℃に冷却してあ
るＴＨＦ（３ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチ
ル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロ
ヘキサノン（０．１８７ｇ）の攪拌溶液に滴加した。こ
の混合物を−７０℃で１時間攪拌し、水素化物還元剤の
第２の部分（０．１ｍｌ）を添加した。この混合物を−
７０℃でさらに１時間攪拌した。この混合物を酢酸エチ
ルと水との間に分配した。有機相をみずおよび食塩水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分を、
溶離剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、（１ＲＳ，３ＲＳ，４
ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）
フェニル］シクロヘキサノ−１−オールがフォーム
（０．１２７ｇ、６８％）として得られた。
【０１３９】ＮＭＲスペクトル ０．５５〜０．６５
（ｄ，３Ｈ）、１．２５〜２．１（ｍ，７Ｈ）、２．８
〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６〜３．７５（ｓおよび
ｍ，４Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．６５〜６．８
５（ｍ，４Ｈ）、７．１〜７．４（ｍ，２Ｈ）、７．５
５〜７．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０１４０】例８ メチルリチウム：臭素化リチウム複合体（ジメチルエー
テル中１．５Ｍ、１．３６ｍｌ）を、−７０℃に冷却し
てあるＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−４
−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］
シクロヘキサノン（０．６３７ｇ）の攪拌溶液中に滴加
した。この混合物を周囲温度に温め、１時間攪拌した。
この混合物を−７０℃に再冷却し、メチルリチウム：臭
素化リチウム複合体の第２の部分（０．５７ｍｌ）を添
加した。この混合物を周囲温度に温め、１時間攪拌し
た。この混合物を−７０℃の再冷却し、メチルリチウ
ム：臭素化リチウム複合体の第３の部分（０．５７ｍ
ｌ）を添加した。この混合物を周囲温度に温め、６時間
攪拌させた。この混合物を酢酸エチルと水との間に分配
した。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチ
レンとアセトンとの４：１混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして次のものが順番
に得られた：
【０１４１】（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジ
メチル−１−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキ
シ）フェニル］シクロヘキサンがフォーム（０．１０９
ｇ、１７％）として、ＮＭＲスペクトル ０．６６
（ｄ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．５〜１．８
（ｍ，６Ｈ）、１．９７〜２．１（ｍ，１Ｈ）、２．８
９〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、
５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．７〜６．８３（ｍ，４
Ｈ）、７．１５〜７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜
７．４（ｍ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，３Ｈ）；お
よび
【０１４２】（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジ
メチル−１−ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−２
−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキ
シ）フェニル］シクロヘキサンがフォーム（０．０８９
ｇ、１３％）として、ＮＭＲスペクトル ０．６３
（ｄ，３Ｈ）、１．３１（ｓ，３Ｈ）、１．６５〜１．
７０（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜２．２（ｍ，３Ｈ）、
３．２〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、
５．１０（ｓ，２Ｈ）、６．７〜６．８３（ｍ，４
Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜
７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，３Ｈ）。
【０１４３】例９ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（１ＳＲ，３
ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−ヒドロキシ−
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキ
サンを、ヨウ化メチルと反応させて、（１ＳＲ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−メトキシ−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
が収率５８％で油状物として得られた。
【０１４４】ＮＭＲスペクトル ０．６３（ｄ，３
Ｈ）、１．１９（ｓ，３Ｈ）、１．３９〜１．４７
（ｍ，２Ｈ）、１．６〜２．０７（ｍ，５Ｈ）、３．１
７（ｓおよびｍ，４Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．
１１（ｓ，２Ｈ）、６．７２〜６．８１（ｍ，４Ｈ）、
７．１９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３７〜７．４０
（ｄ，１Ｈ）、７．６４〜７．６９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４５】例１０ 例２に記載されたと同様の方法を用いて、（１ＲＳ，３
ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−ヒドロキシ−
３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキ
サンを、ヨウ化メチルと反応させて、（１ＲＳ，３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−メトキシ−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン
が収率４１％で油状物として得られた。
【０１４６】ＮＭＲスペクトル ０．６６（ｄ，３
Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）、１．５５〜１．８７
（ｍ，５Ｈ）、１．９〜２．１（ｍ，２Ｈ）、２．９１
（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，
３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．７５〜６．８２
（ｍ，４Ｈ）、７．２０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．
３８〜７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．６９
（ｍ，３Ｈ）。
【０１４７】例１１ 四塩化炭素（０．７ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−４
−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］
シクロヘキサン（０．０７５ｇ）を、モンモリロナイト
粘土（０．００８ｇ）、オルトギ酸トリエチル（０．０
６６ｍｌ）およびエチレングリコール（０．０１２ｍ
ｌ）の混合物に添加した。この混合物を攪拌し、６５℃
で２４時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却さ
せ、濾過した。この濾液をジエチルエーテルと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液との間に分配した。有機相を食塩
水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。残分
を、溶離剤として石油エーテルと酢酸エチルとの１：９
混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノ
ンエチレンアセチル（０．０５８ｇ、６９％）が得られ
た、融点１３３〜１３５℃。
【０１４８】ＮＭＲスペクトル ０．６７（ｄ，３
Ｈ）、１．４３〜２．０７（ｍ，７Ｈ）、３．１３〜
３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．９
２〜３．９９（ｍ，４Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、
６．７２〜６．８２（ｍ，４Ｈ）、７．２〜７．２４
（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．６３〜７．
６９（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】例１２ （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メ
チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イ
ルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（０．１１６
ｇ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０３４ｇ）および
ピリジン（１．２ｍｌ）の混合物を攪拌し、８０℃に９
０分間加熱した。この混合物を水に注ぎ込み、希塩酸の
添加によりｐＨ４に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。
有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）
し、蒸発させた。残分を、溶離剤として酢酸エチルと塩
化メチレンとの７：３混合物を用いるカラムクロマトグ
ラフィーにより精製した。こうして、（３ＲＳ，４Ｓ
Ｒ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキ
ソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フ
ェニル］シクロヘキサノンオキシム（０．０５１ｇ、４
２％）が得られた、融点８１〜８７℃。
【０１５０】ＮＭＲスペクトル ０．６８（ｄ，３
Ｈ）、１．５〜１．８（ｍ，３Ｈ）、２．０５〜２．６
５（ｍ，４Ｈ）、２．９〜３．０（ｍ，１Ｈ）、３．６
６（ｓ，３Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、６．６〜６．
７（ｄ，１Ｈ）、６．７〜６．８（ｍ，３Ｈ）、７．１
〜７．２（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．４（ｄ，１Ｈ）、
７．５〜７．７（ｍ，３Ｈ）。
【０１５１】例１３ 例１２に記載したと同様の方法を繰り返すが、Ｏ−メチ
ルヒドロキシルアミンを塩酸ヒドロキシルアミンの代り
に使用した。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチ
ル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロ
ヘキサノンオキシム−Ｏ−メチルエーテルが収率８２％
でフォームとして得られた。
【０１５２】ＮＭＲスペクトル ０．７５（ｄ，３
Ｈ）、１．５〜１．９（ｍ，３Ｈ）、２．１〜２．６５
（ｍ，４Ｈ）、２．９〜３．１（ｍ，１Ｈ）、３．７４
（ｓ，３Ｈ）、３．８〜３．９（２ｓ’ｓ，３Ｈ）、
５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．６５〜６．９（ｍ，４
Ｈ）、７．１５〜７．３（ｍ，１Ｈ）、７．３５〜７．
４５（ｄ，１Ｈ）、７．５５〜７．７５（ｍ，３Ｈ）。
【０１５３】例１４ オルトギ酸トリメチル（１．２ｍｌ）をモンモリロナイ
ト粘土（０．８ｇ）に添加し、この混合物を５分間振盪
し、濾過した。こうして得られた固体を、（３ＲＳ，４
ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）
フェニル］シクロペンタノン（０．１４１ｇ）、クロロ
ホルム（０．５ｍｌ）および四塩化炭素（５ｍｌ）の混
合物に添加した。この混合物を攪拌し、４５℃に３時間
加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、炭酸水素ナ
トリウムの添加により塩基性にした。この混合物を酢酸
エチルで希釈し、５分間攪拌した。この混合物を濾過
し、蒸発させた。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−１，
１−ジメトキシ−４−メチル−３−［３−（１−メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメ
トキシ）フェニル］シクロペンタンが油状物（０．０７
ｇ、４４％）として得られた。
【０１５４】ＮＭＲスペクトル ０．６３（ｄ，３
Ｈ）、１．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、
２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２
３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．３５
（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、５．１２（ｓ，
２Ｈ）、６．７２〜６．８８（ｍ，４Ｈ）、７．２３
（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，
３Ｈ）。
【０１５５】ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の３−クロロ−２−
メチルプロペン（４．３５ｇ）の溶液を、３−ベンジル
オキシフェニルエチルケトン（７．６８ｇ）、水素化ナ
トリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、２．４ｇ、これ
から油は石油エーテルを用いて洗浄することにより除去
された）およびＴＨＦ（７０ｍｌ）の混合物に滴加し
た。この混合物を攪拌し、１６時間加熱還流した。この
混合物を周囲温度に冷却し、希塩酸の添加によりｐＨ６
に酸性化した。この混合物をジエチルエーテルで抽出し
た。有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ
4）し、蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレ
ンと石油エーテルとの３：２混合物を用いるカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。こうして、３−ベンジ
ルオキシフェニル２−メチルペンテ−１−エニ−４−イ
ルが油状物（６．１ｇ、５１％）として得られた。
【０１５６】メタ過ヨウ素酸ナトリウム（８．５６ｇ）
および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）三水和物を（０．０５
２ｇ）を、こうして得られたケトンの一部（２．９４
ｇ）、四塩化炭素（２０ｍｌ）、アセトニトリル（２０
ｍｌ）および水（３０ｍｌ）の強力に攪拌した混合物に
順番に添加した。この混合物を周囲温度で１時間攪拌し
た。メタノール（３ｍｌ）を添加し、この混合物を１０
分間攪拌した。この混合物を塩化メチレンと水との間に
分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させ
た。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエー
テルとの１９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。こうして、３−ベンジルオキシフ
ェニル−２−オキソペンチ−４−イルケトンが油状物
（１．５５ｇ、５２％）として得られた。
【０１５７】カリウムｔ−ブトキシド（０．１１２ｇ）
を、ｔ−ブタノール（１５ｍｌ）中のこうして得られた
ケトンの一部（１．２ｇ）の溶液に添加し、この混合物
を周囲温度で３０分間攪拌した。この混合物をジエチル
エーテルと飽和塩化アンモニウム水溶液との間に分配し
た。有機相を希塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、
蒸発させた。残分を、溶離剤として塩化メチレンとジエ
チルエーテルとの１９：１混合物を用いるカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。こうして、３−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）−４−メチルシクロペンテ−２
−エノ−１−オンが油状物（０．８１ｇ、８０％）とし
て得られた。
【０１５８】ＮＭＲスペクトル １．２１（ｄ，３
Ｈ）、２．２（ｄ，１Ｈ）、２．８３（ｍ，１Ｈ）、
３．４８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、６．３
８（ｓ，１Ｈ）、７．０５〜７．４６（ｍ，９Ｈ）。
【０１５９】前記した工程を繰り返した後、こうして得
られたシクロペンテノン（１．２８ｇ）、木炭上１０％
パラジウム触媒（０．３ｇ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）
およびメタノールの混合物を、５気圧の水素下で４５分
間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させた。残分
を、溶離剤として塩化メチレンとジエチルエーテルとの
１９：１混合物を用いるカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３
−ベンジルオキシフェニル）−４−メチルシクロペンタ
ノンが油状物（０．４８ｇ、３７％）として得られた。
【０１６０】ＮＭＲスペクトル ０．７２（ｄ，３
Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．４８（ｍ，１Ｈ）、
２．４９〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｍ，１
Ｈ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、５．０７（ｓ，２Ｈ）、
（ｍ，６Ｈ）、店７４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｍ，１
Ｈ）、７．２２〜７．４４（ｍ，６Ｈ）。
【０１６１】オルトギ酸トリメチル（３ｍｌ）をモンモ
リロナイト粘土（０．４５ｇ）に添加し、この混合物を
５分間攪拌し、濾過した場合に得られた固体を、四塩化
炭素（６ｍｌ）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−ベ
ンジルオキシフェニル）−４−メチルシクロペンタノン
（０．４２ｇ）の溶液に添加した。この混合物を周囲温
度で１時間攪拌した。この混合物を炭酸水素ナトリウム
の添加により塩基性にした。ジエチルエーテルを添加
し、この混合物を濾過した。濾液を食塩水で洗浄し、乾
燥（ＭｇＳＯ4）し、蒸発させた。こうして、（３Ｒ
Ｓ，４ＳＲ）−３−（３−ベンジルオキシフェニル）−
１，１−ジメトキシ−４−メチルシクロペンタノンが油
状物（０．４ｇ、８２％）として得られた。
【０１６２】こうして得られた生成物、木炭上１０％パ
ラジウム触媒（０．１ｇ）、酢酸エチル（５ｍｌ）およ
びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を、５気圧の水素下
で３．５時間攪拌した。この混合物を濾過し、蒸発させ
た。こうして、（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチルシクロペンタノンが油状物
（０．２５ｇ）として得られた。
【０１６３】例５に記載したと同様の方法を用いて、こ
うして得られたシクロペンタノンを、６−ブロモメチル
−１−メチル−１，２−ジヒドロキノリノ−２−オンと
反応させると、（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−
［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキ
ノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロペンタノ
ンが６０％の収率でフォームとして得られた。
【０１６４】ＮＭＲスペクトル ０．７３（ｄ，３
Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．３７〜２．７５
（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，
３Ｈ）、５．１３（ｓ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，３
Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、
７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｍ，３Ｈ）。
【０１６５】例１５ 次に、ヒトの治療および予防に用いるための、式Ｉの化
合物またはその調剤学的に認容性の塩（以後化合物Ｘ）
を含有する代表的な調剤学的な投与形を示した。
【０１６６】 （ａ） 錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０
【０１６７】 （ｂ） 錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ コーンスターチ １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０
【０１６８】 （ｃ） 錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ コーンスターチペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０
【０１６９】 （ｄ） カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５
【０１７０】 （ｅ） 注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐＨ７．６まで調節） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ 注射用水１００％まで
【０１７１】 （ｆ） 注射剤ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ 注射用水１００％まで
【０１７２】 （ｇ） 注射剤ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ 注射用水１００％まで
【０１７３】 （ｈ） エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０
【０１７４】 （ｉ） エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０
【０１７５】 （ｊ） エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６
【０１７６】 （ｋ） エアゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ 大豆レシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６
【０１７７】注 前記した調製剤は、薬理学的技術において公知の通常の
方法により得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、
たとえばセルロースアセテートフタレートの被覆を施す
ような通常の方法により腸溶性に被覆することができ
る。エアゾール調製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準の計量配
量エアゾールディスペンサーと共に使用することがで
き、懸濁剤のソルビタントリオレエートおよび大豆レシ
チンは、他の懸濁剤、たとえばソルビタンモノオレエー
ト、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８
０、ポリグリセロールオレエートまたはオレイン酸に置
き換えてもよい。
【０１７８】
【化４】
【０１７９】
【化５】
【０１８０】
【化６】
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 9283−4Ｃ 31/275 9283−4Ｃ 31/47 ＡＢＥ 9360−4Ｃ ＡＥＤ 31/535 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｃ 41/05 43/20 Ｃ 7419−4Ｈ 317/22 7419−4Ｈ 323/18 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/62 215/22 239/34 8615−4Ｃ 239/38 8615−4Ｃ 265/36 277/34 277/36 307/42 333/16 (72)発明者 ピエール アンドレ ライマン ブルニュ ー フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし) (72)発明者 クリスティーネ マリー パウル ランベ ルト−ファン デア ブレンプト フランス国 ランス ゾーン−アンドゥス トリーユ シデスト （番地なし)

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中Ａｒ1はフェニルまたはナフチル、または１個ま
    たは２個の窒素ヘテロ原子を含有し、場合により窒素、
    酸素および硫黄から選択されるもう一つのヘテロ原子を
    含有していてもよい１０員の二環の複素環式基を表わ
    し、およびＡｒ1は場合により、ハロゲノ、ヒドロキ
    シ、シアノ、オキソ、チオキソ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ
    1〜Ｃ4アルコキシ、フルオロ−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェ
    ニル、ベンゾイルおよびフェニル−Ｃ1〜Ｃ4アルキルか
    ら選択された４個までの置換基を有していてもよく、そ
    の際、全てのフェニル、ベンゾイルまたはフェニル−Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル置換基は場合により、ハロゲノ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択された
    １個または２個の置換基を有していてもよく；Ａ1は、
    Ｘ1に対する直接結合またはＣ1〜Ｃ3アルキレンを表わ
    し；Ｘ1はオキシ、チオ、スルフィニルまたはスルホニ
    ルを表わし；Ａｒ2はフェニレン、ピリジレン、ピリミ
    ジニレン、チオフェンジイル、フランジイル、チアゾー
    ルジイルまたはオキサゾールジイルを表わし、これらは
    場合により、ハロゲノ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、
    シアノ、カルバモイル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルおよびＣ1〜Ｃ4アルコキシから選択された１個
    または２個の置換基を有していてもよく；ｐは１〜４を
    表わし、ｑは０〜２を表わし、Ｒ1は水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニル
    を表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシま
    たはＣ3〜Ｃ4アルキニルオキシを表わし；またはＯＲ1
    およびＲ2基は一緒になって、Ｃ1〜Ｃ4アルケンジオキ
    シ、オキソ、チオキソ、イミノ、ヒドロキシイミノまた
    はＣ1〜Ｃ4アルコキシアミノ基を形成し；ｒは０〜３を
    表わし；およびＲ3はハロゲノ、トリフルオロメチルま
    たはＣ1〜Ｃ4アルキルを表わす］で示されるシクロアル
    カン誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ａｒ1は場合によりフルオロ、クロロ、
    メチル、ｔ−ブチル、フェニル、ベンゾイルおよびベン
    ジルから選択された１個の置換基を有していてもよいフ
    ェニルを表わし、その際、前記のフェニル、ベンゾイル
    およびベンジル置換基は場合により、１個のフルオロま
    たはクロロ置換基を有していてもよく、またはＡｒ1は
    ナフチ−２−イルを表わし、その際、これは場合によ
    り、フルオロ、クロロおよびメチルから選択された１個
    の置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1に対する直接結
    合、またはメチレンを表わし；Ｘ1はオキシ、チオ、ス
    ルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａｒ2は１，３
    −フェニレンを表わし、これは場合により、フルオロ、
    クロロおよびトリフルオロメチルから選択された１個の
    置換基を有していてもよく；ｐは２または３を表わし；
    ｑは１を表わし；Ｒ1は水素、メチル、エチルまたはプ
    ロピルを表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、メチル、エ
    チル、プロピル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ
    を表わし；またはＯＲ1およびＲ2基は一緒になって、エ
    チレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、オキソ、ヒド
    ロキシイミノまたはメトキシイミノ基を形成し；ｒは
    ０、１または２を表わし、Ｒ3は無関係にメチル、エチ
    ルまたはプロピルを表わす請求項１記載の式Ｉのシクロ
    アルカン誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ａｒ1は２−オキソ−１，２−ジヒドロ
    キノリニル、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
    ロキノリニルまたは３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４
    Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを表わし、これは場合
    によりフルオロ、クロロ、メチル、エチル、２−フルオ
    ロエチル、フェニルおよびベンジルから選択された１、
    ２または３個の置換基を有していてもよく；Ａ1はＸ1に
    対する直接結合、またはメチレンを表わし；Ｘ1はオキ
    シ、チオ、スルフィニルまたはスルホニルを表わし；Ａ
    ｒ2は１，３−フェニレンを表わし、これは場合により
    フルオロ、クロロまたはトリフルオロメチルから選択さ
    れた１個の置換基を有していてもよく；ｐは２または３
    を表わし；ｑは１を表わし；Ｒ1は水素、メチル、エチ
    ルまたはプロピルを表わし；Ｒ2は水素、ヒドロキシ、
    メチル、エチル、プロピル、メトキシ、エトキシまたは
    プロポキシを表わし；またはＯＲ1およびＲ2は一緒にな
    って、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、オキ
    ソ、ヒドロキシイミノまたはメトキシイミノ基を表わ
    し；ｒは０、１または２を表わし、Ｒ3は無関係にメチ
    ル、エチルまたはプロピルを表わす請求項１記載の式Ｉ
    のシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認容性の
    塩。
  4. 【請求項４】 Ａｒ1はナフチ−２−イル、１−メチル
    −２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルま
    たは４−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ
    −１，４−ベンゾオキサジニ−７−イルを表わし；Ａ1
    はメチレンを表わし、Ｘ1はオキシを表わし、またはＡ1
    はＸ1に対する直接結合を表わし、Ｘ1はチオを表わし；
    Ａｒ2は１，３−フェニレンまたは５−フルオロ−１，
    ３−フェニレンを表わし；ｐは２または３を表わし；ｑ
    は１を表わし；Ｒ1はメチルまたはエチルを表わし；Ｒ2
    は水素、メトキシまたはエトキシを表わし；ｒは１また
    は２を表わし、Ｒ3は無関係にメチルまたはエチルを表
    わし、少なくとも１個のＲ3基は、Ａｒ2基を有する炭素
    原子と結合している−（ＣＨ2）p−基の中の炭素原子上
    に位置している請求項１記載の式Ｉのシクロアルカン誘
    導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  5. 【請求項５】 Ａｒ1は１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロキノリニ−６−イルを表わし；Ａ1はメチ
    レンを表わし、Ｘ1はオキシを表わし；Ａｒ2は１，３−
    フェニレンまたは５−フルオロ−１，３−フェニレンを
    表わし；ｐは３を表わし；ｑは１を表わし；Ｒ1はメチ
    ルまたはエチルを表わし；Ｒ2はメトキシまたはエトキ
    シを表わし；ｒは１を表わし、Ｒ3は、Ａｒ2基を有する
    炭素原子と結合している−（ＣＨ2）p−基の中の炭素原
    子上に位置しているメチルを表わし、Ｒ3およびＡｒ2基
    はシス関係にある請求項１記載の式Ｉのシクロアルカン
    誘導体またはその調剤学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 （３ＲＳ，４ＳＲ）−１，１−ジメトキ
    シ−４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ
    −１，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェ
    ニル］シクロヘキサンまたはその（３ＲＳ，４ＲＳ）異
    性体、１−メトキシ−４−メチル−３−［３−（１−メ
    チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イ
    ルメトキシ）フェニル］シクロヘキサンおよび（３Ｒ
    Ｓ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（ナフチ−２−
    イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンから選択さ
    れた請求項１記載の式Ｉのシクロアルカン誘導体または
    その調剤学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 １，１−ジメトキシ−３−［３−（１−
    メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−
    イルメトキシ）フェニル］シクロヘキサン、 （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１−メトキシ−４−メチ
    ル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
    ヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］シクロ
    ヘキサンまたはその（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＳＲ）異性
    体、 （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−
    ヒドロキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
    ル］シクロヘキサン、 （１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−１，４−ジメチル−１−
    メトキシ−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−１，
    ２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニル］
    シクロヘキサン、 （３ＲＳ，４ＳＲ）−４−メチル−３−［３−（１−メ
    チル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリニ−６−イ
    ルメトキシ）フェニル］シクロヘキサノンエチレンアセ
    タールおよび（３ＲＳ，４ＳＲ）−１，１−ジメトキシ
    −４−メチル−３−［３−（１−メチル−２−オキソ−
    １，２−ジヒドロキノリニ−６−イルメトキシ）フェニ
    ル］シクロペンタンから選択された請求項１記載の式Ｉ
    のシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認容性の
    塩。
  8. 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項記載
    の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認
    容性の塩の製造方法において、Ｒ1はＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルを表
    わし、Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル
    オキシまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルオキシを表わし、また
    はＯＲ1およびＲ2基は一緒になってＣ1〜Ｃ4アルキレン
    ジオキシ基を形成する式Ｉの化合物の製造のために、式
    ＩＩ： 【化２】 で示されるケトンを、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アル
    ケニルまたはＣ3〜Ｃ4アルキニルアルコールまたはその
    適当な誘導体、またはＣ1〜Ｃ4アルキレンジオールと反
    応させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な
    場合には、前記の化合物と適当な酸または塩基と通常の
    方法を用いて反応させることにより得ることができ、式
    Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法
    を光学活性出発材料を用いて行うことにより、または前
    記の化合物のラセミ形を通常の方法で分割することによ
    り得ることができる式Ｉのシクロアルカン誘導体または
    その調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  9. 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項記載
    の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認
    容性の塩の製造方法において、式ＩＩＩ： 【化３】 で示される化合物を、式：Ａｒ1−Ａ1−Ｚ［式中、Ｚは
    脱離可能基を表わす］で示される化合物とカプリングさ
    せ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合
    には、前記の化合物と適当な酸または塩基と通常の方法
    を用いて反応させることにより得ることができ、式Ｉの
    化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光
    学活性出発材料を用いて行うことにより、または前記の
    化合物のラセミ形を通常の方法で分割することにより得
    ることができる式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその
    調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に
    認容性の塩の製造方法において、Ｘ1がスルフィニルま
    たはスルホニル基を表わす式Ｉの化合物を製造するため
    に、Ｘ1がチオ基を表わす式Ｉの化合物を酸化させ、式
    Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合には、
    前記の化合物と適当な酸または塩基と通常の方法を用い
    て反応させることにより得ることができ、式Ｉの化合物
    の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性
    出発材料を用いて行うことにより、または前記の化合物
    のラセミ形を通常の方法で分割することにより得ること
    ができる式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学
    的に認容性の塩の製造方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に
    認容性の塩の製造方法において、Ａｒ1は有効窒素原子
    にアルキル置換基を有しており、Ａｒ2はアルコキシ置
    換基を有しているか、またはＲ1はアルキル、アルケニ
    ルまたはアルキニルを表わす式Ｉの化合物を製造するた
    めに、Ａｒ1は前記の有効窒素原子に水素原子を有して
    おり、Ａｒ2はヒドロキシ置換基を有するか、またはＲ1
    は水素を表わす式Ｉの化合物をアルキル化し、式Ｉの化
    合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合には、前記の
    化合物と適当な酸または塩基と通常の方法を用いて反応
    させることにより得ることができ、式Ｉの化合物の光学
    活性形が必要な場合には、前記の方法を光学活性出発材
    料を用いて行うことにより、または前記の化合物のラセ
    ミ形を通常の方法で分割することにより得ることができ
    る式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に認
    容性の塩の製造方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に
    認容性の塩の製造方法において、Ｒ1は水素を表わし、
    Ｒ2はＣ1〜Ｃ4アルキルを表わす式Ｉの化合物を製造す
    るために、式ＩＩのケトンを、式：Ｃ1〜Ｃ4アルキル−
    Ｍ［式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を
    表わすかまたはＭは通常のグリニャール試薬のハロゲン
    化マグネシウム部分を表わす有機金属試薬と反応させ、
    式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な場合に
    は、前記の化合物と適当な酸または塩基と通常の方法を
    用いて反応させることにより得ることができ、式Ｉの化
    合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法を光学
    活性出発材料を用いて行うことにより、または前記の化
    合物のラセミ形を通常の方法で分割することにより得る
    ことができる式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調
    剤学的に認容性の塩の製造方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に
    認容性の塩の製造方法において、ＯＲ1およびＲ2は一緒
    になってイミノ、ヒドロキシイミノまたはＣ1〜Ｃ4アル
    コキシイミノ基を形成する式Ｉの化合物を製造するため
    に、式ＩＩのケトンを、アンモニア、ヒドロキシルアミ
    ンまたはＯ−Ｃ1〜Ｃ4アルキルヒドロキシルアミンと反
    応させ、式Ｉの化合物の調剤学的に認容性の塩が必要な
    場合には、前記の化合物と適当な酸または塩基と通常の
    方法を用いて反応させることにより得ることができ、式
    Ｉの化合物の光学活性形が必要な場合には、前記の方法
    を光学活性出発材料を用いて行うことにより、または前
    記の化合物のラセミ形を通常の方法で分割することによ
    り得ることができる式Ｉのシクロアルカン誘導体または
    その調剤学的に認容性の塩の製造方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１から７までのいずれか１項記
    載の式Ｉのシクロアルカン誘導体またはその調剤学的に
    認容性の塩を、調剤学的に認容性の希釈剤または担持剤
    と組み合せてなるロイコトリエンが介在する疾患または
    症状に使用するための調剤学的組成物。
JP5097614A 1992-04-23 1993-04-23 シクロアルカン誘導体、その製造方法およびそれを含有するロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 Pending JPH06100448A (ja)

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