JPH0649014A - ヒドロキシルアミン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤 - Google Patents

ヒドロキシルアミン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤

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JPH0649014A
JPH0649014A JP5110439A JP11043993A JPH0649014A JP H0649014 A JPH0649014 A JP H0649014A JP 5110439 A JP5110439 A JP 5110439A JP 11043993 A JP11043993 A JP 11043993A JP H0649014 A JPH0649014 A JP H0649014A
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JP5110439A
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Philip N Edwards
ニール エドワーズ フィリップ
Michael S Large
スチュアート ラージ マイケル
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Syngenta Ltd
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Zeneca Pharma SA
Zeneca Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規ヒドロキシルアミン誘導体、より詳述す
れば酵素５−リポキシゲナーゼの抑制因子であるヒドロ
キシルアミン誘導体、該ヒドロキシルアミン誘導体の製
造法および該化合物を含有する、アラキドン酸の５−リ
ポキシゲナーゼ触媒された酸化による直接的または間接
的生産物が含有されているような種々の炎症性および／
またはアレルギー性疾患の治療のための医薬調剤。 【構成】 式Ｉ： 【化１】 で示されるヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩。 【効果】 ロイコトリエン生合成の有効な抑制因子であ
り、例えばアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓血管性
疾患および脳血管性疾患、および／または単独または部
分的に１個またはそれ以上のロイコトリエンによって仲
介された炎症性疾患および関節炎の処置の際に治療剤と
して有用なものである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のヒドロキシルア
ミン誘導体、より詳述すれば、酵素５−リポキシゲナー
ゼ（以下、５−ＬＯと呼称する）の抑制因子であるヒド
ロキシルアミン誘導体に関する。また、本発明は、該ヒ
ドロキシルアミン誘導体の製造法および該化合物を含有
する新規の医薬調剤に関する。また、本発明に包含され
ているものは、アラキドン酸の５−ＬＯ触媒された酸化
による直接的または間接的生産物が含有されているよう
な種々の炎症性および／またはアレルギー性疾患の治療
の際のヒドロキシルアミン誘導体の使用、ならびにこの
ような使用のための新規医薬品の製造に関する。
【０００２】上記したように、以下記載したヒドロキシ
ルアミン誘導体は、５−ＬＯの抑制因子であり、この酵
素は、アラキドン酸の酸化を触媒する場合に含有されて
いることが知られており、カスケード法により、生理的
に活性のロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ
4（ＬＴＢ4）およびペプチド脂質ロイコトリエン、例え
ばロイコトリエンＣ4（ＬＴＣ4）およびロイコトリエン
Ｄ4（ＬＴＤ4）および種々の代謝産物を生じさせる。
【０００３】ロイコトリエンの生合成関係および生理的
性質は、テイラー（G.W.Taylor）およびクラーク（S.R.
Clarke）によってTrends in Pharmacological Science
s, １９８６，７，１００〜１０３に纏められている。
ロイコトリエンおよびその代謝産物は、種々の炎症性疾
患およびアレルギー性疾患、例えば関節の炎症（殊に、
変形関節炎、骨関節炎および痛風）、胃腸管の炎症（殊
に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚疾
患（殊に、乾癬、湿疹および皮膚炎）および呼吸疾患
（殊に、喘息、気管支炎およびアレルギー性鼻炎）の生
産および展開に関係があり、ならびに種々の心臓血管性
障害および脳血管性障害、例えば心筋梗塞、アンギナお
よび末梢血管疾患の生産および展開に関係がある。更
に、ロイコトリエンは、リンパ球および白血球の機能を
変える能力に基づく炎症性疾患の調停器である。アラキ
ドン酸の他の生理的に活性の代謝産物、例えばプロスタ
グランジンおよびトロンボキサンは、アラキドン酸に対
する酵素シクロオキシゲナーゼの作用により生じる。
【０００４】欧州特許出願公開第０３７５４０４号明細
書（Ａ２）および同第０３８５６６２号明細書（Ａ２）
には、一定の複素環式誘導体が５−ＬＯに対して抑制作
用を有することが開示されている。更に、欧州特許出願
第０４０９４１３号明細書および同第０４２０５１１号
明細書の記載は、５−ＬＯに対して抑制作用を有する複
素環式誘導体に関連する。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、前記
欠点を解決しようとする課題が課された。
【０００６】
【課題を解決するための手段】ところで、上記刊行物に
開示された化合物と同様の幾つかの構造的特徴を有する
が、しかし早期の刊行物には示唆されていない他の構造
的特徴、殊にヒドロキシルアミン基を有する一定のヒド
ロキシルアミン誘導体は、酵素５−ＬＯの有効な抑制因
子であり、したがってロイコトリエン生合成の有効な抑
制因子であることが見い出された。従って、このような
化合物は、例えばアレルギー性症状、乾癬、喘息、心臓
血管性疾患および脳血管性疾患、および／または単独ま
たは部分的に１個またはそれ以上のロイコトリエンによ
って仲介された炎症性疾患および関節炎の処置の際に治
療剤として有用なものである。
【０００７】本発明によれば、式Ｉ：
【０００８】
【化７】
【０００９】〔式中、Ｒ4は水素原子、カルバモイル
基、（１〜４Ｃ）アルキル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テト
ラヒドロピラン−４−イル基、ピペリジン−４−イル
基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルピペリジン−４−イル
基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキ
ルスルホニル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル
基、フェニル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、
ジ−フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンゾイル
基、フェニルスルホニル基またはヘテロアリールメチル
基であり、この場合ヘテロアリール部分は、ピリジル
基、ピリミジニル基、フリル基、チエニル基、オキサゾ
リル基およびチアゾリル基から選択されたものであり；
Ｒ5は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４
Ｃ）アルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、シアノ
−（１〜４Ｃ）アルキル基、フェニル基またはフェニル
−（１〜４Ｃ）アルキル基であり；Ａ4は（１〜４Ｃ）
アルキル、フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アル
キルから選択された１または２個の置換基を場合によっ
ては有していてもよい（１〜４Ｃ）アルキレン基であ
り；この場合Ｒ4，Ｒ5またはＡ4中のそれぞれのフェニ
ル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ジ−フェニ
ル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンゾイル基、フェニル
スルホニル基またはヘテロアリールメチル基は、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、（１〜４
Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択さ
れた１または２個の置換基を場合によっては有していて
もよく；Ａｒ1はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキ
シから選択された１または２個の置換基を場合によって
は有することができるフェニレン基、ピリジンジイル基
またはピリミジンジイル基であり；Ａ1はＸ1に対する直
接結合であるか、またはＡ1は（１〜４Ｃ）アルキレン
基であり；Ｘ1はオキシ基、チオ基、スルフィニル基ま
たはスルホニル基であり；Ａｒ2はハロゲン、シアノ、
トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１
〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換
基を場合によっては有することができるフェニレン基、
ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、チオフェンジ
イル基、フランジイル基またはチアゾールジイル基であ
り；Ｒ1は水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜
４Ｃ）アルケニル基または（３〜４Ｃ）アルキニル基で
あり；Ｒ2およびＲ3は一緒になって、Ａ2およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有
する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−（但し、Ａ2
およびＡ3は、それぞれ独立に（１〜３Ｃ）アルキレン
基であり、Ｘ2はオキシ基、チオ基、スルフィニル基、
スルホニル基またはイミノ基であり、環は、ヒドロキ
シ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキ
シから選択された１または２個の置換基を場合によって
は有することができる）で示される１つの基を形成する
か；または或いはＲ1およびＲ2は一緒になって、Ａ2が
結合している酸素原子およびＡ3が結合している炭素原
子と一緒に５または６個の環原子を有する１つの環を定
める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−（但し、Ａ2およびＡ3は、同
一でも異なっていてもよく、それぞれ（１〜３Ｃ）アル
キレン基であり、Ｘ2はオキシ基、チオ基、スルフィニ
ル基またはスルホニル基であり、環は、１、２、または
３個の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有していてもよい
ものとする）で示される基を形成し；Ｒ3は（１〜４
Ｃ）アルキル基、（２〜４Ｃ）アルケニル基または（２
〜４Ｃ）アルキニル基である〕で示されるヒドロキシル
アミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩が得られ
る。
【００１０】本発明の他の特徴によれば、Ｒ4が水素原
子、カルバモイル基、（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜
５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
ル基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、Ｎ，
Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、フェニ
ル基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ジ−フェニ
ル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンゾイル基またはフェ
ニルスルホニル基であり；Ｒ5が水素原子、（１〜４
Ｃ）アルキル基、フェニル基またはフェニル−（１〜４
Ｃ）アルキル基であり；Ａ4が（１〜４Ｃ）アルキル、
フェニルおよびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選
択された１または２個の置換基を場合によっては有して
いてもよい（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；この場合
Ｒ4，Ｒ5またはＡ4中のそれぞれのフェニル基、フェニ
ル−（１〜４Ｃ）アルキル基またはジ−フェニル−（１
〜４Ｃ）アルキル基は、ハロゲン、シアノ、トリフルオ
ロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）ア
ルコキシから選択された１または２個の置換基を場合に
よっては有していてもよく；Ａｒ1がハロゲン、シア
ノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキルおよび
（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の
置換基を場合によっては有することができるフェニレン
基、ピリジンジイル基またはピリミジンジイル基であ
り；Ａ1がＸ1に対する直接結合であるか、またはＡ1が
（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；Ｘ1がオキシ基、チ
オ基、スルフィニル基またはスルホニル基であり；Ａｒ
2がハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４
Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択さ
れた１または２個の置換基を場合によっては有すること
ができるフェニレン基、ピリジンジイル基、ピリミジン
ジイル基、チオフェンジイル基、フランジイル基または
チアゾールジイル基であり；Ｒ1が（１〜４Ｃ）アルキ
ル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基または（３〜４Ｃ）ア
ルキニル基であり；Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2
およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または６
個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ
3−（但し、Ａ2およびＡ3は、それぞれ独立に（１〜３
Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキシ基、チオ基、ス
ルフィニル基、スルホニル基またはイミノ基であり、環
は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４
Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換基を
場合によっては有することができる）で示される１つの
基を形成するような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体ま
たはその製薬学的に認容性の塩が得られる。
【００１１】本明細書中で、一般的な用語“アルキル”
は、直鎖状アルキル基および分枝鎖状アルキル基の双方
を包含する。しかし、個々のアルキル基、例えば“プロ
ピル”に関係するものは、直鎖状の変形のみについて詳
説され、個々の分枝鎖状アルキル基、例えば“イソプロ
ピル”に関係するものは、分枝鎖状の変形のみについて
詳説される。同様の規定は、他の一般的用語にも適用さ
れる。
【００１２】上記に定義された式Ｉの一定の化合物が互
変異性の現象を示すことができかつ本明細書中に存在す
る任意の式が予想される互変異形の１つのみを表わすこ
とができる場合には、本発明は、互変異形の定義におい
て、５−ＬＯを抑制する性質を有しかつ一般式中で任意
の１つの互変異形に限定されない式Ｉの化合物の任意の
互変異形を包含する。
【００１３】更に、上記に定義された式Ｉの一定の化合
物が１個またはそれ以上の不斉炭素原子により光学活性
形またはラセミ形で存在することができる場合には、本
発明は、この光学活性形またはラセミ形の定義におい
て、５−ＬＯを抑制する性質を有する任意のかかる光学
活性形またはラセミ形を包含する。光学活性形の合成
は、当工業界でよく知られた有機化学の標準法、例えば
光学活性出発物質からの合成またはラセミ形の分割によ
って実施することができる。
【００１４】上記に記載した一般的用語の適当なもの
は、以下に記載のものを包含する。
【００１５】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ4
またはＲ5の適当なものは、例えばメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基またはブチル基であ
り；フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基の場合には、例
えばベンジル基、フェネチル基または３−フェニルプロ
ピル基である。
【００１６】Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルピペリジン−４
−イル基である場合のＲ4の適当なものは、例えばＮ−
メチルピペリジン−４−イル基であり；（２〜５Ｃ）ア
ルカノイル基である場合には、例えばアセチル基、プロ
ピオニル基、ブチリル基またはピバロイル基であり；
（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基である場合には、例
えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基またはプ
ロピルスルホニル基であり；Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキル
カルバモイル基である場合には、例えばＮ−メチルカル
バモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基またはＮ−プロ
ピルカルバモイル基であり；Ｎ，Ｎ−ジ−（１〜４Ｃ）
アルキルカルバモイル基である場合には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカ
ルバモイル基またはＮ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル基
であり；ジ−フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基である
場合には、例えばベンズヒドリル基である。
【００１７】Ｒ4がヘテロアリールメチル基である場合
には、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、オ
キサゾリルおよびチアゾリルから選択されたヘテロアリ
ール部分の適当なものは、例えば２−，３−または４−
ピリジル基、２−，４−または５−ピリミジニル基、２
−または３−フリル基、２−または３−チエニル基、２
−，４−または５−オキサゾリル基または２−，４−ま
たは５−チアゾリル基である。
【００１８】（３〜４Ｃ）アルケニル基である場合のＲ
5の適当なものは、例えばアリル基、２−ブテニル基ま
たは３−ブテニル基であり；（３〜４Ｃ）アルキニル基
である場合には、例えば２−プロピニル基または２−ブ
チニル基であり；かつシアノ−（１〜４Ｃ）アルキル基
である場合には、例えばシアノメチル基または２−シア
ノエチル基である。
【００１９】（１〜４Ｃ）アルキレン基である場合のＡ
4の適当なものは、例えばメチレン基、エチレン基また
はトリメチレン基である。Ａ4上に存在していてもよい
置換基の適当なものは、例えば：（１〜４Ｃ）アルキル
基に関して：メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基およびブチル基であり；フェニル−（１〜４
Ｃ）アルキル基に関して：ベンジル基およびフェネチル
基である。
【００２０】２個のこのような置換基が存在する場合に
は、これらの置換基は、同じ炭素原子上の２個の置換基
を含めて、（１〜４Ｃ）アルキレン基中の任意の炭素原
子上に位置していてもよい。
【００２１】Ａ4がフェニル置換基またはフェニル−
（１〜４Ｃ）アルキル置換基を有する際に、Ｒ4または
Ｒ5がベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル
基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ジ−フェニル
−（１〜４Ｃ）アルキル基またはヘテロアリールメチル
基である場合に存在していてもよい置換基の適当なもの
またはＡｒ1またはＡｒ2上の置換基は、例えば：ハロゲ
ン原子に関して： 弗素原子、塩素原子および臭
素原子を包含し；（１〜４Ｃ）アルキル基に関して：メ
チル基、エチル基、プロピル基およびイソプロピル基を
包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ基に関して：メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基およびイソプロポキシ基
を包含する。
【００２２】フェニレン基である場合のＡｒ1またはＡ
ｒ2の適当なものは、例えば１，３−または１，４−フ
ェニレン基である。
【００２３】（１〜４Ｃ）アルキレン基である場合のＡ
1の適当なものは、例えばメチレン基、エチレン基また
はトリメチレン基である。
【００２４】ピリジンジイル基、ピリミジンジイル基、
チオフェンジイル基、フランジイル基またはチアゾール
ジイル基である場合のＡｒ1またはＡｒ2の適当なもの
は、例えば２，４−、２，５−または３，５−ピリジン
ジイル基、４，６−ピリミジンジイル基、２，４−また
は２，５−チオフェンジイル基、２，４−または２，５
−フランジイル基または２，４−または２，５−チアゾ
ールジイル基である。
【００２５】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ1
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基またはブチル基であり；（３〜４Ｃ）アルケニル基で
ある場合には、例えばアリル基、２−ブテニル基または
３−ブテニル基であり；かつ（３〜４Ｃ）アルキニル基
である場合には、例えば２−プロピニル基または２−ブ
チニル基である。
【００２６】更に、Ｒ2とＲ3が一緒になってかまたはＲ
1とＲ2が一緒になって式：−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−で示され
る基を形成する場合には、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキ
レン基である場合の同一でも異なっていてもよいＡ2ま
たはＡ3の適当なものは、例えばメチレン基、エチレン
基またはトリメチレン基である。こうして形成された環
上に存在していてもよい置換基の適当なものは、例え
ば：（１〜４Ｃ）アルキル基に関連して： メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基およ
びイソブチル基を包含し；（１〜４Ｃ）アルコキシ基に
関連して：メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イ
ソプロポキシ基およびブトキシ基を包含する。
【００２７】置換基は、置換基が（１〜４Ｃ）アルキル
基である場合には、Ｘ2がイミノ基である際の窒素原子
上のものを含めて任意の有効な位置上に位置していても
よい。
【００２８】（１〜４Ｃ）アルキル基である場合のＲ3
の適当なものは、例えばメチル基、エチル基、プロピル
基またはブチル基であり；（２〜４Ｃ）アルケニル基で
ある場合には、例えばビニル基、アリル基、２−ブテニ
ル基または３−ブテニル基である。
【００２９】本発明による化合物の適当な製薬学的に認
容性の塩は、例えば十分に塩基性である本発明による化
合物の酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、トリフルオロ酢酸、クエ
ン酸またはマレイン酸との酸付加塩である。その上、十
分に酸性である本発明による化合物の適当な製薬学的に
認容性の塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩ま
たはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウ
ム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩であるかま
たは生理的に認容性の陽イオンを生じる有機塩基との
塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル
アミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−
ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。
【００３０】本発明による詳細な化合物は、例えば： （ａ）Ｒ4が水素原子、カルバモイル基、（１〜４Ｃ）
アルキル基、（２〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４
Ｃ）アルキルスルホニル基、ベンゾイル基またはフェニ
ルスルホニル基であり、この場合ベンゾイル基またはフ
ェニルスルホニル基は、ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキ
ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１また
は２個の置換基を場合によっては有していてもよく；か
つＲ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2および
Ｒ3は前記に定義された意味の任意のものを表わすよう
な式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩、または当該分野で定義される特殊な化合
物； （ｂ）Ｒ4がヘテロアリールメチル基であり、この場合
ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ニトロ、（１〜４
Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択さ
れた１または２個の置換基を場合によっては有していて
もよい２−ピリジル基、２−ピリミジン基、２−フリル
基および２−チエニル基から選択され；かつＲ5、Ａ4、
Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に
定義された意味の任意のものを表わすような式Ｉのヒド
ロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の
塩、または当該分野で定義される特殊な化合物； （ｃ）Ｒ5が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基または
フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基であり、この場合フ
ェニルー（１〜４Ｃ）アルキル基は、ハロゲン、（１〜
４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
された１または２個の置換基を場合によっては有してい
てもよく；かつＲ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意のもの
を表わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義され
る特殊な化合物； （ｄ）Ｒ5が水素原子、（１〜４Ｃ）アルキル基、（３
〜４Ｃ）アルケニル基、（３〜４Ｃ）アルキニル基、シ
アノ−（１〜４Ｃ）アルキル基またはフェニル−（１〜
４Ｃ）アルキル基であり；かつＲ4、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、
Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意
味の任意のものを表わすような式Ｉのヒドロキシルアミ
ン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、または当該
分野で定義される特殊な化合物； （ｅ）Ａ4がメチル、エチル、フェニルおよびベンジル
から選択された１または２個の置換基を場合によっては
有していてもよいメチレン基またはエチレン基であり；
かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およ
びＲ3は前記に定義された意味の任意のものを表わすよ
うな式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩、または当該分野で定義される特殊な化
合物； （ｆ）Ａ4がメチルおよびエチルから選択された１また
は２個の置換基を場合によっては有していてもよいメチ
レン基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａ
ｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意
のものを表わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体
またはその製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定
義される特殊な化合物； （ｇ）Ａｒ1がハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキルおよび
（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の
置換基を場合によっては有していてもよいフェニレン基
であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、
Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意のものを表
わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその
製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義される特
殊な化合物； （ｈ）Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；かつＲ4、
Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前
記に定義された意味の任意のものを表わすような式Ｉの
ヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性
の塩、または当該分野で定義される特殊な化合物； （ｉ）Ａ1が（１〜４Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ1がオ
キシ基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａｒ2、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意のも
のを表わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義さ
れる特殊な化合物； （ｊ）Ａ1がＸ1に対する直接結合であり、Ｘ1がチオ基
であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2
およびＲ3は前記に定義された意味の任意のものを表わ
すような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義される特殊
な化合物； （ｋ）Ａｒ2がハロゲン、トリフルオロメチル、（１〜
４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択
された１または２個の置換基を場合によっては有してい
てもよいフェニレン基であるか、またはＡｒ2がピリジ
ンジイル基、ピリミジンジイル基またはチオフェンジイ
ル基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1，Ａ1、Ｘ1、Ｒ
1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意のもの
を表わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義され
る特殊な化合物； （ｌ）Ａｒ2がチオフェンジイル基またはチアゾールジ
イル基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は前記に定義された意味の任意のも
のを表わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義さ
れる特殊な化合物； （ｍ）Ｒ1がアルキル基であり；かつＲ4、Ｒ5、Ａ4、Ａ
ｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ2およびＲ3は前記に定義され
た意味の任意のものを表わすような式Ｉのヒドロキシル
アミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、または
当該分野で定義される特殊な化合物； （ｎ）Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結
合している炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有
する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−（但し、Ａ2
およびＡ3は、それぞれ独立に（１〜３Ｃ）アルキレン
基であり、Ｘ2はオキシ基であり、環は、１または２個
の（１〜４Ｃ）アルキル置換基を場合によっては有する
ことができる）で示される１つの基を形成し；かつ
Ｒ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2およびＲ1は前
記に定義された意味の任意のものを表わすような式Ｉの
ヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性
の塩、または当該分野で定義される特殊な化合物；かつ （ｏ）Ｒ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2が結合してい
る酸素原子と一緒およびＡ3が結合している炭素原子と
一緒に５個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2
−Ｘ2−Ａ3−（但し、Ａ2およびＡ3は、メチレン基であ
り、Ｘ2はオキシ基であり、環は、メチルおよびエチル
から選択された１または２個の置換基を場合によっては
有することができる）で示される１つの基を形成し、Ｒ
3がメチル基またはエチル基であり；かつＲ4、Ｒ5、
Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1およびＡｒ2は前記に定義された
意味の任意のものを表わすような式Ｉのヒドロキシルア
ミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩、または当
該分野で定義される特殊な化合物を包含する。
【００３１】は前記に定義された意味の任意のものを表
わすような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその
製薬学的に認容性の塩、または当該分野で定義される特
殊な化合物を包含する。
【００３２】本発明の１つの好ましい化合物は、Ｒ4が
水素原子、カルバモイル基、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニ
ル基、ベンゾイル基またはフェニルスルホニル基であ
り、この場合ベンゾイル基またはフェニルスルホニル基
は、弗素、塩素、メチルおよびメトキシから選択された
１または２個の置換基を場合によっては有していてもよ
く；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
基、フェニル基またはベンジル基であり、この場合フェ
ニル基またはベンジル基は、弗素、塩素、メチルおよび
メトキシから選択された１または２個の置換基を場合に
よっては有していてもよく；Ａ4がメチル、エチル、フ
ェニルおよびベンジルから選択された１または２個の置
換基を場合によっては有していてもよいメチレン基であ
り、この場合フェニル基またはベンジル基は、弗素、塩
素、メチルおよびメトキシから選択された１または２個
の置換基を場合によっては有していてもよく；Ａｒ1が
弗素、塩素、メチルおよびメトキシから選択された１個
の置換基を場合によっては有していてもよい１，４−フ
ェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する直接結合でありか
つＸ1がチオ基であるか、またはＡ1がメチレン基であり
かつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が弗素、塩素、トリフ
ルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択された１
または２個の置換基を場合によっては有することができ
る１，３−または１，４−フェニレン基であるか、また
はＡｒ2が３，５−ピリジンジイル基、４．６−ピリミ
ジンジイル基、２，４−チオフェンジイル基または２，
５−チオフェンジイル基であり；Ｒ1がメチル基、エチ
ル基またはアリル基であり；かつＲ2およびＲ3が一緒に
なって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に
６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−
Ａ3−(但し、Ａ2およびＡ3は、それぞれエチレン基であ
り、Ｘ2はオキシ基であり、環は、メチルおよびエチル
から選択された１または２個の置換基を場合によっては
有していてもよい）で示される１つの基を形成するよう
な式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的
に認容性の塩からなる。
【００３３】本発明のもう１つの好ましい化合物は、Ｒ
4が水素原子、カルバモイル基、メチル基、エチル基、
プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ア
セチル基、メチルスルホニル基、ベンゾイル基またはフ
ェニルスルホニル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル
基、エチル基、プロピル基、アリル基、２−プロピニル
基、シアノメチル基、フェニル基またはベンジル基であ
り；Ａ4がメチル、エチル、フェニルおよびベンジルか
ら選択された１または２個の置換基を場合によっては有
していてもよいメチレン基であり；この場合Ｒ4、Ｒ5ま
たはＡ4中のベンゾイル基、フェニルスルホニル基、フ
ェニル基またはベンジル基は、弗素、塩素、メチルおよ
びメトキシから選択された１または２個の置換基を場合
によっては有していてもよく；Ａｒ1が弗素、塩素、メ
チルおよびメトキシから選択された１個の置換基を場合
によっては有していてもよい１，４−フェニレン基であ
るか、またはＡｒ1が２，５−ピリジンジイル基であり
（但し、２位のＡ1基）；Ａ1がＸ1に対する直接結合で
ありかつＸ1がチオ基であるか、またはＡ1がメチレン基
でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が弗素、塩素、
トリフルオロメチルおよびメチルから選択された１また
は２個の置換基を場合によっては有することができる
１，３−フェニレン基であるか、またはＡｒ2が３，５
−ピリジンジイル基、４．６−ピリミジンジイル基、
２，４−チオフェンジイル基、２，５−チオフェンジイ
ル基、２，４−チアゾールジイル基または２，５−チア
ゾールジイル基であり；Ｒ1が水素原子、メチル基、エ
チル基またはアリル基であり；かつＲ2およびＲ3が一緒
になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒
に５または６個の環原子を有する１つの環を定める式−
Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2はメチレン基またはエチレ
ン基であり、Ａ3は、エチレン基であり、Ｘ2はオキシ基
であり、環は、メチルおよびエチルから選択された１ま
たは２個の置換基を場合によっては有していてもよい）
で示される１つの基を形成するような式Ｉのヒドロキシ
ルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩からな
る。
【００３４】更に、本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が
水素原子、カルバモイル基、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、アセチル基、メチルスルホニル基、ベンゾイル
基またはフェニルスルホニル基であり；Ｒ5が水素原
子、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基また
はベンジル基であり；Ａ4がメチル、エチル、フェニル
およびベンジルから選択された１または２個の置換基を
場合によっては有していてもよいメチレン基であり；こ
の場合Ｒ4、Ｒ5またはＡ4中のベンゾイル基、フェニル
スルホニル基、フェニル基またはベンジル基は、弗素、
塩素、メチルおよびメトキシから選択された１または２
個の置換基を場合によっては有していてもよく；Ａｒ1
が１，４−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する直接
結合であり；Ｘ1がチオ基であり；Ａｒ2が弗素および塩
素から選択された１または２個の置換基を場合によって
は有していてもよい１，３−フェニレン基であるか、ま
たはＡｒ2が２，４−または２，５−チオフェンジイル
基であり；Ｒ1がメチル基、エチル基またはアリル基で
あり；かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3
が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有する
１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2およ
びＡ3は、それぞれエチレン基であり、Ｘ2はオキシ基で
あり、環は、１または２個のメチル置換基を場合によっ
ては有していてもよい）で示される１つの基を形成する
ような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬
学的に認容性の塩からなる。
【００３５】更に、本発明の好ましい化合物は、Ｒ4が
水素原子、カルバモイル基、メチル基、エチル基または
アセチル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチル
基、２−プロピニル基またはシアノメチル基であり；Ａ
4が１個のメチル置換基を場合によっては有していても
よいメチレン基であり；Ａｒ1が１，４−フェニレン基
であり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ1がチオ
基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基または５−フ
ルオロ−１，３−フェニレン基であり；Ｒ1がメチル基
であり；かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2および
Ａ3が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有
する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2
およびＡ3は、それぞれエチレン基であり、Ｘ2はオキシ
基であり、環は、Ｘ2に対してα位でメチル置換基を場
合によっては有していてもよい）で示される１つの基を
形成するような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩からなる。
【００３６】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ4がカ
ルバモイル基、メチル基、エチル基またはアセチル基で
あり；Ｒ5が水素原子、メチル基またはエチル基であ
り；Ａ4が１個のメチル置換基を場合によっては有して
いてもよいメチレン基であり；Ａｒ1が１，４−フェニ
レン基であり；Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ1
がチオ基であり；Ａｒ2が１，３−フェニレン基または
５−フルオロ−１，３−フェニレン基；Ｒ1がメチル基
であり；かつＲ2およびＲ3が一緒になって、Ａ2および
Ａ3が結合している炭素原子と一緒に６個の環原子を有
する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2
およびＡ３は、それぞれエチレン基であり、Ｘ２はオキ
シ基であり、環は、Ｘ2に対してα位でメチル置換基を
場合によっては有していてもよい）で示される１つの基
を形成するような式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体また
はその製薬学的に認容性の塩からなる。
【００３７】本発明の殊に好ましい詳細な化合物は、例
えば式Ｉの次のヒドロキシルアミン誘導体またはその製
薬学的に認容性の塩である：４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］−α−メチルベンジルアセトヒドロキサメー
ト、Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メ
チルベンジルオキシ｝尿素またはＮ，Ｎ−ジエチル−Ｏ
−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒ
ドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベ
ンジル｝ヒドロキシルアミン。
【００３８】更に、本発明の殊に好ましい詳細な化合物
は、例えば式Ｉの次のヒドロキシルアミン誘導体または
その製薬学的に認容性の塩である：４−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］−α−メチルベンジルＮ−（２−プロピ
ニル）アセトヒドロキサメートまたは４−［５−フルオ
ロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−α−メチルベンジルＮ−シアノメ
チルアセトヒドロキサメート。
【００３９】式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはそ
の製薬学的に認容性の塩からなる本発明の化合物は、構
造的に関連のある化合物の製造に適用可能である公知の
任意の方法によって得ることができる。このような方法
は、本発明のもう１つの特徴として得られ、かつ次の代
表例で詳説され、この場合には、別記しない限り、
Ｒ4、Ｒ5、Ａ4、Ａｒ1、Ａ1、Ｘ1、Ａｒ2、Ｒ1、Ｒ2お
よびＲ3は、前記に定義した意味の任意のものを表わ
し、但し、Ｒ4（Ｒ5Ｎ−によって定義されたアミノ基ま
たはアルキルアミノ基、ＯＲ1によって定義されたヒド
ロキシ基、またはＲ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3によ
って定義された環中のヒドロキシ基またはイミノ基が存
在する場合には、任意のこのような基は、こうして常法
によって望まれる場合に除去することができる常用の保
護基によって場合によっては保護されていてもよい。
【００４０】（ａ）Ｒ5が水素原子であるような本発明
による化合物に関連して、式ＩＩ：
【００４１】
【化８】
【００４２】〔式中、Ｒ2Ｃ基は反応生成物中のＲ2ＣＨ
基がＲ4と等価であるような程度のものである〕で示さ
れるオキシムを還元させる。
【００４３】ヒドロキシルアミンへのオキシムの還元の
ための当業界で公知の任意の還元剤は使用することがで
きる。適当な還元剤は、例えば水素化物還元剤、例えば
アルカリ金属アルミニウム水素化物、例えば水素化アル
ミニウムリチウムまたはボランを基礎とする水素化物、
例えばジボラン、ボラン−ピリジン錯体、ボラン−トリ
メチルアミン錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体ま
たはボラン−ジメチルスルフィド錯体である。
【００４４】還元は、有利に適当な不活性の溶剤または
希釈剤中、例えば１，２−ジメトキシエタンまたはテト
ラヒドロフランである。殆んど作用のない還元剤、例え
ばボラン−ピリジン錯体は、非プロトン性溶剤中、例え
ば（１〜４Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノ
ールおよびプロパノール中で使用することができる。反
応は、有利に、例えば−１０〜１００℃の範囲内の温
度、有利に０℃かまたはほぼ０℃で実施される。
【００４５】式ＩＩの出発物質は、有機化学の標準法に
よって得ることができる。従って、例えば式ＩＩの出発
物質は、有利に適当な塩基の存在下に、式ＩＩＩ：
【００４６】
【化９】
【００４７】〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示さ
れる化合物を、式：Ｒ2Ｃ＝Ｎ−ＯＨで示されるオキシ
ムと反応させることによって得ることができる。
【００４８】適当な置換可能な基Ｚは、例えばハロゲン
原子またはスルホニルオキシ基、例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子、メタンスルホニルオキシ基またはトル
エン−４−スルホニルオキシ基である。
【００４９】この反応の適当な塩基は、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ）アル
コキシド、水酸化物または水素化物、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウムである。この反応
は、有利に適当な不活性の溶剤または希釈剤中、例えば
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、１，２−
ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中で、例え
ば１０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に環境温度かま
たはほぼ環境温度で実施される。
【００５０】式ＩＩＩの出発物質は、有機化学の標準法
によって得ることができる。このような出発物質の製造
は、下記した制限のない実施例内に記載されている。ま
た、必要とされる出発物質は、有機化学の当業者内で説
明されているような類似の方法によって得ることができ
る。欧州特許出願第０３７５４０４号明細書、同第０３
８５６６２号明細書、同第０４０９４１３号明細書およ
び同第０４２０５１１号明細書の記載は、特に適当な出
発物質の製造に関連するものである。
【００５１】（ｂ）Ｒ4が（２〜５Ｃ）アルカノイル
基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基または場合によ
っては置換されたベンゾイルもしくはフェニルスルホニ
ルであるような式Ｉの化合物の製造に関連して、有利に
前記に定義されたような適当な塩基の存在下に、式Ｉ
Ｖ：
【００５２】
【化１０】
【００５３】で示されるヒドロキシルアミンを、（２〜
５Ｃ）アルカノイルまたは（１〜４Ｃ）アルキルスルホ
ニルハロゲン化物、例えば（２〜５Ｃ）アルカノイルま
たは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルクロリドまたはブ
ロミドと反応させるか、（２〜５Ｃ）アルカノイック酸
無水物と反応させるか、または場合によっては置換され
たベンゾイルまたはフェニルスルホニルハロゲン化物、
例えばベンゾイルまたはフェニルスルホニルクロリドま
たはブロミドと反応させる。
【００５４】この反応に適当な塩基は、例えばアルカリ
金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、（１〜４Ｃ）アル
コキシド、水素化物または水素化物、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウム
ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素
化ナトリウムまたは水素化カリウムである。この反応
は、有利に適当な不活性の溶剤または希釈剤、例えば
（１〜４Ｃ）アルコール、例えばメタノール、エタノー
ル、プロパノールおよびイソプロパノール中、双極性非
プロトン性溶剤、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シドおよびアセトン中、１，２−ジメトキシエタン中ま
たはテトラヒドロフラン中で、例えば１０〜１５０℃の
範囲内の温度、有利に環境温度かまたはほぼ環境温度で
実施される。
【００５５】（ｃ）式：Ｒ4（Ｒ5）Ｎ−ＯＨで示される
ヒドロキシルアミンを式ＩＩＩ：
【００５６】
【化１１】
【００５７】〔式中、Ｚは前記に定義したような置換可
能な基である〕で示されるアルキル化剤で、有利に前記
に定義したような適当な塩基の存在下にアルキル化す
る。
【００５８】この反応は、有利に適当な不活性の溶剤ま
たは希釈剤中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランおよび１，４−ジオキサン中で、例えば２５〜
１５０℃の範囲内の温度、有利に５０℃またはほぼ５０
℃で実施される。
【００５９】（ｄ）Ｒ4が（２〜５Ｃ）アルカノイル
基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル基または場合によ
っては置換されたベンゾイル基またはフェニルスルホニ
ル基であるような式Ｉの化合物の製造に関連して、式
Ｖ：
【００６０】
【化１２】
【００６１】で示されるヒドロキシルアミンを式：Ｒ5
−Ｚ〔式中、Ｚは前記に定義したような置換可能な基で
ある〕で示されるアルキル化剤と、有利に前記に定義し
たような適当な塩基の存在下に反応させる。
【００６２】この反応は、有利に適当な不活性の溶剤ま
たは希釈剤中、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン、１，２−ジメトキシエタンまたはテトラ
ヒドロフラン中で、例えば１０〜１５０℃の範囲内の温
度、有利に環境温度かまたはほぼ環境温度で実施され
る。
【００６３】式Ｖの出発物質は、有機化学の標準法によ
って得ることができる。このような出発物質の製造は、
下記した制限のない実施例内に記載されている。また、
必要とされる出発物質は、有機化学の当業者内で説明さ
れているような類似の方法によって得ることができる。
【００６４】（ｅ）Ｒ1およびＲ2が結合しているような
式Ｉの化合物の製造に関連して、式ＶＩ：
【００６５】
【化１３】
【００６６】で示される化合物を適当なアルデヒドまた
はケトンで環化するかまたは相応するヘミアセタールま
たはそのアセタール誘導体で環化する。
【００６７】この環化反応に適当な酸は、例えば無機
酸、例えば塩酸、硫酸または燐酸であるか、または例え
ば有機酸、例えば４−トルエンスルホン酸またはトリフ
ロオロ酢酸である。環化反応は、有利に適当な不活性の
溶剤または希釈剤中、例えば１，２−ジメトキシエタン
またはテトラヒドロフラン中で実施される。有利に、こ
の反応は、適当なアルデヒドまたはケトンを反応体およ
び希釈剤の双方として使用することにより実施される。
環化は、例えば２０〜１５０℃の範囲内の温度、有利に
希釈剤または溶剤の沸点かまたはほぼ沸点で行なわれ
る。
【００６８】式ＶＩの第三アルコール出発物質は、有機
化学の標準法によって得ることができる。欧州特許出願
第０３７５４５７号明細書、同第０３８５６７９号明細
書および同第０４０９４１２号明細書の記載は、上記の
適当なヒドロキシルアミン基の製造のための方法（ａ）
および（ｂ）に記載された手段と一緒に、適当な出発物
質の製造に関連する。
【００６９】Ｒ4（Ｒ5）Ｎ−によって定義されたアミノ
基またはアルキルアミノ基、ＯＲ1によって定義された
ヒドロキシ基、またはＲ1およびＲ2またはＲ2およびＲ3
によって定義された環中のヒドロキシ基またはイミノ基
に対する常用の保護基は、後記されている。
【００７０】アミノ基、イミノ基またはアルキルアミノ
基に適当な保護基は、例えばアシル基、例えば（２〜４
Ｃ）アルカノイル基（殊にアセチル基）、（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニル基（殊にメトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基または第三ブトキシカルボニル
基）、アリールメトキシカルボニル基（殊にベンジルオ
キシカルボニル基）またはアロイル基（殊にベンゾイル
基）である。上記の保護基に対する脱保護は、必要に応
じて、保護基の選択により変動する。従って、例えばア
シル基、例えばアルカノイル基またはアルコキシカルボ
ニル基またはアロイル基は、例えば適当な塩基、例えば
アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは水
酸化ナトリウムで加水分解することによって除去するこ
とができる。また、アシル基、例えば第三ブトキシカル
ボニル基は、例えば適当な酸、塩酸、硫酸もしくは燐酸
またはトリフロオロ酢酸で処理することによって除去す
ることができ、アリールメトキシカルボニル基、例えば
ベンジルオキシカルボニル基は、例えば触媒、例えば木
炭上のパラジウム上で水素化することによって除去する
ことができる。
【００７１】ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えばア
シル基、例えば（２〜４Ｃ）アルカノイル基（殊にアセ
チル基）、アロイル基（殊にベンゾイル基）またはアリ
ールメチル基（殊にベンジル基）である。上記の保護基
のための脱保護条件は、必要に応じて、保護基の選択に
より変動する。従って、例えばアシル基、例えばアルカ
ノイル基またはアロイル基は、例えば適当な塩基、例え
ばアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化リチウムまたは
水酸化ナトリウムで加水分解することによって除去する
ことができる。また、アリールメチル基、例えばベンジ
ル基は、例えば触媒、例えば木炭上のパラジウム上で水
素化することによって除去することができる。
【００７２】式Ｉの化合物の製薬学的に認容性の塩を必
要とする場合には、この塩は、例えば該化合物と適当な
酸または塩基とを常法を使用して反応させることによっ
て得ることができる。式Ｉの化合物の光学活性形を必要
とする場合には、この光学活性形は、前記方法の１つを
光学活性の出発物質を使用して実施するか、または該化
合物のラセミ形を常法を使用して分割することによって
得ることができる。
【００７３】前記したように、式＠の化合物は、酵素５
-ＬＯの抑制因子である。この抑制作用は、下記した１
つまたはそれ以上の標準法を使用することにより証明す
ることができる： ａ）ヤング(Young)等（Prostaglandins,１９８３，２６
(４),６０５〜６１３）の方法を使用して得られた蛋白
質-ＬＴＢ4接合体の使用を包含するカレー(Carey)およ
びフォーダー(Forder)(Prostaglandins, Leukotrienes
Med., １９８６，２２，５７；Prostaglandins, １９８
４，２８，６６６；Brit. J. Pharmacol.１９８５,８
４,３４Ｐ)によって記載された特異的ラジオイムノアッ
セイを使用することにより、カルシウムイオノホアＡ２
３１８７での攻撃前に試験化合物をヘパリン化されたヒ
トの血液と一緒に恒温保持し、かつ次いでＬＴＢ4量を
評価することによって５−ＬＯに対する抑制作用を間接
的に測定することを包含する、試験管内でのアッセイ
系。酵素シクロオキシゲナーゼ（これは、アラキドン酸
に対して選択的な代謝経路を包含しており、かつプロス
タグランジン、トロンボキサンおよび相対的な代謝産物
を生じる）に対する試験化合物の作用は、カレー(Care
y)およびフォーダー(Forder)（上記参照）によって記載
されたトロンボキサンＢ2(ＴｘＢ2）に特異的なラジオ
イムノアッセイを使用することにより、同時に測定する
ことができる。この試験により、血液細胞および蛋白質
の存在下での５-ＬＯならびにシクロオキシゲナーゼに
対する試験化合物の作用の指標が得られる。それによ
り、評価すべき５-ＬＯまたはシクロオキシゲナーゼに
対する抑制作用の選択性が可能になる。
【００７４】ｂ）試験化合物のラット群への投与（通
常、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をカル
ボキシメチルセルロースに添加した場合に生じた懸濁液
として経口的に）、血液の捕集、ヘパリン化、Ａ２３１
８７での攻撃ならびにＬＴＢ4およびＴｘＢ2のラジオイ
ムノアッセイを包含する、前記試験ａ)の変法である、
生体外アッセイ系。この試験により、５-ＬＯまたはシ
クロオキシゲナーゼの抑制因子としての試験化合物の生
態適合性の指標が得られる。
【００７５】ｃ）雄のラットの背中の皮下組織内に発生
した空気袋中のザイモサンによって誘発されたＬＴＢ44
の遊離に対して経口投与される試験化合物の作用の測定
を包含する生体内系。ラットに麻酔をかけ、滅菌空気
（２０ｍｌ）の注入によって空気袋を形成させる。更
に、空気（１０ｍｌ）の注入を同様に３日間行なう。最
初の空気注入の後の６日目に、試験化合物を投与し（通
常、ジメチルスルホキシド中の試験化合物の溶液をヒド
ロキシプロピルメチルセルロースに添加した際に生じる
懸濁液として経口的に）、引続きザイモサン（生理的食
塩水中の１％懸濁液１ｍｌ）を空気袋中に注入する。ラ
ットを死亡させてから３時間後、この空気袋を生理的食
塩水で洗浄し、上記の特異的ラジオイムノアッセイを洗
浄液中のＬＴＢ4の検出のために使用する。この試験に
より、炎症環境中で５−ＬＯに対する抑制効果が示され
る。
【００７６】式Ｉの化合物の薬理学的性質は、予想され
るような構造的変化で変動するけれども、一般に式Ｉの
化合物は、上記試験ａ）〜ｃ）の１つまたはそれ以上で
次の濃度または投与量で５-ＬＯ抑制作用を有する： 試験ａ）：例えば０．０１〜４０μＭの範囲内のＩＣ50
（ＬＴＢ4）、例えば４０〜２００μＭの範囲内のＩＣ
50（ＴｘＢ2）; 試験ｂ）：例えば０．１〜１００μＭの範囲内の経口的
ＥＤ50(ＬＴＢ4); 試験ｃ）：例えば０．１〜５０ｍｇ／kgの範囲内の経口
的ＥＤ50(ＬＴＢ4)。
【００７７】式Ｉの化合物を数回最少の抑制投与量また
は濃度で投与した場合には、明らかな毒性または他の不
適当な作用は、試験ｂ）および／または試験ｃ）の場合
に存在しなかった。
【００７８】従って、実施例によれば、化合物４-[５−
フルオロ−３−(４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル)フェニルチオ]−α−メチルベンジルアセトヒド
ロキサメートは、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に対して０.
１９μＭのＩＣ50を有し；化合物Ｎ−｛４−［５−フル
オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
ル）フェニルチオ］−α−メチルベンジルオキシ｝尿素
は、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に対して０.３１μＭのＩ
Ｃ50を有し；化合物Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｏ−｛４−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジル｝ヒド
ロキシルアミンは、試験ａ）の場合にＬＴＢ4に対して
０.１５μＭのＩＣ50を有しかつ試験ｃ）の場合にＬＴ
Ｂ4に対して約１.５ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ50を有す
る。
【００７９】一般に、特に好ましい式Ｉの化合物は、試
験ａ）の場合にＬＴＢ4に対して＜１μＭのＩＣ50を有
し、かつ試験ｂ）および／または試験ｃ）の場合にＬＴ
Ｂ4に対して＜１００ｍｇ／ｋｇの経口的ＥＤ50を有す
る。
【００８０】この化合物は、シクロオキシゲナーゼに対
して対立するような５-ＬＯにとって選択的な抑制性を
示す本発明による化合物の例であり、この場合この選択
的な性質は、改善された治療的性質、例えばしばしばイ
ンドメタシンのようなシクロオキシゲナーゼ抑制因子と
関連する胃腸副作用の減少またはこの胃腸副作用からの
自由を付与することが予想される。
【００８１】本発明のもう１つの特徴によれば、式Ｉの
ヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性
の塩を製薬学的に認容性の希釈剤または担持剤と一緒に
含有する製薬学的組成物が得られる。
【００８２】この組成物は、経口投与に適する形、例え
ば錠剤、カプセル剤、水溶液または油溶液、懸濁液また
は乳剤；局所的投与に適する形、例えばクリーム剤、軟
膏、ゲル剤または水溶液もしくは油溶液または水性懸濁
液もしくは油性懸濁液；鼻への投与に適する形、例えば
嗅薬、鼻スプレー剤または鼻点滴剤；腟または直腸への
投与に適する形、例えば坐薬；吸入による投薬に適する
形、例えば微細パウダー、例えばドライパウダー、微晶
質形または液体エアロゾルとして；舌下または頬側投与
に適する形、例えば錠剤またはカプセル剤；あるいは非
経口的投与に適する形（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内
または点滴を含む）として例えば滅菌水溶液もしくは油
溶液または水性懸濁液もしくは油性懸濁液であってもよ
い。一般に前記の組成物は、常用の賦形剤を使用して、
常法で製造することができる。
【００８３】単一投与形を製造するために１種またはそ
れ以上の賦形剤と結合した活性成分（これは式Ｉのヒド
ロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩
である)の量は、必要に応じて、処理されるホストおよ
び特別の投薬経路に依存して変化するだろう。例えば、
ヒトへの経口投与を意図した処方は、一般に、例えば全
組成物の約５重量％〜約９８重量％で変化してよい適当
かつ有効な量の賦形剤と調合された活性成分０.５ｍｇ
〜２ｇを含有するだろう。単位投与形は、一般に活性成
分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含有する。
【００８４】本発明のもう１つの特徴によれば、治療に
よってヒトまたは動物の体の治療方法に使用するため
に、式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学
的に認容性の塩が得られる。
【００８５】また、本発明は、１つまたはそれ以上のロ
イコトリエンにより単独でもしくは一部で仲介された疾
病または内科症状の治療法をも包含し、この方法は、こ
のような治療を要求する温血動物に前記で定義した有効
量の活性成分を投与することから成る。更に、本発明に
よれば、ロイコトリエンが仲介した疾病または内科症状
に使用するための新規薬剤の製造においてこのような活
性成分を使用することを提供する。
【００８６】式Ｉの化合物の治療または予防目的で投与
する量の大きさは、当然のことながら、よく知られた医
学の原則に従って症状の種類または重さ、動物または患
者の年令および性別ならびに投薬経路によって変化す
る。前記のように、式Ｉの化合物は、直線（５−ＬＯ
触媒された）経路および殊にロイコトリエン、５−ＬＯ
によって仲介された生成物により生ずるアラキドン酸の
代謝産物の作用に単独または一部が帰因するこれらのア
レルギー症状および炎症症状を治療するのに有効であ
る。既述したように、このような症状は、例えば喘息症
状、アレルギー反応、アレルギー性鼻炎、アレルギー性
ショック、乾癬、アトピー性皮膚炎、炎症性の心臓脈管
障害および脳血管性障害、関節炎および炎症性関節炎な
らびに炎症性腸疾患を包含する。
【００８７】治療または予防目的のために式Ｉの化合物
を使用する場合には、一般に例えば体重１ｋｇあたり
０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲内の一日投与量が容認さ
れ、所望の場合には分割投与で与えるように投薬する。
非経口的経路を使用する場合には、一般により少ない量
が投与される。このように、例えば静脈内投与には、例
えば体重１kgあたり０．５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲内の投
与量が一般に使用される。同様に吸入による投与の場合
には、例えば体重１ｋｇあたり０．５ｍｇ〜２５ｍｇの
範囲内の投与量が使用される。
【００８８】式Ｉの化合物は、主として温血動物（ヒト
を含む）における使用の際に治療剤としての価値がある
が、酵素５−ＬＯの阻害が要求される場合にはいつでも
同様に有効である。このように、この化合物は、新規の
生物学的試験の開発および新規の薬理学的作用剤の研究
における使用の際に、薬理基準として有用である。
【００８９】これらのロイコトリエン生成への作用効力
によって、式Ｉの化合物は、一定の細胞保護作用を有
し、例えばシクロオキシゲナーゼ阻害の非ステロイド系
抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）、例えばインドメタシン、アセ
チルサリチル酸、イブプロフェン(ibuprofen)、スリン
ダック(sulindac)、トルメチン（tolmetin)およびピロ
キシカム（piroxicam)が有する不利な胃腸への作用のう
ちいくつかを減少または抑制させるのに有効である。更
に、式Ｉの５−ＬＯ抑制因子とＮＳＡＩＡとの共投薬
は、治療効果を生み出すのに必要な後者の薬剤の量を減
少させる結果に終わり、これによって不利な副作用の可
能性も減少する。本発明のさらに別の特徴により、式＠
のヒドロキシルアミン誘導体、または前記したように、
その製薬学的に認容性の塩をシクロオキシゲナーゼ阻害
非ステロイド系抗炎薬剤（上記参照）および製薬学的に
認容性の希釈剤または担持剤との接合体または混合物で
含有する製薬学的組成物が得られる。
【００９０】式Ｉの化合物の細胞保護作用は、例えばラ
ットにおける胃腸管内のインドメタシン誘発またはエタ
ノール誘発された潰瘍形成に対する防御を評価する標準
実験モデルで証明することができる。
【００９１】本発明の組成物は、さらに治療中のこの疾
病にとって有効であることが知られている１つまたはそ
れ以上の治療剤または予防剤を含有することができる。
このように、例えば公知の血小板凝集阻害剤、脂血症低
下作用剤、抗高血圧作用剤、β−アドレナリン作動性阻
害剤または血管拡張剤は、通常、心臓または血管の疾病
または症状の治療で使用するための本発明による製薬学
的組成物中に存在していてもよい。同様に、例として抗
ヒスタミン、ステロイド（例えばジプロピオン酸ベクロ
メタゾン）、クロモグリカル酸ナトリウム、ホスホジエ
ステラーゼ阻害剤またはβ−アドレナリン作動性興奮剤
も、有利に肺の疾病または症状の治療で使用するための
本発明による製薬学的組成物中に存在していてよい。
【００９２】ところで、本発明を以下の制限のない例に
よって詳述するが、この場合には、別記しない限り、 （ｉ）蒸発は回転蒸発器を用いて真空中で実施し、かつ
後処理操作は濾過により残分の固体を除去した後に実施
し； （ｉｉ)操作は不活性ガス、例えばアルゴン雰囲下に１
８〜２５℃の範囲内にある室温で実施し； （ｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュクロ
マトグラフィー法による）および中圧液体クロマトグラ
フィー（ＭＰＬＣ）は、西ドイツ国ダルムシュタット
（Darmstadt）在のメルク社（E.Merck）製メルクシリカ
ゲルシリカ（MerckKieselgel silica）（Art. 9385）上
またはメルクリクロプレプ（Merck Lichroprep）ＲＰ−
１８（Art. 9303）で実施し； （ｉｖ）収量は説明のためにのみ記載するが必ずしも最
大値を達成できたわけでなく； （ｖ）式Ｉの最終生成物の構造は、ＮＭＲおよび質量ス
ペクトル法によって確認され；別記しない限り、式Ｉの
最終生成物のＣＤＣｌ3溶液は、ＮＭＲスペクトルのデ
ータの測定に使用され、化学シフト値は、Δ尺度で測定
され、かつ次の略符号が使用され： ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；
ｍ，多重項； （ｖｉ）中間体は、通常十分には特性決定されず、かつ
純度は薄層クロマトグラフィー、赤外線（ＩＲ）もしく
はＮＭＲ分析によって評価され； （ｖｉｉ）融点は補正されずかつメットラー（Mettle
r）ＳＰ６２の自動融点測定装置または油浴装置を使用
して測定され；式＠の最終生成物の融点は、常用の有機
溶剤、例えばエタノール、メタノール、アセトン、エー
テルもしくはヘキサン、単独または混合物から再結晶さ
せた後に測定され； （ｖｉｉｉ）次の略符号が使用された： ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ＴＨＦ テトラヒドロフラン。
【００９３】
【実施例】
例１ アセトヒドロキサミック酸（０．０７５ｇ）、４−［３
−（４−クロロメチルフェニルチオ）−５−フルオロフ
ェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン（０．１４
７ｇ）、炭酸カリウム（０．１３８ｇ）およびＤＭＦ
（２ｍｌ）の混合物を環境温度で１時間撹拌した。酢酸
（０．５ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を添加し、この混
合物をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留
物を、溶離剤としてのヘキサンと酢酸エチルとの次第に
極性が増大する混合物を使用してカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。こうして４−［５−フルオロ−
３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フ
ェニルチオ］ベンジルアセトヒドロキサメート（０．１
１ｇ、６８％）、融点１３７〜１３８℃、が得られた
（ヘキサンと酢酸エチルとの混合物から再結晶させ
た）。
【００９４】ＮＭＲスペクトル：１．９（ｍ，７Ｈ）、
２．９８（ｓ，３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ）、４．９
（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，
１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４
Ｈ）。
【００９５】出発物質として使用された４−［３−（４
−クロロメチルフェニルチオ）−５−フルオロフェニ
ル］−４−メトキシテトラヒドロピランは、次のように
して得られた：４−（５−フルオロ−３−メルカプトフ
ェニル）−４−メトキシテトラヒドロピラン（欧州特許
出願第０４２０５１１号明細書、この明細書の実施例
４；２．４２ｇ）、水酸化カリウム（０．５６ｇ）およ
びＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を撹拌し、澄明な溶液が
得られるまで１４０℃に加熱した。４−ブロモベンズア
ルデヒド（２．７８ｇ）および酸化第一銅（０．７１５
ｇ）を添加し、この混合物を撹拌し、かつ９０分間１４
０℃に加熱した。この混合物を環境温度に冷却し、かつ
ジエチルエーテルと水との間に分配した。有機相を食塩
水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、かつ蒸発させた。
残留物を溶離剤としての石油エーテル（沸点４０〜６０
℃）と酢酸エステルとの４：１混合物を使用してカラム
クロマトグラフィー処理することによって精製した。こ
うして、４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテト
ラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアル
デヒド（２．３８ｇ、６８％）、融点９３℃、が得られ
た。
【００９６】硼水素化ナトリウム（０．１ｇ）を、こう
して得られたベンズアルデヒドの一部（０．８７ｇ）と
エタノール（２０ｍｌ）との撹拌した混合物に添加し
た。この混合物を環境温度で３０分間撹拌した。酢酸
（１ｍｌ）および水（５０ｍｌ）を添加し、この混合物
をジエチルエーテルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄
し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物
を、溶離剤としてのヘキサンと酢酸エチルとの次第に極
性が増大する混合物を使用してカラムクロマトグラフィ
ーによって精製した。こうして４−［５−フルオロ−３
−（４−ヒドロキシメチルフェニルチオ）フェニル］−
４−メトキシテトラヒドロピランがゴム（０．８５ｇ、
９７％）として得られた。
【００９７】ＮＭＲスペクトル：１．９１（ｍ，４
Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，４Ｈ）、
４．７２（ｓ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．９
２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．３９
（ｍ，４Ｈ）。
【００９８】塩化チオニル（０．１ｍｌ）を、こうして
得られた物質の一部（０．０７５ｇ）と塩化メチレン
（５ｍｌ）との撹拌した混合物に添加し、この混合物を
環境温度で３０分間撹拌した。この混合物を蒸発させ、
トルエン（５ｍｌ）を添加し、混合物を蒸発させた。こ
うして、４−［３−（４−クロロメチルフェニルチオ）
−５−フルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロ
ピランがゴム（０．０８ｇ）として得られ、これは、後
精製することなしに使用された。
【００９９】例２ 例１に記載のものと同じ方法を使用するが、しかし反応
体を２時間６０℃に加熱し、アセトヒドロキサミック酸
を４−｛３−［４−（１−クロロエチル）フェニルチ
オ］−５−フルオロフェニル｝−４−メトキシテトラヒ
ドロピランと反応させ、４−［５−フルオロ−３−（４
−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチ
オ］−α−メチルベンジルアセトヒドロキサメートがゴ
ムとして６２％の収率で得られた。
【０１００】ＮＭＲスペクトル：１．５６（ｄ，３
Ｈ）、１．８〜２．０５（ｍ，７Ｈ）、２．９９（ｓ，
３Ｈ），３．８（ｍ，４Ｈ）、４．９５（幅広の隆起状
部分，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，
１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，４
Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０１０１】出発物質として使用された４−｛３−［４
−（１−クロロエチル）フェニルチオ］−５−フルオロ
フェニル｝−４−メトキシテトラヒドロピランは、次の
ようにして得られた：メチルマグネシウムブロミド（Ｔ
ＨＦ中で３モル；２ｍｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４
−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピ
ラン−４−イル）フェニルチオ］ベンズアルデヒド
（１．７３ｇ）の撹拌した溶液に滴加した。この混合物
を環境温度で３０分間撹拌した。酢酸（１ｍｌ）および
水（３０ｍｌ）を添加し、この混合物をジエチルエーテ
ルで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ
2ＳＯ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてのヘ
キサンと酢酸エステルとの次第に極性が増大する混合物
を使用してカラムクロマトグラフィー処理することによ
って精製した。こうして、４−｛５−フルオロ−３−
［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニルチオ］フェニ
ル｝−４−メトキシテトラヒドロピランが油（１．７
ｇ、９４％）として得られた。
【０１０２】ＮＭＲスペクトル：１．５１（ｄ，３
Ｈ）、１．９２（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、
３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．９２（ｑ，１Ｈ）、６．７
９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．１０
（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，４Ｈ）。
【０１０３】こうして得られた物質の一部（０．３６
ｇ）、ピリジン（０．２ｇ）および塩化メチレン（５ｍ
ｌ）の混合物を０℃に冷却された塩化メチレン（５ｍ
ｌ）中の塩化チオニル（０．２ｍｌ）の撹拌した溶液に
滴加した。この混合物を環境温度で１時間撹拌した。こ
の混合物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと水と
の間に分配させた。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、か
つ蒸発させた。こうして４−｛３−［４−（１−クロロ
エチル）フェニルチオ］−５−フルオロフェニル｝−４
−メトキシテトラヒドロピランが油（０．３８ｇ、１０
０％）として得られた。
【０１０４】ＮＭＲスペクトル：１．８５（ｄ，３
Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ），
３．８０（ｍ，４Ｈ）、５．０８（ｑ，１Ｈ）、６．８
７（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１４
（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１０５】例３ 例１に記載のものと同じ方法を使用するが、しかしヒド
ロキシ尿素をアセトヒドロキサミック酸の代わりに使用
した。Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジ
ルオキシ｝尿素が４９％の収率、融点１０４〜１０５℃
で得られた。
【０１０６】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、３．６
６（ｍ，４Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、６．３３
（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２
Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）。
【０１０７】例４ 例１に記載のものと同じ方法を使用するが、しかし反応
体を２時間６０℃に加熱し、ヒドロキシ尿素を４−｛３
−［４−（１−クロロエチル）フェニルチオ］−５−フ
ルオロフェニル｝−４−メトキシテトラヒドロピランと
反応させ、Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メト
キシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−
α−メチルベンジルオキシ｝尿素を３２％の収率、融点
８４〜８５℃で生じた。
【０１０８】ＮＭＲスペクトル：（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）
１．４３（ｄ，３Ｈ）、１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．８
８（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｍ，４Ｈ）、４．７５
（ｑ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，
１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，４Ｈ）、
８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１０９】例５ 水素化ナトリウム（鉱油中の６０ｗ／ｗ％分散液、０．
０４ｇ）をＮ．Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン（０．
０５ｇ）、４−｛３−［４−（１−クロロエチル）フェ
ニルチオ］−５−フルオロフェニル｝−４−メトキシテ
トラヒドロピラン（０．１４ｇ）およびＤＭＦ（２ｍ
ｌ）の撹拌した混合物に添加した。この混合物を２時間
６０℃に加熱した。酢酸（０．５ｍｌ）および水（２０
ｍｌ）を添加し、この混合物をジエチルエーテルで抽出
した。有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2Ｓ
Ｏ4）、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてのヘキ
サンと酢酸エステルとの次第に極性が増大する混合物を
使用してカラムクロマトグラフィー処理することによっ
て精製した。こうして、Ｎ．Ｎ−ジエチル−Ｏ−｛４−
［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
ン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジル｝
ヒドロキシルアミンが油として１０％の収率で得られ
た。
【０１１０】ＮＭＲスペクトル：１．０２（ｔ，６
Ｈ）、１．４７（ｄ，３Ｈ）、１．８９（ｍ，４Ｈ）、
２．７（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、３．７９
（ｍ，４Ｈ）、４．７２（ｑ，１Ｈ）、６．７５（ｍ，
１Ｈ）、７．０１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１
Ｈ）、７．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１１】例６ ４−［３−（４−クロロメチルフェニルチオ）−５−フ
ルオロフェニル］−４−メトキシテトラヒドロピラン
（０．７３ｇ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（０．４
１ｇ）、炭酸カリウム（０．３１ｇ）およびＤＭＦ（２
ｍｌ）の混合物を環境温度で１８時間撹拌した。この混
合物を氷酢酸の添加によってｐＨ５の酸性にし、かつジ
エチルエーテルと水との間に分配した。有機相を水で洗
浄し、食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、かつ蒸
発させた。残留物を溶離剤としてのヘキサンと酢酸エス
テルとの次第に極性が増大する混合物を使用してカラム
クロマトグラフィー処理することによって精製した。こ
うして、Ｎ−｛４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベン
ジルオキシ｝フタルイミドがゴム（０．４ｇ、４１％）
として得られた。
【０１１２】こうして得られたフタルイミドの一部
（０．３５ｇ）、ヒドラジン水和物（０．２ｍｌ）およ
びメタノール（１０ｍｌ）の混合物を撹拌し、かつ還流
下に１時間加熱した。混合物を環境温度に冷却し、濾過
し、かつ蒸発させた。残留物を溶離剤としてのヘキサン
と酢酸エステルとの次第に極性が増大する混合物を使用
してカラムクロマトグラフィー処理することによって精
製した。こうして、Ｏ−｛４−［５−フルオロ−３−
（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）フェニ
ルチオ］ベンジル｝ヒドロキシルアミンがゴム（０．２
３ｇ。８９％）として得られた。
【０１１３】ＮＭＲスペクトル：１．８５〜２．０５
（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．
９０（ｍ，４Ｈ）、４．７（ｓ，２Ｈ）、５．４５（幅
広ｓ，２Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｍ，
１Ｈ）、７．１１（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，４
Ｈ）。
【０１１４】例７ ４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロ
ピラン−４−イル）フェニルチオ］ベンジルアセトキシ
ヒドロキサメート（０．１１ｇ）、沃化メチル（０．１
ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ）およびＤＭＦ（１ｍ
ｌ）の混合物を環境温度で２４時間撹拌した。この混合
物を氷酢酸の添加によって中和し、かつ酢酸エチルと水
との間に分配した。有機相を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、か
つ蒸発させた。残留物を溶離剤としてのヘキサンと酢酸
エステルとの次第に極性が増大する混合物を使用してカ
ラムクロマトグラフィー処理することによって精製し
た。こうして、４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］ベン
ジルＮ−メチルアセトヒドロキサメートがゴム（０．０
７８ｇ、７０％）として得られた。
【０１１５】ＮＭＲスペクトル：１．８０〜２．０５
（ｍ，４Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ，
３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．７５〜３．９０
（ｍ，４Ｈ）、４．８（ｓ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，１
Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、
７．３８（ｍ，４Ｈ）。
【０１１６】例８ 例７に記載のものと同じ方法を使用するが、しかし反応
混合物を環境温度で２時間撹拌し、４−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］−α−メチルベンジルアセトヒドロキサ
メートを２−プロピニルブロミドと反応させ、４−［５
−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−
４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジルＮ−
（２−プロピニル）アセトヒドロキサメートがゴム（８
０％）として生じた。
【０１１７】ＮＭＲスペクトル：１．６３（ｄ，３
Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．０５
（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｔ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，
３Ｈ）、３．７５〜３．９５（ｍ，５Ｈ）、４．４２
（ｍ，１Ｈ）、５．０１（ｑ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，
１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，１
Ｈ）、７．４０（ｓ，４Ｈ）。
【０１１８】例９ 例７に記載のものと同じ方法を使用するが、しかし反応
混合物を環境温度で２時間撹拌し、４−［５−フルオロ
−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル）
フェニルチオ］−α−メチルベンジルアセトヒドロキサ
メートをブロモアセトニトリルと反応させ、４−［５−
フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４
−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジルＮ−シア
ノメチルアセトヒドロキサメートがゴム（６４％）とし
て生じた。
【０１１９】ＮＭＲスペクトル：１．６４（ｄ，３
Ｈ）、１．８０〜２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．１３
（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．５〜３．９
（ｍ，５Ｈ）、４．４９（ｄ，１Ｈ）、４．９４（ｑ，
１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１
Ｈ）、７．１６（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｓ，４Ｈ）。
【０１２０】例１０ 次に、ヒトの治療または予防に使用するための式Ｉの化
合物またはその製薬学的に認容性の塩（以下の化合物
Ｘ）を含有する代表的な製薬学的投与形を説明する： （ａ） 錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium） １２，０ トウモロコシ澱粉ペースト（ペースト５ｗ／ｖ％） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ） 錠剤ＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium） ６，０ トウモロコシ澱粉 １５．０ ポリビニルピロリドン（ペースト５ｗ／ｖ％） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ） 錠剤ＩＩＩ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １．０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム（Croscarmellose sodium） ４，０ トウモロコシ澱粉ペースト（ペースト５ｗ／ｖ％） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ） カプセル剤 ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ． ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ） 注射液Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．５ｗ／ｖ％ １モルの水酸化ナトリウム溶液 １５．０ｗ／ｖ％ ０．１モル塩酸（ｐＨ７．６に調整するために） ポリエチレングリコール４００ ４．５ｗ／ｖ％ 注射液のための水１００％まで （ｆ） 注射液ＩＩ （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０ｗ／ｖ％ 燐酸ナトリウムＢＰ ３．６ｗ／ｖ％ ０．１モルの水酸化ナトリウム溶液 １５．０ｗ／ｖ％ 注射液のための水１００％まで （ｇ） 注射液ＩＩＩ （１ｍｇ／ｍｌ、ｐＨ６に緩衝された） 化合物Ｘ ０．１ｗ／ｖ％ 燐酸ナトリウムＢＰ ２．２６ｗ／ｖ％ クエン酸 ０．３８ｗ／ｖ％ ポリエチレングリコール４００ ３．５ｗ／ｖ％ 注射液のための水１００％まで （ｈ） エアゾールＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ １０．０ ソルビタントリオレエート １３．５ トリクロロフルオロメタン ９１０．０ ジクロロジフルオロメタン ４９０．０ （ｉ） エアゾールＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ０．２ ソルビタントリオレエート ０．２７ トリクロロフルオロメタン ７０．０ ジクロロジフルオロメタン ２８０．０ ジクロロテトラフルオロエタン １０９４．０ （ｊ） エアゾールＩＩＩ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ソルビタントリオレエート ３．３８ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ （ｋ） エアゾールＩＶ ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｘ ２．５ ダイズレシチン ２．７ トリクロロフルオロメタン ６７．５ ジクロロジフルオロメタン １０８６．０ ジクロロテトラフルオロエタン １９１．６ 注記 上記の処方物は、製薬業界でよく知られた常法によって
得ることができる。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、例えばセル
ロースアセテートフタレートの被膜を得るために常法に
よって腸溶皮で被覆することができる。エアゾール処方
物（ｈ）〜（ｋ）は、標準の投与量計量型エアゾールデ
ィスペンサーと接続して使用することができ、懸濁剤の
ソルビタントリオレエートおよびダイズレシチンは、例
えばソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレ
エート、ポリソルベート（polysorbate）８０、ポリグ
リセロールオレエートまたはオレイン酸のような選択的
懸濁剤によって代替することができる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/505 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 213/63 263/36 277/22 307/42 417/04 9051−4Ｃ (72)発明者 フィリップ ニール エドワーズ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し) (72)発明者 マイケル スチュアート ラージ イギリス国 チェシャー マクレスフィー ルド オールダリー パーク （番地な し)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、カルバモイル基、（１〜４
    Ｃ）アルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
    基、テトラヒドロフラン−３−イル基、テトラヒドロピ
    ラン−４−イル基、ピペリジン−４−イル基、Ｎ−（１
    〜４Ｃ）アルキルピペリジン−４−イル基、（２〜５
    Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニル
    基、Ｎ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ
    −ジ−（１〜４Ｃ）アルキルカルバモイル基、フェニル
    基、フェニル−（１〜４Ｃ）アルキル基、ジ−フェニル
    −（１〜４Ｃ）アルキル基、ベンゾイル基、フェニルス
    ルホニル基またはヘテロアリールメチル基であり、この
    場合ヘテロアリール部分は、ピリジル基、ピリミジニル
    基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基およびチア
    ゾリル基から選択されたものであり；Ｒ5は水素原子、
    （１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基、
    （３〜４Ｃ）アルキニル基、シアノ−（１〜４Ｃ）アル
    キル基、フェニル基またはフェニル−（１〜４Ｃ）アル
    キル基であり；Ａ4は（１〜４Ｃ）アルキル、フェニル
    およびフェニル−（１〜４Ｃ）アルキルから選択された
    １または２個の置換基を場合によっては有していてもよ
    い（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；この場合Ｒ4，Ｒ5
    またはＡ4中のそれぞれのフェニル基、フェニル−（１
    〜４Ｃ）アルキル基、ジ−フェニル−（１〜４Ｃ）アル
    キル基、ベンゾイル基、フェニルスルホニル基またはヘ
    テロアリールメチル基は、ハロゲン、シアノ、トリフル
    オロメチル、ニトロ、（１〜４Ｃ）アルキルおよび（１
    〜４Ｃ）アルコキシから選択された１または２個の置換
    基を場合によっては有していてもよく；Ａｒ1はハロゲ
    ン、シアノ、トリフルオロメチル、（１〜４Ｃ）アルキ
    ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１また
    は２個の置換基を場合によっては有することができるフ
    ェニレン基、ピリジンジイル基またはピリミジンジイル
    基であり；Ａ1はＸ1に対する直接結合であるか、または
    Ａ1は（１〜４Ｃ）アルキレン基であり；Ｘ1はオキシ
    基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基であ
    り；Ａｒ2はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
    （１〜４Ｃ）アルキルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシか
    ら選択された１または２個の置換基を場合によっては有
    することができるフェニレン基、ピリジンジイル基、ピ
    リミジンジイル基、チオフェンジイル基、フランジイル
    基またはチアゾールジイル基であり；Ｒ1は水素原子、
    （１〜４Ｃ）アルキル基、（３〜４Ｃ）アルケニル基ま
    たは（３〜４Ｃ）アルキニル基であり；Ｒ2およびＲ3は
    一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と
    一緒に５または６個の環原子を有する１つの環を定める
    式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−（但し、Ａ2およびＡ3は、それぞ
    れ独立に（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2はオキ
    シ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基またはイ
    ミノ基であり、環は、ヒドロキシ、（１〜４Ｃ）アルキ
    ルおよび（１〜４Ｃ）アルコキシから選択された１また
    は２個の置換基を場合によっては有することができる）
    で示される１つの基を形成するか；または或いはＲ1お
    よびＲ2は一緒になって、Ａ2が結合している酸素原子お
    よびＡ3が結合している炭素原子と一緒に５または６個
    の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3
    −（但し、Ａ2およびＡ3は、同一でも異なっていてもよ
    く、それぞれ（１〜３Ｃ）アルキレン基であり、Ｘ2は
    オキシ基、チオ基、スルフィニル基またはスルホニル基
    であり、環は、１、２、または３個の（１〜４Ｃ）アル
    キル置換基を有していてもよいものとする）で示される
    基を形成し；Ｒ3は（１〜４Ｃ）アルキル基、（２〜４
    Ｃ）アルケニル基または（２〜４Ｃ）アルキニル基であ
    る〕で示されるヒドロキシルアミン誘導体またはその製
    薬学的に認容性の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ4が水素原子、カルバモイル基、メチ
    ル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、プロピオニ
    ル基、メチルスルホニル基、ベンゾイル基またはフェニ
    ルスルホニル基であり、この場合ベンゾイル基またはフ
    ェニルスルホニル基は、弗素、塩素、メチルおよびメト
    キシから選択された１または２個の置換基を場合によっ
    ては有していてもよく；Ｒ5が水素原子、メチル基、エ
    チル基、プロピル基、フェニル基またはベンジル基であ
    り、この場合フェニル基またはベンジル基は、弗素、塩
    素、メチルおよびメトキシから選択された１または２個
    の置換基を場合によっては有していてもよく；Ａ4がメ
    チル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択された
    １または２個の置換基を場合によっては有していてもよ
    いメチレン基であり、この場合フェニル基またはベンジ
    ル基は、弗素、塩素、メチルおよびメトキシから選択さ
    れた１または２個の置換基を場合によっては有していて
    もよく；Ａｒ1が弗素、塩素、メチルおよびメトキシか
    ら選択された１個の置換基を場合によっては有していて
    もよい１，４−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する
    直接結合でありかつＸ1がチオ基であるか、またはＡ1が
    メチレン基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ2が弗
    素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシ
    から選択された１または２個の置換基を場合によっては
    有することができる１，３−または１，４−フェニレン
    基であるか、またはＡｒ2が３，５−ピリジンジイル
    基、４．６−ピリミジンジイル基、２，４−チオフェン
    ジイル基または２，５−チオフェンジイル基であり；Ｒ
    1がメチル基、エチル基またはアリル基であり；かつＲ2
    およびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合してい
    る炭素原子と一緒に６個の環原子を有する１つの環を定
    める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2およびＡ３は、そ
    れぞれエチレン基であり、Ｘ２はオキシ基であり、環
    は、メチルおよびエチルから選択された１または２個の
    置換基を場合によっては有していてもよい）で示される
    １つの基を形成する、請求項１記載の式Ｉのヒドロキシ
    ルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ4が水素原子、カルバモイル基、メチ
    ル基、エチル基、プロピル基、シクロペンチル基、シク
    ロヘキシル基、アセチル基、メチルスルホニル基、ベン
    ゾイル基またはフェニルスルホニル基であり；Ｒ5が水
    素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、アリル基、
    ２−プロピニル基、シアノメチル基、フェニル基または
    ベンジル基であり；Ａ4がメチル、エチル、フェニルお
    よびベンジルから選択された１または２個の置換基を場
    合によっては有していてもよいメチレン基であり；この
    場合Ｒ4，Ｒ5またはＡ4中のベンゾイル基、フェニルス
    ルホニル基、フェニル基またはベンジル基は、弗素、塩
    素、メチルおよびメトキシから選択された１または２個
    の置換基を場合によっては有していてもよく；Ａｒ1が
    弗素、塩素、メチルおよびメトキシから選択された１個
    の置換基を場合によっては有していてもよい１，４−フ
    ェニレン基であるか、またはＡｒ1が２，５−ピリジン
    ジイル基であり（但し、２位のＡ1基）；Ａ1がＸ1に対
    する直接結合でありかつＸ1がチオ基であるか、または
    Ａ1がメチレン基でありかつＸ1がオキシ基であり；Ａｒ
    2が弗素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルから
    選択された１または２個の置換基を場合によっては有す
    ることができる１，３−フェニレン基であるか、または
    Ａｒ2が３，５−ピリジンジイル基、４．６−ピリミジ
    ンジイル基、２，４−チオフェンジイル基、２，５−チ
    オフェンジイル基、２，４−チアゾールジイル基または
    ２，５−チアゾールジイル基であり；Ｒ1が水素原子、
    メチル基、エチル基またはアリル基であり；かつＲ2お
    よびＲ3が一緒になって、Ａ2およびＡ3が結合している
    炭素原子と一緒に５または６個の環原子を有する１つの
    環を定める式−Ａ2−Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2はメチレン
    基またはエチレン基であり、Ａ3は、エチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、環は、メチルおよびエチル
    から選択された１または２個の置換基を場合によっては
    有していてもよい）で示される１つの基を形成する、請
    求項１記載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはそ
    の製薬学的に認容性の塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が水素原子、カルバモイル基、メチ
    ル基、エチル基、プロピル基、アセチル基、メチルスル
    ホニル基、ベンゾイル基またはフェニルスルホニル基で
    あり；Ｒ5が水素原子、メチル基、エチル基、プロピル
    基、フェニル基またはベンジル基であり；Ａ4がメチ
    ル、エチル、フェニルおよびベンジルから選択された１
    または２個の置換基を場合によっては有していてもよい
    メチレン基であり；この場合Ｒ4，Ｒ5またはＡ4中のベ
    ンゾイル基、フェニルスルホニル基、フェニル基または
    ベンジル基は、弗素、塩素、メチルおよびメトキシから
    選択された１または２個の置換基を場合によっては有し
    ていてもよく；Ａｒ1が１，４−フェニレン基であり；
    Ａ1がＸ1に対する直接結合であり；Ｘ1がチオ基であ
    り；Ａｒ2が弗素および塩素から選択された１または２
    個の置換基を場合によっては有していてもよい１，３−
    フェニレン基であるか、またはＡｒ2が２，４−または
    ２，５−チオフェンジイル基であり；Ｒ1がメチル基、
    エチル基またはアリル基であり；かつＲ2およびＲ3が一
    緒になって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一
    緒に６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−
    Ｘ2−Ａ3−(但し、Ａ2およびＡ3は、それぞれエチレン
    基であり、Ｘ2はオキシ基であり、環は、１または２個
    のメチル置換基を場合によっては有していてもよい）で
    示される１つの基を形成する、請求項１記載の式Ｉのヒ
    ドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の
    塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ4が水素原子、カルバモイル基、メチ
    ル基、エチル基またはアセチル基であり；Ｒ5が水素原
    子、メチル基、エチル基、２−プロピニル基またはシア
    ノメチル基であり；Ａ4が１個のメチル置換基を場合に
    よっては有していてもよいメチレン基であり；Ａｒ1が
    １，４−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する直接結
    合であり；Ｘ1がチオ基であり；Ａｒ2が１，３−フェニ
    レン基または５−フルオロ−１，３−フェニレン基であ
    り；Ｒ1がメチル基であり；かつＲ2およびＲ3が一緒に
    なって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に
    ６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−
    Ａ3−(但し、Ａ2およびＡ3は、それぞれエチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、環は、Ｘ2に対してα位でメ
    チル置換基を場合によっては有していてもよい）で示さ
    れる１つの基を形成する、請求項１記載の式Ｉのヒドロ
    キシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ4がカルバモイル基、メチル基、エチ
    ル基またはアセチル基であり；Ｒ5が水素原子、メチル
    基またはエチル基であり；Ａ4が１個のメチル置換基を
    場合によっては有していてもよいメチレン基であり；Ａ
    ｒ1が１，４−フェニレン基であり；Ａ1がＸ1に対する
    直接結合であり；Ｘ1がチオ基であり；Ａｒ2が１，３−
    フェニレン基または５−フルオロ−１，３−フェニレン
    基；Ｒ1がメチル基であり；かつＲ2およびＲ3が一緒に
    なって、Ａ2およびＡ3が結合している炭素原子と一緒に
    ６個の環原子を有する１つの環を定める式−Ａ2−Ｘ2−
    Ａ3−(但し、Ａ2およびＡ3は、それぞれエチレン基であ
    り、Ｘ2はオキシ基であり、環は、Ｘ2に対してα位でメ
    チル置換基を場合によっては有していてもよい）で示さ
    れる１つの基を形成する、請求項１記載の式Ｉのヒドロ
    キシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩。
  7. 【請求項７】 ４−［５−フルオロ−３−（４−メトキ
    シテトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α
    −メチルベンジルアセトヒドロキサメート、Ｎ−｛４−
    ［５−フルオロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラ
    ン−４−イル）フェニルチオ］−α−メチルベンジルオ
    キシ｝尿素、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｏ−｛４−［５−フル
    オロ−３−（４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イ
    ル）フェニルチオ］−α−メチルベンジル｝ヒドロキシ
    ルアミン、４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシテ
    トラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−メ
    チルベンジルＮ−（２−プロピニル）アセトヒドロキサ
    メートおよび４−［５−フルオロ−３−（４−メトキシ
    テトラヒドロピラン−４−イル）フェニルチオ］−α−
    メチルベンジルＮ−シアノメチルアセトヒドロキサメー
    トから選択されたものである、請求項１記載の式Ｉのヒ
    ドロキシルアミン誘導体またはその製薬学的に認容性の
    塩。
  8. 【請求項８】 請求項１から７までのいずれか１項に記
    載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学
    的に認容性の塩を製造する方法において、式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒ2Ｃ基は反応生成物中のＲ2ＣＨ基がＲ4と等
    価であるような程度のものである〕で示されるオキシム
    を還元し、 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基
    との反応を常法を使用して反応させることによって得る
    ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、この光学活性形を、光学活性出発物質を使用
    して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用して
    該化合物のラセミ形を分解することによって得ることが
    できることを特徴とする、式Ｉのヒドロキシルアミン誘
    導体またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  9. 【請求項９】 請求項１から７までのいずれか１項に記
    載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬学
    的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ4が（２〜
    ５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホニ
    ル基または場合によっては置換されたベンゾイル基もし
    くはフェニルスルホニル基であるような式Ｉの化合物の
    製造に関連し、式ＩＶ： 【化３】 で示されるヒドロキシルアミンを（２〜５Ｃ）アルカノ
    イルまたは（１〜４Ｃ）アルキルスルホニルハロゲン化
    物と反応させるか、（２〜５Ｃ）アルカノイック酸無水
    物と反応させるか、または場合によっては置換されたベ
    ンゾイルもしくはフェニルスルホニルハロゲン化物と反
    応させ、 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基
    との反応を常法を使用して反応させることによって得る
    ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、この光学活性形を、光学活性出発物質を使用
    して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用して
    該化合物のラセミ形を分解することによって得ることが
    できることを特徴とする、式Ｉのヒドロキシルアミン誘
    導体またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  10. 【請求項１０】 請求項１から７までのいずれか１項に
    記載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬
    学的に認容性の塩を製造する方法において、式：Ｒ
    4（Ｒ5）Ｎ−ＯＨで示されるヒドロキシルアミンを、式
    III： 【化４】 〔式中、Ｚは置換可能な基である〕で示されるアルキル
    化剤でアルキル化し、 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基
    との反応を常法を使用して反応させることによって得る
    ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、この光学活性形を、光学活性出発物質を使用
    して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用して
    該化合物のラセミ形を分解することによって得ることが
    できることを特徴とする、式Ｉのスルホンアミド誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  11. 【請求項１１】 請求項１から７までのいずれか１項に
    記載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬
    学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ4が（２
    〜５Ｃ）アルカノイル基、（１〜４Ｃ）アルキルスルホ
    ニル基または場合によっては置換されたベンゾイル基ま
    たはフェニルスルホニル基であるような式Ｉの化合物の
    製造に関連し、式Ｖ： 【化５】 で示されるヒドロキシルアミンを式：Ｒ5−Ｚ〔式中、
    Ｚは置換可能な基である〕で示されるアルキル化剤と反
    応させ、 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基
    との反応を常法を使用して反応させることによって得る
    ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、この光学活性形を、光学活性出発物質を使用
    して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用して
    該化合物のラセミ形を分解することによって得ることが
    できることを特徴とする、式Ｉのスルホンアミド誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  12. 【請求項１２】 請求項１から７までのいずれか１項に
    記載の式Ｉのヒドロキシルアミン誘導体またはその製薬
    学的に認容性の塩を製造する方法において、Ｒ1とＲ2と
    が結合されているような式Ｉの化合物の製造に関連し、
    式ＶＩ： 【化６】 で示される化合物を、適当なアルデヒドもしくはケトン
    で環化するか、または相応するヘミアセタールもしくは
    そのアセタール誘導体で環化し、 式Ｉの新規化合物の製薬学的に認容性の塩が必要とされ
    る場合には、この塩を、該化合物と適当な酸または塩基
    との反応を常法を使用して反応させることによって得る
    ことができ；式Ｉの化合物の光学活性形が必要とされる
    場合には、この光学活性形を、光学活性出発物質を使用
    して前記方法の１つを実施するかまたは常法を使用して
    該化合物のラセミ形を分解することによって得ることが
    できることを特徴とする、式Ｉのスルホンアミド誘導体
    またはその製薬学的に認容性の塩の製造法。
  13. 【請求項１３】 ロイコトリエン仲介疾病または医学的
    症状に使用するための医薬調剤において、請求項１から
    ７までのいずれか１項に記載の式Ｉのヒドロキシルアミ
    ン誘導体またはその製薬学的に認容性の塩を、製薬学的
    に認容性の希釈剤または担持剤と一緒にして含有するこ
    とを特徴とする、ロイコトリエン仲介疾病または医学的
    症状に使用するための医薬調剤。
JP5110439A 1992-05-12 1993-05-12 ヒドロキシルアミン誘導体、その製造法および該化合物を含有する、ロイコトリエン仲介疾病または医学的症状に使用するための医薬調剤 Pending JPH0649014A (ja)

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