JPH06100490A

JPH06100490A - 光学活性α−メチルコハク酸の製造方法

Info

Publication number: JPH06100490A
Application number: JP29367292A
Authority: JP
Inventors: Akio Mizoguchi; 昭男溝口; Masakatsu Takeda; 正勝竹田; Kensho Murata; 憲昭村田
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1992-09-17
Filing date: 1992-09-17
Publication date: 1994-04-12

Abstract

(57)【要約】【目的】（±）−α−メチルコハク酸を光学分割し
て、（＋）−α−メチルコハク酸又は（−）−α−メチ
ルコハク酸を選択的にかつ効率よく、工業的に製造する
方法を提供する。【構成】（±）−α−メチルコハク酸に、光学活性な
スレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−
１，３−プロパンジオールを作用させ、一方のジアステ
レオマー塩を難溶性の結晶として、収率よく析出させ
る。このジアステレオマー塩を分解し、光学活性なα−
メチルコハク酸を得ることを特徴とする、光学活性α−
メチルコハク酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なα−メチル
コハク酸の製造方法に関する。光学活性なα−メチルコ
ハク酸は、不斉炭素を有する種々な天然物又は医薬品な
どの生理活性物質を合成する際の有用な中間体の一つで
あり、例えば多くの不斉中心を持つテルペンやビタミン
Ｅの側鎖などの合成に、極めて有用な化学物質である。
従って、光学活性なα−メチルコハク酸を製造する工業
的方法が求められている。

【０００２】

【従来の技術】（±）−α−メチルコハク酸の光学分割
方法については、ほとんど研究されておらず、わずか
に、ストリキニーネで分割する方法が報告されているの
みである［Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１９６
８，９８（１１）］。

【０００３】しかしながら、上記の方法で得られる光学
活性なα−メチルコハク酸は、（＋）−α−メチルコハ
ク酸のみであり、しかも、光学純度は７７％であり、工
業的に実用的な、光学純度とはいえない。

【０００４】一方、光学活性なα−メチルコハク酸を不
斉合成で得る方法として、イタコン酸を原料とする、不
斉水素化触媒と高価なロジウム等の金属錯化合物の共存
下で、不斉水素添加反応を行う方法、例えば、特開昭５
４−１２２２１９，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔ
ｔ．，２８（１７），１９０５−８，１９８４．Ｂｕｌ
ｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５７（８），２１７
１−６，１９８４．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５１
（５），７２３−７，１９８６．等報告されているが、
上記の方法では、原料として安価なイタコン酸を用いて
いるが、高価な不斉触媒及び高価なロジウム等の金属化
合物を使用しなければならず、さらに該不斉触媒及び該
ロジウム等の金属化合物の回収は困難であり、工業的に
実用的な方法とは言えない。

【０００５】従って、（＋）−α−メチルコハク酸又は
（−）−α−メチルコハク酸を、選択的にかつ効率的に
製造する方法が求められており、（±）−α−メチルコ
ハク酸に光学活性なアミンを作用させ、選択的にかつ効
率よく製造することが出来れば工業的な意義は大きい。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ジア
ステレオマー法により、（＋）−α−メチルコハク酸又
は（−）−α−メチルコハク酸を選択的にかつ効率よ
く、製造する方法を提供することにある。

【０００７】本発明者らは、前記した従来技術の有する
問題点を解決するために、鋭意研究した結果、（±）−
α−メチルコハク酸に光学分割剤として特定の光学活性
なアミンを作用させることにより、（＋）−α−メチル
コハク酸又は（−）−α−メチルコハク酸を選択的かつ
効率よく光学分割できることを見いだした。

【０００８】すなわち、適切な溶媒中で（±）−α−メ
チルコハク酸に光学活性なスレオ−２−アミノ−１−
（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオールを
作用させると、一方のジアステレオマー塩を難溶性の結
晶として、収率よく析出させることができることを見い
だした。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに
至ったものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、（±）−α−メチルコハク酸に光学活性なスレオ−
２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プ
ロパンジオールを、作用させることを特徴とする（±）
−α−メチルコハク酸の光学分割方法が提供される。

【００１０】以下本発明について詳述する。本発明にお
いて、出発原料として用いる（±）−α−メチルコハク
酸は公知であり、安価で得ることができる。

【００１１】（±）−α−メチルコハク酸と、光学活性
なスレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−
１，３−プロパンジオールを造塩させるには、適切な溶
媒中で、これらの化合物を加熱溶解させればよい。溶媒
としては適切な溶媒を選べばよいが、例えば、ジイソプ
ロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、アニソールなどのエーテル類；ヘキサン、ペンタ
ン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類；トルエン、
ベンゼン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；メタノー
ル、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール
類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトンなどのケトン類；酢酸エチル、酢酸メチルなどの
エステル類及び水などを、挙げることができる。これら
の溶媒は、単独で使用するか、あるいは２種以上混合し
て使用してもよい。

【００１２】分割剤である光学活性なスレオ−２−アミ
ノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジ
オールの使用割合は特に限定されないが、出発原料の
（±）−α−メチルコハク酸に対して通常１．０〜２．
２倍（モル比）の範囲が分割効率の観点から好ましい。

【００１３】難溶性ジアステレオマー塩を溶媒から析出
させるには、各溶媒の凝固点から沸点までの間の温度、
好ましくは室温から沸点までの温度範囲で、出発原料の
（±）−α−メチルコハク酸と光学活性なスレオ−２−
アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパ
ンジオールを作用させて、ジアステレオマー塩を形成さ
せた後に、冷却または濃縮する事により析出させればよ
い。

【００１４】通常は、出発原料と分割剤を比較的少量の
溶媒に加熱溶解させ、しかる後に得られた溶液を徐冷す
ることにより、難溶性のジアステレオマー塩を析出させ
る方法が好ましい。

【００１５】かくして、析出した難溶性のジアステレオ
マー塩は、濾過、遠心分離などの通常の固液分離法によ
り容易に分離することができる。また、分離した難溶性
ジアステレオマー塩の結晶は、必要に応じて再結晶する
ことにより、その純度を高めることができる。

【００１６】かくして、得られた難溶性ジアステレオマ
ー塩は、α−メチルコハク酸１分子と光学活性なスレオ
−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−
プロパンジオール２分子のジアステレオマー塩である。
ジアステレオマー塩を分解するには、公知の如何なる方
法によってもよいが、通常は水酸化ナトリウムや水酸化
カリウムなどの水溶性塩基の水溶液で処理する。遊離し
た光学活性なアミンは、結晶で析出したときは濾別した
後、濾液を鉱酸例えば塩酸等で酸性化し、ジエチルエー
テル等の有機溶媒で抽出し、この有機溶媒層から高純度
の光学活性α−メチルコハク酸を得ることができる。一
方、遊離した光学活性なアミンが結晶化しないでオイル
のときは、ジエチルエーテル、ベンゼン等の有機溶媒で
抽出分離した後、水層を鉱酸例えば塩酸等で酸性化し、
ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽出し、この有機溶媒
層から高純度の光学活性α−メチルコハク酸を得ること
ができる。

【００１７】また、ジアステレオマー塩を水に溶解した
後、陽イオン交換樹脂に通し、溶出液を減圧濃縮又は、
凍結乾燥する方法によっても目的物が得られる。

【００１８】

【発明の効果】本発明の方法は、従来の光学活性α−メ
チルコハク酸の製造法と比較し、得られるα−メチルコ
ハク酸の光学純度及び収率の両面において遙かに優れ、
しかも操作が容易であることから特に工業的製造法とし
て有用である。

【００１９】

【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はこれにより限定されるものではない。

【００２０】光学純度は化学便覧基礎編１（平成３年
版）３７４頁メチルコハク酸の比旋光度を基準に決定し
た。

【００２１】

【実施例１】（±）−α−メチルコハク酸２．６４ｇ
（２０ミリモル）に、Ｄ−（−）−スレオ−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ール８．４９ｇ（４０ミリモル）、エタノール４０ｍ
ｌ，水１０ｍｌを加え、１時間加熱還流後、室温まで徐
冷する。析出した難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾
取して６．７２ｇを得た。収率６１％

【００２２】この塩６ｇにエタノール２１ｍｌ，水６ｍ
ｌを加え再結晶して、ジアステレオマー精製塩４．９６
ｇを得た。収率８３％、ｍ．ｐ．１４１〜１４２．５
℃、［α］_Ｄ−２０．５゜（ｃ＝２，水，２０℃）

【００２３】再結晶の塩１ｇを、水１０ｍｌに溶解し陽
イオン交換樹脂１０ｍｌに通し、アミンを吸着させ、溶
出液を凍結乾燥し、（−）−（α）−メチルコハク酸
０．２１ｇ得る。収率８９％、ｍ．ｐ．１１１〜１１３
℃、［α］_Ｄ−８．０゜（ｃ＝１，水，２０℃）、光学
純度８７％

【００２４】

【実施例２】（±）−α−メチルコハク酸６．６１ｇ
（５０ミリモル）、Ｄ−（−）−スレオ−２−アミノ−
１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオー
ル２１．２２ｇ（１００ミリモル）、２−プロパノール
４０ｍｌ，水１０ｍｌを加え１時間加熱還流後、５℃ま
で徐冷する。析出した難溶性ジアステレオマー塩の結晶
を濾取して１０．６３ｇを得た。収率３８％

【００２５】この塩８ｇを２−プロパノール３２ｍｌ，
水８ｍｌを加え再結晶して、収率６２％でジアステレオ
マー精製塩４．９６ｇを得た。ｍ．ｐ．１４１〜１４
２．５℃、［α］_Ｄ−２０．５゜（ｃ＝２，水，２０
℃）

【００２６】再結晶の塩１ｇを水１０ｍｌに溶解し、陽
イオン交換樹脂１０ｍｌに通しアミンを吸着させ、溶出
液を凍結乾燥し、（−）−（α）−メチルコハク酸０．
２１ｇ得た。収率８９％、ｍ．ｐ．１１５〜１１５．５
℃、［α］_Ｄ−９．０゜（ｃ＝１，水，２０℃）、光学
純度９８％

【００２７】

【実施例３】（±）−α−メチルコハク酸１３．２ｇ
（１００ミリモル）に、Ｄ−（−）−スレオ−２−アミ
ノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジ
オール２１．２ｇ（１００ミリモル）、メタノール５０
ｍｌを加え、６０〜６５℃で１時間加熱後、室温まで徐
冷する。析出した難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾
取して１１．８ｇを得た。ｍ．ｐ．１３９〜１４１℃、
［α］_Ｄ−２１．４°（ｃ＝２，水，２０℃）

【００２８】この塩６．５２ｇに、メタノール２００ｍ
ｌを加え再結晶し、収率７５％でジアステレオマー精製
塩４．９ｇを得た。ｍ．ｐ．１４１〜１４２．５℃、
［α］_Ｄ−２０．５°（ｃ＝２，水，２０℃）

【００２９】ジアステレオマー精製塩１ｇを、水１０ｍ
ｌに溶解し、１０Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨ１２
に調整する。析出したＤ−（−）−スレオ−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ールを濾別した後、濾液を濃塩酸で酸性化し、ジエチル
エーテルで３回抽出する。ジエチルエーテル層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、光学
活性な（−）−α−メチルコハク酸を０．２３ｇ得た。
収率９７％，ｍ．ｐ．１１１〜１１２℃，［α］_Ｄ−
８．１゜（ｃ＝１，水，２０℃），光学純度８８％

【００３０】

【実施例４】（±）−α−メチルコハク酸１０ｇ（７
５．７ミリモル）に、Ｌ−（＋）−スレオ−２−アミノ
−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオ
ール３２．１ｇ（１５１ミリモル）、メタノール１６８
ｍｌ、水４２ｍｌを加え、６０〜６５℃で、１時間加熱
後室温まで徐冷する。析出した難溶性ジアステレオマー
塩の結晶を濾取して、２１ｇを得た。収率５０％、ｍ．
ｐ．１３９〜１４０℃、［α］_Ｄ−２１．２゜（ｃ＝
２，水，２０℃）

【００３１】この塩２０ｇにメタノール２２ｍｌ、水２
２ｍｌを加え再結晶して、収率８８％でジアステレオマ
ー精製塩１７．５ｇを得た。ｍ．ｐ．１４１〜１４２
℃、［α］_Ｄ−２１．５°（ｃ＝２，水，２０℃）

【００３２】再結晶の塩１ｇを水１０ｍｌに溶解し、陽
イオン交換樹脂１０ｍｌに通しアミンを吸着させ、溶出
液を凍結乾燥し、（＋）−（α）−メチルコハク酸０．
２１ｇ得た。収率８９％、ｍ．ｐ．１１５〜１１５．５
℃、［α］_Ｄ＋８．１°（ｃ＝１，水，２０℃）、光学
純度８８％

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（±）−α−メチルコハク酸に、光学活
性なスレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）
−１，３−プロパンジオールを作用させ、生成したジア
ステレオマー塩を、その溶解度差を利用して分離し、光
学活性なα−メチルコハク酸１分子と、光学活性スレオ
−２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−
プロパンジオール２分子のジアステレオマー塩を得、こ
のジアステレオマー塩を分解し、光学活性なα−メチル
コハク酸を得ることを特徴とする、光学活性α−メチル
コハク酸の製造方法。