JPH0789897A

JPH0789897A - 光学活性α−メチルコハク酸の製造法

Info

Publication number: JPH0789897A
Application number: JP26536593A
Authority: JP
Inventors: Akio Mizoguchi; 昭男溝口; Tomoko Makino; 智子牧野; Shinichi Nakamoto; 信一中本
Original assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Current assignee: Fuji Yakuhin Kogyo KK
Priority date: 1993-09-17
Filing date: 1993-09-17
Publication date: 1995-04-04

Abstract

(57)【要約】【目的】（±）−α−メチルコハク酸を光学分割し
て、光学活性なα−メチルコハク酸を選択的にかつ効率
よく、工業的に製造する方法を提供する。【構成】（±）−α−メチルコハク酸に、光学活性な
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−
１，３−プロパンジオールを作用させ、一方のジアステ
レオマー塩を難溶性の結晶として、収率よく析出させ
る。このジアステレオマー塩を分解し、光学活性なα−
メチルコハク酸を得ることを特徴とする、光学活性α−
メチルコハク酸の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学活性なα−メチル
コハク酸の製造方法に関する。光学活性なα−メチルコ
ハク酸は、不斉炭素を有する種々の天然物又は医薬品な
どの生理活性物質を合成する際の有用な中間体の一つで
あり、例えば多くの不斉中心を持つテルペンやビタミン
Ｅの側鎖などの合成に、極めて有用な化学物質である。
従って、光学活性なα−メチルコハク酸を製造する工業
的方法が求められている。

【０００２】

【従来の技術】従来、光学活性なα−メチルコハク酸の
製造方法には、不斉合成で得る方法として、イタコン酸
を原料とする、不斉水素化触媒とロジウム等の金属錯化
合物の共存下で、不斉水素添加反応を行う方法、例え
ば、特開昭５４−１２２２１９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎＬｅｔｔ．，２８（１７），１９０５−８，１９８
４；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，５７
（８），２１７１−６，１９８４；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５１（５），７２３−７，１９８６．等が報告さ
れているが、上記の方法で用いている不斉触媒及びロジ
ウム等の金属化合物はいずれも高価であり、さらに該不
斉触媒及び該ロジウム等の金属化合物の回収は困難であ
り、工業的に実用的な方法とは言えない。

【０００３】また、近年、天然物のスクアレンを原料と
し、その微生物変換により、（＋）−α−メチルコハク
酸を得る報告がなされた［Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，
（５），７８５−７８６，１９９２］。しかしながら、
この方法で得られる化合物は（＋）−α−メチルコハク
酸であり、（−）体を得ることは報告されていない。ま
た、収率も２６％と低く、さらに精製工程が煩雑なこと
など実用性に問題がある。

【０００４】一方、（±）−α−メチルコハク酸の光学
分割方法については、ほとんど研究されておらず、わず
かに、ストリキニーネで分割する方法が報告されている
のみである［Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，９８
（１１），１３９１−９，１９６８］。しかしながら、
上記の方法で得られる光学活性なα−メチルコハク酸
は、（＋）−α−メチルコハク酸のみであり、しかも、
光学純度は７７％であり、工業的に実用的な光学純度と
はいえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、（＋）−α−
メチルコハク酸又は（−）−α−メチルコハク酸を、選
択的にかつ効率的に製造する方法が求められている。本
発明の目的は、ジアステレオマー法により、光学活性な
α−メチルコハク酸を選択的にかつ効率よく、製造する
方法を提供することにある。本発明者らは、前記した従
来技術の有する問題点を解決するために、鋭意研究した
結果、（±）−α−メチルコハク酸に光学分割剤として
特定の光学活性なアミンを作用させることにより、
（＋）−α−メチルコハク酸又は（−）−α−メチルコ
ハク酸を選択的かつ効率よく光学分割できることを見い
だした。

【０００６】本発明者らは、先にＤ−（−）−スレオ−
２−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プ
ロパンジオール及びＬ−（＋）−スレオ−２−アミノ−
１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロパンジオー
ルを分割剤として用い、（±）−α−メチルコハク酸の
光学分割を行い、各々（−）−α−メチルコハク酸及び
（＋）−α−メチルコハク酸を効率的に得る方法を見い
だした（特願平４−２９３６７２号）。上記分割剤の中
でＤ−（−）−スレオ−２−アミノ−１−（４−ニトロ
フェニル）−１，３−プロパンジオールは市販されてお
り入手が容易であるため、これを用いての（−）−α−
メチルコハク酸の効率的な工業的生産は可能である。し
かしながら、その対掌体であるＬ−（＋）−スレオ−２
−アミノ−１−（４−ニトロフェニル）−１，３−プロ
パンジオールの入手は困難であるため、（＋）−α−メ
チルコハク酸の生産は困難である。

【０００７】本発明者らは、さらに研究を重ね、適切な
溶媒中で（±）−α−メチルコハク酸に工業的に安価に
入手できる光学活性な（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−ア
ミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオールを作用
させると、一方のジアステレオマー塩を難溶性の結晶と
して、収率よく析出させることができることを見いだし
た。本発明は、これらの知見に基づいて完成するに至っ
たものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かくして、本発明によれ
ば、（±）−α−メチルコハク酸に光学活性な（１Ｓ，
２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−
プロパンジオールを、作用させることを特徴とする光学
活性なα−メチルコハク酸の製造方法が提供される。以
下本発明について詳述する。本発明において、出発原料
として用いる（±）−α−メチルコハク酸は公知であ
り、安価で得ることができる。

【０００９】（±）−α−メチルコハク酸と、光学活性
な（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル
−１，３−プロパンジオールを造塩させるには、適切な
溶媒中で、これらの化合物を加熱溶解させればよい。溶
媒としては、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、アニソールなどのエ
ーテル類；ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなどの
飽和炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンなどの
芳香族炭化水素類；メタノール、エタノール、２−プロ
パノールなどのアルコール類；アセトン、メチルエチル
ケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類；酢酸
エチル、酢酸メチルなどのエステル類及び水などを、挙
げることができる。これらの溶媒は、単独で使用する
か、あるいは２種以上混合して使用してもよいが、メタ
ノールの単独使用がより好ましい。

【００１０】分割剤である光学活性な（１Ｓ，２Ｓ）−
（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオールの使用割合は特に限定されないが、出発原料の
（±）−α−メチルコハク酸に対して通常１．０〜２．
２倍（モル比）の範囲が分割効率の観点から好ましい。

【００１１】難溶性ジアステレオマー塩を溶媒から析出
させるには、各溶媒の凝固点から沸点までの間の温度、
好ましくは室温から沸点までの温度範囲で、出発原料の
（±）−α−メチルコハク酸と光学活性な（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオールを作用させて、ジアステレオマー塩を形
成させた後に、冷却または濃縮する事により析出させれ
ばよい。通常は、出発原料と分割剤を比較的少量の溶媒
に加熱溶解させ、しかる後に得られた溶液を徐冷するこ
とにより、難溶性のジアステレオマー塩を析出させる方
法が好ましい。かくして、析出した難溶性のジアステレ
オマー塩は、濾過、遠心分離などの通常の固液分離法に
より容易に分離することができる。また、分離した難溶
性ジアステレオマー塩の結晶は、必要に応じて再結晶す
ることにより、その純度を高めることができる。なお、
得られた難溶性ジアステレオマー塩は、α−メチルコハ
ク酸１分子と光学活性な（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−
アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール２分
子のジアステレオマー塩である。

【００１２】ジアステレオマー塩を分解するには、公知
の如何なる方法によってもよいが、通常は水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリウムなどの水溶性塩基の水溶液で処理
する。遊離した光学活性なアミンは、結晶で析出したと
きは濾別した後、濾液を鉱酸例えば塩酸等で酸性化し、
ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽出し、この有機溶媒
層から高純度の光学活性α−メチルコハク酸を得ること
ができる。一方、遊離した光学活性なアミンが結晶化し
ないでオイルのときは、ジエチルエーテル、ベンゼン等
の有機溶媒で抽出分離した後、水層を鉱酸例えば塩酸等
で酸性化し、ジエチルエーテル等の有機溶媒で抽出し、
この有機溶媒層から高純度の光学活性α−メチルコハク
酸を得ることができる。また、ジアステレオマー塩を水
に溶解した後、陽イオン交換樹脂に通し、溶出液を減圧
濃縮又は、凍結乾燥する方法によっても目的物が得られ
る。

【００１３】

【発明の効果】本発明の方法は、従来の光学活性α−メ
チルコハク酸の製造法と比較し、得られるα−メチルコ
ハク酸の光学純度及び収率の両面において遥かに優れ、
しかも操作が容易であることから特に工業的製造法とし
て有用である。

【００１４】

【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれにより限定されるものではない。光
学純度は、光学活性なα−メチルコハク酸から、ベンジ
ルアルコール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、４−
ピロリジノピリジン、塩化メチレンを用いてジベンジル
体を導き、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）に
よる分析法で決定した。

【００１５】（実施例１）（±）−α−メチルコハク酸
１０ｇ（７５．７ミリモル）に、（１Ｓ，２Ｓ）−
（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオール２５．３ｇ（１５１ミリモル）、メタノール１
７７ｍｌを加え、３０分間加熱還流後、５℃以下まで徐
冷する。析出した難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾
取して、１８．１ｇを得た。収率５１％、ｍ．ｐ．８
７．０−８８．５℃ この塩１６ｇにメタノール１３６ｍｌを加え再結晶し
て、ジアステレオマー精製塩１３．８ｇを得た。収率８
６％、ｍ．ｐ．８７．５−９０．０℃ 再結晶の塩１２ｇを水１００ｍｌに溶解し、陽イオン交
換樹脂７０ｍｌに通しアミンを吸着させ、溶出液を濃縮
乾固する。トルエンで共沸脱水し、再結晶後、（＋）−
α−メチルコハク酸３．０５ｇを得た。収率９０％、
ｍ．ｐ．１１３．５−１１５．０℃、［α］_Ｄ＋８．２
°（ｃ＝１，水，２０℃）、光学純度９９．９％以上

【００１６】尚、光学純度は以下の方法によって算出し
た。（＋）−α−メチルコハク酸５０ｍｇ（０．３８ミ
リモル）に、ベンジルアルコール９０ｍｇ（０．８３ミ
リモル）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１７２ｍｇ
（０．８３ミリモル）、４−ピロリジノピリジン６ｍｇ
（０．０４ミリモル）、塩化メチレン２ｍｌを加え、室
温で２時間攪拌後、結晶を濾過する。濾液を減圧濃縮
後、シリカゲルカラムクロマト精製（展開溶媒；ｎ−ヘ
キサン／酢酸エチル＝１０／１）を行い、得られたジベ
ンジル体をＨＰＬＣ分析する。

【００１７】ＨＰＬＣ条件：ＨＰＬＣカラム：ＤＡＩＣＥＬＣＨＩＲＡＬＣＥＬ
ＯＢ４．６φ×２５０ｍｍ移動相：ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９５／５流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ温度：３０℃ 検出：ＵＶ２１５ｎｍ

【００１８】（実施例２）（±）−α−メチルコハク酸
１０ｇ（７５・７ミリモル）に、（１Ｓ，２Ｓ）−
（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオール２５．３ｇ（１５１ミリモル）、２−プロパノ
ール２００ｍｌを加え、３０分間加熱還流後、５℃まで
冷却する。析出した難溶性ジアステレオマー塩を濾取し
て、１８．８ｇを得た。収率５３％、ｍ．ｐ．８７．０
−８９．５℃ この塩１８．８ｇに２−プロパノール１８０ｍｌを加え
再結晶して、ジアステレオマー精製塩１５．８ｇを得
た。収率８４％、ｍ．ｐ．８８．０−９０．０℃ 再結晶の塩１５．８ｇを水１３０ｍｌに溶解し、陽イオ
ン交換樹脂９０ｍｌに通しアミンを吸着させ、溶出液を
濃縮乾固する。トルエンで共沸脱水、再結晶後、（＋）
−α−メチルコハク酸３．８９ｇを得た。収率８７％、
ｍ．ｐ．１１３．５−１１５．０℃、［α］_Ｄ＋８．３
°（ｃ＝１，水，２０℃）、光学純度９９．８％

【００１９】（実施例３）（±）−α−メチルコハク酸
５ｇ（３７．８ミリモル）に、（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）
−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオー
ル１２．７ｇ（７５．７ミリモル）、メタノール９０ｍ
ｌを加え、実施例１と同様に合成し、ジアステレオマー
塩８．７ｇを得た。収率４９％、ｍ．ｐ．８７．０−８
８．５℃ この塩８．５ｇにメタノール７２ｍｌを加え再結晶し
て、ジアステレオマー精製塩７．２ｇを得た。収率８５
％、ｍ．ｐ．８８．０−９０．０℃ 再結晶の塩５ｇを、水５０ｍｌに溶解し、１０Ｎ−Ｎａ
ＯＨ水溶液を加え、ｐＨ１２に調整する。（１Ｓ，２
Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プ
ロパンジオールを酢酸エチルで数回抽出した後、水層を
濃塩酸で酸性化し、（＋）−α−メチルコハク酸をジエ
チルエーテルで３回抽出する。ジエチルエーテル層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を濃縮乾固
し、（＋）−α−メチルコハク酸１．２７ｇを得た。収
率９０％、ｍ．ｐ．１１１．０−１１３．０℃、［α］
_Ｄ＋７．９°（ｃ＝１，水，２０℃）、光学純度９３．
０％

【００２０】（実施例４）（±）−α−メチルコハク酸
１２ｇ（９０．８ミリモル）に、（１Ｒ，２Ｒ）−
（−）−２−アミノ−１−フェニル−１，３−プロパン
ジオール３０．４ｇ（１８２ミリモル）、メタノール２
１２ｍｌを加え、３０分間加熱還流後、５℃以下まで徐
冷する。析出した難溶性ジアステレオマー塩の結晶を濾
取して、２２．５ｇを得た。収率５３％、ｍ．ｐ．８
７．０−８８．０℃ この塩２０ｇにメタノール１６０ｍｌを加え再結晶し
て、ジアステレオマー精製塩１７ｇを得た。収率８５
％、ｍ．ｐ．８７．５−９０．５℃ 再結晶の塩１５ｇを水１３０ｍｌに溶解し、陽イオン交
換樹脂８５ｍｌに通しアミンを吸着させ、溶出液を凍結
乾燥し、（−）−α−メチルコハク酸３．９１ｇを得
た。収率９２％、ｍ．ｐ．１１３．０−１１４．０℃、
［α］_Ｄ−８．１゜（ｃ＝１，水，２０℃）、光学純度
９９．４％

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】（±）−α−メチルコハク酸に、光学活
性な（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニ
ル−１，３−プロパンジオールを作用させ、生成したジ
アステレオマー塩を、その溶解度差を利用して分離し、
光学活性なα−メチルコハク酸１分子と、光学活性な
（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−２−アミノ−１−フェニル−
１，３−プロパンジオール２分子のジアステレオマー塩
を得、このジアステレオマー塩を分解し、光学活性なα
−メチルコハク酸を得ることを特徴とする、光学活性α
−メチルコハク酸の製造方法。