JPH06100519A - キレート化合物、その金属錯体、それを含有する診断剤並びに腫瘍治療のための医薬品及びキレート化合物の製法 - Google Patents

キレート化合物、その金属錯体、それを含有する診断剤並びに腫瘍治療のための医薬品及びキレート化合物の製法

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JPH06100519A
JPH06100519A JP4048718A JP4871892A JPH06100519A JP H06100519 A JPH06100519 A JP H06100519A JP 4048718 A JP4048718 A JP 4048718A JP 4871892 A JP4871892 A JP 4871892A JP H06100519 A JPH06100519 A JP H06100519A
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ロールフス ゲルハルト
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（Ｉ）：のキレート化合物，その製造
方法，同キレート化合物に放射性金属イオンが配位結合
した錯体，ならびに当該放射性金属錯体を含有する腫瘍
治療剤。 〔式中，Ｒ１はＨ，Ｃ１〜６−アルキル基を，Ｒ２はＣ
１〜６−アルキレン基を夫々示し，何れも１又は２個の
水酸基で置換されていてよい。Ｒ３，Ｒ５はＨ，Ｃ
１〜６−アルキル基；Ｒ４はＨ，（ＯＨ置換）Ｃ１〜６
−アルキル基等；ＢはＯＨ，ＮＨ２，ＳＨ，等で置換さ
れているフェニル基または３−ピリジル基；Ａは（置
換）スクシンイミドカルボニル−フェル基，アミノフェ
エニル基，イソチオシアナートフェニル基を表わす。〕 【効果】 この化合物及び放射性金属イオンとのその錯
体は、腫瘍の診断及び治療に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キレート化合物、その
金属錯体、それを含有する診断剤並びに腫瘍治療のため
の医薬品及びキレート化合物の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】長い間、大抵の場合錯化剤と結合してい
る放射性金属イオンは、生体内診断に使用されている。
このうち、テクネチウム９９−ｍ（Ｔｃ−９９ｍ）は、
この目的のためのほぼ理想的な物性（相応する検出器
(ガンマ−カメラ：Gammakamera,SPECT-装置)中で放射線
を良好に吸収するが、これに対して人体器官での吸収は
低くかつモリブデン／テクネチウム−発生器を介して容
易に得られる）に基づき、臨床核医学で最も頻繁に使用
される放射性核種である。６．０２時間というその短い
半減期が、ガンマ照射による患者の負担を極めて低く
し、特に娘核種テクネチウム−９９は無視しうる程度の
残留放射線を有するにすぎない。テクネチウムの欠点
は、ともかくその複雑でまだ完全には知られていない錯
体化学である。テクネチウムは一連の酸化段階（＋７〜
−１）で存在し、薬理的特性を、錯体の荷電の変化によ
り変えることができる。従って、テクネチウムを定義さ
れた酸化段階に固定し、薬剤の再分配をもたらしうる酸
化還元反応を阻害する錯体を合成することが必要であ
る。そのような一連のＴｃ−９９ｍ−錯化剤は、既に公
知であり、臨床的に使用される。中性錯体では、その中
でＴｃ−９９ｍが窒素原子２〜４個及び硫黄原子０〜２
個と結合している種々の系（Ｎ2Ｓ2−、Ｎ3Ｓ−及びプ
ロピレンアミンオキシム錯体）である。しかしながら、
このＴｃ−９９ｍ−錯体の不十分な安定性がたびたび実
質的な欠点である(Hung,J.C.et al.;J.Nucl.Med.29:156
8,1988)。従って臨床で使用する際には、診断の有効性
を低下させる崩壊生成物の割合を高すぎないようにする
ため、例えばＨＭＰＡＯ（ヘキサメチル−プロピレンア
ミノキシム）をペルテクネタートで標識した直後に投与
すべきである。このキレートもしくはキレート形成剤と
選択的に疾病巣で増加する他の物質との結合は、不可能
である。従って前記錯体の大部分は、血液灌流及び／又
は器官の代謝活性に応じて分配されるので（例えば欧州
特許出願第０１９４８４３号明細書）、例えば梗塞又は
卒中発作後の壊疽性又は虚血性領域がシンチグラムで表
示されうる。
【０００３】しかしながら腫瘍、神経性疾患又は冠循環
系の疾患の効果的診断に関しては、罹病組織に特異的に
結合するかもしくは物質代謝過程に入りこむことによっ
て、罹病組織の分子的な変化を示しうる物質が有望であ
る。生物学的及び生化学的基礎研究の知識は、病巣中で
選択的に増加する一連の物質の選択を可能にする：多種
多様の腫瘍は、例えば成長因子又はステロイドホルモン
のための受容体の高い又は低い表面濃度を発展させる(S
ledge,G.W.;Adv.Cancer Res.38:61〜75[1983])。神経性
疾患でも、脳の特定領域中で神経伝達物質用の受容体の
濃度変化がおこる(Frost,J.J.;Trends Pharmacol.Sci.
7:490〜496[1987])更に、罹病し、損傷された又は腫瘍
細胞に変形した細胞は、しばしばその代謝の著しい変化
及び腫瘍内部の酸素欠乏を示す。そのような生理学的な
特殊性を徹底的に利用して、例えばホルモン、神経伝達
物質又は特定の物質代謝生成物、例えば脂肪酸、サッカ
リド、ペプチド又はアミノ酸を、Ｔｃ−９９ｍのための
キレート形成剤と結合させることによって、生体内−診
断法に役立てることができる。ミソニダゾール（放射線
増感剤）のような物質もしくは酸素不在でラジカルに変
化する他の化合物も放射性同位元素の特異的増加、従っ
て腫瘍又は虚血性部位の画像表示に利用することができ
る。最後に、その高い特異性に基づき、腫瘍診断におい
て有望な手段になっているモノクロナール抗体への結合
も可能である。
【０００４】前記の原理による診断剤の製造のために
は、放射性金属イオン、特にＴｃ−９９ｍ用のキレート
形成剤が、罹病組織中で選択的に増加する物質と結合で
きることが、必要である。
【０００５】レニウムの同位元素（Ｒｅ−１８８及びＲ
ｅ−１８６）は、Ｔｃ−９９ｍと類似の化学特性を有す
るので、この同位元素の錯体化にもキレート形成剤を使
用することができる。前記Ｒｅ−同位元素は、βエミッ
タ−である。従って、選択的に増加する物質はテクネチ
ウムの代わりにレニウムと錯結合し、これも腫瘍治療で
使用可能である。
【０００６】キレート形成剤を選択的に増加する物質に
結合させるための従来公知の付着手段は、しばしば不満
足であるとみなされる。錯化剤の官能基を、そのような
分子にキレート形成剤が結合するために使用するなら
ば、しばしば錯体安定性の低減がもたらされ、即ち診断
上許容し得ない同位元素分が、複合体(Konjugat)から遊
離する(Brechbiel,M.W.et.al.,Inorg.Chem.25:2772[198
6])。従って二官能性錯化剤を製造することが必要であ
り、即ちこの錯化剤は、所望の金属イオンの配位結合の
ための官能基を有し並びに選択的に増加する分子の結合
のための官能基ももう１個有する。そのような二官能性
配位子は、所謂前標識を実施したとしても、テクネチウ
ムの極めて多種多様の生物学的物質への化学的に限定さ
れた特異的結合を可能にする。この方法によりまづＴｃ
−９９ｍで標識化し、かつ錯体を単離し、第二工程で初
めてこの錯体を選択的に増加する分子と結合させるの
で、高純度の標識された化合物が得られる。
【０００７】モノクロナール抗体（例えば欧州特許出願
第０２４７８６６号及び同第０１８８２５６号明細書）
又は脂肪酸（欧州特許出願第０２００４９２号明細書）
と結合したキレート形成剤数種が記載されていた。しか
しながらキレート形成剤としては、安定性が低いために
あまり好適ではない既に記載のＮ2Ｓ2系が使われてい
る。少々安定なＮ3Ｓキレートの場合はモノクロナール
抗体に結合して、複合体からのＴｃ−９９ｍの損失は著
しくない（J.Lister-James;J.Nucl.Med.,30:793及び欧
州特許出願第０２８４０７１号明細書）。
【０００８】選択的に増加する物質はその特性におい
て、またその物質が増加するメカニックが非常に異なっ
ているので、更に結合性キレート形成剤を変化させ、か
つ脂肪親和性、親水性、膜透過性もしくは膜浸透性等に
関する結合成分の生理学的要件に適合できることが必要
である。
【０００９】これらの理由から、選択的に増加する種々
の化合物に結合しているあるいは結合可能である安定な
錯体化合物が強く求められている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、選択的に増加する化合物に結合するための官能基又
はこの官能基により結合される選択的に増加する化合物
を含有する安定なキレート形成剤を提供することであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明によりこの課題
は、一般式Ｉ：
【００１２】
【外３】
【００１３】Ａは、アミノ−、メルカプト−、ヒドラジ
ノ−、カルボヒドラジノ−、カルボキシ−、Ｃ2〜Ｃ6−
アルキニル−、又は−アルケニル−、オキシラニル−、
フッ化フェノキシカルボニル−、場合によりナトリウム
サルフェート基で置換されているスクシンイミドオキシ
カルボニル−、アミノフェニル−又はイソチオシアネー
トフェニル基を表し、ここで、フェニル基は場合により
付加的にカルボキシ−、クロルスルホニル−又はスルホ
ン酸基により置換されていてよく、又は前記官能基を用
いて、場合によっては、二官能性リンカー基Ｌを介して
結合された、選択的に損傷又は特定の組織中で増加する
化合物Ｔを含有し、ここでＴは、モノクロナール抗体又
はそのフラグメント、ホルモン、酵素、細胞膜受容体用
リガンド、ステロイド、神経伝達物質、脂質、サッカリ
ド、アミノ酸及びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射
線増感剤、例えばミソニダゾールを表す］の化合物並び
に診断及び腫瘍治療に好適な放射性金属イオンとのその
錯体並びに無機及び有機酸とのその塩により解決され
る。
【００１４】本発明によれば、Ｒ4及びＲ5が水素原子又
はメチル基を表す請求項１に記載の化合物並びにＡが、
アミノ−、メルカプト−、カルボキシ−、Ｃ2〜Ｃ6−ア
ルキニル−、又は−アルケニル−、オキシラニル−、フ
ッ化フェノキシカルボニル−、場合によりナトリウムサ
ルフェート基で置換されているスクシンイミドキシカル
ボニル−、アミノフェニル−又はイソチオシアネートフ
ェニル基を表し、その際にフェニル基がもう１つのカル
ボキシル基又はスルホン酸基により置換されていてよ
く、かつ場合によりＡ中に包含される選択的に増加する
化合物Ｔがモノクロナール抗体、そのフラグメント、ビ
オチン又はミソニダゾールを表す請求項１記載の化合物
が優れている。
【００１５】Ｔｃ−９９ｍで標識した合成キレートの多
くは比較可能なＮ2Ｓ2−、Ｎ3Ｓ−及びプロピレンアミ
ンオキシムキレートよりも高い安定性を示し予想外であ
った。例えばアミノフェニル基を介してビオチンに結合
した本発明による物質（例２）では５時間後に分解生成
物は認められないが、比較可能な文献公知のＨＭＰＡＯ
の場合には認められた(Hung,J.C.et al.;J.Nucl.Med.2
9:1568,1988)。競合試験でも、本発明に記載のキレート
が比較可能なＮ2Ｓ2−、Ｎ3Ｓ−及びプロピレンアミン
オキシムキレートよりも良好にＴｃ−９９ｍを錯体化す
ることを確認することができた。従って本発明に記載の
キレートは従来公知のキレートよりも診断及び治療目的
に明らかに非常に好適である。
【００１６】請求項１記載の化合物の製造を次のように
して行う： 一般式Ｖ：
【００１７】
【化４】
【００１８】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは、前記の
ものを表す］の置換マロン酸ハロゲニド、有利に塩化マ
ロン酸を一般式VI：
【００１９】
【化５】
【００２０】［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、前記の
ものを表し、Ｂ中に含有される官能基は、場合により保
護された形で存在する］のアミンと非プロトン性溶剤、
有利にジクロルメタン中で、０〜１８０℃の温度、有利
に室温で、２〜２４時間、有利に４時間かけて、場合に
よっては好適な塩基、例えばトリエチルアミンの添加下
に反応させ、存在する保護基を離脱させ、そうして得ら
れた化合物中の基Ａ′を場合によりＡに変換し、場合に
よっては遊離アミノ基及び官能基Ｚを保護イオンで、例
えばＣｕ−錯体として保護した後に、生成し、引き続い
て所望の場合にはそうして得られた化合物をこれらの官
能基を介して選択的に増加する化合物Ｔに結合させ、か
つ所望の場合には置換基Ｂをその都度所望の放射性同位
元素と錯結合させ、その際、予め場合により生成物中に
存在する保護イオンを自体文献で公知の方法によって除
去し、かつ放射性同位元素による錯結合工程及びＴへの
結合の順序は変えることができる。
【００２１】ヒドロキシ保護基としては、例えばベンジ
ル−、４−メトキシベンジル−、４−ニトロベンジル
−、トリチル−、ジフェニルメチル−、トリメチルシリ
ル−、ジメチル−ｔ−ブチルシリル−及びジフェニル−
ｔ−ブチルシリル基が、これに該当する。ポリオールの
場合には、ヒドロキシ基は、例えばアセトン、アセトア
ルデヒド、シクロヘキサノン又はベンズアルデヒドとの
ケタールの形で保護されうる。更にヒドロキシ基は、例
えばＴＨＰ−エーテル、α−アルコキシエチルエーテ
ル、ＭＥＭ−エーテルとして、又は芳香族又は脂肪族カ
ルボン酸、例えば酢酸又は安息香酸とのエステルとして
存在しうる。ヒドロキシ保護基を、当業者に公知の文献
の方法により、例えば水素添加分解、リチウム／アンモ
ニアを用いる還元開裂、エーテル及びケタールの酸処理
又はエステルのアルカリ処理により遊離することができ
る（例えば“Protective Groups in Organic Synthesi
s”,T.W.Greene,John Wiley and Sons 1981参照）。
【００２２】アミノ保護基としては、例えばトリフルオ
ルアセチル−、ｔ−ブトキシカルボニル−、２，２，２
−トリクロルエトキシカルボニル−、ベンズオキシカル
ボニル−及びアセチル基が、これに該当する。アミノ保
護基は、文献公知の方法により、例えば塩基性又は酸性
加水分解、酢酸中での亜鉛を用いる還元開裂又は水素添
加分解により離脱させることができる。
【００２３】メルカプト保護基としては、Ｃ1〜Ｃ6−ア
ルキル基又はベンジルチオエーテルがこれに該当する。
メルカプト保護基の離脱は、アルカリ金属アルキルチオ
レート、アルカリ金属アルコレート又はアルカリ金属、
有利にナトリウムメチルチオレートを用いて極性溶剤中
で、例えばＨＭＰＴ、ＤＭＦ又はジメチルアセトアミド
中で、又はナトリウム／アンモニアを用いる還元開裂に
より選択的におこなう。基Ａ中の官能基は、蛋白質又は
他の選択的に増加する分子にたいして安定である化合物
を製造するのに好適である。基Ａ中の官能基を相応して
選択することにより、結合は生物的機能及び／又は選択
性に影響しない寛大な条件下で実施することができる。
所望の化合物への結合は、同様に自体公知の方法（例え
ばFritzberg et al.;J.Nucl.Med.:26.7[1987]）によ
り、例えば基Ａ中での相応する官能基と選択的に増加す
る分子の親核性基との反応、又は基Ａの相応する官能基
自体が、親核性である場合には、選択的に増加する分子
の活性化された基との反応により行う。
【００２４】１７−ヨードビニル機能を有するステロイ
ドとの結合は、錯化剤のエチニル機能を介して行うこと
ができる。その際、Ｅ−又はＺ−化合物を使用するかど
うかは、取るに足らぬことである。場合により存在する
保護基の除去は、結合の前でも後でも行うことができ
る。本発明により、１７α−エチニルエストラジオール
並びに１７α−エチニルノルテストステロンが有利であ
る。これらの化合物は、ステロイド依存性腫瘍の診断の
ために重要である[J.K.Mazaitis,B.E.Francis,W.C.Ecke
lmann,R.E.Gibson,R.C.Reba,J.W.Barnes,G.E.Bentley,
P.M.Grant,H.A.O’Brien jr.;J.Labelled Compd.Radiop
harm.1980,18,1033]。１７−ヨードビニルステロイドの
製造を文献公知の方法により行うことができる［例えば
H.Hofmeister,H.Laurent,P.-E.Schulze und R.Wiecher
t,Tetrahedron 42,3575(1986)］。
【００２５】基Ａ中の官能基は、一方では穏やかな条件
下で、選択的に増加する分子への結合を可能にする（例
えばアシル化又はアミド化による）各々の置換基、並び
に蛋白質、抗体、ホルモン又は他の生体分子の親核性基
と反応しうる各々の活性基、例えばアミノ−、フェノー
ル−、スルフヒドリル−、ホルミル−又はイミダゾール
基を意味する。活性基とは、選択的に増加する分子又は
錯体リガンド自体の親核性置換基との複合体の形成下
に、水溶液中で、適当に短い時間内で、生物学的活性の
変性も損失も生じない反応条件下に、反応することがで
きる機能である。その例は、イミドエステル、アルキル
イミドエステル、アミドアルキルイミドエステル、スク
シンイミドエステル、アシルスクシンイミド、フェノー
ルエステル、置換フェノールエステル、テトラフルオル
フェノールエステル、無水物及びミカエル−受容体(Mic
hael-Akzeptoren)である。基Ａ中の官能基は、有利に活
性エステル（例えばフェノール−又はイミド−エステ
ル）、メルカプタン又はイソチオシアネート、特にアミ
ノ酸の親核性基との結合のためのもの又は蛋白質の炭水
化物基との結合用の脂肪族又は芳香族第一アミンであ
る。
【００２６】基Ａ中の官能基自体が、親核性ならば、選
択的に増加する分子の活性基と反応でき、その際、所謂
「架橋剤試薬」、例えばホモ二官能性イミドエステル、
ホモ二官能性Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル
（ＮＨＳ）及び種々の官能基、例えばＮＨＳ−エステ
ル、ピリジル−ジスルフィド及び活性化ハロゲン、例え
ばα−ケト−ハロゲニドを含有するヘテロ二官能性「架
橋剤」と反応した分子の基が包含される。そのような架
橋剤は、市販で得られる。
【００２７】結合成分（＝化合物Ｔ）としては、種々の
生体分子が挙げられる：特異的な受容体に結合しかつそ
れ故その受容体密度が変化した組織を認識することので
きるリガンド；これにはとりわけペプチド−及びステロ
イドホルモン及び神経伝達物質が包含される。ステロイ
ドホルモン−受容体に対するリガンドにより改良された
胸部−及び前立腺癌の診断の可能性が挙げられた(S.J.B
randes&J.A.Kazenellenbogen,Nucl.Med.Biol.15:53,198
8)。しばしば陽電子を放出する同位元素で標識した、神
経受容体に対するリガンドは種々の脳疾患の診断に使用
することができた(J.J.Forst,Trends in Pharmacol.Sc
i.7:490,1987)。他の生体分子は細胞の代謝に取り込み
可能な、変化した物質代謝を認識可能にする代謝物であ
る；これには例えば脂肪酸、サッカリド、ペプチド及び
アミノ酸が包含される。不安定なＮ 2Ｓ2キレート形成剤
に結合した脂肪酸は欧州特許出願（ＥＰＡ）第０２００
４９２号明細書に記載された。サッカリド（デオキシグ
ルコース）、ラクテート、ピルベート及びアミノ酸（ロ
イシン、メチルメチオニン、グリシン）のような他の代
謝生成物はＰＥＴ技術により変化した代謝経路の画像表
示に使われた(R.Weinreich,Swiss Med.8,10,1986)。酸
素濃度が低下した組織もしくは組織部分で不可逆的に細
胞成分に結合するミソニダゾール及びその誘導体のよう
な非生物学的物質も放射性同位元素の特異的増加に、そ
れ故腫瘍又は虚血性部位の画像表示に使うことができる
(M.E.Shelton,J.Nucl.Med.30:351,1989)。最後に、二官
能性キレート形成剤をモノクロナール抗体もしくはその
フラグメントに結合させることも可能である。ビオチン
を含有する本発明による化合物は放射性複合体をアビジ
ンまたはストレプトアビジン含有物質に結合させること
ができる。これは、抗体／ストレプトアビジン−複合体
を腫瘍部で増加させかつビオチン含有放射性成分を後か
ら投与するために使うことができ、これにより患者は放
射線照射にさらされるのが少なくなる(D.J.Hnatowich e
t al.,J.Nucl.Med.28:1294,1987)。複合体をＴｃ−９９
ｍもしくはレニウム同位元素と錯結合させることにより
腫瘍の診断と治療を実施することができる。
【００２８】キレート形成剤をＴｃ−９９ｍ又はレニウ
ム同位元素で標識する作業を、選択的に増加する分子へ
の結合の前又はその後で行うかは重要ではない。しかし
錯体化後の選択的に増加する分子への結合に関しては、
放射性錯体と増加する化合物との反応が迅速に、注意深
い条件下にかつほぼ定量的に進行しかつ引き続いて精製
する必要のないことが前提である。
【００２９】本発明による医薬品の製造は自体公知の方
法で行い、その際本発明による錯化剤を、還元剤、有利
に塩化物又は酒石酸塩のようなスズ(II)塩の添加下に
（及び場合によりガレヌス式で常用の添加剤の添加下
に）水性媒体中に溶解し、引き続いて滅菌濾過する。
【００３０】好適な添加剤は、例えば生理的に安全な緩
衝剤（例えばトロメタミン）、電解質の若干の添加（例
えば塩化ナトリウム）、安定剤（例えばグルコネート、
ホスフェート又はホスホネート）である。本発明による
医薬品は溶液の形又は凍結乾燥の形で存在し、かつ投与
する直前に、市販の発生器から溶離したＴｃ−９９ｍ過
テクネチウム酸塩溶液又は過レニウム酸塩溶液を加え
る。
【００３１】核医学で生体内に適用する際に、本発明に
よる製剤を体重１ｋｇ当り１・１０-5〜５・１０4ｎモ
ル、有利に体重１ｋｇ当り１・１０-3〜５・１０2ｎモ
ルの量投与する。平均体重７０ｋｇでは、診断する場合
の放射能量は、投与１回当り０．０５〜５０ｍＣｉ、有
利に５〜３０ｍＣｉである。治療の場合は５〜５００ｍ
Ｃｉ、有利に１０〜３５０ｍＣｉを投与する。一般に、
投与は本発明による製剤の溶液０．１〜２ｍｌの静脈
内、動脈内、腹膜内又は腫瘍内注入により行う。静脈内
注入が優れている。
【００３２】
【実施例】次の例により本発明を詳説する。
【００３３】例 １：２−メチル−２−(４−ニトロベンジル)−マロン酸ジメ
チルエステル［１］ ナトリウム１１．５ｇ（０．５モル）を、還流冷却器及
び乾燥管並びに滴下漏斗を備えた１０００ｍｌ容量のか
わいた三つ口フラスコ中に窒素流下に圧力を調節しなが
ら装入する。引き続いてメタノール３５０ｍｌを慎重に
滴加し、ナトリウムが完全に溶けるまで撹拌する。まだ
暖かいナトリウムメタノレート溶液中に、メチルマロン
酸ジエチルエステル８７ｇ（０．５モル）のメタノール
性溶液を非常にゆっくり滴加する。添加終了後、更に３
０分間撹拌し、ついで粉末漏斗を用いて４−ニトロベン
ジルブロミドを小量宛添加する。すべてが溶けた後で、
先づ還流下に２時間加熱し、引き続いて室温で一晩撹拌
する。溶剤を回転蒸発器で除去し、残分に水を添加し、
酢酸エチル（各々２５０ｍｌ）で数度抽出する。集めら
れた有機抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。溶剤の除去後に、淡黄色結晶が残
る。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）／水から再結晶さ
せる。
【００３４】融点：９４．５〜９５．０℃ 収率：７４％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．５ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＭｅＯ
ＯＣ）；７．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；８．２ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３５】２−メチル−２−（４′−ニトロベンジ
ル）−マロン酸［２］ ２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）−マロン酸
エチルエステル２８．１ｇ（０．１モル）をメタノール
１００ｍｌ中に溶かし、そこに水５０ｍｌ中のＮａＯＨ
２０ｇ（０．５モル）の溶液をゆっくり滴加する。引き
続いて水浴中で５０℃まで２時間加温し、溶剤を回転蒸
発器で除去し、残分を水中に取る。２倍希釈濃塩酸(hal
bkonzentrierter Salzsaeure)で酸性にし、遊離のカル
ボン酸をクロロホルムで抽出し、洗浄し、乾燥させる。
【００３６】収率：９８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．１ｐｐｍ（ｄ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；７．４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ａｒ
Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００３７】２−メチル−２−（４′−ニトロベンジ
ル）マロン酸ジクロリド［３］ ［２］２５．３ｇ及び塩化チオニル３５．７ｇ及びＤＭ
Ｆ１滴からの混合物を湿気を断って還流下に加熱し沸騰
させる。ガス発生が終了した後に、過剰の塩化チオニル
を室温で、真空中で除去し、残分をすぐに更に反応させ
る。
【００３８】収率：９１％Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシベンジル）−２−メチル
−２−（４′−ニトロベンジル）マロン酸ジアミド
［４］ 塩化メチレン１００ｍｌ中の２−メトキシベンジルアミ
ン５．５ｇ（４０ｍモル）及びトリエチルアミン４．３
ｇ（４２ｍモル）からなる溶液に、湿気を断って、塩化
メチレン１００ｍｌ中の［３］７．１ｇ（２４ｍモル）
の溶液を慎重に滴加する。引き続いて室温で６時間撹拌
し、反応混合物を水で数度洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮
し、２−プロパノールから再結晶させる。
【００３９】収率：７８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．２ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3Ｏ
Ａｒ）；４．４ｐｐｍ(ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；
６．８〜７．４ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）；７．８
ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００４０】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジ
ル）−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）マロ
ン酸ジアミド［５］ 無水塩化メチレン１５０ｍｌ中の［４］４．９０ｍｇ
（１０ｍモル）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で塩
化メチレン２００ｍｌ中の三臭化ホウ素１７ｇ（７０ｍ
モル）をゆっくり滴加し、引き続いて４０℃まで加温す
る。２時間後に水で加水分解し、炭酸カリウム溶液でア
ルカリ性にし、塩化メチレンで抽出する。乾燥及び溶剤
の除去後に淡黄色残分が残り、これは２−プロパノール
から再結晶させる。
【００４１】収率：８０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．０ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．４ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；６．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．
６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．８ｐｐｍ〜７．３
ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）；７．８ｐｐｍ（ｄ、２
Ｈ、ＡｒＨ）；９．０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＮＨ）。
【００４２】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジ
ル）−２−（４′−アミノベンジル）−２−メチルマロ
ン酸ジアミド［６］ ２５０ｍｌの二口フラスコ中で、１０％Ｐｄ／Ｃ２３０
ｍｇをＭｅＯＨ８０ｍｌ中に懸濁させ、水素で飽和させ
る。引き続いてメタノール４ｍｌ中の［５］１．１５ｇ
(２．５ｍモル)の溶液を５ｍｌ一方向注射器(Einweg Sp
ritze)を用いてセプトウーム(Septum)を通して添加す
る。水素吸収の終了後に、触媒を分離し、溶剤を真空中
で除去する。白色結晶が残存する。メタノールから再結
晶させる。
【００４３】収率：９４％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．０ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．４ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；６．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．
６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．８ｐｐｍ〜７．３
ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）；９．０ｐｐｍ（ｓ、２
Ｈ、ＮＨ）。
【００４４】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジ
ル）−２−（４′−イソチオシアネートベンジル）−２
−メチルマロン酸ジアミド［７］ 四塩化炭素（０．２ｍｌ、２．２３ｍモル）中のチオホ
スゲンの８５％溶液を、塩酸４ｍｌ（３Ｍ）中の［６］
２５７ｍｇ（０．５ｍモル）の溶液に添加する。反応混
合物を室温で３時間撹拌し、ついで真空中で蒸発乾固さ
せる。
【００４５】収率：８６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．０ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．３ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；６．７ｐｐｍ〜７．３ｐｐｍ(ｍ、１２Ｈ、
ＡｒＨ）；７．７ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＮＨ）；８．８ｐ
ｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＯＨ）。
【００４６】例 １ａＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−２−
［４′−（ビオチンカルバモイル）ベンジル］−２−メ
チルマロンジ酸アミド［８］ ＤＭＳＯ１０ｍｌ中の［６］５１４ｍｇ（１ｍモル）の
溶液に、ＮＨＳ−ビオチン６８０ｍｇ（２ｍモル）を撹
拌下に添加し、５０℃まで３時間加温する。室温まで冷
却後に、更に１５時間撹拌する。引き続いて溶剤を真空
中で除去し、残分をＭＰＬＣ（シリカゲル、ジクロルメ
タン／エタノール／濃アンモニア１０：２０：１）で洗
浄する。
【００４７】収率：５９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；１．３〜１．７ｐ
ｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；２．３ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、
ＣＨ2ＣＯ）；２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2Ｓ）；
３．０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．１ｐｐｍ
（ｍ、１Ｈ、ＣＨＳ）；４．１ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、ＣＨ
ＮＨＣＯ）；４．３ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ
＋ＣＨＮＨＣＯ）；６．７ｐｐｍ〜７．３ｐｐｍ（ｍ、
１２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００４８】例 １ｂＮ，Ｎ′−ビス（２−ヒドロキシベンジル）−２−
［４′−｛｛４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキ
サン｝カルバモイル｝ベンジル］−２−メチルマロン酸
ジアミド［９］ この化合物を化合物［８］に相応して製造する。
【００４９】収率：４５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；１．１〜１．９ｐ
ｐｍ（ｍ、９Ｈ、ＣＨ2）；２．５ｐｐｍ（ｍ、１Ｈ、
ＣＨＣＯ）；３．０ｐｐｍ(ｓ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ)；
３．３ｐｐｍ（ＣＨＣＨ2Ｎ）；４．４ｐｐｍ（ｄ、４
Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；６．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ａｒ
Ｈ)；６．６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；６．８ｐｐ
ｍ〜７．３ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ＋ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）。
【００５０】例 １ｃ［６］のＴｃ−９９ｍ−錯体 水５ｍｌ中の［６］５．０ｍｇの溶液が１０ｍｌになる
までＥｔＯＨを充填する。この溶液の４００μｌに飽和
酒石酸亜鉛溶液８０μｌ及びＭｏ９９／Ｔｃ９９ｍ−発
生器からのＴｃ−９９ｍ−過テクネチウム酸塩８ｍＣｉ
を添加し、５分間放置する。引き続いてこの溶液をクロ
ロホルム各々２ｍｌで３回抽出し、有機相を短かい硫酸
ナトリウムカラムで乾燥させ、チオホスゲン５０μｌを
添加し、室温で５分間インキュベートする。引き続いて
イソプロパノール１００μｌを添加し、アルゴンでクロ
ロホルムを排気し、残分に水中の１％ＰＶＰ−溶液９０
０μｌを添加する。
【００５１】イソチオシアネート含有Ｔｃ−９９ｍ−錯
体の蛋白質との結合 精製された抗体（１０ｍｇ／ｍｌ）をペプシン２５μｇ
／ｍｌで、ｐＨ３．５で２時間処理し、引き続いてＦＰ
ＬＣを用いて単離する。キレート形成剤との結合の前
に、フラグメントを０．１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4／０．１Ｍ
ＮａＨＣＯ3、ｐＨ８．５に対して４℃で１２〜２４時
間透析する。蛋白質濃度を、１０ｍｇ／ｍｌに調整す
る。製造されたＴｃ−９９ｍ−錯体をモル比１：１０
（錯体：蛋白質）で蛋白質溶液に添加する。複合体形成
のために混合物を３７℃で１時間インキュベートする。
【００５２】例 ２Ｎ，Ｎ′−ビス［（５−カルボキシ−２−メトキシ）ベ
ンジル］−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）
−マロン酸ジアミド［１０］ この化合物を化合物［４］に相応して製造する。
【００５３】収率：５６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；３．２ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3Ｏ
Ａｒ）；４．５ｐｐｍ(ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；
６．９〜８．０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）；８．２ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００５４】Ｎ，Ｎ′−ビス［（５′−カルボキシ−
２′−ヒドロキシ）ベンジル］−２−（４′−ニトロベ
ンジル）−２−メチルマロン酸ジアミド［１１］ この化合物を化合物［５］に相応して製造する。
【００５５】収率：７９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．１ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ)；４．４ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ
2ＮＨ）；６．８〜８．０ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）。
【００５６】Ｎ，Ｎ′−ビス［（５′−カルボキシ−
２′−ヒドロキシ）ベンジル］−２−（４′−アミノベ
ンジル）−２−メチルマロン酸ジアミド［１２］ この化合物を化合物［６］に相応して製造する。
【００５７】収率：９２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．０ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．４ｐｐｍ(ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ
2ＮＨ)；６．８〜７．９ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）。
【００５８】Ｎ，Ｎ′−ビス［（５′−カルボキシ−
２′−ヒドロキシ）ベンジル］−２−（４′−イソチオ
シアネートベンジル）−２−メチルマロン酸ジアミド
［１３］ この化合物を化合物［７］に相応して製造する。
【００５９】収率：８３％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、ＣＨ3)；３．０ｐｐｍ(ｓ、２
Ｈ、ＣＨ2Ａｒ)；４．４ｐｐｍ(ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｎ
Ｈ）；６．８〜７．９ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、ＡｒＨ）。
【００６０】例 ３２−［４′−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）ブ
チル］−マロン酸ジメチルエステル［１４］ ナトリウム７．９ｇ（０．３モル）を還流冷却器及び乾
燥管並びに滴下漏斗を備えた５００ｍｌの三つ口フラス
コ中に窒素流下に圧力を調節しながら装入する。引き続
いてメタノール２５０ｍｌを無水で慎重に滴加し、ナト
リウムが完全に溶けるまで撹拌する。まだ暖かいナトリ
ウムメタノレート溶液中に、マロン酸ジエチルエステル
９５．４ｇ（０．５８モル）のメタノール性溶液を非常
にゆっくり滴加する。添加終了後、還流下で更に１時間
沸騰させ、ついで１−クロル−４−テトラヒドロ−ピラ
ニルオキシブタン０．５モルをゆっくり滴加する。添加
終了後、還流下に１晩沸騰させる。溶剤を回転蒸発器で
除去し、残分に水を添加し、酢酸エチルで数度抽出す
る。集められた有機抽出物を飽和食塩溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させる。溶剤の除去後に、無色油
状物が残る。真空蒸留後に、置換マロンエステル６６．
４ｇが残る。
【００６１】収率：７０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．６〜２ｐｐｍ(ｍ、１２Ｈ、ＣＨ2)；３．５〜３．
７ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、ＣＨ＋ＯＴＨＰ）；３．７ｐｐｍ
（ｓ、６Ｈ、ＣＯＯＭｅ）；４．６ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、
ＯＴＨＰ）。
【００６２】２−［４′−（テトラヒドロ−２−ピラニ
ルオキシ）ブチル］−マロン酸［１５］ この化合物を化合物［２］に相応して製造する。
【００６３】収率：９３％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３〜２．１ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ2）；３．１
〜４．０ｐｐｍ（ｍ、５Ｈ、ＣＨ、ＯＴＨＰ）；４．５
ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、ＯＴＨＰ）。
【００６４】２−［４′−（テトラヒドロ−２−ピラニ
ルオキシ）ブチル］マロン酸クロリド［１６］ この化合物を化合物［３］に相応して製造する。
【００６５】収率：８９％Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（ニトロベンジル）］−２−
［４′−（テトラヒドロ−２−ピラニルオキシ）ブチ
ル］マロン酸ジアミド［１７］ ジクロルメタン１００ｍｌ中の［１６］６．３ｇ（１２
ｍモル）及びトリエチルアミン２．５ｇの溶液に、ジク
ロルメタン１５０ｍｌ中の２−ニトロベンジルアミン
３．５ｇ（２３ｍモル）を１時間にわたってゆっくり滴
加する。引き続いて溶液を０℃まで冷却し、水を添加
し、水相をジクロルメタンで数回抽出し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させる。溶剤の除去後に黄色油状物が残る。
【００６６】収率：６８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．６〜２ｐｐｍ（ｍ、１２Ｈ、ＣＨ2）；３．５〜
３．７ｐｐｍ(ｍ、５Ｈ、ＣＨ＋ＯＴＨＰ）；４．５ｐ
ｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＮＨＣＨ2Ａｒ）；４．６ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＯＴＨＰ）；７．７〜７．９ｐｐｍ（ｍ、
６Ｈ、ＡｒＨ）；８．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００６７】Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（ニトロベンジ
ル）］−２−（４−ヒドロキシブチル）マロン酸ジアミ
ド［１８］ メタノール５０ｍｌ中の［１７］２６ｇ（５０ｍモル）
の溶液をメタノール１５０ｍｌ中の硫酸８ｍｌの溶液に
滴加し、室温で１５時間撹拌する。０℃まで冷却し、中
和させ、ジクロルメタンで抽出し、乾燥させ、蒸発濃縮
する。
【００６８】収率：６９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４〜１．６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；３．５ｐ
ｐｍ（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）；３．６ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2ＯＨ）；４．５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＮＣＨ2Ａｒ）；
７．７〜７．９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）；８．３ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００６９】Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（ニトロベンジ
ル）］−２−（４−メタンスルホニルブチル）マロン酸
ジアミド［１９］ ジクロルメタン２５ｍｌ中の［１８］１．８ｇ（４ｍモ
ル）及びトリエチルアミン６０６ｍｇ（６ｍモル）の溶
液に、メタンスルホニルクロリド５００ｍｇを０℃で添
加する。２時間後にこの溶液に氷水を添加し、ジクロル
メタンで数回抽出し、洗浄し、乾燥させる。蒸発濃縮さ
せた後に黄色油状物が残る。
【００７０】収率：９０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４〜１．６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；３．０ｐ
ｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．５ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、Ｃ
Ｈ）；４．０ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＯＲ）；４．５
ｐｐｍ(ｓ、４Ｈ、ＮＣＨ2Ａｒ）；７．７〜７．９ｐｐ
ｍ(ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）；８．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ａ
ｒＨ）。
【００７１】Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（ニトロベンジ
ル）］−２−（４−チオシアネートブチル）マロン酸ジ
アミド［２０］ メタノール１００ｍｌ中の［１９］２２．５ｇ（４３ｍ
モル）の溶液にチオシアン酸カリウム（１００ｍモル）
を過剰に添加し、還流下に３６時間加熱する。引き続い
て蒸発乾固させ、残分をクロロホルム中にとり、フラッ
シュクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製す
る。
【００７２】収率：６４％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４〜１．６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；３．１ｐ
ｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＳＣＮ）；３．５ｐｐｍ（ｔ、
１Ｈ、ＣＨ）；４．５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＮＣＨ2Ａ
ｒ）；７．７〜７．９ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＡｒＨ）；
８．３ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００７３】Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（アミノベンジ
ル）］−２−（４−チオシアネートブチル）マロン酸ジ
アミド［２１］ この化合物を化合物［６］に相応して製造する。
【００７４】収率：７８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４〜１．６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；３．１ｐ
ｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＳＣＮ）；３．５ｐｐｍ（ｔ、
１Ｈ、ＣＨ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＮＣＨ2Ａ
ｒ）；６．６〜７．６ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）。
【００７５】Ｎ，Ｎ′−ビス［２−（アミノベンジ
ル）］−２−（４−メルカプトブチル）マロン酸ジアミ
ド［２２］ メタノール中の［２０］１３ｇ（２８ｍモル）の溶液
を、水５０ｍｌ中の水素化ホウ素ナトリウム２．７ｇ
（７０ｍモル）の溶液にゆっくり滴加する。添加終了後
に、５０℃で更に２時間撹拌し、冷却し、２Ｎ塩酸で中
和し、ジクロルメタンで数回抽出する。硫酸ナトリウム
上での乾燥及び蒸発濃縮後に黄色油状物が残る。
【００７６】収率：４１％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４〜１．６ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、ＣＨ2）；２．４ｐ
ｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＣＨ2ＳＨ）；３．４ｐｐｍ（ｔ、１
Ｈ、ＣＨ）；４．５ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＮＣＨ2Ａ
ｒ）；６．６〜７．６ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）。
【００７７】例 ４：２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジエチルエステ
ル［２３］ 乾燥管及び滴下漏斗を備えたかわいた三つ口フラスコ中
で、リチウムジイソプロピルアミド２１．４ｇを無水テ
トラヒドロフラン２１０ｍｌに、窒素流下に、圧力を調
節しながら添加する。引き続き室温で、無水テトラヒド
ロフラン１００ｍｌ中のマロン酸ジエチルエステル５
８．０ｇを４０分にわたり滴加する。３０分後に反応溶
液を−６２℃まで冷却し、テトラヒドロフラン中の４−
ニトロベンジルブロミド３９．１ｇを激しい撹拌下にゆ
っくり滴加し、６２℃で更に１時間撹拌し、引き続き、
冷時に生じた沈殿物を濾別する。濾液を回転蒸発器で蒸
発濃縮し、残分をエタノール３００ｍｌ中に６５℃で溶
かし、不溶の残分を分離する。冷却後に淡黄色結晶３
４．７ｇが得られる。
【００７８】収率：６５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｔ、６Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3）；３．３ｐｐｍ
（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．６ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、
ＣＨ）；４．１ｐｐｍ（ｑ、４Ｈ、ＣＨ2ＣＨ3）；７．
４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；８．１ｐｐｍ（ｄ、２
Ｈ、ＡｒＨ）。
【００７９】２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸
［２４］ この化合物を化合物［２］に相応して製造する。
【００８０】収率：９８％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．４ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）；７．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、Ｎ
Ｈ2）；７．４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；８．２ｐ
ｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００８１】２−（４−ニトロベンジル）−マロン酸ジ
クロリド［２５］ この化合物を化合物［３］に相応して製造する。
【００８２】収率：７６％Ｎ，Ｎ′−ビス［メチル−２−ピロリル］−２−（４′
−ニトロベンジル）マロン酸ジアミド［２６］ 塩化メチレン１００ｍｌ中の２−アミノメチルピロール
３．８ｇ（４０ｍモル）及びトリエチルアミン４．３ｇ
（４２ｍモル）の溶液に、湿気を断って、塩化メチレン
１００ｍｌ中の［２５］６．６ｇ（２４ｍモル）の溶液
を慎重に滴加する。引き続いて室温で６時間撹拌し、反
応混合物を水で数回洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮し、２
−プロパノールから再結晶させる。
【００８３】収率：７６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．４ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）；３．７ｐｐｍ(ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ)；６．１〜６．７ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ、Ａｒ
Ｈ）；７．４ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；８．２ｐｐ
ｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００８４】Ｎ，Ｎ′−ビス［メチル−２−ピロリル］
−２−（４′−アミノベンジル）マロン酸ジアミド［２
７］ この化合物を化合物［６］に相応して製造する。
【００８５】収率：７５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．４ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＨ)；３．７ｐｐｍ(ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ
2ＮＨ)；６．２〜６．９ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）。
【００８６】Ｎ，Ｎ′−ビス［メチル−２−ピロリル］
−２−（４′−イソチオシアネートベンジル）マロン酸
ジアミド［２８］ この化合物を化合物［７］に相応して製造する。
【００８７】収率：６９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） ３．１ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；３．４ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＨ）；３．７ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；６．２〜７．０ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ） 例 ５Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−（ベンジルチオ）ベンジル］−
２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）マロン酸ジ
アミド［２９］ この化合物を化合物［４］に相応して製造する。
【００８８】収率：７２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．１ｐｐｍ(ｄ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2Ｓ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；
７．１〜７．６ｐｐｍ（ｍ、１８Ｈ、ＡｒＨ）；８．３
ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）。
【００８９】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジ
ル）−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）マロ
ン酸ジアミド［３０］ ＴＨＦ５０ｍｌ及び液体アンモニア１００ｍｌ中の［２
９］５．１ｇの−５０℃まで冷却された溶液に、ナトリ
ウム３．５ｇを真重に添加し、４時間撹拌する。過剰の
ナトリウムを真重に塩化アンモニウムで使えなくし、引
き続いて室温までゆっくりと加温する。残分を水中にと
り、ジクロルメタンで数度抽出し、有機相を乾燥させ、
蒸発濃縮させる。
【００９０】収率：５９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．１ｐｐｍ（ｄ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ)；４．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ
2ＮＨ）；７．０〜７．５ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）；８．２ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【００９１】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジ
ル）−２−メチル−２−（４′−アミノベンジル）マロ
ン酸ジアミド［３１］ この化合物を化合物［６］に相応して製造する。
【００９２】収率：６９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．０ｐｐｍ(ｄ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；７．０〜７．４ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）。
【００９３】Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メルカプトベンジ
ル）−２−メチル−２−（４′−イソチオシアネートベ
ンジル）マロン酸ジアミド［３２］ この化合物を化合物［７］に相応して製造する。
【００９４】収率：４９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．０ｐｐｍ(ｄ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；７．０〜７．５ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ、Ａｒ
Ｈ）。
【００９５】例 ６２−メチル−２−（２−プロピニル）−マロン酸ジエチ
ルエステル［３３］ この化合物を化合物［１］に相応して製造する。
【００９６】収率：６６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．０ｐｐｍ(ｔ、
１Ｈ、ＣＣＨ）；２．８ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＣＨ2）；
３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＯＯＭｅ）２−メチル−２−（２−プロピニル）−マロン酸［３
４］ この化合物を化合物［２］に相応して製造する。
【００９７】収率：８１％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．６ｐｐｍ(ｄ、
２Ｈ、ＣＨ２）；２．９ｐｐｍ（ｔ、１Ｈ、ＣＣＨ）。
【００９８】２−メチル−２−（２−プロピニル）−マ
ロン酸クロリド［３５］ この化合物を化合物［３］に相応して製造する。
【００９９】収率：９１％Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ）ベンジル−２−
メチル−２−（２−プロピニル）マロン酸ジアミド［３
６］ この化合物を化合物［４］に相応して製造する。
【０１００】収率：６７％１ Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．０ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＣＨ）；２．８ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ
2ＣＣ）；４．１ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｓ)；
４．２ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；７．１〜
７．６ｐｐｍ（ｍ、１８Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１０１】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−メルカプトベンジ
ル）］−２−メチル−２−（２−プロピニル）マロン酸
ジアミド［３７］ この化合物を化合物［３０］に相応して製造する。
【０１０２】収率：７０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．０ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＣＨ）；２．８ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＣＨ
2ＣＣ）；４．０ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｓ)；
７．０〜７．５ｐｐｍ(ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ)。
【０１０３】例 ７Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ベンジルチオ−３−ピリジル）
メチル］−２−メチル−２−（４′−ニトロベンジル）
マロン酸ジアミド［３８］ この化合物を化合物［４］に相応して製造する。
【０１０４】収率：６０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．５ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2Ｓ）；４．４ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；
７．１〜７．５ｐｐｍ（ｍ、１６Ｈ、ＡｒＨ）；８．３
〜８．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１０５】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２′−チオ−３′−ピ
リジル）メチル］−２−メチル−２−（４″−ニトロベ
ンジル）マロン酸ジアミド［３９］ この化合物を化合物［３０］に相応して製造する。
【０１０６】収率：６１％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．４ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；７．１〜７．５ｐｐｍ(ｍ、６Ｈ、Ａｒ
Ｈ）；８．３〜８．５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１０７】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２′−チオ−３′−ピ
リジル）メチル］−２−メチル−２−（４″−アミノベ
ンジル）マロン酸ジアミド［４０］ この化合物を化合物［６］に相応して製造する。
【０１０８】収率：６６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．２ｐｐｍ(ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．３ｐｐｍ（ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；７．１〜７．５ｐｐｍ(ｍ、８Ｈ、Ａｒ
Ｈ)；８．５ｐｐｍ(ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１０９】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２′−チオ−３′−ピ
リジル）メチル］−２−メチル−２−（４″−イソチオ
シアネートベンジル）マロン酸ジアミド［４１］ この化合物を化合物［７］に相応して製造する。
【０１１０】収率：８２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．３ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2Ａｒ）；４．３ｐｐｍ（ｓ、４Ｈ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；７．２〜７．５ｐｐｍ(ｍ、８Ｈ、Ａｒ
Ｈ)；８．５ｐｐｍ(ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ)。
【０１１１】例 ８Ｎ，Ｎ′−ビス（２−メトキシベンジル）−２−メチル
−２−（２−プロピニル）マロン酸ジアミド［４２］ この化合物を化合物［４］に相応して製造する。
【０１１２】収率：７６％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＣＨ3）；２．０ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＣＨ)；２．８ｐｐｍ(ｍ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2）；３．８ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＣＨ3ＯＡｒ）；４．
４ｐｐｍ（ｄ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；６．８〜７．
４ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１１３】例 ８ａ２−メチル−２−（プロピ−１−イニル）−１，３−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−ベンジルアミド）−プロパン
［４３］ ２−メチル−２−（プロピ−１−イニル）−１，３−ビ
ス−（２−メトキシ−ベンジルアミド）−プロパン［４
２］２００ｍｇを無水ジクロルメタン４ｍｌ中に溶かし
た。窒素下に、ジクロルメタン中の三臭化ホウ素の１モ
ル溶液３．８ｍｌを滴加した。混合物を４０℃まで４時
間加温した。冷却後に加水分解し、相の分離及び２回の
後抽出の後に溶剤を除去し、ジクロルメタン／アセトン
（０〜３０％）を用いてシリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけた。
【０１１４】収率：７０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．５３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；１．９７ｐｐｍ
（ｔ、１Ｈ、ＣＣＨ）；２．７７ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、Ｃ
Ｈ2−ＣＣ）；４．８５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｎ
ＣＯ）；６．８０〜７．３０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ａｒ
Ｈ）；８．９０ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＯＨ）。
【０１１５】例 ９１７β−ヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス−（Ｎ，
Ｎ′−｛ｏ−メトキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボニ
ル）−ヘプテ−１−（Ｅ）−エン−３−イン］−３−メ
トキシ−１，３，５−エストラトリエン［４４］ （Ｅ）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−ヨードビ
ニル）−３−メトキシ−１，３，５−エストラトリエン
４０ｍｇ及び錯化剤［４２］４８ｍｇをビス−（トリフ
ェニルホスフィン）−パラジウムジクロリド３．２ｍｇ
及びヨウ化銅（Ｉ）２．６ｍｇと共にトルエン（ｐ．
ａ．）１ｍｌ中に溶かし、イソプロピルアミン２２ｍｇ
を添加し、窒素で排気しながら、５０℃で３時間撹拌し
た。この時間の後、冷却し、溶剤を除去し、展開剤とし
てヘキサン／酢酸エチルエステル（１：１）を用いるシ
リカゲルの液体クロマトグラフィーにより精製した。
【０１１６】収率：６５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９２ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜３．００ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ、ステロイド）；１．５
５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．８５ｐｐｍ（ｄ、２
Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；３．７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ステ
ロイド−ＯＭｅ）；３．８５ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、Ａｒ−
ＯＭｅ）；４．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＣ
Ｏ）；５．５５及び６．２３ｐｐｍ（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ
＝ＣＨ）；６．６０〜７．３５ｐｐｍ（ｍ、１１Ｈ、Ａ
ｒ）；１７β−ヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス−（Ｎ，
Ｎ′−｛ｏ−ヒドロキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボ
ニル）−ヘプテ−１−（Ｅ）−エン−３−イン］−３−
メトキシ−１，３，５−エストラトリエン［４５］ （Ｅ）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（２−ヨードビ
ニル）−３−メトキシ−１，３，５−エストラトリエン
７．１４ｍｇ及び錯化剤［４３］８ｍｇをビス−（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウムジクロリド０．５６
ｍｇ及びヨウ化銅（Ｉ）０．４６ｍｇと共にトルエン
（ｐ．ａ．）０．５ｍｌ中に溶かし、イソプロピルアミ
ン４ｍｇを添加し、窒素で排気しながら、５０℃で３時
間撹拌した。この時間の後、冷却し、溶剤を除去し、展
開剤としてヘキサン／酢酸エチルエステル（１：１）を
用いて５ＨＰＴＬＣ既製プレート(Merck,Kieselge l6
0、濃縮領域を有する２０×２０ｃｍ）により全量を精
製した。
【０１１７】収率：６０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜３．００ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ、ステロイド）；１．５
５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．８８ｐｐｍ（ｄ、２
Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；３．７８ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、ＯＭ
ｅ）；４．３７ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＣ
Ｏ）；５．４０及び６．２０ｐｐｍ(ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ
＝ＣＨ）；６．６０〜７．３０ｐｐｍ(ｍ、１１Ｈ、Ａ
ｒ）；８．５０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＯＨ）。
【０１１８】３，１７β−ジヒドロキシ−１７α−
［６，６−ビス−（Ｎ，Ｎ′−｛ｏ−ヒドロキシ｝−ベ
ンジル−アミノ−カルボニル）−ヘプテ−１−（Ｅ）−
エン−３−イン］−１，３，５−エストラトリエン［４
６］ （Ｅ）−３，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（ヨード
ビニル）−１，３，５−エストラトリエン８．６３ｍｇ
及び錯化剤［４３］１５ｍｇをビス−（トリフェニルホ
スフィン）−パラジウムジクロリド０．７ｍｇ及びヨウ
化銅（Ｉ）０．５８ｍｇと共にトルエン（ｐ．ａ．）
０．６ｍｌ中に溶かし、イソプロピルアミン５ｍｇを添
加し、窒素で排気しながら、６０℃で１２時間撹拌し
た。溶剤を除去し、展開剤としてヘキサン／酢酸エチル
エステル（３：７）を用いて５ＨＰＴＬＣ既製プレート
（Ｍｅｒｃｋ，Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ６０、濃縮領域を有
する２０×２０ｃｍ）により全量を精製した。
【０１１９】収率：３５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９３ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜３．００ｐｐｍ（ｍ、１５Ｈ、ステロイド）；１．５
５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．８８ｐｐｍ（ｄ、２
Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；４．３６ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ａｒ
ＣＨ2ＮＣＯ）；５．４０及び６．２０ｐｐｍ（ＡＢ、
２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）；６．５５〜７．２５ｐｐｍ（ｍ、
１１Ｈ、Ａｒ）；８．５０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＯＨ）。
【０１２０】例１０１７β−ヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス（Ｎ，
Ｎ′−｛ｏ−メトキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボニ
ル）ヘプテ−１−（Ｚ）−エン−３−イン］−４−エス
トレノ−３−オン［４７］ （Ｅ）−１７β−ヒドロキシ−１７α−（ヨードビニ
ル）−４−エストレノ−３−オン５０ｍｇ及び錯化剤
［４２］３５ｍｇをビス−（トリフェニルホスフィン）
−パラジウムジクロリド２４ｍｇ及びヨウ化銅（Ｉ）１
２．５ｍｇと共にトルエン（ｐ．ａ．）２ｍｌ中に溶か
し、イソプロピルアミン２３ｍｇを添加し、窒素下に６
０℃で８時間撹拌した。室温で更に６０時間撹拌した後
に、溶剤を除去し、展開剤としてヘキサン／酢酸エチル
エステル（３：７）を用いて１０ＨＰＴＬＣ既製プレー
ト(Merck,Kieselge l60、濃縮域を有する２０×２０ｃ
ｍ）により全量を精製した。
【０１２１】収率：２５％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．００ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ、ステロイド）；１．４
０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．２３ｐｐｍ（ＡＢ、
２Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；３．８２ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、Ｏ
Ｍｅ）；４．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＣ
Ｏ）；５．８３ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ステロイ
ド）；６．３４ｐｐｍ（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）；
６．８０及び７．２０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ａｒ）；１７β−ヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス（Ｎ，
Ｎ′−｛ｏ−メトキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボニ
ル）ヘプテ−１−（Ｅ）−エン−３−イン］−４−エス
トレノ−３−オン［４８］ この化合物を化合物［４７］に相応して製造した。
【０１２２】収率：３３％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．００ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ、ステロイド）；１．５
０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．９２ｐｐｍ（ｍ、２
Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；３．８３ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＯＭ
ｅ）；４．４２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＣ
Ｏ）；５．８２ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−ステロイ
ド）；５．４５及び５．９５ｐｐｍ（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ
＝ＣＨ）；６．８５及び７．２０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ａ
ｒ）。
【０１２３】３，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−［６，６−ビス（Ｎ，Ｎ′−｛ｏ−メ
トキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボニル）ヘプテ−１
−（Ｅ）−エン−３−イン］−５（６）−エストレン
［４９］ この化合物を化合物［４７］に相応して製造した。
【０１２４】収率：３１％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） ０．９０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；０．８５
〜２．２０ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ、ステロイド）；１．５
５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．９２ｐｐｍ（ｍ、２
Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；３．８５ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＯＭ
ｅ）；３．９５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）；
４．４５ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＣＨ2ＮＣＯ）；５．
４５ｐｐｍ(ｓ、１Ｈ、Ｃ６−ステロイド）；５．５０
及び６．１８ｐｐｍ（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ＝ＣＨ）；６．
９０及び７．２０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ａｒ）；１７β−ヒドロキシ−１７α−［６，６−ビス（Ｎ，
Ｎ′−｛ｏ−ヒドロキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボ
ニル）ヘプテ−１−（Ｚ）−エン−３−イン］−４−エ
ストレノ−３−オン［５０］ この化合物を化合物［４７］に相応して製造した。
【０１２５】収率：１２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．００ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ［１８］）；１．２０
〜２．６０ｐｐｍ（ｍ、２０Ｈ、ステロイド）；１．４
０ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；３．２６ｐｐｍ（ＡＢ、
２Ｈ、ＣＨ2−ＣＣ）；４．４０ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ａ
ｒＣＨ2ＮＣＯ）；５．８１ｐｐｍ（ｓ、１Ｈ、Ｃ４−
ステロイド）；６．３０ｐｐｍ（ＡＢ、２Ｈ、ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）；６．８０及び７．２０ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、Ａ
ｒ）；８．５０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ、ＯＨ）。
【０１２６】３，３−エチレンジオキシ−１７β−ヒド
ロキシ−１７α−［６，６−ビス（Ｎ，Ｎ′−｛ｏ−ヒ
ドロキシ｝−ベンジル−アミノ−カルボニル）ヘプテ−
１−（Ｅ）−エン−３−イン］−４−エストレノ−３−
オン［５１］ この化合物を化合物［４７］に相応して製造した。
【０１２７】収率：１８％ 例１１イソチオシアネート含有キレート形成剤の蛋白質への結
合及び標識化 モノクロナール抗体１７−１ＡのＦ（ａｂ）2−フラグ
メントの例で、イソシアネート含有Ｔｃ−キレート形成
剤化合物［６］の蛋白質への結合を記載せねばならな
い。抗体フラグメントの代わりに各々他の蛋白質もしく
はアミノ基含有物質を使用することができる。
【０１２８】モノクロナール抗体１７−１Ａは文献公知
の方法に相応して、ＢＡＬＢ／ｃマウスの腹腔内に相応
するハイブリドーマ細胞１０7を投与し、７〜１０日後
に腹水液を吸い出すことにより得られる。同様に文献公
知の方法により、硫酸アンモニウム沈殿及びプロティン
Ａ−セファロースによる親和性クロマトグラフィーによ
って精製する。精製された抗体（１０ｍｇ／ｍｌ）をｐ
Ｈ３．５でペプシン２５μｇ／ｍｌにより２時間処理
し、引き続いてＦＰＬＣを用いて単離する。キレート形
成剤との結合の前に、フラグメントを、ＫＨ2ＰＯ4
０．１Ｍ／ＮａＨＣＯ3 ０．１Ｍ、ｐＨ８．５に対し
て４℃で１２〜２４時間透析する。蛋白質濃度を１０ｍ
ｇ／ｍｌに調製する。５倍モル過剰のＮＣＳ−含有キレ
ート形成剤［例１］を、できるだけ僅かの同じ緩衝溶液
中に溶かし、蛋白質溶液に添加する。複合体形成のため
にこの混合物を３７℃で３時間インキュベートする。引
き続いてこの複合体を緩衝溶液を数回交換してＰＢＳ
（リン酸緩衝溶液）に対して２４〜４８時間透析し、そ
の後、蛋白質濃度を必要ならば再び１０ｍｇ／ｍｌに調
整する。Ｔｃ−９９ｍで標識するまで、複合体を４℃で
の滅菌濾過後に酸で洗浄されたガラス容器中に保存する
ことができる。
【０１２９】過テクネチウム酸塩溶液１０ｍＣｉ（＝１
〜２ｍｌ）及び塩化錫（ＩＩ）１００μｇをアルゴンで
排気されたＮａ−ピロホスフェート−溶液（１ｍｇ／ｍ
ｌ）中へ添加することによるか、又は例えば過テクネチ
ウム酸塩が添加された市販で得られるグルコヘプトナー
ト−キット溶液の添加によるリガンド交換により、キレ
ート形成剤［６］と結合した抗体−フラグメント１ｍｇ
をＴｃ−９９ｍで標識する。
【０１３０】例１２２−メチル−２−［（３−ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）メチル］−マロン酸ジメチルエステル［５２］ 無水ＤＭＦ２５ｍｌ中の水素化ナトリウム６００ｍｇ
（０．０２５モル）の懸濁液に無水ＤＭＦ５ｍｌ中のメ
チルマロン酸ジメチルエステル４．３６ｇ（０．０２５
モル）の溶液を撹拌下にゆっくり滴加する。添加終了後
に更に３０分間撹拌し、引き続いてＤＭＦ１０ｍｌ中の
ブロム酢酸−ｔ−ブチルエステル５．８５ｇ（０．０３
０モル）の溶液を滴加し、室温で更に２時間撹拌する
（ＤＣ−制御）。完全に反応させた後に氷水を３００ｍ
ｌになるまで注入し、中和させ、好適な溶剤で抽出す
る。硫酸ナトリウム上で乾燥後に溶剤を除去し、残分を
蒸留する。
【０１３１】収率：７０％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ(ｓ、９Ｈ、Ｍｅ）；１．５ｐｐｍ（ｓ、
３Ｈ、Ｍｅ）；２．８ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）；３．８ｐｐｍ（ｔ、６Ｈ、Ｍｅ）。
【０１３２】２−メチル−２−［（３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）メチル］−マロン酸［５３］ この化合物を化合物［２］に相応して製造した。
【０１３３】収率：５３％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、Ｍｅ）；１．５ｐｐｍ（ｓ、
３Ｈ、Ｍｅ）；２．６ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）。
【０１３４】２−メチル−２−［（３−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）メチル］−マロン酸ジクロリド［５４］ この化合物を化合物［３］に相応して製造した。
【０１３５】収率：７２％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＣＤＣｌ3／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ(ｓ、９Ｈ、Ｍｅ）；１．５ｐｐｍ（ｓ、
３Ｈ、Ｍｅ）；２．７ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）。
【０１３６】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−ｐ−メトキシベン
ジルチオ−３−ピリジル）メチル］−２−メチル−２−
［２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル］マロン
酸ジアミド［５５］ この化合物を化合物［４］に相応して製造した。
【０１３７】収率：５９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．４ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ、Ｍｅ）；１．５ｐｐｍ（ｓ、
３Ｈ、Ｍｅ）；２．７ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ、ＣＨ2ＣＯ
Ｏ）；３．７ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＯＭｅ)；４．３ｐｐ
ｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｓ、ＡｒＣＨ2ＮＨ）；６．８
ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；７．１ｐｐｍ（ｄｄ、２
Ｈ、ＡｒＨ）；７．３ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、ＡｒＨ）；
７．６ｐｐｍ（ｄ、 ２Ｈ、ＡｒＨ）；８．４
ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１３８】Ｎ，Ｎ′−ビス［（２−メルカプト−３−
ピリジル）メチル］−２−メチル−２−（２−カルボキ
シメチル）マロン酸ジアミド［５６］ トリフルオル酢酸１０ｍｌに化合物［５５］５８０ｍｇ
を室温で添加し、加熱沸騰させる。反応終了後にトリフ
ルオル酢酸を真空中で除去し、残分をクロロホルム中に
とり、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮する。
【０１３９】収率：４９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．６ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯ）；４．２ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ、Ａｒ
ＣＨ2ＮＨ）；６．８ｐｐｍ(ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ)；７．
１ｐｐｍ(ｄｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；７．３ｐｐｍ(ｍ、４
Ｈ、ＡｒＨ)；７．６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；
８．４ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
【０１４０】例１２ａＮ，Ｎ′−ビス［（２−ｐ−メトキシベンジルチオ−３
−ピリジル）メチル］−２−メチル−２−（２−カルボ
キシメチル）−マロン酸ジアミド［５７］ トリフルオル酢酸１０ｍｌに化合物［５５］１．２ｇを
−１０℃で添加し、０℃で撹拌する。反応終了後にトリ
フルオル酢酸を真空中で除去し、残分をクロロホルム中
にとり、水で洗浄し、乾燥させ、蒸発濃縮し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかける。
【０１４１】収率：５９％1 Ｈ−ＮＭＲ−データ（ＤＭＳＯ／ＴＭＳ中） １．５ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ、Ｍｅ）；２．６ｐｐｍ(ｓ、
２Ｈ、ＣＨ2ＣＯＯ）；３．７ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ、ＯＭ
ｅ）；４．３ｐｐｍ（ｍ、８Ｈ、ＡｒＣＨ2Ｓ、ＡｒＣ
Ｈ2ＮＨ）；６．８ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；７．
１ｐｐｍ（ｄｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；７．３ｐｐｍ（ｍ、
４Ｈ、ＡｒＨ）；７．６ｐｐｍ（ｄ、２Ｈ、ＡｒＨ）；
８．４ｐｐｍ（ｔ、２Ｈ、ＡｒＨ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/71 213/73 213/79 495/04 １０３ 9165−4Ｃ Ｃ０７Ｊ 1/00 9051−4Ｃ Ｃ０７Ｋ 15/28 8517−4Ｈ Ｇ０１Ｎ 33/531 Ｂ 8310−2Ｊ (72)発明者 ヴォルフガング クランプ ドイツ連邦共和国 ベルリン 27 ダムヴ ィルトシュタイク 41アー (72)発明者 ゲルハルト ロールフス ドイツ連邦共和国 ベルリン 27 ザント ハウゼナー シュトラーセ 24

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式Ｉ： 【外１】 Ａは、アミノ−、メルカプト−、ヒドラジノ−、カルボ
    ヒドラジノ−、カルボキシ−、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル
    −、又は−アルケニル−、オキシラニル−、フッ化フェ
    ノキシカルボニル−、ナトリウムサルフェート基で置換
    されていてもよいスクシンイミドオキシカルボニル−、
    アミノフェニル−又はイソチオシアネートフェニル基を
    表し、ここで、フェニル基は付加的に、カルボキシ−、
    クロルスルホニル−又はスルホン酸基により置換されて
    いてもよいか、又は前記官能基を用いて、場合によって
    は、二官能性リンカー基Ｌを介して結合された、選択的
    に損傷又は特定の組織中で増加する化合物Ｔを含有し、
    ここでＴは、モノクロナール抗体又はそのフラグメン
    ト、ホルモン、酵素、細胞膜受容体用リガンド、ステロ
    イド、神経伝達物質、脂質、サッカリド、アミノ酸及び
    オリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤、例えば
    ミソニダゾールを表す］の化合物並びに診断及び腫瘍治
    療に好適な放射性金属イオンとのその錯体並びに無機及
    び有機酸とのその塩。
  2. 【請求項２】 Ａに含有されていてもよい基Ｌが、二官
    能性リンカー、例えば： 【化１】 から成っている、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｔは、モノクロナール抗体、そのフラグ
    メント、ビオチン又はミソニダゾールを表す、請求項１
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｔｃ、Ｒｅ、Ｃｕ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｙ及び
    Ｉｎの放射性イオンと配位結合した請求項１記載の金属
    キレート。
  5. 【請求項５】 請求項１記載のキレートを少なくとも１
    種含有し、ガレヌス製剤で慣用の添加剤を有してもよい
    生体内診断剤。
  6. 【請求項６】 請求項１記載のキレートを少なくとも１
    種含有し、ガレヌス製剤で慣用の添加剤を有してもよい
    腫瘍治療剤。
  7. 【請求項７】 一般式Ｉ： 【外２】 Ａは、アミノ−、メルカプト−、ヒドラジノ−、カルボ
    ヒドラジノ−、カルボキシ−、Ｃ2〜Ｃ6−アルキニル
    −、又は−アルケニル−、オキシラニル−、フッソ化フ
    ェノキシカルボニル−、ナトリウムサルフェート基で置
    換されていてもよいスクシンイミドオキシカルボニル
    −、アミノフェニル−又はイソチオシアネートフェニル
    基を表し、ここで、フェニル基は付加的に、カルボキシ
    −、クロルスルホニル−又はスルホン酸基により置換さ
    れていてもよいか、又は前記官能基を用いて、場合によ
    っては、二官能性リンカー基Ｌを介して結合された、選
    択的に損傷又は特定の組織中で増加する化合物Ｔを含有
    し、ここでＴは、モノクロナール抗体又はそのフラグメ
    ント、ホルモン、酵素、細胞膜受容体用リガンド、ステ
    ロイド、神経伝達物質、脂質、サッカリド、アミノ酸及
    びオリゴペプチド、ビオチン並びに放射線増感剤、例え
    ばミソニダゾールを表す］の化合物並びに診断及び腫瘍
    治療に好適な放射性金属イオンとのその錯体並びに無機
    及び有機酸とのその塩を製造する場合に、一般式Ｖ： 【化２】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ａ′及びＸは、前記のものを表す］
    の置換マロン酸ハロゲニドを一般式VI： 【化３】 ［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＢは、前記のものを表し、
    Ｂ中に含有される官能基は、保護された形で存在しても
    よい］のアミンと非プロトン性溶剤中で、０〜１８０℃
    の温度で、２〜２４時間かけて場合によっては好適な塩
    基、例えばトリエチルアミンの添加下に反応させ、存在
    する保護基を離脱させ、そうして得られた化合物中の基
    Ａ′を、場合によりＡに変換し、場合によっては遊離ア
    ミノ基及び官能基Ｚを保護イオンで、例えばＣｕ−錯体
    として保護した後に、生成し、引き続いて所望の場合に
    はそうして得られた化合物を、これらの官能基を介して
    選択的に増加する化合物Ｔに結合させ、かつ所望の場合
    には、置換基Ｂをその都度所望の放射性同位元素と錯結
    合させ、その際、予め場合により生成物中に存在する保
    護イオンを自体文献で公知の方法によって除去し、かつ
    放射性同位元素での錯結合工程及びＴへの結合の順序を
    変えうることを特徴とする、一般式Ｉの化合物並びに診
    断及び腫瘍治療に好適な放射性金属イオンとのその錯体
    並びに無機及び有機酸とのその塩の製法。
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