JPH0797361A - 新規なキレート形成性化合物とその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記構造を有するキレート形成性化合物又は
その塩。 【化１】 式１において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアルキル基、
炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１６のア
ルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル環状ア
ルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数２〜
５のアルキニル基である。 【効果】 本発明により、錯体の調製後の安定性も高
く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持さ
れ、生体内投与後における血液レベルが低く、クリアラ
ンスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージン
グするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と放
射性金属よりなる錯体および該錯体を含有してなる放射
性診断剤の提供が可能となった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なキレート形成性
化合物又はその塩、および該化合物から誘導される放射
性金属標識錯体、および該錯体を含有してなるヒトを含
む哺乳動物の脳のイメージングに有用な放射性診断剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】放射性金属により標識された錯体は、従
来から画像診断を目的にイメージング剤として使用され
てきている。これらの標識に用いられる放射性金属は、
体内の組織や器官を透過する放射線を放出するものでな
ければならず、ガンマ線、Ｘ−線又はポジトロン放射線
を放出する放射性同位元素が用いられている。

【０００３】これらの条件を満たす好ましい放射性同位
元素として、ヨウ素−１２３およびテクネチウム−９９
ｍなどをあげることができる。特に、テクネチウム−９
９ｍは、放出するガンマ線のエネルギーが１４０ＫｅＶ
と汎用的に利用しうる放射線イメージング装置における
シンチグラム撮像に適し、特定臓器の描出、特定疾患の
検出および動態検査を目的とした核医学領域において、
その半減期が６時間と適当である上、ジェネレーターの
普及により容易にしかも安価に入手できるという利点を
有していることから、特に好ましい放射性同位元素とい
うことができる。

【０００４】しかし、インビボイメージング用放射性診
断剤として用いられているテクネチウム−９９ｍ標識錯
体の多くは、正または負の電荷を帯びている。このよう
に荷電した錯体は、脳を標的器官とした場合、血液脳関
門を透過し得ないことが知られている。その上、これら
のいくつかの化合物は、放射性金属と錯体を形成せしめ
た場合および生体内に投与した場合に、分解されやすい
という課題を残していた。

【０００５】特開昭６１−１４３３５１号公報には、テ
クネチウム−９９ｍとプロピルアミンオキシムとの錯体
が記載され、脳血流イメージング用放射性画像診断剤と
して有用な要件である充分な脳への取り込み、あるいは
充分な脳での滞留時間を有しているとされている。しか
しながら、当該化合物は、調製後の極性化合物への比較
的早い変換や、ボーラス投与による静脈注射における、
高い血液レベル、血液からの比較的遅いクリアランス等
の問題があった。従って、調製後の錯体の安定性および
血液中での安定性、さらに脳を標的器官とした場合、主
なバックグランドとなる血液レベルについて改善の余地
が残されていた。

【０００６】これらの問題を解決すべく、電荷的に中性
であり、高脂溶性で安定な錯体を形成する配位子の研究
が行われてきた。H.F.Kung et al.(J.Nucl.Med.,第 25
巻，326 〜332 頁，1984年）は、ジアミンジチオール誘
導体、およびそのテクネチウム−９９ｍ錯体が中性であ
ることを確認し、これらの化合物をラットに投与したと
ころ、投与後２分で２％ＩＤ以上の脳への集積を認める
が、経時的に脳から洗い出されることを報告している。

【０００７】特開昭６１−５０５６号公報および特開昭
６２−９６４６０号公報には、血液中と脳内のｐＨの違
いから、脳内で電荷を持たせ滞留させることを目的にジ
アミンジチオールを基本骨格とし、三級アミンを側鎖に
導入した化合物が記載されている。この技術により、化
合物を脳内に滞留させる技術に関しては若干の改善がみ
られた。又、特開昭６３−２９５５４９号公報には側鎖
にエステル基を導入する方法が記載されており、化合物
が脳内に滞留することが記載されている。これは、脳内
のエステラーゼによりエステルが加水分解されて中性錯
体から負に帯電した錯体に変換されるためとされてい
る。

【０００８】Nathan Bryson et al.は、Ｎ₂ Ｓ₂ 型配位
子であるジアミドジチオールのうち、チオールのどちら
か一方を修飾することで中性のテクネチウム−９９錯体
が得られると報告している（Inorg.Chem.,第 27 巻，21
54〜2161頁，1988年）。しかし、いづれも電荷的に中性
であり、高脂溶性で安定な錯体形成および生体投与後の
血液レベル等のすべてを満足するものは得られがたいと
いう欠点があった。

【０００９】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
の配位子とテクネチウム−９９ｍなどの放射性金属から
なる錯体は、調製後の安定性に欠け、生体内投与後の血
液レベルが高く良好なコントラストが得られにくい等の
状況に鑑み、錯体の調製後の安定性も高く、投与後速や
かに脳へ取り込まれ、適当な時間保持され、生体内投与
後における血流レベルが低く、クリアランスも良好であ
るヒトを含む哺乳動物の脳をイメージングするのに有用
なキレート形成性化合物、該化合物と放射性金属よりな
る錯体、および該錯体を含有してなる放射性診断剤を提
供することを目的とする。

【課題を解決するための手段】

【００１０】即ち、本発明は、

【化２】 で示される構造を有するキレート形成性化合物およびそ
の塩（式１中において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアル
キル基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜
１６のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキ
ル環状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭
素数２〜５のアルキニル基である。）であり、該化合物
と放射性金属よりなる錯体および該錯体を含有してなる
放射性診断剤である。

【００１１】式１中のアルキル基は、メチル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基のよう
な炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素であ
り、好ましくは、炭素数１〜５の直鎖および分鎖状の飽
和炭化水素であり、特に好ましくは、炭素数１〜３の直
鎖および分鎖状の飽和炭化水素である。アルケニル基
は、エテニル基、２−プロペニル基のような炭素数２〜
５の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水素であり、好まし
くは、炭素数２〜４の直鎖および分鎖状の不飽和炭化水
素である。アルキニル基は、２−プロピニル基のような
炭素数２〜５のアセチレン系三重結合を有する直鎖およ
び分鎖状の不飽和炭化水素である。アルキル環状アルキ
ル基は、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルプロ
ピル基のような炭素数３〜８の飽和環状炭化水素基が結
合した炭素数１〜５のアルキル基からなる基である。ア
ルコキシアルキル基は、−Ｘ−Ｏ−Ｙで表され、Ｘおよ
びＹが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の飽和炭化水素
であり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖および分鎖状
の飽和炭化水素である。アミノアルキル基は、−Ｚ−Ｎ
Ｈ₂ で表され、Ｚが炭素数１〜８の直鎖および分鎖状の
飽和炭化水素であり、好ましくは、炭素数１〜３の直鎖
および分鎖状の飽和炭化水素である。

【００１２】式１の化合物は塩にすることができるが、
そのような塩としては、塩酸塩、酢酸塩などが含まれ
る。また、該化合物は、放射性金属と反応させ放射性金
属錯体を得ることができる。特に、放射性医薬品とし
て、好ましい放射性同位元素であるテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、過テクネチウム酸ナトリウム溶液と式１
で示される化合物を還元剤との共存下、反応させること
により得ることが可能である。このテクネチウム−９９
ｍ標識錯体は、

【００１３】

【化３】 で示されると考えられる。

【００１４】式２中において、Ｒは水素、炭素数１〜８
のアルキル基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素
数２〜１６のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３の
アルキル環状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基
又は炭素数２〜５のアルキニル基である。

【００１５】本発明のキレート形成性化合物およびその
テクネチウム−９９ｍなどの放射性金属からなる薬学的
に受容しうる錯体は、高い脂溶性を有する電荷的に中性
の錯体であるため、ヒトを含む哺乳動物の脳へ多量に取
り込まれ、放射性物質の迅速な分散を達成しうるもので
ある。これらの化合物およびその錯体は、錯体調製後も
２４時間までも安定であり、更にボーラス投与による静
脈注射などの一般的に用いられる非経口投与において生
体内へ投与された後の代謝に対する安定性にも優れ、単
一調製あたり１００ｍＣｉ以上の高放射能レベルにおい
ても分解されない。又、局所的脳内分布が一定し、シン
チグラム撮像に適当な、投与直後から１時間以上にわた
って脳内に保持され、脳／血液比が高く、その後、体外
に排泄されるという望ましい特性を有しており、汎用的
に利用しうる放射線イメージング装置を用いて診断が可
能であるなど、従来の問題点を解決する優れた特性をも
有している。

【００１６】以上、述べた特性は、式１の化合物および
その薬学的に受容しうるテクネチウム−９９ｍなどの放
射性金属からなる錯体が、脳をイメージングする放射性
診断剤として有用であることを意味している。以下に式
１および式２の化合物の典型的な合成系路および調製方
法を示す。

【００１７】

【図１】

【００１８】

【図２】

【００１９】

【図３】

【００２０】式１の化合物の合成は、出発物質である図
１中化合物１の２−メルカプトアニリンを臭化アルキル
もしくは臭化アリルと選択的求核置換反応を行わせ、弱
塩基性条件下で抽出し、式１の化合物の中間化合物であ
る化合物３を得る。次に得られた化合物３と２−メルカ
プト−２−メチルプロパナールエチレンジオキシアセタ
ールを加水分解することによって得られた化合物５を水
素化シアノホウ素ナトリウム（以下、ＮａＢＨ₃ ＣＮと
いう。）の存在下、縮合反応により目的の式１化合物を
得る。また、式１化合物は、ＮａＢＨ₃ ＣＮ存在下、化
合物３とチオールを保護した化合物４との縮合反応によ
って化合物６を得た後、脱保護することによっても得る
ことが可能である。

【００２１】このようにして得られた式１化合物は、過
テクネチウム酸ナトリウム溶液と塩化第一スズ、又は亜
ニチオン酸ナトリウムのような還元剤との共存下、反応
させ式２で示される錯体を得ることができる。この時、
未反応の過テクネチウム酸および不溶性の放射性不純物
をメンブランフィルター、あるいは液体クロマトグラフ
ィー（ＨＰＬＣ）等により、取り除くことが可能であ
る。

【００２２】又、式１化合物は、式３で表されるジスル
フィド結合した二量体からでも、還元剤の存在下、過テ
クネチウム酸と反応させることにより、単量体を用いて
調製した場合と同じ錯体を得ることが可能である。図４
に二量体の合成法を記す。

【００２３】

【図４】

【００２４】図４中化合物６で表される式３化合物は、
図４中化合物４の２−２’−ジチオビス（２−メチルプ
ロパナル）ビスエチレンジオキシアセタールを加水分解
することによって、図４中化合物５を得、次に得られた
化合物５と図４中化合物３をＮａＢＨ₃ ＣＮ存在下、縮
合反応する経路により合成が可能である。

【００２５】本発明化合物は、マクロゴールあるいは２
−ヒドロキシ−β−シクロデキストリン（ＨＰＣＤ）な
どのような可溶化剤を用いて水溶液にした後、薬学的に
許容される適当なレドックス電位を有する通常の還元剤
（例えば、塩化第一スズ、亜ニチオン酸ナトリウム、水
素化ホウ素ナトリウム）、安定化剤（例えば、アスコル
ビン酸、ｐ−アミノ安息香酸）、賦形剤（例えば、Ｄ−
マンニトール）、生成物の放射化学的純度を改良するの
に役立つ促進剤（例えば、クエン酸、酒石酸、マロン
酸）などとともに用時調製用キットの形態でも提供が可
能である。

【００２６】なお、本発明の放射性診断剤は、ボーラス
投与による静脈注射などの一般的に用いられる非経口手
段により投与することができ、その投与量は、患者の体
重、年令および適当な放射線イメージング装置等の諸条
件を考慮し、イメージングが可能と考えられる放射能量
が決定される。ヒトを対象とする場合、通常は５〜３０
ｍＣｉの範囲が好ましい。以下実施例により、更に具体
的に説明する。

【００２７】

【実施例】

（実施例１） Ｎ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕−１，２−ジ
アミノエタンの合成。 氷浴中、ジクロロメタン７０ｍｌにＢｏｃ−グリシン
１．３ｇ（７．２ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ−メチルメルカ
プト）アニリン１．０ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を溶解し、
１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド−塩酸（以下、ＷＳＣという。）１．５ｇ
（７．９ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した後、水１０
０ｍｌで２回洗浄した。有機層を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メ
タノール＝１００／２）で単離し、黄色油状物２．４ｇ
（８．０ｍｍｏｌ）を得た。

【００２８】この化合物２．３ｇ（７．７ｍｍｏｌ）を
テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦという。）１００ｍ
ｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム（以下、ＬＡ
Ｈという。）０．８８ｇ（２３ｍｍｏｌ）を加え、１時
間加熱還流した後、氷冷し酢酸エチルを発泡しなくなる
まで加えた。不溶物を濾去し濾液を減圧濃縮し、エーテ
ルで２回抽出した。この有機層を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝２／１）で単離し、黄色油状物１．７ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）を得た。この化合物１．７ｇ（６．０ｍｍｏ
ｌ）を氷浴中で酢酸エチル２０ｍｌに溶解し４Ｎ塩酸の
酢酸エチル溶液を加え、５分間攪拌した。４Ｎの水酸化
ナトリウム２５ｍｌを加え、塩基性とした後、酢酸エチ
ルで２回抽出した。この有機層を濃縮後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で単
離し、黄色油状物質のＮ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フ
ェニル〕−１，２−ジアミノエタン１．１ｇ（６．０ｍ
ｍｏｌ）を得た。

【００２９】（実施例２） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノ
エタンの合成。 ２−メルカプト−２−メチルプロパナルエチレンジオキ
シアセタール０．１５ｇ（１．０ｍｍｏｌ）を０．５Ｎ
の塩酸３．０ｍｌ、ＴＨＦ３．０ｍｌ中で４時間還流し
た後、エーテル抽出し溶媒を留去した。残渣に実施例１
のＮ−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕−１，２−
ジアミノエタン０．２１ｇ（１．０ｍｍｏｌ）、酢酸
０．０６０ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびメタノール８０
ｍｌを加え、３０分後にＮａＢＨ₃ ＣＮ０．０６３ｇ
（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。１２時間後にシリカゲル
ドライカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホル
ム／イソプロピル＝２５／１）にて精製し、淡黄色油状
物質０．０７６ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を得た。

【００３０】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下のとおりであった。１．４０ｐｐ
ｍ（６Ｈ，ｓ）、２．３２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ）、２．６
７ｐｐｍ（２Ｈ，ｓ）、２．９５〜３．０５ｐｐｍ（２
Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．３０ｐｐｍ（２Ｈ，ｍ）、
５．４０ｐｐｍ（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、６．６０〜７．４
０ｐｐｍ（４Ｈ，ｍ）。また、マススペクトロメトリー
においてＭ⁺ ２７０のピークを認めた。

【００３１】（実施例３） Ｎ−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕−１，２−
ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）とヨ
ウ化プロピル６．８ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍ
ｌに溶解し、２４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル１
００ｍｌを加え、これを水１００ｍｌで洗浄した。酢酸
エチル層は、その後、減圧濃縮しシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エチル＝１０
／１）で精製し、２−（Ｓ−プロピルチオ）アニリン
２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ−プロ
ピルチオ）アニリン１．０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）に２−
ブロモエチルアンモニウムブロマイド１．２ｇ（６．０
ｍｍｏｌ）を加え、実施例１で示した方法によりＮ−
〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕−１，２−ジア
ミノエタン０．２４ｇ（１．１ｍｍｏｌ）を得た。

【００３２】（実施例４） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕ジアミ
ノエタンの合成。 実施例３のＮ−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕
−１，２−ジアミノエタン０．２０ｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）に対し、２−メルカプト−２−メチルプロパナル
０．１０ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、酢酸１ｍｌに
溶解した。実施例２の方法に準じ、縮合還元し、目的物
の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−
２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−プロピルチオ）フェニル〕ジア
ミノエタン０．０５６ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。
本化合物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（薄層
板：シリカゲル６０，展開溶媒：クロロホルム／イソプ
ロパノール＝２５／１）で分析したところＲｆ値約０．
３に単一のスポットを認めた。

【００３３】（実施例５） Ｎ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕−１，
２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）と２
−ブロモプロパン４．９ｇ（４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５
０ｍｌに溶解し８０°Ｃで２１時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル１００ｍｌを加え、これを水１００ｍｌで３
回洗浄した。この有機層は減圧濃縮した後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液：ベンゼン／酢酸エ
チル＝２０／１）で精製し、２−（Ｓ−イソプロピルチ
オ）アニリン１．２ｇ（６．９ｍｍｏｌ）を得た。この
２−（Ｓ−イソプロピルチオ）アニリン１．１ｇ（６．
５ｍｍｏｌ）に２−ブロモエチルアンモニウムブロマイ
ド１．４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに溶解
し、８０°Ｃの油浴中で２１時間攪拌し、酢酸エチル１
００ｍｌにて３回洗浄した。この有機層を減圧濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム／エタノール＝１００／３）で単離し、黄色
油状物質のＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタン０．２６ｇ（１．２ｍｍ
ｏｌ）を得た。

【００３４】（実施例６） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕ジ
アミノエタン（ジスルフィド結合した二量体）の合成。 ２，２’−ジチオビス（２−メチルプロパナル）ビスエ
チレンジオキシアセタール０．５３ｇ（１．８ｍｍｏ
ｌ）をＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、１Ｎの塩酸６．０ｍ
ｌを加え、５０分間加熱還流した。空冷後、エーテル２
０ｍｌで２回抽出し、有機層を減圧濃縮した。この残渣
をメタノール２０ｍｌに溶解し、酢酸０．５ｍｌを加え
た後、更に実施例５のＮ−〔２−（Ｓ−イソプロピルチ
オ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．８２ｇ
（３．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに溶解し添加
し、室温で１５分間攪拌した。その後、ＮａＢＨ₃ ＣＮ
０．２５ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間
攪拌した。溶媒を留去後、残渣に水を加え、クロロホル
ム抽出した。この有機層を減圧濃縮後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル
＝５／１）で単離し、更に分取用シリカゲル薄層クロマ
トグラフィー（薄層板：シリカゲル６０Ｆ２５４，展開
溶媒：ＣＨＣｌ₃ ／ＥｔＯＨ＝６０／１）で単離精製
し、淡黄赤色油状物質０．１０ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）
を得た。

【００３５】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は、以下のとおりであった。１．２２ｐｐ
ｍ（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ；−ＣＨ₃ ×２）、１．３１
ｐｐｍ（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ₃ ×２）、１．４５ｐｐｍ
（１Ｈ，ｂｒ ｓ；−ＮＨ−）、２．６２ｐｐｍ（２
Ｈ，ｓ；−ＣＨ₂ −）、２．９１ｐｐｍ（２Ｈ，ｔ；Ｊ
＝５Ｈｚ；−ＣＨ₂ −）、３．１１〜３．４４ｐｐｍ
（３Ｈ，ｍ；≡ＣＨ，−ＣＨ₂ −）、５．６ｐｐｍ（１
Ｈ，ｂｒ ｓ；−ＰｈＮＨ）、６．５７〜６．６２ｐｐ
ｍ（２Ｈ，ｍ；ａｒｏｍａ）、７．２０ｐｐｍ（１Ｈ，
ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ；ａｒｏｍａ）、７．３７ｐ
ｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈｚ；ａｒｏｍ
ａ）。

【００３６】（実施例７） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）に３
−ヨード−１−プロペン３．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加
え、ＤＭＦ２０ｍｌを添加して室温で４時間攪拌した。
反応液にクロロホルムを加え、これを水で洗浄した。得
られた有機層は減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２０／
１）で精製し、２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）アニ
リン１．６ｇ（９．６ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ
−２’−プロペニルメルカプト）アニリン０．３３ｇ
（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに溶解し、２−ブロ
モエチルアンモニウムブロマイド０．２０ｇ（１．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、実施例５に示した方法により黄色油状
物のＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタン０．１０ｇ（０．５０ｍ
ｍｏｌ）を得た。

【００３７】（実施例８） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプト−２−メチルプロパナールエチレンジオ
キシアセタール０．５２ｇ（３．５ｍｍｏｌ）にＴＨＦ
５．９ｍｌ、０．５Ｎの塩酸７．５ｍｌを添加し、１．
５時間還流した。反応液をエーテル抽出し、溶媒留去
後、室温下で攪拌し、実施例７のＮ−〔２−（Ｓ−２’
−プロペニルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタ
ン０．６１ｇ（２．９ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌ
に溶解した溶液を加え、酢酸０．７５ｍｌ（１３ｍｍｏ
ｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ₃ ＣＮ０．４３ｇ
（６．８ｍｍｏｌ）およびメタノール５．０ｍｌを加え
て、７０時間室温で攪拌した。反応液に０．５Ｎの塩酸
を添加しｐＨ３として溶媒留去後、残渣に水を加え、ク
ロロホルム抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し黄色油状物質０．６８ｇを得た。この有機層抽出物を
分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー（薄層板：シ
リカゲル６０Ｆ２５４，展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）に付し、Ｒｆ値０．２７のバンドを分取し
た。さらに分取用シリカゲル薄層クロマトグラフィー
（薄層板：シリカゲル６０Ｆ２５４，展開溶媒：クロロ
ホルム／エタノール＝２０／１）に付し、Ｒｆ値０．５
７のバンドを分取精製して黄色油状物質０．０３０ｇ
（０．１０ｍｍｏｌ）を得た。

【００３８】本化合物の２７０ＭＨｚにおけるプロトン
ＮＭＲの帰属は以下のとおりであった。１．３９ｐｐｍ
（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ₃ ）₂ −）、２．６６ｐｐｍ（２
Ｈ，ｓ，−ＮＨＣＨ₂ Ｃ（ＣＨ₃ ）₂ −）、２．９９ｐ
ｐｍ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，−ＳＣＨ₂ ＣＨ＝）、
３．２５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｒ ｓ，−ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＮＨ
−）、３．３３ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＰｈＮ
ＨＣＨ₂ −）、４．９６ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、４．９７ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、５．５４ｐｐｍ（１Ｈ，
ｂｒ ｓ，−ＮＨ−）、５．８２ｐｐｍ（１Ｈ，ｍ，−
ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、６．６２ｐｐｍ（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．２０ｐｐｍ（１Ｈ，ｔｄ，
Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ Ｈ）、７．３７ｐｐ
ｍ（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ，ａｒｏｍａ
Ｈ）。

【００３９】（実施例９） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−
１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ１ｍｌに溶解し、氷溶中において攪拌しながら３−
ブロモ−１−プロピン２．４ｇ（２０ｍｍｏｌ）を滴下
した。滴下後、粘度を増した反応液をクロロホルムに溶
解させた。クロロホルムは水で洗浄した後、留去し、２
−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）アニリン３．６ｇ（２
２ｍｍｏｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−プロピニル
チオ）アニリン３．２ｇ（１６ｍｍｏｌ）に２−ブロモ
エチルアンモニウムブロマイド２．２ｇ（１１ｍｍｏ
ｌ）を加え、実施例１で示した方法によりＮ−〔２−
（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニル〕−１，２−ジ
アミノエタン２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）を得た。

【００４０】（実施例１０） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンの合成。 実施例９のＮ−〔２−（Ｓ−２’−プロピニルチオ）フ
ェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．６４ｇ（３．１
ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍｌに溶解し、２−ベンゾイ
ルチオ−２−メチルプロパナル０．６１ｇ（３．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、更に酢酸１ｍｌを添加し、室温で１時間
攪拌した。その後、ＮａＢＨ₃ ＣＮ０．２８ｇ（４．４
ｍｍｏｌ）を加え、縮合還元した。反応液は、水を加え
た後、クロロホルムで目的物を抽出した。このクロロホ
ルムを留去して１．４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のベンゾ
イル体を得た。このベンゾイル体に等量の水酸化ナトリ
ウム液を加え加水分解した後、液性を酸性とし、クロロ
ホルムで最終目的物の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−
メチルプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロ
ピルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０５９ｇ
（０．２０ｍｍｏｌ）を得た。

【００４１】（実施例１１） Ｎ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン３．９ｇ（３１ｍｍｏｌ）に１
−クロロ−２−メトキシエタン２．９ｇ（３１ｍｍｏ
ｌ）を加え、攪拌しながらトリエチルアミン３．２ｇ
（３２ｍｍｏｌ）を添加した。析出した結晶を濾過して
取り出し、エーテルに溶解させた後、水でエーテル層を
洗浄し、次にエーテルを留去して目的の２−（Ｓ−２’
−メトキシエチルチオ）アニリン３．５ｇ（１９ｍｍｏ
ｌ）を得た。この２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチ
オ）アニリン３．５ｇ（１９ｍｍｏｌ）および２−ブロ
モエチルアンモニウムブロマイド２．５ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌに溶解し、
実施例１で示した方法によりＮ−〔２−（Ｓ−２’−メ
トキシエチルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタ
ン１．６ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を得た。

【００４２】（実施例１２） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチルチオ）フェ
ニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１１で得たＮ−〔２−（Ｓ−２’−メトキシエチ
ルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン１．１ｇ
（４．９ｍｍｏｌ）を少量のメタノールに溶解し、２−
ベンゾイルチオ−２−メチルプロパナル１．０ｇ（４．
９ｍｍｏｌ）を加え、実施例１０に示した方法に準じ合
成し、目的の１−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプ
ロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２^' −メトキシエチ
ルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０６８ｇ（０．
２２ｍｍｏｌ）を得た。

【００４３】（実施例１３） Ｎ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェニ
ル〕−１，２−ジアミノエタンの合成。 ２−メルカプトアニリン４．６ｇ（３７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ２０ｍｌに溶解し、ブロモメチルシクロプロパン
４．９ｇ（３６ｍｍｏｌ）をこれに滴下し、室温で１８
時間攪拌した。ＤＭＦを留去した後、生成物をエーテル
で抽出し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２５／１）で精製
し、目的の２−（シクロプロピルメチルチオ）アニリン
３．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）を得た。この２−（シクロプ
ロピルメチルチオ）アニリン２．５ｇ（１４ｍｍｏｌ）
および２−ブロモエチルアンモニウムブロマイド１．５
ｇ（７．２ｍｍｏｌ）を少量のＤＭＦに溶解し、実施例
１に示した方法によりＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピル
メチルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．
６０ｇ（２．７ｍｍｏｌ）を得た。

【００４４】（実施例１４） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチルチオ）フェ
ニル〕ジアミノエタンの合成。 実施例１３で得たＮ−〔２−（Ｓ−シクロプロピルメチ
ルチオ）フェニル〕−１，２−ジアミノエタン０．５０
ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を少量のメタノールに溶解し、２
−メルカプト−２−メチルプロパナル０．２８ｇ（２．
６ｍｍｏｌ）を加え、更に酢酸１ｍｌを加え、実施例２
に示した方法により目的の１−Ｎ−（２−メルカプト−
２−メチルプロピル）−２−Ｎ’−〔２−（Ｓ−シクロ
プロピルメチルチオ）フェニル〕ジアミノエタン０．０
５２ｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を得た。

【００４５】（実施例１５） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノ
エタンのテクネチウム−９９ｍ錯体の調製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−メチルチオ）フェニル〕ジアミノ
エタン（以下、リガンド−１という。）をエタノールに
溶解し、０．３５ｍｇ／ｍｌの濃度とした。この液１．
０ｍｌに対し、５０ｍＣｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナ
トリウム注射液０．２ｍｌおよび０．１９ｍｇ／ｍｌの
塩化第一スズ溶液０．１ｍｌを加え混合し、室温にて約
１５分間静置した。その後、０．２２μｍのメンブラン
フィルターでこの調製液を濾過し、濾液に適当量の生理
食塩液を添加し、リガンド−１−テクネチウム−９９ｍ
調製液を製した。この調製液の純度は、ヘキサン／酢酸
エチル＝１／１を展開溶媒としてシリカゲル６０薄層板
を用いるＴＬＣで分析した。標識錯体のＲｆ値は、約
０．９で、純度は、９０％以上であった。

【００４６】（実施例１６） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕ジ
アミノエタンのテクネチウム−９９ｍ錯体の調製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−イソプロピルチオ）フェニル〕ジ
アミノエタン（以下、リガンド−２という。）を１Ｎの
塩酸をエタノールで２００倍に希釈した溶液に溶解し、
０．３０ｍｇ／ｍｌの濃度とした。この液１ｍｌに対
し、４０ｍＣｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナトリウム注
射液０．２ｍｌおよび０．１９ｍｇ／ｍｌの塩化第一ス
ズ０．１ｍｌを加え混合し、スチームオートクレーブに
て１２０°Ｃで２０分間加熱した。室温にて常温にした
後、０．２２μｍのメンブランフィルターでこの調製液
を濾過し、濾液に適当量の生理食塩液を添加し、５０％
ＥｔＯＨ溶液とした。この調製液の純度は、ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１を展開溶媒としてシリカゲル６０薄
層板を用いたＴＬＣで分析した。標識錯体のＲｆ値は約
０．２で、純度は８０％以上であった。

【００４７】（実施例１７） １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタンのテクネチウム−９９ｍ錯体の調
製。 １−Ｎ−（２−メルカプト−２−メチルプロピル）−２
−Ｎ’−〔２−（Ｓ−２’−プロペニルチオ）フェニ
ル〕ジアミノエタン（以下、リガンド−３という。）を
エタノールに溶解し、０．３８ｍｇ／ｍｌの濃度とし
た。この液１ｍｌに対し、３０ｍＣｉ／ｍｌの過テクネ
チウム酸ナトリウム注射液０．２ｍｌおよび０．１９ｍ
ｇ／ｍｌの塩化第一スズ溶液０．１ｍｌを加え混合し、
スチームオートクレーブにて１２０°Ｃで１５分間加熱
した。室温にて常温にした後、０．２２μｍのメンブラ
ンフィルターで、この調製液を濾過し、濾液に適当量の
生理食塩液を添加し、６０％ＥｔＯＨ溶液とした。この
調製液の純度は、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１を展開
溶媒としてシリカゲル６０薄層板を用いたＴＬＣで分析
した。標識錯体のＲｆ値は約０．５で純度は９０％以上
であった。

【００４８】（実施例１８） テクネチウム−９９ｍ錯体のラットにおける体内動態。 実施例１５で調製したリガンド−１−テクネチウム−９
９ｍ調製液７５μｌ、実施例１６で調製したリガンド−
２−テクネチウム−９９ｍ調製液１００μｌおよび実施
例１７で調製したリガンド−３−テクネチウム−９９ｍ
調製液１００μｌを、それぞれ予めチオペントバルビタ
ールで麻酔を施したＳＤ系雌ラット（１７０〜２４０ｇ
体重）の尾静脈より投与した。投与後、ラットを屠殺
し、投与後の放射能の体内動態を計測した。その結果を
表１、表２および表３に示した。標識体は、いずれも投
与直後から速やかに脳に集積し、高い脳移行性を示し
た。その後、放射能は緩やかに脳から洗い出されるが、
その速度は緩徐であった。他の臓器では、投与後初期に
おいては、肝臓の放射能が高いが、経時的に減少し、代
わって小腸の放射能が増加した。この事は、該標識体が
体内には蓄積されず、肝胆道系を介し、糞中に排泄され
る事を示すものと判断された。更に特徴的であるのは、
脳／血液比が投与直後から１．０以上を示しており、特
にリガンド−２、３−テクネチウム−９９ｍ調製液は投
与後３０分において約３の値を示した。この結果より、
脳を標的器官とした場合、主なバックグランドとなる血
液の放射能が低く、良いコントラストの画像が得られる
ことが示唆された。

【００４９】

【表１】

【００５０】

【表２】

【００５１】

【表３】

【００５２】（実施例１９） 用時調製用キットの製造。 １００ｍｌの三角フラスコに実施例６で調製した化合物
１８ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、０．５ｍｌの
エタノールに溶解した。この中にＬ−（＋）−酒石酸
０．４９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）、酒石酸ナトリウム二水
和物１．１ｇ（４．８ｍｍｏｌ）およびＨＰＣＤ４．０
ｇを溶解した水溶液８０ｍｌを添加し、ボルテックスミ
キサーで５分間攪拌した。次に塩化第一スズ９．４ｍｇ
（０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をメンブ
ランフィルターで濾過して、２．０ｍｌずつアンプルに
分注し、溶封した。なお、水はアルゴンガス気流下、脱
気した無菌水を用いた。上述の操作は、全てクリーンベ
ンチ内アルゴンガス気流下で行った。

【００５３】（実施例２０） 用時調製用キットを用いたテクネチウム−９９ｍ錯体の
調製。 アンプルに封入された実施例１９のキットをシリンジを
用いて０．５ｍｌ抜き取り３．５ｍｌのバイアルに移
し、その直後に２０ｍＣｉ／ｍｌの過テクネチウム酸ナ
トリウム注射液０．５ｍｌを加え、スチームオートクレ
ーブを用いて、１２０°Ｃで２０分間加熱した。その
後、室温下で常温にもどした。テクネチウム−９９ｍ錯
体の純度は、メタノール／水＝９／１を展開溶媒とし
て、Ｃ₁₈ＯＤＳ薄層板を用い分析した。この時標識錯体
のＲｆ値は約０．６で、調製後２４時間まで９５％以上
の純度であった。

【００５４】（実施例２１） 用時調製用キットにより調製したテクネチウム−９９ｍ
錯体を用いたオートラジオグラフィー。 実施例２０で調製したテクネチウム−９９ｍ錯体溶液２
０ｍＣｉ／ｍｌを用い、予めラボナール麻酔を施したＳ
Ｄ系雌ラット（２００ｇ）の尾静脈より、０．３ｍｌ投
与した。投与後５分に脱血し、脳を摘出した。脳周辺部
の血液を軽く拭き取り、粉状ドライアイスで凍結させ
た。この後、クリオスタット（Jung社，FRIGOCUT 2800
E）にて１０μｍの凍結切片を作製し、Ｘ線フィルム
（コニカ，NewA）と接触させ−２０°Ｃで３日間露光さ
せた。フィルムの現像は通常の方法で行った。得られた
投与後５分点での画像は、鮮明であり脳血流を反映して
いるものと判断された。

【００５５】（実施例２２） テクネチウム−９９ｍ錯体の血液脳関門透過性比較 物質の血液脳関門の透過性を評価できるインビトロ系と
して公知の初代培養牛脳毛細血管内皮細胞系を用い、実
施例２０で調製したテクネチウム−９９ｍ錯体の血液脳
関門透過性を一般的に脳血流診断剤として用いられてい
るテクネチウム−９９ｍ−ヘキサメチルプロピレンアミ
ンオキシムと比較評価した。その結果を表４に示した。

【００５６】実施例２０で調製した標識体の血液から脳
方向への透過速度は、該標識体よりも脂溶性の低いテク
ネチウム−９９ｍ−ヘキサメチルプロピレンアミンオキ
シムの１／３と低い値を示した。また、２０分間の細胞
内蓄積量は、両者とも同程度の値を示した。以上の結果
より、実施例２０で調製したテクネチウム−９９ｍ錯体
は単純拡散で脳毛細血管管腔側膜を透過するが、内皮細
胞内にとどまっている割合が、テクネチウム−９９ｍ−
ヘキサメチルプロピレンアミンオキシムに比べ多いと考
えられた。

【００５７】一般に、化合物が血液脳関門を透過して脳
細胞間液中に移行すれば脳内での拡散や代謝等といった
脳内動態を考慮しなければならないが、実施例２０で調
製したテクネチウム−９９ｍ錯体は、上記のように脳細
胞間液中への移行量が少なく、内皮細胞内に蓄積される
特性を有していることから、脳血流のイメージング用診
断剤として有用であると考えられた。

【００５８】

【表４】

【００５９】（実施例２３） テクネチウム−９９錯体の安全性。 実施例１５で示した調製法に従い、放射能的に減衰した
リガンド−１−テクネチウム−９９錯体を調製した。こ
の調製液をＳＤ系雌ラットの尾静脈より約０．４ｍｌ／
ｋｇ体重（推定される臨床用量の約５０倍）を投与した
が、死亡例はなく、特に異常と考えられる症状は認めら
れなかった。

【００６０】

【発明の効果】本発明により、錯体の調製後の安定性も
高く、投与後速やかに脳へ取り込まれ、適当な時間保持
され、生体内投与後における血液レベルが低く、クリア
ランスも良好であるヒトを含む哺乳動物の脳をイメージ
ングするのに有用なキレート形成性化合物、該化合物と
放射性金属よりなる錯体、および該錯体を含有してなる
放射性診断剤の提供が可能となった。

【図面の簡単な説明】

【図１】化１で表される化合物の合成経路図。

【図２】化１で表される化合物の合成に用いられる、反
応物の合成経路図。

【図３】化１で表される化合物の合成に用いられる、反
応物の合成経路図。

【図４】化４で表される化合物の二量体の合成経路図。

【図５】化３で表される化合物のテクネチウム−９９ｍ
錯体を用いた海馬部のオートラジオグラム（生物の形
態）。

【図６】化３で表される化合物のテクネチウム−９９ｍ
錯体を用いた小脳部のオートラジオグラム（生物の形
態）。

【化４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 倉見 美規 千葉県袖ケ浦市北袖３番地１ 日本メジフ ィジックス株式会社中央研究所内

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下記構造を有するキレ−ト形成性化合物又
   はその塩。 【化１】 式１中において、Ｒは水素、炭素数１〜８のアルキル
   基、炭素数１〜８のアミノアルキル基、炭素数２〜１６
   のアルコキシアルキル基、炭素数４〜１３のアルキル環
   状アルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基又は炭素数
   ２〜５のアルキニル基である。
2. 【請求項２】Ｒがメチル基である請求項１記載のキレ−
   ト形成性化合物又はその塩。
3. 【請求項３】Ｒがｎ−プロピル基である請求項１記載の
   キレ−ト形成性化合物又はその塩。
4. 【請求項４】Ｒがイソプロピル基である請求項１記載の
   キレ−ト形成性化合物又はその塩。
5. 【請求項５】Ｒが２−プロペニル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
6. 【請求項６】Ｒがシクロプロピルメチル基である請求項
   １記載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
7. 【請求項７】Ｒがペンチル基である請求項１記載のキレ
   −ト形成性化合物又はその塩。
8. 【請求項８】Ｒがメトキシエチル基である請求項１記載
   のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
9. 【請求項９】Ｒが２−アミノエチル基である請求項１記
   載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
10. 【請求項１０】Ｒが２−プロピニル基である請求項１記
    載のキレ−ト形成性化合物又はその塩。
11. 【請求項１１】請求項１、２、３、４、５、６、７、
    ８、９又は１０記載のキレ−ト形成性化合物又はその塩
    と放射性金属からなる錯体。
12. 【請求項１２】請求項１１記載の錯体を含有してなる放
    射性診断剤。
13. 【請求項１３】放射性金属がテクネチウム−９９ｍであ
    る請求項１２記載の放射性診断剤。