JPH06104660B2 - Ｎ―ジメトキシフェニルアルキル―ｎ′―イミダゾリルフェニルアミジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
Ｎ―ジメトキシフェニルアルキル―ｎ′―イミダゾリルフェニルアミジン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06104660B2 JPH06104660B2 JP3507554A JP50755491A JPH06104660B2 JP H06104660 B2 JPH06104660 B2 JP H06104660B2 JP 3507554 A JP3507554 A JP 3507554A JP 50755491 A JP50755491 A JP 50755491A JP H06104660 B2 JPH06104660 B2 JP H06104660B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は胃潰瘍や十二指腸潰瘍のような抗潰瘍作用を有
する新規なＮ−ジメトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イ
ミダゾリルフェニルアミジン誘導体（N-dimethoxy phen
yl alkyl-N′‐imidazolyl phenyl amidine derivativ
e）及びその製造方法に関するものである。
する新規なＮ−ジメトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イ
ミダゾリルフェニルアミジン誘導体（N-dimethoxy phen
yl alkyl-N′‐imidazolyl phenyl amidine derivativ
e）及びその製造方法に関するものである。
発明の背景 抗潰瘍作用をもつ薬物は、大きく分けて胃酸の活性を減
少させたり、胃酸に対する粘膜の防禦力を増加させたり
する薬物に分類される。
少させたり、胃酸に対する粘膜の防禦力を増加させたり
する薬物に分類される。
第一に、胃酸の活性を減少させる薬物の種類には次のも
のがある。
のがある。
イ）分泌された胃酸を中和させる制酸剤、例えば水酸化
アルミニウム（Aluminium hydroxide）、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム（Aluminium magnesium silicat
e）、リン酸アルミニウム（Aluminium phosphate）、水
酸化マグネシウム（magnesium hydroxide）など。
アルミニウム（Aluminium hydroxide）、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム（Aluminium magnesium silicat
e）、リン酸アルミニウム（Aluminium phosphate）、水
酸化マグネシウム（magnesium hydroxide）など。
ロ）ヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト（receptor
antagonists）、例えばシメチジン（cimetidine）、ラ
ニチジン（ranitideine）、ファモチジン（famotidin
e）、ザルチジン（zaltidine）及びニザチジン（nizati
dine）など。
antagonists）、例えばシメチジン（cimetidine）、ラ
ニチジン（ranitideine）、ファモチジン（famotidin
e）、ザルチジン（zaltidine）及びニザチジン（nizati
dine）など。
ハ）胃粘膜のM1−ムスカリンレセプター（muscarine re
ceptor）に選択的に結合して胃酸分泌を抑制する抗ムス
カリン剤、例えばピレンゼピン（pirenzepine）、ダレ
ンゼピン（darenzepine）、テレンゼピン（telenzepin
e）など。
ceptor）に選択的に結合して胃酸分泌を抑制する抗ムス
カリン剤、例えばピレンゼピン（pirenzepine）、ダレ
ンゼピン（darenzepine）、テレンゼピン（telenzepin
e）など。
ニ）ガストリンレセプターアンタゴニスト、例えばプロ
グルミド（proglumide）など。
グルミド（proglumide）など。
ホ）胃酸分泌に関与する酸素であるH+/K+‐ATPアーゼの
作用を抑制させるH+/K+‐ATPアーゼ抑制剤、例えばオメ
プラゾール（omeprazole）、ピカルチミド（picartamid
e）、ピコプラゾール（picograzole）など。
作用を抑制させるH+/K+‐ATPアーゼ抑制剤、例えばオメ
プラゾール（omeprazole）、ピカルチミド（picartamid
e）、ピコプラゾール（picograzole）など。
第二に、胃粘膜の防禦力を強化して潰瘍を治療すること
ができる薬物として、胃粘膜の防禦粘膜生成を刺戟する
製剤、例えばカーベノキソロン（Carbenoxolone）と、
胆汁との蛋白質復合体を形成して潰瘍部位に結合し胃酸
に対する保護作用をして治療効果を得る製剤、例えばス
クラルフェイト（Sucralfate）、ビスマスディシトラッ
ト三カリウム（Tripotassium dicitrato bismuth）など
が知られている。これらの中、現在まで知られたヒスタ
ミンH2レセプターアンタゴニストは次のように大きく５
つの基本の母核構造をもつ化合物に分類される。
ができる薬物として、胃粘膜の防禦粘膜生成を刺戟する
製剤、例えばカーベノキソロン（Carbenoxolone）と、
胆汁との蛋白質復合体を形成して潰瘍部位に結合し胃酸
に対する保護作用をして治療効果を得る製剤、例えばス
クラルフェイト（Sucralfate）、ビスマスディシトラッ
ト三カリウム（Tripotassium dicitrato bismuth）など
が知られている。これらの中、現在まで知られたヒスタ
ミンH2レセプターアンタゴニストは次のように大きく５
つの基本の母核構造をもつ化合物に分類される。
１）シメチジン（cimetidine）のように単複素環式側鎖
をもつ化合物 ２）ラニチジン（ranitidine）のようにアミノメチル置
換アリル側鎖（aminomethyl-substitutedn aryl-side c
hain）をもつ化合物 ３）チオチジン（tiotidine）のようにグアニド置換複
素環式側鎖（guanido-substituted heterocyclic side
chain）をもつ化合物 ４）フェニルホルムアミジン（phenyl formamidine）誘
導体 ５）二複素環式（biheterocyclic）誘導体 これらの公知のヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト
は著明な効果があるが、幾つの副作用（下痢、筋肉痛、
めまい、婦人型乳房、肝障害、勃起不全等）が知られて
いる。また、作用時間が長くなって低酸素症を招く等の
問題があって、新たな誘導体の開発が望まれている。
をもつ化合物 ２）ラニチジン（ranitidine）のようにアミノメチル置
換アリル側鎖（aminomethyl-substitutedn aryl-side c
hain）をもつ化合物 ３）チオチジン（tiotidine）のようにグアニド置換複
素環式側鎖（guanido-substituted heterocyclic side
chain）をもつ化合物 ４）フェニルホルムアミジン（phenyl formamidine）誘
導体 ５）二複素環式（biheterocyclic）誘導体 これらの公知のヒスタミンH2レセプターアンタゴニスト
は著明な効果があるが、幾つの副作用（下痢、筋肉痛、
めまい、婦人型乳房、肝障害、勃起不全等）が知られて
いる。また、作用時間が長くなって低酸素症を招く等の
問題があって、新たな誘導体の開発が望まれている。
本発明の代表的な化合物は、フェニルホルムアミジン
（Phenylformamidine）構造を母核とする新規な化合物
として、ヒスタミンH2レセプターアンタゴニストに属
し、既知化合物に比べて抗潰瘍効果が優れて不作用がす
くなく、作用時間も適する長所を有している。
（Phenylformamidine）構造を母核とする新規な化合物
として、ヒスタミンH2レセプターアンタゴニストに属
し、既知化合物に比べて抗潰瘍効果が優れて不作用がす
くなく、作用時間も適する長所を有している。
先行技術の説明 今まで知られた本発明の化合物と類似した構造をもつ物
質として、米国特許の4,386,099号、ヨーロッパ特許の1
31,973号及び韓国内の対応特許である特許公告番号1317
/1988号に記載されており、次の構造式をもつ置換され
るイミダゾリルフェニルアミジン誘導体の化合物が知ら
れている。
質として、米国特許の4,386,099号、ヨーロッパ特許の1
31,973号及び韓国内の対応特許である特許公告番号1317
/1988号に記載されており、次の構造式をもつ置換され
るイミダゾリルフェニルアミジン誘導体の化合物が知ら
れている。
上の式で、Ｒ、R1、R3は同じ或いは異なり、水素原子或
いは低級アルキル基である。R2は直鎖或いは側鎖のアル
キル、アルケニル（alkenyl）或いはアルキニル（alkyn
yl）基、シアノ基、水酸基、ハロゲン、メチル、メトキ
シ或いはメチレンジオキシ基によって任意に置換もしく
は非置換された複素環式アルキル或いは環式脂肪族アル
キル基、二環式基、アルアルキル或いはアリル基或いは
ヘテロ原子をもっと含む置換もしくは非置換された複素
環式アルキル或いはヘテロ複素環式基である。
いは低級アルキル基である。R2は直鎖或いは側鎖のアル
キル、アルケニル（alkenyl）或いはアルキニル（alkyn
yl）基、シアノ基、水酸基、ハロゲン、メチル、メトキ
シ或いはメチレンジオキシ基によって任意に置換もしく
は非置換された複素環式アルキル或いは環式脂肪族アル
キル基、二環式基、アルアルキル或いはアリル基或いは
ヘテロ原子をもっと含む置換もしくは非置換された複素
環式アルキル或いはヘテロ複素環式基である。
前記の特許では、明細書の中、R2がアルアルキルの場
合、ベンジル基に限定したので、モノメトキシベンジル
に置換されるイミダゾリルフェニルアミジン誘導体が公
知となっているだけである。一方、本発明の化合物はＮ
−ジメトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフ
ェニルアミジン誘導体であるので、公知された化合物と
は構造が異なり、公知された化合物に比べて著明な薬物
学的な効果を有している。
合、ベンジル基に限定したので、モノメトキシベンジル
に置換されるイミダゾリルフェニルアミジン誘導体が公
知となっているだけである。一方、本発明の化合物はＮ
−ジメトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフ
ェニルアミジン誘導体であるので、公知された化合物と
は構造が異なり、公知された化合物に比べて著明な薬物
学的な効果を有している。
発明の概要 本発明は新規な抗潰瘍作用を有するＮ−ジメトキシフェ
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体の新規な化合物、その製造方法および新規な化合物
を含む医薬造成物を提供することを目的としている。
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体の新規な化合物、その製造方法および新規な化合物
を含む医薬造成物を提供することを目的としている。
発明の詳細な説明 本発明は新規な抗潰瘍作用を有するＮ−ジメトキシフェ
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体、その製造方法およびその新規な化合物を含む医薬
造成物に関するものである。
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体、その製造方法およびその新規な化合物を含む医薬
造成物に関するものである。
本発明によって、下の一般式（Ｉ）の新規なＮ−ジメト
キシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルア
ミジン誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる酸附
加塩を提供する。
キシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルア
ミジン誘導体またはそれらの薬理学上許容されうる酸附
加塩を提供する。
上の式で、ｍは１〜５の整数であり、Ｒは水素、或いは
C1-3の低級アルキル基である。また、R1は水素、C1-3の
低級アルキル基、アリル基、モノ或いはジメトキシフェ
ニルアルキル（アルキルはC1-3の低級アルキル）基であ
る。
C1-3の低級アルキル基である。また、R1は水素、C1-3の
低級アルキル基、アリル基、モノ或いはジメトキシフェ
ニルアルキル（アルキルはC1-3の低級アルキル）基であ
る。
本発明の別の目的は前記一般式（Ｉ）の新規なＮ−ジメ
トキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニル
アミジン誘導体及びその化合物を含む医薬造成物の製造
方法を提供するものである。
トキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニル
アミジン誘導体及びその化合物を含む医薬造成物の製造
方法を提供するものである。
本発明では、「C1-3の低級アルキル基」はメチル、エチ
ル、プロピル基を示し、「アリル」はフェニル、トリ
ル、ナフチル基を示す。
ル、プロピル基を示し、「アリル」はフェニル、トリ
ル、ナフチル基を示す。
前記一般式（Ｉ）の化合物からその酸附加塩の製造は容
易である。故に本発明には酸附加塩を含有する。Ｎ−ジ
メトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニ
ルアミジン誘導体の酸附加塩としては、たとえば塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩のような無機酸塩または有機酸塩が
包含される。
易である。故に本発明には酸附加塩を含有する。Ｎ−ジ
メトキシフェニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニ
ルアミジン誘導体の酸附加塩としては、たとえば塩酸
塩、臭酸塩、硫酸塩のような無機酸塩または有機酸塩が
包含される。
本発明の化合物は経口或いは、非経口で投与することが
できるが、経口投与がより望しい。本発明の化合物は遊
離塩基やその薬物学的に許される塩で用いられ、これら
は医薬品製造に用いられる担体とか希釈剤と共に医学的
或いは薬剤学的な組成物で投与される。許される塩とし
ては、無機酸塩或いは有機酸塩等が挙げられる。本発明
の医学的な組成物はカプセル剤形或いは錠剤形に投与す
ることが望ましいが、持続的に放出される製剤、糖衣製
剤、シロップ剤、注射剤等、通常の薬剤学的に許される
製剤として剤形化して投与することができる。
できるが、経口投与がより望しい。本発明の化合物は遊
離塩基やその薬物学的に許される塩で用いられ、これら
は医薬品製造に用いられる担体とか希釈剤と共に医学的
或いは薬剤学的な組成物で投与される。許される塩とし
ては、無機酸塩或いは有機酸塩等が挙げられる。本発明
の医学的な組成物はカプセル剤形或いは錠剤形に投与す
ることが望ましいが、持続的に放出される製剤、糖衣製
剤、シロップ剤、注射剤等、通常の薬剤学的に許される
製剤として剤形化して投与することができる。
１日の許容量は10mg〜2000mgであり、剤形のごとに用量
単位は10mg〜1000mgである。望ましくは30mg〜200mgが
よい。本発明による一般式（Ｉ）で示される化合物の中
特に望ましい化合物は次のようなものである。
単位は10mg〜1000mgである。望ましくは30mg〜200mgが
よい。本発明による一般式（Ｉ）で示される化合物の中
特に望ましい化合物は次のようなものである。
本発明による上記の化合物に対して、胃酸分泌効果及び
酸排出効果及びインドメタシンによって引き起された潰
瘍抑制効果を試験した。その試験方法及び結果は以下の
ようなものである。
酸排出効果及びインドメタシンによって引き起された潰
瘍抑制効果を試験した。その試験方法及び結果は以下の
ようなものである。
１）胃液分泌抑制作用 ＊実験動物：スプラクダウリー（Spraque-Dowly）系の
雄ラットを三育実験動物研究センターで購入して約１週
間予備飼育の後、体重が170〜220gになったものを実験
に使用した。
雄ラットを三育実験動物研究センターで購入して約１週
間予備飼育の後、体重が170〜220gになったものを実験
に使用した。
＊実験方法：ラットをあらかじめ24時間絶食させた後
（水は自由に供給）、エーテルで麻酔し開腹手術を施行
した。胃を引き抜いて胃から十二指腸につながる幽門部
を縫合糸でくくってから薬物を十二指腸の内に投与し
た。薬物は蒸留水に溶解させることを原則としたが、そ
うでない場合は懸濁させて使用した。幽門部をくくった
６時間の後、胃を摘出して胃液を採って3,500rpmで10分
間遠心分離した。そのml数を測定し、体重による個体差
を補正するために体重100g当りに対する胃液量（gastri
cvolume）で算出した（表１）。
（水は自由に供給）、エーテルで麻酔し開腹手術を施行
した。胃を引き抜いて胃から十二指腸につながる幽門部
を縫合糸でくくってから薬物を十二指腸の内に投与し
た。薬物は蒸留水に溶解させることを原則としたが、そ
うでない場合は懸濁させて使用した。幽門部をくくった
６時間の後、胃を摘出して胃液を採って3,500rpmで10分
間遠心分離した。そのml数を測定し、体重による個体差
を補正するために体重100g当りに対する胃液量（gastri
cvolume）で算出した（表１）。
＊実験器機:HIMAC 遠心分離器 SCR 20 BB（日本、日立
製） ２）酸度低下作用（Acid output） ＊方法は１）と同じで、採取する胃液の中、2mlをとっ
て0.02NのNaOHでpH7.0まで適定して、体重100g当り、１
時間当りの酸度とした。（表２） ３）インドメタシンに対する抗潰瘍作用 ＊実験方法：ラットを24時間絶食させた後（水は自由に
供給）、予め薬物を経口投与した。10分の後、25mg/kg
（１％のCMCに懸濁）のインドメタシンを皮下投与し
た。６時間の後、ラットを致死させて胃を摘出し胃液を
引き抜いて、２％のホルマリン液の約13mlを胃内に注入
した。また、これをホルマリン液に約10分間沈積した
後、胃の大彎部位から長く切開して顕微鏡で胃腺部に発
生した潰瘍部位の長さを測定して糜爛係数（erosion in
dex）とした（表３）。薬物を経口投与の時、すべて水
に難溶性であるので、１％のCMCに懸濁させて用いた。
製） ２）酸度低下作用（Acid output） ＊方法は１）と同じで、採取する胃液の中、2mlをとっ
て0.02NのNaOHでpH7.0まで適定して、体重100g当り、１
時間当りの酸度とした。（表２） ３）インドメタシンに対する抗潰瘍作用 ＊実験方法：ラットを24時間絶食させた後（水は自由に
供給）、予め薬物を経口投与した。10分の後、25mg/kg
（１％のCMCに懸濁）のインドメタシンを皮下投与し
た。６時間の後、ラットを致死させて胃を摘出し胃液を
引き抜いて、２％のホルマリン液の約13mlを胃内に注入
した。また、これをホルマリン液に約10分間沈積した
後、胃の大彎部位から長く切開して顕微鏡で胃腺部に発
生した潰瘍部位の長さを測定して糜爛係数（erosion in
dex）とした（表３）。薬物を経口投与の時、すべて水
に難溶性であるので、１％のCMCに懸濁させて用いた。
４）急性毒性試験 ＊実験方法：体重が20-25gのICRの雄と雌のマウスを飼
育室で予備飼育した後、雄と雌のそれぞれを５匹ずつ、
10匹を１つの群として、実験前に３−４時間絶食させた
後、薬物を経口投与した。本発明の実施例１の化合物
（１）は水に難溶性であるので、１％のCMCに懸濁させ
て投与量によって経口投与し、２週間の間、飼料と水を
自由に供給しながら、一般的な状態を確認した。LD50は
半数の動物が死亡する投与量として、リッチフィールド
ウィルコン（Litchfield-Wilcoxon）法によって計算し
た。
育室で予備飼育した後、雄と雌のそれぞれを５匹ずつ、
10匹を１つの群として、実験前に３−４時間絶食させた
後、薬物を経口投与した。本発明の実施例１の化合物
（１）は水に難溶性であるので、１％のCMCに懸濁させ
て投与量によって経口投与し、２週間の間、飼料と水を
自由に供給しながら、一般的な状態を確認した。LD50は
半数の動物が死亡する投与量として、リッチフィールド
ウィルコン（Litchfield-Wilcoxon）法によって計算し
た。
＊結果：化合物（１）のLD50は5092mg/kg（マウス経
口）であった。
口）であった。
一般式（１）で表示される本発明のＮ−ジメトキシフェ
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体は次のような方法によって製造される。
ニルアルキル−Ｎ′−イミダゾリルフェニルアミジン誘
導体は次のような方法によって製造される。
方法１ （上の式でｍ、Ｒ、R1の定義は前記と同じである） 一般式（III）のＮ−シアノ−Ｎ′−［４−（イミダゾ
ル−４−イル）フェニル）アミジンを水、メタノール或
いはエタノールのようなアルコール、或いは水とアルコ
ールの混合溶媒の中に懸濁させた後、同モル量の一般式
（II）の３、４−ジメトキシフェニルアルキルアミンを
加えて、アミジン（III）結晶が溶けるまで室温で続い
て攪拌した。反応終了の後、生成した溶液を活性炭で処
理して濾過し溶媒を除去した。油状残留物をメタノール
のようなアルコールに溶解させ、エチルエーテルを加え
て一般式（Ｉ）の化合物の結晶が得られた。必要となれ
ば、得られた結晶を無水エタノール或いはアセトンに溶
解した後、無機或いは有機酸との反応で無毒性酸附加塩
を得る。特に望ましい酸は塩酸、臭酸、マレイン酸或い
はフマル酸である。
ル−４−イル）フェニル）アミジンを水、メタノール或
いはエタノールのようなアルコール、或いは水とアルコ
ールの混合溶媒の中に懸濁させた後、同モル量の一般式
（II）の３、４−ジメトキシフェニルアルキルアミンを
加えて、アミジン（III）結晶が溶けるまで室温で続い
て攪拌した。反応終了の後、生成した溶液を活性炭で処
理して濾過し溶媒を除去した。油状残留物をメタノール
のようなアルコールに溶解させ、エチルエーテルを加え
て一般式（Ｉ）の化合物の結晶が得られた。必要となれ
ば、得られた結晶を無水エタノール或いはアセトンに溶
解した後、無機或いは有機酸との反応で無毒性酸附加塩
を得る。特に望ましい酸は塩酸、臭酸、マレイン酸或い
はフマル酸である。
方法２ （上の式でｍ、Ｒ、R1の定義は前記と同じである） 一般式（IV）の3,4−ジメトキシフェニルアルキルアミ
ドを無水ベンゼン或いはキシレン溶媒の中で、５塩化燐
を用いて同モル量の一般式（Ｖ）のイミダゾリルフェニ
ルアミンと80-100℃で反応させた。生成した固体をアル
カリ溶液で中和した後、クロロホルム等の有機溶媒で抽
出し、油状の残留物をメチルエーテルとクロロホルム等
で結晶化して一般式（Ｉ）の化合物が得られた。本発明
の方法は次の実施例によって、もっと詳細に説明される
ことになるが、この実施例で保護範囲が限定されること
はない。
ドを無水ベンゼン或いはキシレン溶媒の中で、５塩化燐
を用いて同モル量の一般式（Ｖ）のイミダゾリルフェニ
ルアミンと80-100℃で反応させた。生成した固体をアル
カリ溶液で中和した後、クロロホルム等の有機溶媒で抽
出し、油状の残留物をメチルエーテルとクロロホルム等
で結晶化して一般式（Ｉ）の化合物が得られた。本発明
の方法は次の実施例によって、もっと詳細に説明される
ことになるが、この実施例で保護範囲が限定されること
はない。
実施例 実施例1: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］ホル
ムアミジンの製造方法 8.36g（0.04モル）Ｎ−シアノ−Ｎ′−［４−イミダゾ
ル−４−イル）フェニル］ホルムアミジンを100mlのメ
タノールに懸濁させた。ここに7.33g（0.04モル）の２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミンを室温で
入れた後、アミジン結晶が溶けるまで室温で攪拌した。
反応終了の後、生成した溶液に活性炭を入れ、数分間攪
拌し、濾過して余液を減圧、濃縮させた。
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］ホル
ムアミジンの製造方法 8.36g（0.04モル）Ｎ−シアノ−Ｎ′−［４−イミダゾ
ル−４−イル）フェニル］ホルムアミジンを100mlのメ
タノールに懸濁させた。ここに7.33g（0.04モル）の２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミンを室温で
入れた後、アミジン結晶が溶けるまで室温で攪拌した。
反応終了の後、生成した溶液に活性炭を入れ、数分間攪
拌し、濾過して余液を減圧、濃縮させた。
油状の残留物をメタノールに溶かした後、エチルエーテ
ルを加えて8.4gの表題化合物が得られた。
ルを加えて8.4gの表題化合物が得られた。
＊収率:60％ ＊性状及び融点：白色結晶、120℃〜130℃ ＊1H NMR（DMSO-d6） δ2.72（2H、ｔ、-CH2-） δ3.35（2H、ｑ、-CH2-） δ3.5（1H、br、Ｓ−NH−） δ3.68、δ3.71（6H、Ｓ、-OCH3） δ6.82（2H、Ｓ、イミダゾル −Ｈ） δ6.7、δ7.5（7H、アロマット −Ｈ） ＊1R（KBr） −Ｃ＝Ｎ−（1640cm-1）、−NH−（3200cm-1） 実施例2: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェ
ニル］−3,4−ジメトキシフェニルアセトンアミジンの
製造方法。
Ｎ′−［４−（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェ
ニル］−3,4−ジメトキシフェニルアセトンアミジンの
製造方法。
5.8g（0.028モル）の５塩化燐を50mlのキシレンに溶か
した後、10.2g（0.028モル）のＮ−［２−（３、４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−3,4−ジメトキシフェニ
ルアセトアミドと50℃で１時間攪拌した。この溶液に4.
7g（0.027モル）の５−メチル−４−（４−アミノフェ
ニル）イミダゾルを徐々に入れた後、90-100℃で３時
間、攪拌した。室温で冷却してキシレンを除去し、残っ
た結晶をアンモニア水に完全に溶解して多量のクロロホ
ルムで抽出した。
した後、10.2g（0.028モル）のＮ−［２−（３、４−ジ
メトキシフェニル）エチル］−3,4−ジメトキシフェニ
ルアセトアミドと50℃で１時間攪拌した。この溶液に4.
7g（0.027モル）の５−メチル−４−（４−アミノフェ
ニル）イミダゾルを徐々に入れた後、90-100℃で３時
間、攪拌した。室温で冷却してキシレンを除去し、残っ
た結晶をアンモニア水に完全に溶解して多量のクロロホ
ルムで抽出した。
クロロホルム層を水と飽和塩水で洗滌し、無水黄酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧、濃縮させた。油状の残留
物をエチルエーテルとクロロホルムで結晶化して4.2gの
表題化合物を得た。
ネシウムで乾燥した後、減圧、濃縮させた。油状の残留
物をエチルエーテルとクロロホルムで結晶化して4.2gの
表題化合物を得た。
＊収率:30％ ＊性状及び融点：白色結晶、170℃ ＊1H NMR（CDCl3） δ1.8（3H、Ｓ、-CH3） δ3.05（6H、ｍ、-CH2CH2-） δ3.86、δ4.0（14H、Ｓ、-OCH3、-CH2-） δ4.65（1H、Ｓ、−NH−） δ6.85（1H、Ｓ、イミダゾル −Ｈ） δ6.95、δ7.3（10H、アロマット −Ｈ） ＊1R（KBr） −NH−（3500cm-1）、−Ｃ＝Ｎ−（1600cm-1）、 実施例3: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］プロ
ピオンアミジンの製造方法。
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］プロ
ピオンアミジンの製造方法。
3.5gの５塩化燐を乾燥した50mlのベンゼンに溶かした
後、4gのＮ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］プロピオンアミドに入れて50℃で１時間攪拌した。
この溶液に2.8gの４−（４−アミノフェニル）−1H−イ
ミダゾルを徐々に入れた後、還流の下で３時間攪拌し
た。室温で冷却し、ベンゼンを除去して残った結晶を20
％のアンモニア水に完全に溶解した後、多量のクロロホ
ルムで抽出しクロロホルム層を水と飽和塩水で洗滌して
無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧・濃縮させ
た。油状の残留物をクロロホルムで結晶化して1.5gの表
題化合物を得た。
後、4gのＮ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチ
ル］プロピオンアミドに入れて50℃で１時間攪拌した。
この溶液に2.8gの４−（４−アミノフェニル）−1H−イ
ミダゾルを徐々に入れた後、還流の下で３時間攪拌し
た。室温で冷却し、ベンゼンを除去して残った結晶を20
％のアンモニア水に完全に溶解した後、多量のクロロホ
ルムで抽出しクロロホルム層を水と飽和塩水で洗滌して
無水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧・濃縮させ
た。油状の残留物をクロロホルムで結晶化して1.5gの表
題化合物を得た。
実施例4: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］ベン
ズアミジンの製造方法。
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］ベン
ズアミジンの製造方法。
3.5gの５塩化燐を乾燥して50mlのベンゼンに溶かした
後、5gのＮ−［２−（３、４−ジメトキシフェニル）エ
チル］ベンズアミドに入れて50℃で１時間攪拌した。こ
の溶液に2.9gの４−（４−アミノフェニル）−1H−イミ
ダゾルを徐々に入れた後、還流の下で３時間攪拌した。
室温で冷却し、ベンゼンを除去して残った結晶を20％の
アンモニア水に完全に溶解した後、多量のクロロホルム
層で抽出しクロロホルム層を水と飽和塩水で洗滌して無
水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧、濃縮させた。
油状の残留物をエチルエーテルとクロロホルムで結晶化
して1.9gの表題化合物を得た。
後、5gのＮ−［２−（３、４−ジメトキシフェニル）エ
チル］ベンズアミドに入れて50℃で１時間攪拌した。こ
の溶液に2.9gの４−（４−アミノフェニル）−1H−イミ
ダゾルを徐々に入れた後、還流の下で３時間攪拌した。
室温で冷却し、ベンゼンを除去して残った結晶を20％の
アンモニア水に完全に溶解した後、多量のクロロホルム
層で抽出しクロロホルム層を水と飽和塩水で洗滌して無
水硫酸マグネシウムで乾燥してから減圧、濃縮させた。
油状の残留物をエチルエーテルとクロロホルムで結晶化
して1.9gの表題化合物を得た。
実施例5: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェ
ニル］ホルムアミジンの製造方法。
Ｎ′−［４−（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェ
ニル］ホルムアミジンの製造方法。
水20mlに4g（0.0177モル）のＮ−シアノ−Ｎ′−［４−
（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェニル］ホルム
アミジンを懸濁させた。これに6.3g（0.035モル）の２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミンを室内で
加えて、アミジン結晶が溶けるまで室温で続いて攪拌し
た。生成した油層を適当量のエチルアセテートで抽出し
た後、水で数回洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥して
から、減圧蒸留して残留物が得られた。生成した残留物
をｎ−ヘキサンとアセトンで結晶化した後、濾過し室温
で乾燥させた3.8gの表題化合物を得た。
（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェニル］ホルム
アミジンを懸濁させた。これに6.3g（0.035モル）の２
−（3,4−ジメトキシフェニル）エチルアミンを室内で
加えて、アミジン結晶が溶けるまで室温で続いて攪拌し
た。生成した油層を適当量のエチルアセテートで抽出し
た後、水で数回洗滌し無水硫酸マグネシウムで乾燥して
から、減圧蒸留して残留物が得られた。生成した残留物
をｎ−ヘキサンとアセトンで結晶化した後、濾過し室温
で乾燥させた3.8gの表題化合物を得た。
＊収率:60％ ＊性状及び融点：白色結晶、170℃ ＊1H NMR（DMSO-d6） δ2.35（Ｓ、3H、CH3） δ2.84（ｔ、2H、CH2） δ3.55（ｔ、2H、CH2） δ3.80（Ｓ、6H、-OCH3） δ6.85（Ｓ、2H、アロマット） δ6.84、δ7.0（ｓ、2H、アロマット） δ7.22（Ｓ、1H、イミダゾル−Ｈ） δ7.52、‐7.68（ｍ、4H、アロマット） 実施例6: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）ブチラミジン
（butyramidine）の製造方法。
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）ブチラミジン
（butyramidine）の製造方法。
1g（0.004モル）のＮ−シアノ−Ｎ′−［４−（イミダ
ゾル−４−イル）フェニル］ブチラミジンを20mlのメタ
ールに懸濁させ、これに0.87g（0.0048モル）の２−
（３、４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを加え
た。混合溶液を10時間還流して反応を終結させた（TLC
で確認）。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝9:
1）に通過させて0.627gの表題化合物を得た。
ゾル−４−イル）フェニル］ブチラミジンを20mlのメタ
ールに懸濁させ、これに0.87g（0.0048モル）の２−
（３、４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを加え
た。混合溶液を10時間還流して反応を終結させた（TLC
で確認）。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマト
グラフィー（溶媒：ジクロロメタン：メタノール＝9:
1）に通過させて0.627gの表題化合物を得た。
＊収率:40％ ＊融点:70℃ 表題化合物をアセトンに溶かした後、マレイン酸を加え
て塩の形態で製造した。
て塩の形態で製造した。
＊融点:155℃ 実施例7: Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］アセ
トアミジンの製造方法。
Ｎ′−［４−（イミダゾル−４−イル）フェニル］アセ
トアミジンの製造方法。
4.5g（0.02モル）のＮ−シアノ−Ｎ′−［４−（イミダ
ゾル−４−イル）フェニル］アセトアミジンを25mlのメ
タールに懸濁させ、これに7.25g（0.04モル）の２−
（３、４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを加え
た。懸濁液を一夜還流させ、室温まで冷却した後、溶媒
を蒸発、除去した。残留物カラムクロマトグラフィー
（溶媒：エチルアセテート：メタノール＝3:1）に通過
させて2.9gの表題化合物を得た。
ゾル−４−イル）フェニル］アセトアミジンを25mlのメ
タールに懸濁させ、これに7.25g（0.04モル）の２−
（３、４−ジメトキシフェニル）エチルアミンを加え
た。懸濁液を一夜還流させ、室温まで冷却した後、溶媒
を蒸発、除去した。残留物カラムクロマトグラフィー
（溶媒：エチルアセテート：メタノール＝3:1）に通過
させて2.9gの表題化合物を得た。
＊収率40％ ＊融点70℃〜75℃ ＊1H NMR（CDCl3） δ1.85（ｓ、3H、CH3） δ2.84（ｔ、2H、CH2） δ3.55（ｔ、2H、CH2） δ3.80（ｓ、6H、-OCH3） δ6.85（ｓ、2H、アロマット） δ6.84、δ7.0（ｓ、2H、アロマット） δ7.22（ｓ、1H、イミダゾル −Ｈ） δ7.52-7.7（ｍ、4H、アロマット）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 チョン キ ジュ 大韓民国 キョンギ―ド 422―100 プチ ョン ナム―グ ヨクコク ３―ドン ソ ンウ アパートメント ラ―ドン 503 (72)発明者 ハン ミョン ソク 大韓民国 ソウル 132―100 ドボン―グ ミア―ドン 460―24 (56)参考文献 特開 昭57−120575（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）の化合物及びその塩 上の式で、ｍは１〜５の整数であり、Ｒは水素、或いは
C1-3の低級アルキル基であり、R1は水素、C1-3の低級ア
ルキル基、アリル基、モノ或いはジメトキシフェニルア
ルキル基（アルキルはC1-3の低級アルキル）である。 - 【請求項２】請求項１において、一般式（Ｉ）の化合物
はＮ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−イミダゾル−４−イル）フェニル］ホルム
アミジンの化合物。 - 【請求項３】請求項１において、一般式（Ｉ）の化合物
はＮ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］−
Ｎ′−［４−（５−メチルイミダゾル−４−イル）フェ
ニル］−3,4−ジメトキシフェニルアセトアミジンの化
合物。 - 【請求項４】一般式（III）のＮ−シアノ−Ｎ′−［４
−イミダゾル−４−イル）フェニル］アミジンと一般式
（II）の3,4−ジメトキシフェニルアルキルアミンを室
温で反応させて一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 上の式で、ｍ、Ｒ、R1の定義は請求項１と同じである。 - 【請求項５】一般式（IV）の３、４−ジメトキシフェニ
ルアルキルアミドと一般式（Ｖ）のイミダゾリルフェニ
ルアミンを５塩化燐の存在の下に80〜100℃で反応させ
て一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法。 上の式で、ｍ、Ｒ、R1の定義は請求項１と同じである。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019900010522A KR920004935B1 (ko) | 1990-07-12 | 1990-07-12 | N-디메톡시 페닐알킬-n'-이미다졸릴페닐 아미딘 유도체 및 그의 제조방법 |
| KR90-10522 | 1990-07-12 | ||
| PCT/KR1991/000010 WO1992000966A1 (en) | 1990-07-12 | 1991-04-06 | N-dimethoxy phenyl alkyl-n'-imidazolyl phenyl amidine derivatives and process thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06501676A JPH06501676A (ja) | 1994-02-24 |
| JPH06104660B2 true JPH06104660B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=19301156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3507554A Expired - Lifetime JPH06104660B2 (ja) | 1990-07-12 | 1991-04-06 | Ｎ―ジメトキシフェニルアルキル―ｎ′―イミダゾリルフェニルアミジン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0538262A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104660B2 (ja) |
| KR (1) | KR920004935B1 (ja) |
| AU (1) | AU646040B2 (ja) |
| WO (1) | WO1992000966A1 (ja) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4225724A (en) * | 1977-01-07 | 1980-09-30 | Westwood Pharmaceuticals, Inc. | 1-(2-Phenylureylene)imidazoles |
| IT1209431B (it) * | 1980-11-28 | 1989-07-16 | Angeli Inst Spa | Imidazolilfenil amidine, processi per la loro preparazione e loro impiego farmaceutico, ed intermedi di preparazione. |
-
1990
- 1990-07-12 KR KR1019900010522A patent/KR920004935B1/ko not_active Expired
-
1991
- 1991-04-06 WO PCT/KR1991/000010 patent/WO1992000966A1/en not_active Ceased
- 1991-04-06 EP EP91907721A patent/EP0538262A1/en not_active Withdrawn
- 1991-04-06 AU AU76522/91A patent/AU646040B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-04-06 JP JP3507554A patent/JPH06104660B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR920002551A (ko) | 1992-02-28 |
| AU7652291A (en) | 1992-02-04 |
| WO1992000966A1 (en) | 1992-01-23 |
| JPH06501676A (ja) | 1994-02-24 |
| AU646040B2 (en) | 1994-02-03 |
| EP0538262A1 (en) | 1993-04-28 |
| KR920004935B1 (ko) | 1992-06-22 |
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