JPH06104664B2 - 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤 - Google Patents
置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤Info
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- JPH06104664B2 JPH06104664B2 JP60244225A JP24422585A JPH06104664B2 JP H06104664 B2 JPH06104664 B2 JP H06104664B2 JP 60244225 A JP60244225 A JP 60244225A JP 24422585 A JP24422585 A JP 24422585A JP H06104664 B2 JPH06104664 B2 JP H06104664B2
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- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having sulfur atoms, with or without selenium or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は眼内圧の亢進の治療に有用な新規チオフエン−
２−スルホンアミドに関する。特に本発明は構造式： 〔式中、Ｒ、Ｘ、ｎは下記に定義する〕を有する化合物
及びその薬学的且つ眼科学的に許容される塩に関する。
また本発明は、眼内圧の亢進の治療、特に緑内障として
知られている病気のように病理学的損傷を伴う場合、本
発明の新規化合物を活性成分として使用し、全身性及び
眼に対する用途を有する薬学的組成物及びその使用法に
関する。
２−スルホンアミドに関する。特に本発明は構造式： 〔式中、Ｒ、Ｘ、ｎは下記に定義する〕を有する化合物
及びその薬学的且つ眼科学的に許容される塩に関する。
また本発明は、眼内圧の亢進の治療、特に緑内障として
知られている病気のように病理学的損傷を伴う場合、本
発明の新規化合物を活性成分として使用し、全身性及び
眼に対する用途を有する薬学的組成物及びその使用法に
関する。
緑内障は眼内圧の亢進に伴う眼病で通常の機能に対しあ
まりに高圧となり視覚機能の不可逆的損失をもたらす。
もし治療を施こさなければ、緑内障は最後には失明をも
たらす。眼の高血圧、即ち視神経先端損傷または特徴的
な緑内障性視野欠損なしに眼内圧が亢進する状態は、現
在多くの眼科医により緑内障の初期症状を示していると
信じられている。
まりに高圧となり視覚機能の不可逆的損失をもたらす。
もし治療を施こさなければ、緑内障は最後には失明をも
たらす。眼の高血圧、即ち視神経先端損傷または特徴的
な緑内障性視野欠損なしに眼内圧が亢進する状態は、現
在多くの眼科医により緑内障の初期症状を示していると
信じられている。
緑内障を治療するために以前使用された多くの薬剤は完
全に満足を与えるものではないことが判明した。実際、
ピロカルピン及びフイソステイグミンが導入されて以来
緑内障の治療にはほとんど進歩がなかつた。ごく最近、
臨床家が多くのβ−アドレナリン作働性遮断剤が眼内圧
を下げることに有効であることを見出した。該薬剤の多
くが眼内圧を下げるこに有効である一方、また他の特
徴、即ち慢性眼病に対する使用に関し受入れることがで
きない膜の安定性を与える活性を有する。アドレナリン
作働性β遮断剤であるＳ−１−tert−ブチルアミノ−３
−〔（４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３−
イルオキシ〕−２−プロパノールには眼内圧を下げ、ピ
ロカルピンに伴う多くの好ましくない副作用を示さず、
さらに多くの他のアドレナリン作働性β遮断剤に優る利
点、例えば、局所麻酔性を有さず、活性が長期間持接
し、最小の耐薬力を示すことが見出された。
全に満足を与えるものではないことが判明した。実際、
ピロカルピン及びフイソステイグミンが導入されて以来
緑内障の治療にはほとんど進歩がなかつた。ごく最近、
臨床家が多くのβ−アドレナリン作働性遮断剤が眼内圧
を下げることに有効であることを見出した。該薬剤の多
くが眼内圧を下げるこに有効である一方、また他の特
徴、即ち慢性眼病に対する使用に関し受入れることがで
きない膜の安定性を与える活性を有する。アドレナリン
作働性β遮断剤であるＳ−１−tert−ブチルアミノ−３
−〔（４−モルホリノ−1,2,5−チアジアゾール−３−
イルオキシ〕−２−プロパノールには眼内圧を下げ、ピ
ロカルピンに伴う多くの好ましくない副作用を示さず、
さらに多くの他のアドレナリン作働性β遮断剤に優る利
点、例えば、局所麻酔性を有さず、活性が長期間持接
し、最小の耐薬力を示すことが見出された。
ピロカルピン、フイソステイグミン、上記のβ遮断剤は
眼内圧を下げるが、これらの薬剤はカーボニツクアンヒ
ドラーゼという酵素を阻害、従つてカーボニツクアンヒ
ドラーゼ経路によつて生じる眼球水様液（aqueous humo
r formation）に対する寄与を妨げる、という作用を示
さない。
眼内圧を下げるが、これらの薬剤はカーボニツクアンヒ
ドラーゼという酵素を阻害、従つてカーボニツクアンヒ
ドラーゼ経路によつて生じる眼球水様液（aqueous humo
r formation）に対する寄与を妨げる、という作用を示
さない。
カーボニツクアンヒドラーゼ阻害剤と呼ばれる薬剤はカ
ーボニツクアンヒドラーゼという酵素を阻害することに
よりこの流入経路を阻害または妨げる。このカーボニツ
クアンヒドラーゼ阻害剤は現在眼内圧の治療に経口、静
脈、他の全身性投与経路で使用されており、従つてこれ
らは全身にわたつてカーボニツクアンヒドラーゼを阻害
するという明瞭な欠点を有する。この基本的な酵素系の
全身性崩壊は眼内圧の大変な亢進という急性症状に対
し、または、他の有効な薬剤がない場合にのみ正当化さ
れる。目的の眼の標的組織に対してのみ作用するカーボ
ニツクアンヒドラーゼ阻害剤が望まれているにもかかわ
らず、局所的に有効なカーボニツクアンヒドラーゼ阻害
剤は臨床用に利用するには至つていない。
ーボニツクアンヒドラーゼという酵素を阻害することに
よりこの流入経路を阻害または妨げる。このカーボニツ
クアンヒドラーゼ阻害剤は現在眼内圧の治療に経口、静
脈、他の全身性投与経路で使用されており、従つてこれ
らは全身にわたつてカーボニツクアンヒドラーゼを阻害
するという明瞭な欠点を有する。この基本的な酵素系の
全身性崩壊は眼内圧の大変な亢進という急性症状に対
し、または、他の有効な薬剤がない場合にのみ正当化さ
れる。目的の眼の標的組織に対してのみ作用するカーボ
ニツクアンヒドラーゼ阻害剤が望まれているにもかかわ
らず、局所的に有効なカーボニツクアンヒドラーゼ阻害
剤は臨床用に利用するには至つていない。
しかし、局所的に有効なカーボニツクアンヒドラーゼ阻
害剤が米国特許第4,386,098号、第4,416,890号、第4,42
6,388号に報告されている。この中に報告されている化
合物に５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド及びそのアシルエステルがある。
害剤が米国特許第4,386,098号、第4,416,890号、第4,42
6,388号に報告されている。この中に報告されている化
合物に５（及び６）−ヒドロキシ−２−ベンゾチアゾー
ルスルホンアミド及びそのアシルエステルがある。
局所剤として有効かつ許容されるためには、眼科用カー
ボニツクアンヒドラーゼ阻害剤は眼内の活性部位へ到達
するよう眼の組織に浸透しなければならない上に、長期
間投与を妨げる刺激性、アレルギー反応等を含む副作用
を示してはならない。
ボニツクアンヒドラーゼ阻害剤は眼内の活性部位へ到達
するよう眼の組織に浸透しなければならない上に、長期
間投与を妨げる刺激性、アレルギー反応等を含む副作用
を示してはならない。
本発明の新規化合物は構造式： 〔式中、 Ｘは-(CH2)2-,-(CH2)3-, -CH2-CH=CH-CH2-, のように炭素数が10個までの直鎖、分岐鎖または環状で
飽和または不飽和炭化水素であり； ｍは１または２であり； ｎは0,1または２であり； Ｒは１）R1がａ）水素、ｂ）C1-4アルキル、ｃ）ヒドロ
キシC1-4アルキル、ｄ）C1-4アルコキシ−C1-4アルキ
ル、ｅ）フエニル、ｆ）ピリジル、ｇ）カルボキシ−C
1-4アルキル、ｈ）ωーアミノ−ω−カルボキシ−C1-4
アルキルである-OR1、 ６）-S(O)n-R1 ７）ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリ
ルなどのような、R1が同一でも異なるものでもよく、ま
たはR1が結合している窒素を含めて５員乃至６員複素環
を形成するよう連結することができる、-N(R1)2 10）非置換、または１個またはそれ以上のａ）ヒドロキ
シ、ｂ）C1-4アルコキシ、ｃ）C1-5アルカノイルオキ
シ、ｄ）クロロ、ブロモのようなハロ、ｅ）C1-4アルキ
ル、ｆ）R2及びR3が独立にｉ）水素、ii）アルキル、ii
i）C1-5アルカノイルである-NR2R3、で置換したフエニ
ル 11）Ｍ＋がナトリウム、カリウム、アンモニウム、テト
ラ（C1-4アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イミ
ダゾリウム、プラリドキシム、チアミンから選択される
眼科学上許容される陽イオンである、 12）Ｍ＋が前記の定義に従う、 13）R4がC1-3アルキルまたはフエニル−C1-3アルキルで
ある 14）R4が前記の定義に従い、両者が同一 でも異なるものでもよい である〕を有するものであり、またはその薬学的に許容
される塩である。
飽和または不飽和炭化水素であり； ｍは１または２であり； ｎは0,1または２であり； Ｒは１）R1がａ）水素、ｂ）C1-4アルキル、ｃ）ヒドロ
キシC1-4アルキル、ｄ）C1-4アルコキシ−C1-4アルキ
ル、ｅ）フエニル、ｆ）ピリジル、ｇ）カルボキシ−C
1-4アルキル、ｈ）ωーアミノ−ω−カルボキシ−C1-4
アルキルである-OR1、 ６）-S(O)n-R1 ７）ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、１−ピロリ
ルなどのような、R1が同一でも異なるものでもよく、ま
たはR1が結合している窒素を含めて５員乃至６員複素環
を形成するよう連結することができる、-N(R1)2 10）非置換、または１個またはそれ以上のａ）ヒドロキ
シ、ｂ）C1-4アルコキシ、ｃ）C1-5アルカノイルオキ
シ、ｄ）クロロ、ブロモのようなハロ、ｅ）C1-4アルキ
ル、ｆ）R2及びR3が独立にｉ）水素、ii）アルキル、ii
i）C1-5アルカノイルである-NR2R3、で置換したフエニ
ル 11）Ｍ＋がナトリウム、カリウム、アンモニウム、テト
ラ（C1-4アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イミ
ダゾリウム、プラリドキシム、チアミンから選択される
眼科学上許容される陽イオンである、 12）Ｍ＋が前記の定義に従う、 13）R4がC1-3アルキルまたはフエニル−C1-3アルキルで
ある 14）R4が前記の定義に従い、両者が同一 でも異なるものでもよい である〕を有するものであり、またはその薬学的に許容
される塩である。
ｎ＝２、即ち５位置換基がスルホン基であるものが好適
である。さらにＸが-(CH2)1-4-であるものが好適であ
り、もしＲがフエニルまたは置換フエニルならばＸが-C
H2-（メチレン）であるものが好適である。
である。さらにＸが-(CH2)1-4-であるものが好適であ
り、もしＲがフエニルまたは置換フエニルならばＸが-C
H2-（メチレン）であるものが好適である。
本発明の範囲内にある特有の化合物は以下のものであ
る： ５−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド ５−（４−メトキシベンジルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルスルホニル）チオフ
エン−２−スルホンアミド ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルチオ）
チオフエン−２−スルホンアミド ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド ５−（２−アセトキシエチルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド ５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド。
る： ５−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド ５−（４−メトキシベンジルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルスルホニル）チオフ
エン−２−スルホンアミド ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルチオ）
チオフエン−２−スルホンアミド ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド ５−（２−アセトキシエチルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド ５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド。
本発明の新規製造法は基本的工程として強力な塩基の影
響下５−ハロ−１−スルフアモイルチオフエンを構造式
Ｒ−Ｘ−SHのメルカプタンと縮合させる反応から成る。
この反応は次式で示すことができる： 〔式中、ハロは塩素、臭素、ヨウ素であり、好適には臭
素である〕。
響下５−ハロ−１−スルフアモイルチオフエンを構造式
Ｒ−Ｘ−SHのメルカプタンと縮合させる反応から成る。
この反応は次式で示すことができる： 〔式中、ハロは塩素、臭素、ヨウ素であり、好適には臭
素である〕。
出発物質チオフエンはチオフエンスルホンアミドとして
上記のように示され、確かに有用な試薬である。しか
し、スルホンアミド基をN,N−ジメチルホルムアミジン
のような容易に除去できる保護基により保護するならば
反応は通常よりきれいになりより良い収率が達成され
る。換言すれば、出発物質は実際に次構造式： で示すことができる。ホルムアミジン保護基は鉱酸また
は水性塩基で処理することにより容易に除去される。
上記のように示され、確かに有用な試薬である。しか
し、スルホンアミド基をN,N−ジメチルホルムアミジン
のような容易に除去できる保護基により保護するならば
反応は通常よりきれいになりより良い収率が達成され
る。換言すれば、出発物質は実際に次構造式： で示すことができる。ホルムアミジン保護基は鉱酸また
は水性塩基で処理することにより容易に除去される。
新規製造法では、ほぼ当量のメルカプタン、ハロチオフ
エン、強力塩基をジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホロアミド、ジメチルスルホキシドなどのような極
性有機溶媒中で混合し、約10℃から100℃までの温度で
約0.5から３時間攪拌する。好適な実験上の技術はメル
カプタンを強力な塩基で約10℃から30℃で処理、続いて
ハロチオフエンを添加、約10℃から100℃の温度で必要
な時間ねかすものである。新規製造法で使用に適した強
力な塩基は水素化ナトリウムまたはカリウム、ナトリウ
ムまたはカリウムメトキシド、エトキシド、イソプロポ
キシド、ｔ−ブトキシドなどのような水素化アルカリ金
属またはアルカリ金属アルコキシドを含む。
エン、強力塩基をジメチルホルムアミド、ヘキサメチル
ホスホロアミド、ジメチルスルホキシドなどのような極
性有機溶媒中で混合し、約10℃から100℃までの温度で
約0.5から３時間攪拌する。好適な実験上の技術はメル
カプタンを強力な塩基で約10℃から30℃で処理、続いて
ハロチオフエンを添加、約10℃から100℃の温度で必要
な時間ねかすものである。新規製造法で使用に適した強
力な塩基は水素化ナトリウムまたはカリウム、ナトリウ
ムまたはカリウムメトキシド、エトキシド、イソプロポ
キシド、ｔ−ブトキシドなどのような水素化アルカリ金
属またはアルカリ金属アルコキシドを含む。
前記の工程で製造されたスルフイドは過酸化水素または
ｍ−クロロ過安息香酸、オキソンR(OxoneR)（モノパー
オキシ硫酸水素ナトリウムのデユポン（Dupont）の商標
名）のような過酸で酸化することにより対応するスルホ
ンに変換することができる。過酸化水素による酸化は酢
酸またはプロピオン酸のようなカルボン酸を溶媒として
約50から100℃の温度で約0.5から８時間で行われる。過
酸による酸化は酢酸エチル、メタノール、エタノール、
酢酸ブチル、イソプロパノールのような不活性有機溶媒
中約10℃から約40℃の温度で約１から24時間で行われ
る。時間は明確に決定的なものではなく、反応を完了さ
せるために必要なものより長い時間でも不利益とはなら
ない。
ｍ−クロロ過安息香酸、オキソンR(OxoneR)（モノパー
オキシ硫酸水素ナトリウムのデユポン（Dupont）の商標
名）のような過酸で酸化することにより対応するスルホ
ンに変換することができる。過酸化水素による酸化は酢
酸またはプロピオン酸のようなカルボン酸を溶媒として
約50から100℃の温度で約0.5から８時間で行われる。過
酸による酸化は酢酸エチル、メタノール、エタノール、
酢酸ブチル、イソプロパノールのような不活性有機溶媒
中約10℃から約40℃の温度で約１から24時間で行われ
る。時間は明確に決定的なものではなく、反応を完了さ
せるために必要なものより長い時間でも不利益とはなら
ない。
Ｒが である該化合物を製造する別法は下記の反応式により示
される： 〔式中、R1は上記に示した意味を有し、X1は塩素、臭
素、ヨウ素、 である〕。より容易に入手可能な反応成分を過剰量使用
する方が満足な結果を得るが、一般的にチオフエンと を当量使用する。
される： 〔式中、R1は上記に示した意味を有し、X1は塩素、臭
素、ヨウ素、 である〕。より容易に入手可能な反応成分を過剰量使用
する方が満足な結果を得るが、一般的にチオフエンと を当量使用する。
反応はアセトン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような
適当な不活性溶媒中で、アシル化剤がハロゲン化アシル
の場合少なくとも当量のハロゲン化水素容体、アシル化
剤が酸無水物の場合カルボン酸受容体と共に行う。トリ
エチルアミン、ピリジンなどのような塩基類もこの目的
に使用することができる。
酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような
適当な不活性溶媒中で、アシル化剤がハロゲン化アシル
の場合少なくとも当量のハロゲン化水素容体、アシル化
剤が酸無水物の場合カルボン酸受容体と共に行う。トリ
エチルアミン、ピリジンなどのような塩基類もこの目的
に使用することができる。
反応は触媒の有無に拘わらず０℃から使用する溶媒の沸
点温度までの温度で、好適には約15℃から50℃までの温
度で行う。
点温度までの温度で、好適には約15℃から50℃までの温
度で行う。
触媒を使用する場合、４−ジメチルアミノピリジンまた
は４−ピロリジノピリジンのような4,4−ジアルキルア
ミノピリジンが好適である。
は４−ピロリジノピリジンのような4,4−ジアルキルア
ミノピリジンが好適である。
Ｒが である本発明の化合物は化合物： を適当なハロホルメート、特に式 を有するクロロホルメートまたは式： を有するビスカーボネートと反応させることにより製造
することが最も適している。
することが最も適している。
反応はジメチルホルムアミド、ピリジン、アセトン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような
適当な溶媒中で少なくとも当量のハロゲン化水素受容体
と共に行う。トリエチルアミン、ピリジンなどのような
塩基類もこの目的に使用することができる。
酸エチル、テトラヒドロフラン、ベンゼンなどのような
適当な溶媒中で少なくとも当量のハロゲン化水素受容体
と共に行う。トリエチルアミン、ピリジンなどのような
塩基類もこの目的に使用することができる。
反応は触媒の有無に拘わらず０℃から使用する溶媒の沸
点温度まで、好適には15℃から50℃までの温度で行な
う。
点温度まで、好適には15℃から50℃までの温度で行な
う。
触媒を使用する場合、トリエチルアミンまたは４−ジメ
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンのような
4,4−ジアルキルアミノピリジンが好適である。
チルアミノピリジン、４−ピロリジノピリジンのような
4,4−ジアルキルアミノピリジンが好適である。
エーテル類の製造に関する本発明の別法は、すなわちR1
=HであるR=OR1の化合物であるヒドロキシ化合物を、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなど
のような適当な溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、好
適にはナトリウムメトキシドのような塩基の存在下に、
X2が塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン化物またはメ
シレート、トシレート、ベンゼンスルホネートのような
他の良好な脱離基であるR1-X2の”アルキル化”剤と約
０℃から35℃まで、通常は室温で約10から30時間処理す
る。
=HであるR=OR1の化合物であるヒドロキシ化合物を、ジ
メチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホロアミドなど
のような適当な溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、好
適にはナトリウムメトキシドのような塩基の存在下に、
X2が塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン化物またはメ
シレート、トシレート、ベンゼンスルホネートのような
他の良好な脱離基であるR1-X2の”アルキル化”剤と約
０℃から35℃まで、通常は室温で約10から30時間処理す
る。
本発明のＯ−スルフエートはヒドロキシアルキルスルホ
ニルチオフエン−２−スルホンアミドをピリジン中スル
フアミン酸と昇温させて（約50℃から沸点まで）約18か
ら48時間反応させるとアンモニウム塩を得、希望するな
らば、さらに式MOHのヒドロキシド類で滴定することに
より他の塩類を得る。
ニルチオフエン−２−スルホンアミドをピリジン中スル
フアミン酸と昇温させて（約50℃から沸点まで）約18か
ら48時間反応させるとアンモニウム塩を得、希望するな
らば、さらに式MOHのヒドロキシド類で滴定することに
より他の塩類を得る。
同様に本発明のＯ−ホスフエートはヒドロキシ化合物を
ピリジンまたは同様の塩基性溶媒中オキシ塩化リン、ア
ルキルジクロロホスフエート、ジアルキルクロロホスフ
エートと約−５から＋５℃の温度で約0.25から1.0時間
処理することにより製造される。
ピリジンまたは同様の塩基性溶媒中オキシ塩化リン、ア
ルキルジクロロホスフエート、ジアルキルクロロホスフ
エートと約−５から＋５℃の温度で約0.25から1.0時間
処理することにより製造される。
前記の合成工程のいずれにおいてもスルホンアミド基は
既に記したように製造、除去されるN,N−ジ置換ホルム
アミド類として保護することができる。
既に記したように製造、除去されるN,N−ジ置換ホルム
アミド類として保護することができる。
本発明の新規薬学組成物には全身投与用組成物及び局所
眼用投与を意図した眼科用組成物、好適には後者が含ま
れる。
眼用投与を意図した眼科用組成物、好適には後者が含ま
れる。
全身投与用組成物は薬学的に許容される非毒性担体及び
本発明の新規化合物の１つまたはそれ以上の有効量から
成る。該組成物は（ａ）経口投与用形態；すなわち、タ
ルク、植物油、ポリオール、ベンジルアルコール類、植
物ゴム類、ゼラチン、澱粉、他の担体のような通常使用
される他の調合成分と組合せた錠剤；適当な液体担体に
溶解させたもの、分散させたもの、乳化させたもの；適
当な物質でカプセル化した硬質または軟質カプセル剤；
または（ｂ）局所投与用形態；すなわち、液体、懸濁
物、乳化物のような適当な液体担体で溶解させたものま
たは分散させたもの；または（ｃ）貼剤（patch）のよ
うな経皮投与形態をとることができる。
本発明の新規化合物の１つまたはそれ以上の有効量から
成る。該組成物は（ａ）経口投与用形態；すなわち、タ
ルク、植物油、ポリオール、ベンジルアルコール類、植
物ゴム類、ゼラチン、澱粉、他の担体のような通常使用
される他の調合成分と組合せた錠剤；適当な液体担体に
溶解させたもの、分散させたもの、乳化させたもの；適
当な物質でカプセル化した硬質または軟質カプセル剤；
または（ｂ）局所投与用形態；すなわち、液体、懸濁
物、乳化物のような適当な液体担体で溶解させたものま
たは分散させたもの；または（ｃ）貼剤（patch）のよ
うな経皮投与形態をとることができる。
本発明の活性な薬剤は溶液、懸濁物、軟膏または固体挿
入物として眼に対する局所投与に適合させた眼科用薬学
組成物の形態で投与することが最も適している。該化合
物の組成物は0.01％から15％、特に0.5％から２％の薬
剤を含む。該組成物は本発明の新規化合物を単独薬剤と
して含むかまたはチモロールマレイン酸塩のようなアド
レナリン作働性β−遮断剤またはピロカルピンのような
副交感神経刺激興奮剤の有効量も含むことができる。２
種の活性成分は重量を基本にほぼ等量で存在する。
入物として眼に対する局所投与に適合させた眼科用薬学
組成物の形態で投与することが最も適している。該化合
物の組成物は0.01％から15％、特に0.5％から２％の薬
剤を含む。該組成物は本発明の新規化合物を単独薬剤と
して含むかまたはチモロールマレイン酸塩のようなアド
レナリン作働性β−遮断剤またはピロカルピンのような
副交感神経刺激興奮剤の有効量も含むことができる。２
種の活性成分は重量を基本にほぼ等量で存在する。
活性成分を含む薬学組成物の製造は便利に薬学的に許容
される非毒性無機または有機担体と混合することができ
る。薬学的に許容される担体の典型的なものは例えば、
水、水及び水と混合できる低級アルカノールまたはアラ
アルカノールのような溶媒の混合物、植物油、ポリアル
キレングリコール、鉱油を基本としたゼリー（petroleu
m based jelly）、エチルセルロース、オレイン酸エチ
ル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ミリスチン酸イソプロピル、及び他の通常使用が許
容される担体である。薬学的組成物の製造はまた乳化
剤、保存剤、湿潤剤、賦形剤（bodying）などのような
非毒性補助剤、例えば、ポリエチレングリコール200,30
0,400,600;カーボワツクス1000,1500,4000,6000,1000;4
級アンモニウム塩のような抗菌性成分；低温殺菌性を有
していると知られ使用に際し無害であるフエニル水銀
塩；チメロサール；メチル及びプロピルパラベン；ベン
ジルアルコール；フエニルエタノール；塩化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩
衝液のような緩衝液成分；モノラウリン酸ソルビタン、
トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン
モノパルミチレート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリ
ウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチ
レンジアミン四酢酸などのような他の通常成分を含むこ
とができる。さらに、適当な眼科用担体は通常のリン酸
緩衝液担体系、等張ホウ酸担体、等張塩化ナトリウム担
体、等張ホウ酸ナトリウム担体などを含む今回の目的に
適した担体を含むことができる。
される非毒性無機または有機担体と混合することができ
る。薬学的に許容される担体の典型的なものは例えば、
水、水及び水と混合できる低級アルカノールまたはアラ
アルカノールのような溶媒の混合物、植物油、ポリアル
キレングリコール、鉱油を基本としたゼリー（petroleu
m based jelly）、エチルセルロース、オレイン酸エチ
ル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリド
ン、ミリスチン酸イソプロピル、及び他の通常使用が許
容される担体である。薬学的組成物の製造はまた乳化
剤、保存剤、湿潤剤、賦形剤（bodying）などのような
非毒性補助剤、例えば、ポリエチレングリコール200,30
0,400,600;カーボワツクス1000,1500,4000,6000,1000;4
級アンモニウム塩のような抗菌性成分；低温殺菌性を有
していると知られ使用に際し無害であるフエニル水銀
塩；チメロサール；メチル及びプロピルパラベン；ベン
ジルアルコール；フエニルエタノール；塩化ナトリウ
ム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸緩
衝液のような緩衝液成分；モノラウリン酸ソルビタン、
トリエタノールアミン、ポリオキシエチレンソルビタン
モノパルミチレート、ジオクチルスルホコハク酸ナトリ
ウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチ
レンジアミン四酢酸などのような他の通常成分を含むこ
とができる。さらに、適当な眼科用担体は通常のリン酸
緩衝液担体系、等張ホウ酸担体、等張塩化ナトリウム担
体、等張ホウ酸ナトリウム担体などを含む今回の目的に
適した担体を含むことができる。
薬学組成物の製造はまた固体挿入物の形態、例えば使用
後薬剤が本質的にそのままで残る物、または、涙液に溶
解するか崩壊する生体可浸食性挿入物をとることができ
る。
後薬剤が本質的にそのままで残る物、または、涙液に溶
解するか崩壊する生体可浸食性挿入物をとることができ
る。
一般的に本発明の化合物の投与量は１日体重1kg当たり
約0.01から約50mg/kg好適には約0.1から約20mg/kgを使
用することができる。投与は１日に必要な総量及び単位
投与形態に依存して単回または多数回とすることができ
る。
約0.01から約50mg/kg好適には約0.1から約20mg/kgを使
用することができる。投与は１日に必要な総量及び単位
投与形態に依存して単回または多数回とすることができ
る。
実施例１ ５−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン
−２−スルホニル）ホルムアミジンの製造 アセトニトリル（100ml）中５−ブロモチオフエン−２
−スルホンアミド（24.2g、0.10モル）の攪拌混合物ヘ
アセトニトリル（125ml）中のジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（14ml）を0.5時間かけて滴加した。
さらに0.5時間後、溶媒を減圧留去した。残渣を水で処
理し、沈殿した固体を厚め乾燥させた;28.7g、融点103
−105℃。１−クロロブタンから再結晶を行うと融点104
−106℃の物質が得られた。
ルホンアミド 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン
−２−スルホニル）ホルムアミジンの製造 アセトニトリル（100ml）中５−ブロモチオフエン−２
−スルホンアミド（24.2g、0.10モル）の攪拌混合物ヘ
アセトニトリル（125ml）中のジメチルホルムアミドジ
メチルアセタール（14ml）を0.5時間かけて滴加した。
さらに0.5時間後、溶媒を減圧留去した。残渣を水で処
理し、沈殿した固体を厚め乾燥させた;28.7g、融点103
−105℃。１−クロロブタンから再結晶を行うと融点104
−106℃の物質が得られた。
元素分析 C7H9BrN2O2S2（297.21）の計算値： C 28.29;H 3.05;N,9.43 実測値C 28.07;H 3.03;N,9.53 工程B:N,N−ジメチル−Ｎ′−〔５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミ
ジンの製造 ４−メトキシ−α−トルエンチオール（7.7g、0.05モ
ル）のDMF溶液（10ml）を水素化ナトリウム（2.50g、50
％油懸濁物、0.054モル）のDMF（40ml）混合物の攪拌し
ているところへ滴加した。気体の発生が終了したら、N,
N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−ス
ルホニル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）を加
え、得られる混合物を25℃で１時間攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、分離した固体を集め、水で洗浄、乾燥
すると15.36gの固体、融点92-101℃が得られた。１−ク
ロロブタンから再結晶を行うと融点110-111.5℃の物質
が得られた。
ンジルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミ
ジンの製造 ４−メトキシ−α−トルエンチオール（7.7g、0.05モ
ル）のDMF溶液（10ml）を水素化ナトリウム（2.50g、50
％油懸濁物、0.054モル）のDMF（40ml）混合物の攪拌し
ているところへ滴加した。気体の発生が終了したら、N,
N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−ス
ルホニル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）を加
え、得られる混合物を25℃で１時間攪拌した。反応混合
物を水で希釈し、分離した固体を集め、水で洗浄、乾燥
すると15.36gの固体、融点92-101℃が得られた。１−ク
ロロブタンから再結晶を行うと融点110-111.5℃の物質
が得られた。
元素分析 C15H18N2O3S3（370.51）の計算値： C,48.62;H,4.90;N,7.56 実測値:C,48.98;H,5.03;N,7.66 工程C:5−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−
２−スルホンアミドの製造 N,N−ジメチル−Ｎ′−〔５−（４−メトキシベンジル
チオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミジン
（30.8g）と6N塩酸（500ml）の混合物を湯浴上で攪拌し
ながら18時間加熱した。反応混合物を水（１）で希釈
し冷却した。得られる固体を集め、水で洗浄、乾燥する
と26gが得られた。トルエンから、続いてジクロロエタ
ンから再結晶を行うと融点139-141℃の物質が得られ
た。
２−スルホンアミドの製造 N,N−ジメチル−Ｎ′−〔５−（４−メトキシベンジル
チオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミジン
（30.8g）と6N塩酸（500ml）の混合物を湯浴上で攪拌し
ながら18時間加熱した。反応混合物を水（１）で希釈
し冷却した。得られる固体を集め、水で洗浄、乾燥する
と26gが得られた。トルエンから、続いてジクロロエタ
ンから再結晶を行うと融点139-141℃の物質が得られ
た。
元素分析 C12H13NO3S3（315.43）の計算値： C,45.69;H,4.15;N,4.44 実測値:C,45.96;H,4.10;N,4.62 要点は実施例１に記載したような方法を用い、上記Ｂに
おいて使用した４−メトキシ−α−トルエンチオールを
表Ｉに記載したような式R-X-SHで示されるチオールに置
き換えることにより、以下の反応式に従つて表Ｉに記 載した置換チオフエン−２−スルホンアミド類が製造さ
れる。
おいて使用した４−メトキシ−α−トルエンチオールを
表Ｉに記載したような式R-X-SHで示されるチオールに置
き換えることにより、以下の反応式に従つて表Ｉに記 載した置換チオフエン−２−スルホンアミド類が製造さ
れる。
実施例２ ５−（４−ヒドロキシベンジルチオ）チオフ
エン−２−スルホンアミド 三臭化ホウ素（3.12ml、8.27g、0.033モル）の塩化メチ
レン溶液（30ml）を攪拌している５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド（3.4g、
0.11モル）の塩化メチレン溶液（100ml）に滴加した。
暗色の反応混合物を４時間攪拌し、水（125ml）で処理
し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を分離
し、水（100mlで２回）及び飽和NaCl溶液（100ml）で洗
浄、脱水した(Na2SO4)。液を濃縮乾固し、残渣をエー
テルで懸濁物として過すると灰白色の固体0.95gが得
られた。ジクロロエタンから再結晶を行うと融点167-16
8.5℃の物質が得られた。
エン−２−スルホンアミド 三臭化ホウ素（3.12ml、8.27g、0.033モル）の塩化メチ
レン溶液（30ml）を攪拌している５−（４−メトキシベ
ンジルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド（3.4g、
0.11モル）の塩化メチレン溶液（100ml）に滴加した。
暗色の反応混合物を４時間攪拌し、水（125ml）で処理
し、酢酸エチル（500ml）で抽出した。有機層を分離
し、水（100mlで２回）及び飽和NaCl溶液（100ml）で洗
浄、脱水した(Na2SO4)。液を濃縮乾固し、残渣をエー
テルで懸濁物として過すると灰白色の固体0.95gが得
られた。ジクロロエタンから再結晶を行うと融点167-16
8.5℃の物質が得られた。
元素分析 C11H11NO3S3（301.41）の計算値： C,43.83;H,3.68;N,4.65 実測値:C,43.67;H,3.62;N,4.69 実施例３ ５−（４−メトキシベンジルスルホニル）チ
オフエン−２−スルホンアミド ５−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（6.5g）と30％過酸化水素（6.5ml）の酢
酸混合物（65ml）を蒸気浴上で１時間加熱した。反応混
紡物を水（400ml）で希釈、分離された固体を集め乾燥
すると4.52g、融点198-203℃の物質が得られた。２−プ
ロパノールから再結晶を行うと融点204-206℃の物質が
得られた。
オフエン−２−スルホンアミド ５−（４−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（6.5g）と30％過酸化水素（6.5ml）の酢
酸混合物（65ml）を蒸気浴上で１時間加熱した。反応混
紡物を水（400ml）で希釈、分離された固体を集め乾燥
すると4.52g、融点198-203℃の物質が得られた。２−プ
ロパノールから再結晶を行うと融点204-206℃の物質が
得られた。
元素分析 C12H13NO5S3（347.43）の計算値： C,41.48;H,3.77;N,4.03 実測値:C,41.37;H,3.66;N,3.86 要点は実施例３に記載したような方法を用い、５−（４
−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−スルホンア
ミドを表IIに記載した等量のベンジルチオ化合物と置き
換えることにより、以下の反応式に従つて表IIに記載し
たベンジルスルホニル化合物が製造される。
−メトキシベンジルチオ）チオフエン−２−スルホンア
ミドを表IIに記載した等量のベンジルチオ化合物と置き
換えることにより、以下の反応式に従つて表IIに記載し
たベンジルスルホニル化合物が製造される。
実施例４ ５−（４−ヒドロキシベンジルスルホニル）
チオフエン−２−スルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド（0.86g、2.9ミリモル）の酢酸エチル
（10ml）とメタノール（2ml）溶液を攪拌しているとこ
ろへ一度にｍ−クロロ過安息香酸（1.29g、80-85％純
度、約６ミリモル）を加えた。室温で２時間後、混合物
をエーテル25mlで希釈、過すると灰白色固体、融点22
0-222℃（分解）、0.50gが得られた。
チオフエン−２−スルホンアミド ５−（４−ヒドロキシベンジルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド（0.86g、2.9ミリモル）の酢酸エチル
（10ml）とメタノール（2ml）溶液を攪拌しているとこ
ろへ一度にｍ−クロロ過安息香酸（1.29g、80-85％純
度、約６ミリモル）を加えた。室温で２時間後、混合物
をエーテル25mlで希釈、過すると灰白色固体、融点22
0-222℃（分解）、0.50gが得られた。
元素分析 C11H11NO5S3（333.41）の計算値： C,39.62;H,3.33;N,4.20 実測値:C,39.56,H,3.10;N,4.12 実施例５ ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエ
ン−２−スルホンアミド 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−５〔（２−ヒドロキシエ
チルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミジ
ンの製造 水素化ナトリウム（3.45g、0.075モル、50％油懸濁物）
のDMF（50ml）混合物を攪拌しているところへ２−メル
カプトエタノール（5.85g、0.075モル）のDMF溶液（10m
l）を滴加した。ガスの発生が完了したら、N,N−ジメチ
ル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−スルホニル）
ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）を加え、混合物を
80℃に1.5時間加熱した。反応混合物を氷冷水（400ml）
で希釈、次に鉱油を除くために石油エーテルで抽出後酢
酸エチル（300ml×３回）で抽出した。酢酸エチル抽出
物は飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを通して過、
減圧濃縮すると薄褐色油状物の生成物2.8gを得た。
ン−２−スルホンアミド 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−５〔（２−ヒドロキシエ
チルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕ホルムアミジ
ンの製造 水素化ナトリウム（3.45g、0.075モル、50％油懸濁物）
のDMF（50ml）混合物を攪拌しているところへ２−メル
カプトエタノール（5.85g、0.075モル）のDMF溶液（10m
l）を滴加した。ガスの発生が完了したら、N,N−ジメチ
ル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−スルホニル）
ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）を加え、混合物を
80℃に1.5時間加熱した。反応混合物を氷冷水（400ml）
で希釈、次に鉱油を除くために石油エーテルで抽出後酢
酸エチル（300ml×３回）で抽出した。酢酸エチル抽出
物は飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムを通して過、
減圧濃縮すると薄褐色油状物の生成物2.8gを得た。
工程B:5−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−
２−スルホンアミド 工程Ａからの粗生成物をメタノール（50ml）に溶解、次
に10％水性水酸化ナトリウム（50ml）を加え、溶液を蒸
気浴中で1.5時間加熱した。メタノールを減圧留去し、
残渣を水で希釈、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル（250m
l×３個）で抽出した。該酢酸エチル抽出物の減圧濃縮
後の残渣を、クロロホルムに対しメタノールを５％‐7.
5％（V/V）加えるグラジエント溶出のシリカゲルクロマ
トグラフイーに付した。目的の生成物を含む画分を集め
濃縮すると油状物が得られ、24時間真空下に置くと固体
化した。本物質をエーテル−石油エーテルに、‐20℃で
貯蔵して結晶させた。融点は46.5-47.5℃であつた。
２−スルホンアミド 工程Ａからの粗生成物をメタノール（50ml）に溶解、次
に10％水性水酸化ナトリウム（50ml）を加え、溶液を蒸
気浴中で1.5時間加熱した。メタノールを減圧留去し、
残渣を水で希釈、6N塩酸で酸性化し、酢酸エチル（250m
l×３個）で抽出した。該酢酸エチル抽出物の減圧濃縮
後の残渣を、クロロホルムに対しメタノールを５％‐7.
5％（V/V）加えるグラジエント溶出のシリカゲルクロマ
トグラフイーに付した。目的の生成物を含む画分を集め
濃縮すると油状物が得られ、24時間真空下に置くと固体
化した。本物質をエーテル−石油エーテルに、‐20℃で
貯蔵して結晶させた。融点は46.5-47.5℃であつた。
元素分析 C6H9NO3S3（239.34）の計算値： C,30.11;H,3.79;N,5.58 実測値 C,30.37;H,3.74;N,5.66 実施例６ ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チ
オフエン−２−スルホンアミド 窒素雰囲気下攪拌しているNaH（3.45g、50％油懸濁物、
0.075モル）とDMF（40ml）混合物に2,3−ジヒドロキシ
プロパンチオール（8.11g、0.075モル）のDMF（10ml）
混合物を滴加した。ガスの発生が終了したらN,N−ジメ
チル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−スルホニ
ル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）のDMF溶液（5
0ml）を手早く加え、得られる混合物を蒸気浴上で１時
間加熱した。さらに室温で16時間後、反応混合物を水
（500ml）で希釈し酢酸エチル（250ml）で抽出した。水
酸化ナトリウム（100g）を水層に加え、この溶液を蒸気
浴上で２時間加温した。室温に冷却後、混合物を過
し、透明な液を濃HClで酸性とした。溶液は酢酸エチ
ル（300ml×３回）で抽出し、抽出物は飽和NaClで洗
浄、脱水(Na2SO4)した。溶液を過、減圧濃縮すると薄
こはく色の油状の生成物、13.3gが得られた。
オフエン−２−スルホンアミド 窒素雰囲気下攪拌しているNaH（3.45g、50％油懸濁物、
0.075モル）とDMF（40ml）混合物に2,3−ジヒドロキシ
プロパンチオール（8.11g、0.075モル）のDMF（10ml）
混合物を滴加した。ガスの発生が終了したらN,N−ジメ
チル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−２−スルホニ
ル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）のDMF溶液（5
0ml）を手早く加え、得られる混合物を蒸気浴上で１時
間加熱した。さらに室温で16時間後、反応混合物を水
（500ml）で希釈し酢酸エチル（250ml）で抽出した。水
酸化ナトリウム（100g）を水層に加え、この溶液を蒸気
浴上で２時間加温した。室温に冷却後、混合物を過
し、透明な液を濃HClで酸性とした。溶液は酢酸エチ
ル（300ml×３回）で抽出し、抽出物は飽和NaClで洗
浄、脱水(Na2SO4)した。溶液を過、減圧濃縮すると薄
こはく色の油状の生成物、13.3gが得られた。
実施例７ ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキ
シルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド NaH（3.45g、50％油懸濁物、0.075モル）とDMF（40ml）
の混合物を攪拌しているところへトランス−４−ヒドロ
キシシクロヘキシルメルカプタン（9.92g、0.075モル）
のDMF溶液（10ml）を滴加した。ガスの発生が終了した
ら、N,N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−
２−スルホニル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）
を一度に加え、DMF（10ml）で洗い込み、得られる混合
物を蒸気浴上で１時間加熱した。DMFを減圧下に留去し
残渣をメタノール（50ml）と10％水酸化ナトリウム溶液
（50ml）で一晩攪拌した。メタノールを減圧留去し得ら
れた水性溶液に10％HCl（400ml）を加え冷却した。分離
した固体を集め水で洗浄した。残渣を１−クロロブタン
でこね、乾燥後固体（12.0g）で得られた。水から、続
いてジクロロエタンから再結晶を行うと融点145-147℃
を有する物質が得られた。
シルチオ）チオフエン−２−スルホンアミド NaH（3.45g、50％油懸濁物、0.075モル）とDMF（40ml）
の混合物を攪拌しているところへトランス−４−ヒドロ
キシシクロヘキシルメルカプタン（9.92g、0.075モル）
のDMF溶液（10ml）を滴加した。ガスの発生が終了した
ら、N,N−ジメチル−Ｎ′−（５−ブロモチオフエン−
２−スルホニル）ホルムアミジン（14.85g、0.05モル）
を一度に加え、DMF（10ml）で洗い込み、得られる混合
物を蒸気浴上で１時間加熱した。DMFを減圧下に留去し
残渣をメタノール（50ml）と10％水酸化ナトリウム溶液
（50ml）で一晩攪拌した。メタノールを減圧留去し得ら
れた水性溶液に10％HCl（400ml）を加え冷却した。分離
した固体を集め水で洗浄した。残渣を１−クロロブタン
でこね、乾燥後固体（12.0g）で得られた。水から、続
いてジクロロエタンから再結晶を行うと融点145-147℃
を有する物質が得られた。
元素分析 C10H15NO3S3（293.248）の計算値： C,40.93;H,5.15;N,4.77 実測値 C,41.14;H,5.15;N,4.57 実施例８ ５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフ
エン−２−スルホンアミド 要点は実施例５に記載したような方法を用い、工程Ａで
使用した２−メルカプトエタノールを等量の３−メルカ
プトプロパノールに置き換えることにより、順々に以下
の化合物が製造された： 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−５−〔（３−ヒドロキシ
プロピルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕−ホルム
アミジン 工程B:5−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエン
−２−スルホンアミド、融点62−63.5℃ 要点は実施例５、６、７、８に記載したような方法を用
い、その中で使用したメルカプタン類を表IIIに記載し
たメルカプタン類に置き換えることにより、以下の反応
式に従つて表IIIに記載した置換チオフエン化合物が製
造される： 実施例９ ５−（２−ヒドロキシスルホニル）チオフエ
ン−２−スルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（12.8g）の氷酢酸（90ml）と30％過酸化
水素（20ml）溶液を蒸気浴上で１時間加温した。反応混
合物を氷水（600ml）で希釈し、酢酸エチル（250ml×３
回）で抽出した。集めた抽出物を飽和NaHCO3、飽和NaCl
で抽出し、脱水(Na2SO4)した。溶液を過後、留去し、
残渣（8.5g）を溶出液としたクロロホルム−メタノール
（9:1、V/V）を用いたシリカゲル（100g）のクロマトグ
ラフに付した。目的の生成物を含む分画を集め溶媒を除
くと3.6gの固体生成物が得られた。
エン−２−スルホンアミド 要点は実施例５に記載したような方法を用い、工程Ａで
使用した２−メルカプトエタノールを等量の３−メルカ
プトプロパノールに置き換えることにより、順々に以下
の化合物が製造された： 工程A:N,N−ジメチル−Ｎ′−５−〔（３−ヒドロキシ
プロピルチオ）チオフエン−２−スルホニル〕−ホルム
アミジン 工程B:5−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエン
−２−スルホンアミド、融点62−63.5℃ 要点は実施例５、６、７、８に記載したような方法を用
い、その中で使用したメルカプタン類を表IIIに記載し
たメルカプタン類に置き換えることにより、以下の反応
式に従つて表IIIに記載した置換チオフエン化合物が製
造される： 実施例９ ５−（２−ヒドロキシスルホニル）チオフエ
ン−２−スルホンアミド ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（12.8g）の氷酢酸（90ml）と30％過酸化
水素（20ml）溶液を蒸気浴上で１時間加温した。反応混
合物を氷水（600ml）で希釈し、酢酸エチル（250ml×３
回）で抽出した。集めた抽出物を飽和NaHCO3、飽和NaCl
で抽出し、脱水(Na2SO4)した。溶液を過後、留去し、
残渣（8.5g）を溶出液としたクロロホルム−メタノール
（9:1、V/V）を用いたシリカゲル（100g）のクロマトグ
ラフに付した。目的の生成物を含む分画を集め溶媒を除
くと3.6gの固体生成物が得られた。
元素分析 C6H9NO5S3（271.34）の計算値： C,26.56;H,3.34;N,5.16 実測値:C,26.64;H,3.42;N,5.31 実施例10 ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルスルホニ
ル）チオフエン−２−スルホンアミド 実施例６からの生成物（2.7g、0.01モル）のメタノール
溶液（25ml）を攪拌しているところへｍ−クロロ過安息
香酸（4.3g、80-85％、約0.02モル）の酢酸エチル溶液
（25ml）を滴加した。得られる透明な溶液を一晩攪拌し
溶媒を減圧留去した。白色固体残渣をエーテルで懸濁さ
せ、過し、固体をフイルター上で乾燥した;2.0g。酢
酸エチルから再結晶を行うと融点128-131℃を有する物
質が得られた。
ル）チオフエン−２−スルホンアミド 実施例６からの生成物（2.7g、0.01モル）のメタノール
溶液（25ml）を攪拌しているところへｍ−クロロ過安息
香酸（4.3g、80-85％、約0.02モル）の酢酸エチル溶液
（25ml）を滴加した。得られる透明な溶液を一晩攪拌し
溶媒を減圧留去した。白色固体残渣をエーテルで懸濁さ
せ、過し、固体をフイルター上で乾燥した;2.0g。酢
酸エチルから再結晶を行うと融点128-131℃を有する物
質が得られた。
元素分析 C7H11NO6S3（301.37）の計算値： C,27.90;H,3.68;N,4.65 実測値:C,27.94;H,3.65;N,4.66 実施例11 ５−（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）
チオフエン−２−スルホンアミド 要点は実施例９に記載したような方法を用い、その中で
使用した５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン
−２−スルホンアミドを等量の５−（３−ヒドロキシプ
ロピルチオ）チオフエン−２−スルホンアミドに置き換
えると、５−（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）チ
オフエン−２−スルホンアミド、融点106.5-108℃が製
造される。
チオフエン−２−スルホンアミド 要点は実施例９に記載したような方法を用い、その中で
使用した５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン
−２−スルホンアミドを等量の５−（３−ヒドロキシプ
ロピルチオ）チオフエン−２−スルホンアミドに置き換
えると、５−（３−ヒドロキシプロパンスルホニル）チ
オフエン−２−スルホンアミド、融点106.5-108℃が製
造される。
実施例12 要点は実施例10に記載したような方法を用い、その中で
使用した５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チオ
フエン−２−スルホンアミドを実施例７からの５−（ト
ランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルチオ）チオフエ
ン−２−スルホンアミドに置き換えると、同様の収率で
５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド、融点192-193.
5℃が製造される。
使用した５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チオ
フエン−２−スルホンアミドを実施例７からの５−（ト
ランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルチオ）チオフエ
ン−２−スルホンアミドに置き換えると、同様の収率で
５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド、融点192-193.
5℃が製造される。
要点は実施例９、10、11、12に記載したような方法を用
い、その中で出発物質として使用したチオ化合物を表IV
に記載したチオ化合物に置き換えると、次反応式に従つ
て表IVに記載した対応するスルホニル化合物が製造され
る： 実施例13 ５−（３−アセチルオキシプロパンスルホニ
ル）チオフエン−２−スルホンアミド ピリジン0.5mlと塩化アセチル0.5mlに５−（３−ヒドロ
キシプロパンスルホニル）チオフエン−２−スルホンア
ミド（1.2g、4.2ミリモル）のTHF75ml溶液を加えた。反
応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物は過
し、液は減圧下で濃縮した。油状残渣は酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチル溶液を水性炭酸水素ナトリウム溶
液、次に飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水
乾燥後、酢酸エチルを減圧下で濃縮すると固体残渣が得
られた。この固体をジクロロエタンから再結晶させると
生成物1.0g、融点103-104.5℃が得られた。1H-HMR、δ
（DMSO,d6）:7.97（2H,s）;7.75（1H,d,J＝３）;7.57
（1H,d,J＝３）;4.00（2H,τ,J＝６）;3.50（2H,m）;1.
90（5H,m）． 元素分析 C9H13NO6S3の計算値： C,33.02;H,4.00;N,4.28 実測値:C,32.84;H,3.96;N,4.25 実施例14 ５−（３−メトキシアセチルオキシプロパン
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド ピリジン0.4mlと塩化メトキシアセチル0.5gに５−（３
−ヒドロキシプロパンスルホニル）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（1.2g、4.2ミリモル）のTHF75ml溶液を滴
加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合
物を過し、液を減圧下で濃縮した。油状残渣を酢酸
エチルに溶解し、酢酸エチルを水、次いで飽和食塩水で
洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、酢酸エチルで
減圧濃縮すると油状残渣が得られた。結晶性生成物は油
状物を熱ジクロロエタンに溶解し、０℃に冷却すること
により得た。収量は0.8gであつた。融点93-95℃、1H-HM
R、δ（DMSO,d6）:8.00（2H,s）;7.80（1H,d,J＝３）;
7.63（1H,d,J＝３）;4.12（2H,s）;4.00（2H,s）;3.55
（2H,m）;3.37（3H,s）;1.91（2H,m）． 元素分析 C10H15NO7S3の計算値： C,33.60;H,4.23;N,3.92 実測値:C,34.02;H,4.26;N,3.90 要点は実施例12、13に記載したような方法を用い、表Ｖ
に記載した塩化アシル及び５−（ヒドロキシアルキルス
ルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドを使用する
と、表Ｖに記載した５−（アシルオキシアルキルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミドが製造される。
い、その中で出発物質として使用したチオ化合物を表IV
に記載したチオ化合物に置き換えると、次反応式に従つ
て表IVに記載した対応するスルホニル化合物が製造され
る： 実施例13 ５−（３−アセチルオキシプロパンスルホニ
ル）チオフエン−２−スルホンアミド ピリジン0.5mlと塩化アセチル0.5mlに５−（３−ヒドロ
キシプロパンスルホニル）チオフエン−２−スルホンア
ミド（1.2g、4.2ミリモル）のTHF75ml溶液を加えた。反
応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物は過
し、液は減圧下で濃縮した。油状残渣は酢酸エチルに
溶解し、酢酸エチル溶液を水性炭酸水素ナトリウム溶
液、次に飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水
乾燥後、酢酸エチルを減圧下で濃縮すると固体残渣が得
られた。この固体をジクロロエタンから再結晶させると
生成物1.0g、融点103-104.5℃が得られた。1H-HMR、δ
（DMSO,d6）:7.97（2H,s）;7.75（1H,d,J＝３）;7.57
（1H,d,J＝３）;4.00（2H,τ,J＝６）;3.50（2H,m）;1.
90（5H,m）． 元素分析 C9H13NO6S3の計算値： C,33.02;H,4.00;N,4.28 実測値:C,32.84;H,3.96;N,4.25 実施例14 ５−（３−メトキシアセチルオキシプロパン
スルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド ピリジン0.4mlと塩化メトキシアセチル0.5gに５−（３
−ヒドロキシプロパンスルホニル）チオフエン−２−ス
ルホンアミド（1.2g、4.2ミリモル）のTHF75ml溶液を滴
加した。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合
物を過し、液を減圧下で濃縮した。油状残渣を酢酸
エチルに溶解し、酢酸エチルを水、次いで飽和食塩水で
洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、酢酸エチルで
減圧濃縮すると油状残渣が得られた。結晶性生成物は油
状物を熱ジクロロエタンに溶解し、０℃に冷却すること
により得た。収量は0.8gであつた。融点93-95℃、1H-HM
R、δ（DMSO,d6）:8.00（2H,s）;7.80（1H,d,J＝３）;
7.63（1H,d,J＝３）;4.12（2H,s）;4.00（2H,s）;3.55
（2H,m）;3.37（3H,s）;1.91（2H,m）． 元素分析 C10H15NO7S3の計算値： C,33.60;H,4.23;N,3.92 実測値:C,34.02;H,4.26;N,3.90 要点は実施例12、13に記載したような方法を用い、表Ｖ
に記載した塩化アシル及び５−（ヒドロキシアルキルス
ルホニル）チオフエン−２−スルホンアミドを使用する
と、表Ｖに記載した５−（アシルオキシアルキルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミドが製造される。
実施例15 １−ヒドロキシ−３−（２−スルフアモイル
チオフエン−５−スルホニル）プロパン−１−硫酸ナト
リウム ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド3.00g、スルフアミン酸3.00g、脱
水ピリジン20mlの混合物を静かに36時間加熱還流する。
反応終了時、ピリジンを減圧下50℃で混合物から留去す
る。残渣を水に溶解し濃アンモニアを加え塩基性にす
る。溶媒を減圧濃縮する。生成物をエタノールへ抽出す
ることにより残りのスルフアミン酸アンモニウムと分離
する。エタノール抽出物を過し減圧濃縮すると、粗硫
酸塩をアンモニウム塩として得る。塩を蒸留水に溶解し
水酸化ナトリウム１当量で滴定する。溶媒を減圧濃縮す
ると粗硫酸ナトリウム塩が残る。生成物を飽和塩化ナト
リウム溶液で煮沸し充分な水を加えると透明な溶液が得
られる。冷却すると、白色固体2.00gが分離する。
チオフエン−５−スルホニル）プロパン−１−硫酸ナト
リウム ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド3.00g、スルフアミン酸3.00g、脱
水ピリジン20mlの混合物を静かに36時間加熱還流する。
反応終了時、ピリジンを減圧下50℃で混合物から留去す
る。残渣を水に溶解し濃アンモニアを加え塩基性にす
る。溶媒を減圧濃縮する。生成物をエタノールへ抽出す
ることにより残りのスルフアミン酸アンモニウムと分離
する。エタノール抽出物を過し減圧濃縮すると、粗硫
酸塩をアンモニウム塩として得る。塩を蒸留水に溶解し
水酸化ナトリウム１当量で滴定する。溶媒を減圧濃縮す
ると粗硫酸ナトリウム塩が残る。生成物を飽和塩化ナト
リウム溶液で煮沸し充分な水を加えると透明な溶液が得
られる。冷却すると、白色固体2.00gが分離する。
実施例15で製造されたアンモニウム塩を、実施例15で使
用した水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム、水
酸化テトラメチルアンモニウム、ピリジン、イミダゾー
ル、水酸化プラリドキシム、チアミンで処理すると対応
する塩が製造される。
用した水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム、水
酸化テトラメチルアンモニウム、ピリジン、イミダゾー
ル、水酸化プラリドキシム、チアミンで処理すると対応
する塩が製造される。
実施例16 １−ヒドロキシ−３−（２−スルフアモイル
チオフエン−５−スルホニル）プロパン−１−リン酸二
ナトリウム ０℃でよく攪拌したオキシ塩化リン1.02mlのピリジン
（10ml）溶液に１分以上かけて５−（３−ヒドロキシプ
ロピルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド2.
5gのピリジン10ml溶液を添加する。15分から30分後、反
応混合物を氷水に注ぎ得られる溶液を15分攪拌する。溶
媒を高真空下でロータリーエバポレーターにより減圧濃
縮した。生成物を水に再懸濁し溶液のpHを7.8±0.6に調
製する。溶媒を留去し固体を高真空下で乾燥した。固体
を蒸留水100mlに再溶解する。アセトン400mlを徐々に添
加することにより表題化合物を沈殿せしめた。
チオフエン−５−スルホニル）プロパン−１−リン酸二
ナトリウム ０℃でよく攪拌したオキシ塩化リン1.02mlのピリジン
（10ml）溶液に１分以上かけて５−（３−ヒドロキシプ
ロピルスルホニル）チオフエン−２−スルホンアミド2.
5gのピリジン10ml溶液を添加する。15分から30分後、反
応混合物を氷水に注ぎ得られる溶液を15分攪拌する。溶
媒を高真空下でロータリーエバポレーターにより減圧濃
縮した。生成物を水に再懸濁し溶液のpHを7.8±0.6に調
製する。溶媒を留去し固体を高真空下で乾燥した。固体
を蒸留水100mlに再溶解する。アセトン400mlを徐々に添
加することにより表題化合物を沈殿せしめた。
R4がC1-3アルキルまたはフエニル-C1-3アルキルである
型の混合エステル： はヒドロキシ化合物を適当なアルキルジクロロホスフエ
ート；例えば、エチルジクロロホスフエート、ベンジル
ジクロロホスフエートと反応させることにより製造され
る。
型の混合エステル： はヒドロキシ化合物を適当なアルキルジクロロホスフエ
ート；例えば、エチルジクロロホスフエート、ベンジル
ジクロロホスフエートと反応させることにより製造され
る。
実施例17 ２−スルフアモイルチオフエン−５−（３−
プロピル）２−メチルプロピルカーボネート ２−スルフアモイルチオフエン−５−（３−プロパノー
ル）（0.01モル）のアセトン溶液（45ml）を−５℃でト
リエチルアミン（1.21g;0.01モル）と処理する。次にイ
ソブチルクロロホルメート（1.64g;0.012モル）のアセ
トン溶液（5ml）を15分間、−５℃で滴加する。
プロピル）２−メチルプロピルカーボネート ２−スルフアモイルチオフエン−５−（３−プロパノー
ル）（0.01モル）のアセトン溶液（45ml）を−５℃でト
リエチルアミン（1.21g;0.01モル）と処理する。次にイ
ソブチルクロロホルメート（1.64g;0.012モル）のアセ
トン溶液（5ml）を15分間、−５℃で滴加する。
15分後、反応混合物を水（300ml）に注ぐ。得られる半
固体を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水乾燥する。溶媒を減圧留
去すると目的の化合物が得られる。
固体を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水乾燥する。溶媒を減圧留
去すると目的の化合物が得られる。
要点は実施例17に記載したような方法を用い、その中で
使用したチオフエンを等量のチオフエン及び実施例17と
同じようにイソブチルクロロホルメートに置き換えるか
もしくは表VIに記載したようなクロロホルメートに置き
換えることにより、次反応式に従つて表VIに記載したよ
うなカーボネートが製造される。
使用したチオフエンを等量のチオフエン及び実施例17と
同じようにイソブチルクロロホルメートに置き換えるか
もしくは表VIに記載したようなクロロホルメートに置き
換えることにより、次反応式に従つて表VIに記載したよ
うなカーボネートが製造される。
実施例18 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド（Ｉ） 1mg 15mg リン酸モノベーシツクナトリウム・2H2O 9.38mg 6.10mg リン酸ジベーシツクナトリウム・12H2O 28.48mg 16.80mg 塩化ベンザルコニウム 0.10mg 0.10mg 注射用水（q.s.ad.） 1.0ml 1.0ml 化合物Ｉ、リン酸緩衝塩類、塩化ベンザルコニウムを加
え水に溶解する。組成物のpHを6.8に調整し、一定量に
希釈する。組成物は電離放射線により滅菌する。
え水に溶解する。組成物のpHを6.8に調整し、一定量に
希釈する。組成物は電離放射線により滅菌する。
実施例19 ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド（II） 5mg ワセリン（q.s.ad.） 1 g 化合物IIとワセリンを無菌的に混合する。
実施例20 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド 1mg ヒドロキシプロピルセルロース（q.s.） 12mg 眼科用挿入物は上記成分の粉末混合物をカーバープレス
（Carver Press）により300°F12,000ポンド（ゲージ）
の圧縮力を１から４分かけることにより製造される圧縮
成型フイルムから製造される。フイルムはプラテン中に
冷却水を循環させることにより圧縮下冷却する。眼科用
挿入物は個々に棒型パンチでフイルム上から切断する。
個々の挿入物をバイアルに入れ、次に給湿キヤビネツト
（30℃で相対湿度（R.H.）88％）に２から４日間放置す
る。給湿キヤビネツトから取り出した後、バイアルに栓
をし封じる。水和した挿入物が入つたバイアルを250°
Ｆで1/2時間オートクレーブする。
（Carver Press）により300°F12,000ポンド（ゲージ）
の圧縮力を１から４分かけることにより製造される圧縮
成型フイルムから製造される。フイルムはプラテン中に
冷却水を循環させることにより圧縮下冷却する。眼科用
挿入物は個々に棒型パンチでフイルム上から切断する。
個々の挿入物をバイアルに入れ、次に給湿キヤビネツト
（30℃で相対湿度（R.H.）88％）に２から４日間放置す
る。給湿キヤビネツトから取り出した後、バイアルに栓
をし封じる。水和した挿入物が入つたバイアルを250°
Ｆで1/2時間オートクレーブする。
実施例21 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド 1mg ヒドロキシプロピルセルロース（q.s.ad.） 12mg 眼科用挿入物は上記の粉末成分をメタノールを溶媒とし
て使用して粘稠溶液としてから製造する溶媒鋳造フイル
ムから製造される。溶液をテフロン板上に入れ室温で放
置乾燥する。乾燥後、フイルムを相対湿度（R.H.）88％
のキヤビネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの
挿入物はフイルムから切断する。
て使用して粘稠溶液としてから製造する溶媒鋳造フイル
ムから製造される。溶液をテフロン板上に入れ室温で放
置乾燥する。乾燥後、フイルムを相対湿度（R.H.）88％
のキヤビネツトに柔軟になるまで置く。適当な大きさの
挿入物はフイルムから切断する。
実施例22 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド 1mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（q.s.ad.） 12mg 眼科用挿入物は上記成分の粉末混合物をメタノール／水
溶媒系（10mlメタノールを粉末混合物2.5gに加え、水11
mlを（３回に分けて）加える）を使用して粘稠溶液とし
てから製造する溶媒鋳造フイルムから製造される。溶液
をテフロン板上に入れ室温で放置乾燥する。乾燥後、フ
イルムを相対湿度（R.H.）88％のキヤビネツトに柔軟に
なるまで置く。次いで適当な大きさの挿入物をフイルム
から切断する。
溶媒系（10mlメタノールを粉末混合物2.5gに加え、水11
mlを（３回に分けて）加える）を使用して粘稠溶液とし
てから製造する溶媒鋳造フイルムから製造される。溶液
をテフロン板上に入れ室温で放置乾燥する。乾燥後、フ
イルムを相対湿度（R.H.）88％のキヤビネツトに柔軟に
なるまで置く。次いで適当な大きさの挿入物をフイルム
から切断する。
実施例23 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル） チオフエン−２−スルホンアミド 1mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（q.s.ad.） 12mg 眼科用挿入物は上記成分の粉末混合物にカーバープレス
（Carver Press）により350°Ｆ、12,000ポンド（ゲー
ジ）の圧縮力を１分かけることにより製造される圧縮成
型フイルムから製造される。フイルムはプラテン中に冷
却水を循環させることにより圧縮下冷却する。次いで、
眼科用挿入物は個々に棒型パンチでフイルム上から切断
する。個々の挿入物をバイアルに入れ、次に給湿キヤビ
ネツト（30℃で相対湿度（R.H.）88％）に２から４日間
放置する。給湿キヤビネツトから取り出した後、バイア
ルに栓をし封じる。水和した挿入物が入つたバイアルを
250°Ｆで30分度オートクレーブする。
（Carver Press）により350°Ｆ、12,000ポンド（ゲー
ジ）の圧縮力を１分かけることにより製造される圧縮成
型フイルムから製造される。フイルムはプラテン中に冷
却水を循環させることにより圧縮下冷却する。次いで、
眼科用挿入物は個々に棒型パンチでフイルム上から切断
する。個々の挿入物をバイアルに入れ、次に給湿キヤビ
ネツト（30℃で相対湿度（R.H.）88％）に２から４日間
放置する。給湿キヤビネツトから取り出した後、バイア
ルに栓をし封じる。水和した挿入物が入つたバイアルを
250°Ｆで30分度オートクレーブする。
本発明の固体挿入物は病原菌が無い条件で患者に使用す
ることが非常に好適である。また、挿入物を滅菌、再感
染に対し保証することが好適であり、滅菌は包装後行う
ことが好適である。滅菌の最上法はコバルト60または高
エネルギー電子線から放射される放射線を含む電離放射
線を使用するものである。
ることが非常に好適である。また、挿入物を滅菌、再感
染に対し保証することが好適であり、滅菌は包装後行う
ことが好適である。滅菌の最上法はコバルト60または高
エネルギー電子線から放射される放射線を含む電離放射
線を使用するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．24（８) （1981）Ｐ．959−964
Claims (6)
- 【請求項１】構造式： 〔式中、 Ｘは炭素数が10個までの直鎖、分枝鎖または環状で飽和
または不飽和炭化水素であり； ｍは１または２であり； ｎは0,1または２であり； Ｒは１）R1がａ）水素、ｂ）C1-4アルキル、Ｃ）ヒドロ
キシC1-4アルキル、ｄ）C1-4アルコキシ−C1-4アルキ
ル、ｅ）フエニル、ｆ）ピリジル、ｇ）カルボキシ−C
1-4アルキル、ｈ）ωーアミノ−ω−カルボキシ−C1-4
アルキル、である-OR1、 11）Ｍ＋がナトリウム、カリウム、アンモニウム、テト
ラ（C1-4アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イミ
ダゾリウム、プラリドキシム、チアミンから選択される
眼科学上許容される陽イオンである、 12）Ｍ＋が前記の定義に従う 13）R4がC1-3アルキルまたはフエニル−C1-3アルキルで
ある、 14）R4が前記の定義に従い、両者が同一でも異なるもの
でもよい である〕を有する化合物またはその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項２】ｎが０または２であり、Ｘが-(CH2)1-4-で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】化合物が以下に記載するものである特許請
求の範囲第２項記載の化合物： ５−（２−ヒドロキシエチルチオ）チオフエン−２−ス
ルホンアミド、 ５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）チオフエン−
２−スルホンアミド、 ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−
２−スルホンアミド、 ５−（2,3−ジヒドロキシプロピルスルホニル）チオフ
エン−２−スルホンアミド、 ５−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド、 ５−（３−ヒドロキシプロピルチオ）チオフエン−２−
スルホンアミド、 ５−（３−メトキシアセチルオキシプロパンスルホニ
ル）チオフエン−２−スルホンアミド、 ５−（３−アセトキシプロパンスルホニル）チオフエン
−２−スルホンアミド、 ５−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルスルホ
ニル）チオフエン−２−スルホンアミド。 - 【請求項４】５−（２−ヒドロキシエチルスルホニル）
チオフエン−２−スルホンアミドまたは５−（２−ヒド
ロキシプロピルスルホニル）チオフエン−２−スルホン
アミドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 - 【請求項５】構造式： 〔式中、ハロは塩素、臭素、ヨウ素でありＱはH2または
＝CH-N(CH3)2である〕を有する化合物を次構造式： （Ｒ）ｍ−Ｘ−SH を有する化合物と処理することから成る、構造式： 〔式中、 Ｘは炭素数が10個までの、直鎖、分枝鎖または環状で飽
和または不飽和の炭化水素であり； ｍは１または２であり； ｎは0.1または２であり； Ｒは１）R1がａ）水素、ｂ）C1-4アルキル、ｃ）ヒドロ
キシ−C1-4アルキル、ｄ）C1-4アルコキシ−C1-4アルキ
ル、ｅ）フエニル、ｆ）ピリジル、ｇ）カルボキシ−C
1-4アルキル、ｈ）ω−アミノ−ω−カルボキシ−C1-4
アルキル、である−OR1、 11）Ｍ＋がナトリウム、カリウム、アンモニウム、テト
ラ（C1-4アルキル）アンモニウム、ピリジニウム、イミ
ダゾリウム、プラリドキシム、チアミンから選択される
眼科学上許容される陽イオンである、 12）Ｍ＋が前記の定義に従う 13）R4がC1-3アルキルまたはフエニル-C1-3アルキルで
ある、 14）R4が前記の定義に従い、両者が同一でも異なるもの
でもよい である〕を有する化合物またはその薬学的に許容される
塩の製造法。 - 【請求項６】特許請求の範囲第５項記載の、ｎが０また
は２、Ｘが-(CH2)1-4-である化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66766684A | 1984-11-02 | 1984-11-02 | |
| US667666 | 1996-06-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61109787A JPS61109787A (ja) | 1986-05-28 |
| JPH06104664B2 true JPH06104664B2 (ja) | 1994-12-21 |
Family
ID=24679132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60244225A Expired - Lifetime JPH06104664B2 (ja) | 1984-11-02 | 1985-11-01 | 置換チオフエン‐２‐スルホンアミド抗緑内障剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0182691B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06104664B2 (ja) |
| DE (1) | DE3578557D1 (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4797413A (en) * | 1986-05-14 | 1989-01-10 | Merck & Co., Inc. | Thieno thiopyran sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and use |
| US4665090A (en) * | 1985-10-09 | 1987-05-12 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4929637A (en) * | 1985-12-24 | 1990-05-29 | Merck & Co., Inc. | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| DE3667056D1 (en) * | 1985-12-24 | 1989-12-28 | Merck & Co Inc | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| US4847289A (en) * | 1987-06-08 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Thiophene sulfonamide antiglaucoma agents |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459571A (en) * | 1974-09-12 | 1976-12-22 | Pfizer Ltd | Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus |
| ZA813332B (en) * | 1980-06-21 | 1982-05-26 | Pfizer | Larvicides and isecticides |
| US4477466A (en) * | 1983-05-23 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Acyloxy derivatives of [phenylsulfonyl(or sulfinyl)]thiophenesulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
| ES8600752A1 (es) * | 1983-06-20 | 1985-10-16 | Merck & Co Inc | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de tiosulfonamida. |
-
1985
- 1985-10-28 DE DE8585402081T patent/DE3578557D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-28 EP EP85402081A patent/EP0182691B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-01 JP JP60244225A patent/JPH06104664B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．２４（８）（１９８１）Ｐ．９５９−９６４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0182691B1 (en) | 1990-07-04 |
| JPS61109787A (ja) | 1986-05-28 |
| EP0182691A1 (en) | 1986-05-28 |
| DE3578557D1 (de) | 1990-08-09 |
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