JPH06107625A - 新規な１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ誘導体、およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗骨しょう症剤、抗腫瘍剤等の医薬品に有用
な１α、２５−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を得るもの
である。 【構成】 式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または水酸基の保
護基を示す。）で表される１α，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ誘導体である。 【効果】 化合物〔１〕はビタミン活性を有し、１α、
２５−ジヒドロキシビタミンＤ類よりも水溶性が高いこ
とから、蓄積性の少ない、より安全性の高い化合物であ
って、活性型ビタミンＤの代替化合物として、抗骨粗し
ょう剤、抗腫瘍剤の医薬品に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１α、２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ誘導体とその製造法に関する。更に
詳細には抗骨粗しょう症剤、抗腫瘍剤等の医薬品に有用
な１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ誘導体、および
その製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】生体にとってカルシウムとリン酸塩の代
謝制御に関わる物質として、活性型ビタミンＤの重要性
は既に多くの特許や一般文献中の開示を通して十分認識
されており、活性型ビタミンＤ誘導体は、カルシウム代
謝の疾患と関連の骨疾患の治療薬として臨床的用途の増
加をみている。

【０００３】近年、ビタミンＤ類の数々の生理活性が明
かにされてきており、例えば、強い生理活性を示すビタ
ミンＤ誘導体として知られている１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃ は、カルシウム代謝に関与する他、小
腸からのカルシウムの吸収や腫瘍細胞の分化誘導能や免
疫調節作用などの種々の生理活性を有するとされてい
る。

【０００４】また、その他の生体由来の活性型ビタミン
Ｄとしては、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ が
デルーカらにより報告されている（米国特許第３５８５
２２１、同３８８０８９４）。この１α、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₂ は、１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ₃ と同等のビタミンＤ活性を持つが、その生体内
の代謝に関しては１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
₃ ほど明らかにされてはいないが、生体内で必要なもの
であると考えられている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従来種々のビタミンＤ
活性を有する誘導体の開発が行われてきた。例えば、側
鎖にフッ素原子を導入した化合物である１α、２５−ジ
ヒドロキシビタミンＤ₃−２４−ジフルオロ誘導体や１
α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ −２６，２７−ヘ
キサフルオロ誘導体等の化合物が知られている。

【０００６】しかしながら、これらビタミンＤ類は元来
脂溶性が強く、長期的な治療の場合、生体組織への蓄積
によりビタミンＤ過剰症等の副作用が起こり好ましくな
く、このような１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ類
よりも、水溶性が高く蓄積性の少ない、より安全性の高
い活性型ビタミンＤ類の開発が求められていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、種々の化
合物を合成しそれらについて検討していたところ、下記
一般式〔１〕で表される１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ誘導体は文献未記載であり、ビタミンＤ活性を有
し、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ に比較して
水溶性が高いという好ましい性質を有することを見いだ
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の目的
は、次の一般式〔１〕

【０００８】

【化５】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または水酸基の保
護基を示す。）で表される１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ誘導体、またはその製造法を提供するものであ
る。

【０００９】また、本発明の製造法における中間体とし
て有用な後記の一般式〔２〕で表されるコレスタナミド
誘導体（以下、コレスタナミド誘導体〔２〕と略記する
こともある）を提供するものである。本発明化合物
〔１〕は、一般式〔２〕

【００１０】

【化６】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記と同様の意味を有す
る。）で表されるコレスタナミド誘導体を、光照射と熱
的異性化により反応せしめることにより得ることができ
る。

【００１１】式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または
水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基としては、例
えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジイソプロピルメ
チルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、ｔ−ブ
チルジフエニルシリル基などのシリル系保護基、ベンジ
ル基、メトキシメチル基などのエーテル系保護基等が挙
げられる。また前記式〔２〕において、Ｒ₁ とＲ₂ と
は、同一であっても相違していてもよい。

【００１２】光照射は、不活性ガスの存在下、通常、波
長２８０〜３４０ｎｍの光を照射することにより行えば
よく、好ましくは光反応を起こさない溶媒中で行えばよ
い。例えば、バイコールフィルターを透過させた高圧水
銀ランプの光を使用することが簡便であり好ましく、使
用される高圧水銀ランプとしては２００〜４００Ｗ程度
を用いることが一般的である。

【００１３】不活性ガスとしては、通常アルゴン、窒素
ガス等が例示される。本反応に用いられる溶媒として
は、直鎖状または環状のエーテル類またはアルコール類
が用いられ、特に好ましくは直鎖状のものであるが、通
常は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテ
ル、メタノール、エタノール等のアルコール類またはこ
れらの混合液等が利用される。

【００１４】光照射を行う場合に、コレスタナミド誘導
体〔２〕の量は、通常数１００μｇ〜数ｇが例示され、
溶解した場合にはリットル当り数μｇ〜数ｇ程度の濃度
が例示される。反応は、通常は氷冷下にて行うことが好
ましく、照射時間としては、コレスタナミド誘導体
〔２〕の濃度等により適宜選択すればよいが、通常は数
十秒〜数十分間程度が例示される。

【００１５】斯くしてコレスタナミド誘導体〔２〕は、
光照射により、炭素番号９−１０の位置で開裂し、プレ
ビタミンＤ誘導体が生成する。

【００１６】さらに、このプレビタミンＤ誘導体は、熱
的異性化により、本願目的物である１α、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ誘導体となる。

【００１７】熱的異性化は、不活性溶媒中で行えばよ
く、この不活性溶媒としては、反応に悪影響を与えない
溶媒であれば特に限定されないが、例えばベンゼン、ト
ルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、アセトン、ｔ−ブチルアルコール、ＴＨＦ、ジエ
チルエーテル、メタノール、エタノール等のアルコール
類またはこれらの混合液等が挙げられる。

【００１８】また、前記の光照射による開裂反応に用い
た溶媒と同一であってもよく、その場合には溶媒を留去
することなく熱的異性化反応を行うことができる。反応
温度は、通常１００℃以下で行うことが好ましく、温度
が低い程副反応が起こり難いので好ましいが、反応時間
が長時間にわたることから、室温から８０℃程度が実用
上好ましく、この場合には反応時間としては、１ケ月か
ら１時間程度である。

【００１９】化合物（２）は例えば下記の通り製造でき
る。すなわち、一般式〔５〕

【００２０】

【化７】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、水酸基の保護基を示す。）
で表される化合物（化合物〔５〕ということがある。）
を、５，７−ジエンとし、かつ、水酸基の脱保護をする
ことにより製造できる。

【００２１】Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、前記した式中のＲ₁ ま
たはＲ₂ における水酸基の保護基と同様に定義されるも
のであるが、好ましくは同一の保護基であることが簡便
である。

【００２２】５，７−ジエンの形成については、通常ハ
ロゲン原子を導入した後、ハロゲン化水素として脱離す
ることにより不飽和結合となす方法が採られ、既に古く
からＷｉｎｄａｕｓ法（Ａｎｎ．５３３，１１８，１９
３８）として知られているが、より合成効率がよい方法
として山田らの方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ，Ｎｏ．２１，１８５９−１８６２，１９７
９）、Ｍｏｕｒｉｎｏの方法（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．，８
（２），１２７−１３４，１９７８）を利用するのが簡
便で効率がよい。

【００２３】例えば、ハロゲン化剤として、Ｎ−ブロモ
サクシニミド（ＮＢＳ）などが用いられる。このハロゲ
ン化反応に際しては、２−（４−ビフェニル）−５−フ
ェニルオキサゾール（ＢＰＯ）等の触媒を用いることが
好ましく、反応はＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等の不
活性溶媒中で行えばよい。

【００２４】ハロゲン化水素の脱離剤としては、テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド等を前述と同様の不
活性溶媒中で用いればよく、その場合に触媒としてテト
ラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド等を使用すること
が好ましい。

【００２５】ハロゲン化水素の脱離反応に際しては、目
的とする５，７−ジエン体の他、４，６−ジエン体も副
生することがあり、５，７−ジエン体の保護と４，６−
ジエン体から容易に精製・分離せしめるために、好まし
くは４−フェニル−１，２，４−トリアゾール−３，５
−ジオン（ＰＴＡＤ）等の使用が例示される。

【００２６】この保護基の使用とその除去については、
前記山田らの方法の他にＷｉｌｌｉａｍｓらの方法
（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ１，７２７−７３５，１９
７６）やＡｎａｓｔａｓｉａらの方法（Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．，１６４，１９７９）等に記載され
ている。４，６−ジエン体の生成が少なかったり、図１
に示される反応の中間体である化合物（４）にて精製す
る方法を採らなければ、必ずしもこのような保護基を使
用する必要はない。

【００２７】水酸基の脱保護の反応に際しては、Ｃｏｒ
ｅｙらによる方法（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９
４，６１９０，１９７２）に準じて行えばよい。即ち、
ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル等の不活性溶媒中で、テ
トラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド等の存在下で反
応せしめる方法が例示される。

【００２８】前述の如く、５，７−ジエン体の形成に際
し５，７−ジエン体の保護基を用いる場合には、その
５，７−ジエン体の保護基の脱離工程の前若しくは後に
行えばよく、最終目的物であるビタミンＤに変換してか
らでもよい。化合物〔５〕は、一般式〔６〕

【００２９】

【化８】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は前記と同様の意味を有す
る。）で表される化合物（化合物〔６〕ということがあ
る。）と、側鎖となるＮ−２−ヒドロキシ−１α−メチ
ルイソブチルアミン（アミンシントンとも言う）とをア
ミド結合させればよく、化合物〔６〕のカルボキシル基
は、例えば、酸アジド、酸無水物、酸イミダゾリドまた
は活性エステル、例えば、シアノメチルエステル、ｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステルなどに変換することによって活性化すること
ができる。

【００３０】また、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−
ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エ
チル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピル−カルボジイ
ミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾールなどの縮
合剤を使用して反応させることによって活性化すること
ができる。

【００３１】本発明において好ましい縮合方法は、例え
ばアジド法、活性エステル法、混合酸無水物法、対称酸
無水物法およびカルボジイミド法である。縮合の各段階
ではラセミ化が起こらない方法またはラセミ化が最小に
なる方法を用いるのが望ましく、好ましくはアジド法、
活性エステル法、Ｗｕｎｓｃｈ法〔Ｚ．Ｎａｔｕｒｆｏ
ｒｓｃｈ．，２１ｂ，４２６（１９６６）〕またはＧｅ
ｉｇｅｒ法（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０３，７８８（１
９７０）〕などを用いる。

【００３２】化合物〔６〕とアミンシントンとのアミド
結合反応に際しては、塩基を用いることが好ましく、例
えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジ
アザビシクロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）、トリエチルアミン等が挙げられる。

【００３３】また、この反応は無水条件化で行うことが
望ましく、その使用する溶媒としては、無水のＴＨＦ、
クロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジオキサン等
が挙げられ、好ましくはジクロロメタンが例示される。
化合物〔６〕は、一般式〔７〕

【００３４】

【化９】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は前記と同様の意味を有す
る。）で表される化合物（化合物〔７〕ということがあ
る。）より一級水酸基の酸化反応により製造せしめるこ
とができる。

【００３５】この一級水酸基の酸化反応としては、酸化
剤としてＤＭＳＯ−オキサリルクロリドを用いたスワン
酸化法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３４，１６５１，１
９７８，及びＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，１６５，１９８１）
によりアルデヒド残基に変換し、引き続き過マンガン酸
カリウムによる酸化でアルデヒド残基をカルボン酸残基
に変換する方法が挙げられる。

【００３６】この一級水酸基の酸化は成書（実験化学講
座、２３、有機合成Ｖ、酸化と還元、Ｐ２９９−３４
６）に詳しく説明されているが、上記のスワン酸化法が
緩和な条件下で行うことができるので好ましい。化合物
〔７〕の製造については、一般式〔１０〕

【００３７】

【化１０】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は前記と同様の意味を有す
る。）で表される化合物（化合物〔１０〕ということが
ある。）を出発原料として、Ｕｓｋｏｋｏｖｉｃらの変
換合成法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，２２８３，
１９８４）に準じて行えばよい。

【００３８】具体的には、化合物〔１０〕と、ｔ−ブト
キシドカリウム存在下エチルトリフェニルホスホニウム
ブロマイドから調製したＷｉｔｔｉｇ試薬とを反応せし
めることにより、一般式

〔９〕、

【００３９】

【化１１】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は前記と同様の意味を有す
る。）で表される化合物（化合物

〔９〕ということがあ
る。）が製造し、このようにして得られた化合物

〔９〕
と、パラホルムアルデヒドとをルイス酸存在下に反応せ
しめ、一般式〔８〕、

【００４０】

【化１２】 （式中、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は前記と同様の意味を有す
る。）で表される化合物（化合物〔８〕ということがあ
る。）を製造する。

【００４１】この際に用いるルイス酸としては、三フッ
化ほう素ジエチルエーテル錯体やジエチルアルミニウム
クロライドが挙げられるが、本発明においては前者の方
が実験操作上簡便で好ましい。さらに化合物〔８〕は、
接触還元により、前記一般式〔７〕で表される化合物
（化合物〔７〕ということがある。）へと変換される。
この際に用いる触媒としては、５％白金−活性炭素、５
％パラジウム−活性炭素等が挙げられる。

【００４２】ここにおいて、金属を１０％程度含有する
ものでもよいが、本発明においては５％白金−活性炭素
が好ましい。これらの触媒の存在下、水素ガスと接触せ
しめればよい。化合物〔１０〕は、公知物質であり、微
生物変換により得られた公知物質である一般式〔１
２〕、

【００４３】

【化１３】 で表される化合物（化合物〔１２〕ということがあ
る。）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８２，４０２
６，１９６０、及び、同、７９，３９２１，１９５７）
の水酸基を、一段階で保護化することにより調製される
（第７回、ＶＤワークショップ、ｐ７６、１９８８）。

【００４４】この保護化反応は、保護基の種類や性質、
反応条件により、前記の如く一段階で保護化する他、二
段階に分けて保護することもできる。

【００４５】斯くして得られた本発明化合物〔１〕は、
ビタミンＤ活性を有し、１α、２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ類よりも水溶性が高いことから、蓄積性の少な
い、より安全性の高い化合物であって、活性型ビタミン
Ｄの代替化合物として、抗骨粗しょう症剤、抗腫瘍剤等
の医薬品に有用である。

【００４６】本発明化合物〔１〕を医薬として使用する
には、これを製剤化し、通常経口投与もしくは点滴を含
む注射等の非経口投与すれば良い。その投与量は、投与
経路、被投与者の年齢、体重、症状等によって異なる
が、一般には成人１日あたり０．１μｇ〜１mg程度であ
る。

【００４７】上記製剤化のための剤型としては、注射
剤、錠剤、丸薬、散剤、顆粒剤、ハードカプセル剤、ソ
フトカプセル剤等が挙げられるが、その製造のために
は、これらの製剤に応じた各種担体、例えば、錠剤、顆
粒剤、ハードカプセル剤などの経口剤は、澱粉、乳糖、
白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、コー
ンスターチ、無機塩類などの賦形剤、メチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどの結合
剤、澱粉、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ラウ
リル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エス
テル、ポリソルベート８０などの界面活性剤、タルク、
ロウ、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどの滑
沢剤、流動性促進剤、矯味剤などを適宜選択組み合わせ
て、常法により製剤化すればよく、また植物油、合成中
鎖トリグリセリドなどの可食性油に溶解した液体状組成
物を有するソフトカプセル剤となしてもよく、さらに、
エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤としても使
用することができる。

【００４８】非経口剤は希釈剤として一般に注射用植物
油に溶解するか、さらにエタノール、プロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール、注射用蒸留水、生理食
塩水、ブドウ糖水溶液等とエマルジョン、または溶液に
して用いることができる。さらに必要に応じ、殺菌剤、
防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤などを加えてもよ
い。

【００４９】

【発明の効果】

（１）ビタミンＤ活性の確認試験（骨塩増量作用） 本化合物（１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ誘導
体）の骨塩増量作用を調べるために、離乳期の生後３週
のラット（雄）５匹を一群として三群をＤ欠乏食で３週
間飼育し、その後実験に用いた。

【００５０】本化合物および１，２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ₃ をそれぞれ一日当り１００ｐｍｏl 、７日間
継続して投与した。またＤ欠乏食をさらに７日間継続し
たものを対照群とした。その後、大腿骨を摘出し、その
乾燥重量と灰分重量を測定し、その％比率を算出した結
果を以下に示す。

【００５１】

【表１】 以上から、本化合物（１α、２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ誘導体）はビタミンＤ活性を有することが確認され
た。

【００５２】（２）本化合物と１α、２５−ジヒドロキ
シビタミンＤ₂ との水溶性比較 本化合物と１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ と
を、以下の条件でＨＰＬＣを用い、溶出試験を行った。

【００５３】カラム；デュポン製Ｚｏｒｂａｘ−ＳＩＬ
（φ4.6 ｘ250mm ）のカラムを２本連結 溶出溶媒；ヘキサン−塩化メチレン−メタノール−イソ
プロパノール（６０：３５：２．５：２．５） 流速；２ml/min

【００５４】その結果、本発明の１α、２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ誘導体は５５．９７分に、対照化合物で
ある１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ は１６．５
９分に溶出された。したがって、本発明の１α、２５−
ジヒドロキシビタミンＤ誘導体の水溶性は、１α、２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₂ に比較して遙かに高かっ
た。

【００５５】（３）急性毒性試験 本願化合物〔１〕はマウス３匹に５０mg／kg腹腔内投与
で死亡例を認めず、安全性の高いことが確認された。

【００５６】以上より、本発明化合物〔１〕は、ビタミ
ンＤ活性を有し、１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
類よりも水溶性が高いことから、蓄積性の少ない、より
安全性の高い活性型ビタミンＤとして用いることができ
る。

【００５７】また、Ｄ₃ 系よりもＤ₂ 系の方が生体内の
代謝が速いことが１α−ヒドロキシＤ₃ と１α−ヒドロ
キシＤ₂ との比較実験から確かめられている（Ｐｒｏ
ｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．，１７８，４３
２（１９８５））が、これは側鎖代謝の差が原因と考え
られており、化学構造からして本発明化合物は、少なく
とも１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ₂ よりは生体
内安定性が高いことが期待できる。

【００５８】このようにして得られた該化合物は、活性
型ビタミンＤの代替化合物として、抗骨粗しょう症剤、
抗腫瘍剤等の医薬品に有用である。

【００５９】

【実施例】次に、本発明の目的化合物〔１〕の製造に関
し実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発
明はこの実施例に限定されないことは言うまでもないこ
とである。

【００６０】実施例１：２２−Ｎ−２−ヒドロキシ−１
α−メチルイソブチル １α、３β−ジヒドロキシ−２
３−ノル−５，７−ジエン−コレスタナミドの製造 （その１）１−ヒドロキシデヒドロエピアンドロステロ
ン５．０ｇ（１６．４ｍｍｏl ）、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド２．８１ｇ（ＴＢＳＣｌと略記する。
アルドリッチ社製、１８．０ｍｍｏl , １．１ｅｑ）、
イミダゾール（２．４６ｇ，３６．１ｍｍｏl ，．２．
２ｅｑ）をＤＭＦ５０mlに溶解し、アルゴン中、室温で
３０分撹拌した。

【００６１】この反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出
した。次いで得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗
浄し、芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残渣
をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、Ｃ−３０
０，１５０ｇ，, 酢酸エチル／ベンゼン＝１〜４％）で
精製して，無色針状結晶のモノシリル体（１１）６．１
２ｇを得た。 融点２１４−２１５℃（テトラヒドロフラン−メタノー
ル） ［α］Ｄ＋０．５（ｃ１．０，クロロホルム）

【００６２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０１
（６Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，ｓ），０．８３（９
Ｈ，ｓ），０．９９（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ３．４），３．８４（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝５．５ａｎｄ１０．８），５．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５．５），ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ⁺ ），４００
（Ｍ−Ｈ ₂ ０），３６１（Ｍ−ｔＢｕ），３４３（Ｍ−
ｔＢｕ−Ｈ₂ Ｏ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）３６４０，１７３２cm^-1

【００６３】（その２）上記（その１）で得られたモノ
シリル体（１１）（６．１２ｇ，１４．６ｍｍｏl ）を
蒸留ジクロロメタン１００mlに溶解し、そこへ２，６−
ルチジン９．１８ml（２，６−Ｌｕｔｉｄｉｎｅ、アル
ドリッチ社製, ７８．８ｍｍｏl , ５．４ｅｑ）、次い
でｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート１０．３ml
（ＴＢＳＯＴｆと略記する。アルドリッチ社製、４３．
８ｍｍｏl ，３．０ｅｑ）を加えて、アルゴン中、室温
で３０分撹拌した。

【００６４】撹拌後、１Ｎ−ＨＣl （６０ml）を反応液
に注いで、更に１５分撹拌した。次いで、反応液に水を
加えてジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、芒硝で乾燥して溶媒を留去した。得られた残渣
をテトラハイドロフラン−メタノール混液（１：１０，
７７ml）で再結晶して無色針状結晶を得た。

【００６５】また、濾液はカラムクロマトグラフィ−
（シリカゲル、Ｃ−３００，５０ｇ，酢酸エチル−ヘキ
サン＝１：８０）で精製して無色針状結晶を得た。この
結晶と先の結晶とを合わせて、７．５８ｇのジシリル体
（１０）を（収率；９８％）得た。 融点１５５−１５６（テトラヒドロフラン−メタノー
ル） ［α］Ｄ＋５３．５（ｃ１．０, クロロホルム）

【００６６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０１
（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８７（９Ｈ，
ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），０．８９（３Ｈ，ｓ）
０．９９（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
１．５ａｎｄ３．４），３．９９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝
５．５ａｎｄ１０．８），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
５．８） ＭＳｍ／ｚ５３２（Ｍ⁺ ），５１７（Ｍ−Ｍｅ），４７
５（Ｍ−ｔＢｕ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７２３cm^-1

【００６７】（その３）上記（その２）で得られたジシ
リル体（１０）（６．０ｇ，１１．３ｍｍｏl ）と、臭
化エチルトリフェニルホスホニウム（ＥｔＰＰｈ₃ Ｂｒ
と略記する、アルドリッチ社製．１２．５ｇ，３３．８
ｍｍｏl ，３．０ｅｑ）、ｔ−ブトキサイド（ｔ−Ｂｕ
ＯＫと略記する。３．４２ｇ，３０．４ｍｍｏl ，２．
７ｅｑ）をテトラヒドロフラン９０ml（ＴＨＦと略記す
る）で溶解し，アルゴン中、４時間加熱還流した。

【００６８】この反応液を冷却した後、反応液の析出物
を濾過して溶媒を留去した。得られた残渣をｎ−ヘキサ
ンで溶解し，残留物は濾過して取り除いた。濾液を溶媒
留去してカラムクロマトグラフイ−（シリカゲル、Ｃ−
３００，１２０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン＝１：９０）
で精製して白色結晶のエチレン体（９）６．１２ｇを得
た。 ［α］Ｄ＋１９．０（ｃ１．０, クロロホルム）

【００６９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０３
（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．８８（１８Ｈ，
ｓ），０．９８（３Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．３），３．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５ａｎｄ
３．６），３．９９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝５．２ａｎｄ１
０．８），５．１４（１Ｈ，ｔｑ，Ｊ＝２．５ａｎｄ
７．０），５．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５） ＭＳｍ／ｚ５４４（Ｍ⁺ ），５２９（Ｍ−Ｍｅ），４８
７（Ｍ−ｔＢｕ）， ＩＲ（ＣＨＣl₃）１４７０，１２５５，１０７８cm^-1

【００７０】（その４）上記（その３）で得られたエチ
レン体（９）６．１２ｇ（１１．２５ｍｍｏl ）と、パ
ラホルムアルデヒド（アルドリッチ社製、２．１２ｇ，
５６．３ｍｍｏl ，５．０ｅｑ）とを蒸留塩化メチレン
（６１２ml）で溶解し、そこへ三フッ化ホウ素ジエチル
エーテル錯体（ＢＦ3 ・Ｅｔ2 Ｏと略記する、アルドリ
ッチ社製、０．１２ml，１．１ｍｍｏl ，０．１ｅｑ）
を加えてアルゴン中室温５分間撹拌した。

【００７１】反応液を飽和食塩水に注いで、有機層を分
取し、その有機層を芒硝で乾燥した後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル、Ｃ−３００，１２０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン＝
１：２０）で精製して白色針状結晶のアルコール体
（８）５．５４ｇ（収率８９％）を得た。 融点１７４．５−１７５．５℃ ［α］Ｄ＋５．３（ｃ１．０，クロロホルム）

【００７２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０１
（３Ｈ，ｓ），０．０２（３Ｈ，ｓ），０．０３（３
Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８０（３Ｈ，
ｓ），０．８５（９Ｈ，ｓ），０．８６（９Ｈ，ｓ），
０．９８（３Ｈ，ｓ），１．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
０），３．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．３ａｎｄ５．
８），３．５４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，５．８
ａｎｄ５．１），３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６ａ
ｎｄ１．５），３．９６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．３ａ
ｎｄ５．２），５．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５ａｎ
ｄ１．２），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５） ＭＳｍ／ｚ５７４（Ｍ⁺ ），５１７（Ｍ−ｔＢｕ），
４．９９（Ｍ−ｔＢｕ−Ｈ₂ Ｏ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）３６２０cm^-1

【００７３】（その５）上記（その４）で得られたアル
コール体（８）５．５０ｇ（９．６ｍｍｏl ）と、５％
白金−活性炭素（５％Ｐｔ−Ｃと略記する、アルドリッ
チ社製、２．７５ｇ）とをエタノール（５５０ml）に溶
解し、水素ガス中で一晩撹拌した。反応液をセライトで
濾過して、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、Ｃ−３００、１００ｇ、
酢酸エチル−ヘキサン＝１：１５）で精製して、白色針
状結晶のモノエン−アルコール体（７）５．２２ｇ（収
率９５％）を得た。 融点１７９．５−１８０．５℃（ジエチルエーテル−メ
タノール） ［α］Ｄ＋５．２（ｃ０．４６，クロロホルム）

【００７４】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０２
（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，
ｓ），０．８７（１８Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，
ｓ），１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），３．３８
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．４ａｎｄ ６．４），３．６
３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．５ａｎｄ２．
１），３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６ａｎｄ１．
５），３．９９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１１．２ａｎｄ５．
３），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８） ＭＳｍ／ｚ５７６（Ｍ⁺ ），５６１（Ｍ−Ｍｅ），５５
８（Ｍ−Ｈ₂ Ｏ），５４３（Ｍ−Ｍｅ−Ｈ₂ Ｏ），５１
９（Ｍ−ｔＢｕ），５０１（Ｍ−ｔＢｕ−Ｈ₂Ｏ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）３６３０cm^-1

【００７５】（その６）オキサリルクロリド（アルドリ
ッチ社製、０．３２ml, ７．０ｅｑ，３．５７ｍｍｏl
）とＤＭＳＯ（０．５２ml, ７．１４ｍｍｏl , １
４．０ｅｑ）とを、−７３℃、アルゴン中で、無水塩化
メチレン（６ml）に加え、３０分間撹拌した。その後、
その溶液にモノエン−アルコール体（７）（３００mg，
０．５１ｍｍｏl ）の無水塩化メチレン（６ml）溶液を
加え、３０分間撹拌した。

【００７６】そして、トリエチルアミン（０．９１ml，
６．３４ｍｍｏl ，１２．５ｅｑ）を加えた後、室温下
１５分撹拌した。その反応溶液に飽和硫酸銅を加え、塩
化メチレンで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。その残渣
をアセトン（３０ml）に溶解し、遮光下、過マンガン酸
カリウム（和光純薬社製）を１５分毎に加え、溶液の色
が退色しなくなるまで加えた。

【００７７】そして、飽和ハイドロサルファイトナトリ
ウム（和光純薬社製）を加え、１５分撹拌後、セライト
で濾過して、溶媒留去した。得られた残渣に水と酢酸エ
チルとを加えて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。そ
の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ−
３００、４０ｇ，酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０）で
目的物である白色針状結晶のカルボン酸体（６）１８０
ｍｇ（収率６０％）を得た。 融点２４６．５−２４８．０℃（メタノール） ［α］Ｄ＋１．３（ｃ０．５５，クロロホルム）

【００７８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０３
（３Ｈ，ｓ），０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３
Ｈ，ｓ），０．０７（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，
ｓ），０．８８（３Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），
０．８８（９Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｓ），１．２
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），２．４３（１Ｈ，ｄｑ，
Ｊ＝１０．７ａｎｄ７．０），３．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１．６），３．９９（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．５ａｎ
ｄ５．９），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９） ＭＳｍ／ｚ５７４（Ｍ⁺ ），５５９（Ｍ−Ｍｅ），５１
７（Ｍ−ｔＢｕ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７１５cm^-1

【００７９】（その７−１）予め、以下の方法により、
側鎖アミンシントンであるＮ−２−ヒドロキシ−１α−
メチルイソブチルアミン塩酸塩を調製した。 （ｉ）Ｄ−アラニン（国産化学社製、３．５６ｇ、４０
ｍｍｏｌ）をジオキサン−水（１：１）１００mlで溶解
し、そこへ炭酸ナトリウム（７．６８ｇ、９６ｍｍｏl
、２．４ｅｑ）及び２−ｔ−ブトキシカルボニルオキ
シイミノ−２−フェニルアセトニトリル（ＢｏｃＯＮと
略記する、国産化学社製、１１．８４ｇ，４８ｍｍｏ
ｌ、 １．２ｅｑ）を加え、室温で一晩撹拌した。

【００８０】反応溶媒を留去し、残渣をクエン酸で中和
して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、芒硝で乾燥して溶媒を留去した。得られた
残渣をエーテル１００mlに溶解し、撹拌しながらジアゾ
メタンを少量ずつ加えて、反応溶液の色が黄色を持続し
て呈するまで添加した。その反応液を芒硝で乾燥し、溶
媒を留去した。

【００８１】更に、その残渣をＴＨＦ１０mlに溶解し
た。また別に３．０Ｍメチルマグネシウムブロマイド／
エーテル溶液（ＭｅＭｇＢｒ／Ｅｔ₂ Ｏと略記する、ア
ルドリッチ社製、５５ml、１６４ｍｍｏl 、４．１ｅ
ｑ）をＴＨＦ５０mlに溶解せしめ、この溶液を前記残渣
を含むＴＨＦ溶液にアルゴン中、０℃で２０分かけて添
加し、室温で２時間撹拌した。

【００８２】反応液に少量の飽和食塩水を加え、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を芒硝で乾燥し、セライトで濾
過した後、濾液溶媒を留去し、得られた残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ−３００，１００
ｇ，アセトン−クロロホルム＝１：２５）で精製し、無
色油状のＢｏｃ−Ｎ−２−ヒドロキシ−１α−メチルイ
ソブチルアミン（７．５２ｇ、収率９３％）を得た。 ［α］Ｄ＋１．１（ｃ０．９３，クロロホルム）

【００８３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．１３
（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．１８（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．１
６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５７−３．６４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ），４．６８（１Ｈ，ｂｒｓ） ＭＳｍ／ｚ２０３（Ｍ⁺ ），１４４，１３０

【００８４】（ii）Ｂｏｃ−Ｎ−２−ヒドロキシ−１α
−メチルイソブチルアミン（１．０５ｇ、５．２ｍｍｏ
ｌ）をクロロホルム１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸
４mlをゆっくり加え、室温で１０分間撹拌した。反応液
の溶媒を留去して、残渣をメタノール１mlに溶解し、濃
塩酸１mlを加えて室温で約１分間撹拌後、溶媒を留去し
た。

【００８５】得られた残渣をエーテル−エタノールの混
液で再結晶して目的とする無色針状結晶のＮ−２−ヒド
ロキシ−１α−メチルイソブチルアミン塩酸塩（０．６
４ｇ、収率８９％、側鎖アミンシントンともいう）を得
た。 融点１３６．５−１３７．５℃ ［α］Ｄ−８．０（ｃ０．８９，クロロホルム）

【００８６】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ１．１９
（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），
１．２８（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
０）

【００８７】（その７−２）カルボン酸体（６）（４８
７．４mg，０．８３ｍｍｏl ）を無水塩化メチレン（２
０ml）に溶解し、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰと
略記する、アルドリッチ社製、１５２mg，１．１３ｍｍ
ｏｌ，１．５ｅｑ）とジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣと略記する、アルドリッチ社製、２５７mg、
１．１３ｍｍｏl ，１．５ｅｑ）とを加え、アルゴン
中、１時間半撹拌した。

【００８８】その後、その溶液に１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕−７−ウンデセン（ＤＢＵと略記す
る、アルドリッチ社製、０．６２ml、４．１５ｍｍｏl
、５．０ｅｑ）と、側鎖アミンシントンであるＮ−２
−ヒドロキシ−１α−メチルイソブチルアミン塩酸塩
（５８４mg、４．１５ｍｍｏl 、５．０ｅｑ）とを加
え、アルゴン中室温２時間撹拌し反応せしめた。

【００８９】反応終了後、この反応溶液に水を加えて塩
化メチレンで抽出し飽和食塩水洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ−３００、１５
ｇ，酢酸エチル−ヘキサン＝１：２０〜１：１０〜１：
５）で精製し、目的物である無晶形のアミド体（５）１
４０mg（２５％）と副産物のウレア体１６４mg（収率３
１％）を得た。 ［α］Ｄ＋２．６（ｃ０．５２，クロロホルム）

【００９０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０２
（３Ｈ，ｓ），０．０３（３Ｈ，ｓ），０．０４（３
Ｈ，ｓ），０．０６（３Ｈ，ｓ），０．７０（３Ｈ，
ｓ），０．８７（９Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），
０．９５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７），１．２０
（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），３．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６），３．８８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝
６．７ａｎｄ４．７），３．９８（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１
０．５ａｎｄ５．２），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
６），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７） ＭＳｍ／ｚ６７５（Ｍ⁺ ），６５７（Ｍ−Ｈ₂ Ｏ），６
４２（Ｍ−Ｈ₂ Ｏ−Ｍｅ），６１８（Ｍ−ｔＢｕ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）１６５１cm^-1

【００９１】（その８）前記（その７）で得られたアミ
ド体（５）（１２０mg，０．１８ｍｍｏl ）と、Ｎ−ブ
ロモスクシミイミド（ＮＢＳと略記する、アルドリッチ
社製、６０．２mg, ０．３４２ｍｍｏl ，１．９ｅ
ｑ）、炭酸水素ナトリウム（和光純薬社製、１０１．６
mg，１．２２ｍｍｏl ，１．９ｅｑ）および２−（４−
ビフェニル）−５−フェニルオキサゾール（ＢＰＯと略
記する、アルドリッチ社製、触媒量）とをヘキサン（１
５ml）に加え、アルゴン中加熱還流で１時間反応させ
た。

【００９２】冷却後、反応液を濾過し、溶媒を留去して
得た残渣をＴＨＦ（６ml）に溶解しアルゴン中、Ｏ℃で
トリエチルアミン（０．２５ml, １．８ｍｍｏl ，１０
ｅｑ）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ｎ−Ｂ
ｕ₄ ＮＢｒと略記する、和光純薬社製、５．７３mg,
０．０１８ｍｍｏl ，１０．１ｅｑ）を加え、１５分撹
拌後、反応液に１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウム／ＴＨＦ溶液（ｎ−Ｂｕ₄ ＮＦ／ＴＨＦと略記す
る、アルドリッチ社製、１．２５ml, １．２５ｍｍｏl
，７ｅｑ）を加え、アルゴン中０℃で４時間撹拌し反
応せしめた。

【００９３】反応終了後、溶媒を留去し、その残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（５ｇ，酢酸エチル−ヘキサン
＝１：２．５）で精製して、５，７−ジエン体の粗精製
物を得た。この５，７−ジエン体の粗精製物を酢エチ
（６ml）に溶解し、室温下、４−フェニル−１，２，４
−トリアゾール−３，５−ジオン（ＰＴＡＤと略記す
る、アルドリッチ社製）を上記の溶液の色が赤色を持続
して呈するまで添加し、さらに３０分間撹拌した。

【００９４】その後溶媒を留去し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー（１ｇ，酢酸エチル−ヘキサン＝１：３〜
１：１）で精製し、無晶形のトリアゾール体（４）１
７．１mg（収率１２％）を得た。 ［α］Ｄ−１４．０（ｃ０．６２，クロロホルム） ＵＶλｍａｘ（クロロホルム）２６２，２４０ｎｍ

【００９５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．０７
（３Ｈ，ｓ），０．０８（３Ｈ，ｓ），０．１０（３
Ｈ，ｓ），０．１２（３Ｈ，ｓ），０．８２（３Ｈ，
ｓ），０．８８（６Ｈ，ｓ），０．８９（６Ｈ，ｓ），
０．９２（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
７），１．１９（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），
１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０），３．２５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１４．５ａｎｄ５．１），３．８４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４），３．９０（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．５
ａｎｄ６．０），４．７７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝９．７ａ
ｎｄ４．８），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５），
６．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），６．３６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３），７．２−７．５（５Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）１７４０，１６８９，１６４９cm^-1

【００９６】（その９）前記（その８）で得られたトリ
アゾール体（４）１５ｍｇ（０．０２ｍｍｏl ）を無水
ＴＨＦ（２ml）で溶解し、１Ｍｎ−Ｂｕ₄ ＮＦ／ＴＨＦ
（０．３６ml, ０．３６ｍｍｏl ，１８ｅｑ）を加え、
アルゴン中、７５℃で２時間撹拌した。冷却後、反応液
に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水
で洗浄後、芒硝で乾燥して、溶媒を留去した。得られた
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃ−３
００、１ｇ，メタノール−クロロホルム＝２．５〜４
％）で精製し、無晶形の脱シリル−トリアゾール体
（３）８．５mg（収率７０％）を得た。 ［α］Ｄ−２８．８（ｃ０．４４，クロロホルム）

【００９７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．７７
（３Ｈ，ｓ），０．８７（３Ｈ，ｓ），１．０５（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），１．１２（３Ｈ，ｓ），１．１
４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５），１．１５（３Ｈ，ｓ），
２．６３（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１３．０ａｎｄ６．５），
３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５ａｎｄ５．２），
３．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６），３．８３（１Ｈ，
ｄｑ，Ｊ＝８．８ａｎｄ６．５），４．８５（１Ｈ，ｔ
ｔ，Ｊ＝１１．０ａｎｄ５．２），５．５３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
２），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），６．３３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２），７．２−７．５（５Ｈ，
ｍ） ＩＲ（ＣＨＣl₃）３４３３，１７４７，１６８４，１６
５５cm^-1

【００９８】（その１０）前記（その９）で得られた脱
シリル−トリアゾール体（３）８．０mg（０．０１３ｍ
ｍｏl ）と炭酸カリウム（２１．４mg, ０．１５６ｍｍ
ｏl, １２ｅｑ）とをＤＭＳＯ（１．０ml）に加えて懸
濁液とし、アルゴン中、１１０℃で１８時間撹拌し反応
させた。

【００９９】冷却後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽
出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄後、芒硝で乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、Ｃ−３００、１ｇ，メタノール
−クロロホルム＝４％）で精製して、目的物である白色
結晶の２２−Ｎ−２−ヒドロキシ−１α−メチルイソブ
チル １α、３β−ジヒドロキシ−２３−ノル−５，７
−ジエン−コレスタナミド（２）４．２ｍｇ（収率７３
％）を得た。 ［α］Ｄ−８．５（ｃ０．１７，クロロホルム） ＵＶλｍａｘ（エタノール）２９５，２８３，２７３，
２６４ｎｍ

【０１００】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．６４
（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
９），１．２３（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．８９（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．４ａｎｄ６．
９），４．０７（１Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝５．５ａｎｄ２．０），５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５ａｎｄ
２．７） ＩＲ（ＣＨＣl₃）３４４１，１６５１cm^-1

【０１０１】実施例２： ２２−Ｎ−２−ヒドロキシ−
１α−メチルイソブチル １α、３β−ジヒドロキシ−
２３−ノル−９，１０−セコ−５，７，１０（１９）ト
リエン−コレスタナミド（１α、２５−ジヒドロキシビ
タミンＤ誘導体）の製造 実施例１の（その１０）で得られた２２−Ｎ−２−ヒド
ロキシ−１α−メチルイソブチル１α、３β−ジヒドロ
キシ−２３−ノル−５，７−ジエン−コレスタナミド
（２）３．０mg（０．０６７ｍｍｏl ）をＴＨＦ−ジエ
チルエーテル（１００ml，１：１０）に溶解し、０℃で
４０分間アルゴンガスを通じた後、バイコールフィルタ
ーを付した高圧水銀ランプ（リコー科学社製、２００
Ｗ）を用いて６分間光照射した。

【０１０２】プレビタミンＤ体を単離することなく、反
応液を２５℃以下で留去し、残査をエタノールに溶解
し、アルゴン中加熱還流を１時間行った。冷却後、溶媒
を留去し、ＨＰＬＣ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ Ｓｉ−６
０，１０×２５０mm，イソプロパノール−ジクロロメタ
ン＝１３％）で精製して目的とする１α、２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ誘導体である白色結晶の２２−Ｎ−２
−ヒドロキシ−１α−メチルイソブチル１α、３β−ジ
ヒドロキシ−２３−ノル−９，１０−セコ−５，７，１
０（１９）トリエン−コレスタナミド（本化合物１）
０．３mg（収率１０％）を得た。 ［α］Ｄ＋１．５（ｃ０．００２３，エタノール）

【０１０３】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）：δ０．５６
（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０），
１．２０（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
３），１．２３（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｑ，
Ｊ＝８．２ａｎｄ６．３），４．２３（１Ｈ，ｍ），
４．４３（１Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｓ），５．３
２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８），５．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．２），６．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３），
６．３８（１Ｈ，ｄ，１１．３）

【図面の簡単な説明】

【図１】本化合物〔１〕の製造法を示すものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 尾島 克二 東京都八王子市千人町４−４−25 (72)発明者 田那辺 幸 静岡県田方郡函南町間宮774

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔１〕 【化１】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または水酸基の保
   護基を示す。）で表される１α、２５−ジヒドロキシビ
   タミンＤ誘導体。
2. 【請求項２】 一般式〔２〕 【化２】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または水酸基の保
   護基を示す。）で表されるコレスタナミド誘導体を光照
   射と熱的異性化により反応せしめることを特徴とする一
   般式〔１〕 【化３】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は前記と同様の意味を有す
   る。）で表される１α、２５−ジヒドロキシビタミンＤ
   誘導体の製造法。
3. 【請求項３】 一般式〔２〕 【化４】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は、水素原子または水酸基の保
   護基を示す。）で表されるコレスタナミド誘導体。