CH644101A5 - Analogues de la prostaglandine e(1) et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
La présente invention a trait à de nouveaux analogues de Prostaglandines, à un procédé pour leur préparation et à des compositions en contenant.
Dans le brevet britannique N° 1416410 de la titulaire, on a décrit 15 et revendiqué, entre autres, des analogues de la A2-transprostaglan-dine de formule générale:
7 5 3 } COOR5
(I)
dans laquelle A représente un groupement de formule:
o oh o
\
ou
OH
(III)
(IV)
35
X représente un chaînon éthylène (—CH2CH2—) ou vinylène trans
V n'™
C = C
h/ \
R1 représente un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée conteso nant de 1 à 10 atomes de carbone, ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone et portant un substituant phényle ou un substituant cycloalcoyle contenant de 5 à 7 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes 45 de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 10 atomes de carbone, la ligne en zigzag indique la fixation du radical hydroxy en configuration a ou ß (c'est-à-dire en configuration S ou R) ou un mélange des deux, et la double liaison entre les atomes de carbone 5« des positions 2 et 3 est en configuration trans, les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques de ces acides, à l'exclusion de la didéhydro-2,3 trans-PGEj. Dans le brevet ci-dessus, on indique que ces composés ont les intéressantes propriétés pharmacologiques typi-55 ques des Prostaglandines, de façon sélective, parmi lesquelles, en particulier, l'action hypotensive, l'action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines, l'action d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et de l'ulcération gastrique et l'action bronchodilatatrice, et qu'ils sont utiles pour le traitement de l'hypertension, pour le trai-tement des troubles de la circulation périphérique, pour la prévention et le traitement de la trombose cérébrale et de l'infarctus du myocarde, pour le traitement de l'ulcération gastrique et pour le traitement de l'asthme.
Cependant, il est connu qu'un effet secondaire des prostaglandi-65 .nés est leur action de génération de diarrhée. Cet effet secondaire est une cause de difficultés, spécialement quand on désire administrer ces composés par voie orale pour le traitement des troubles du système cardio-vasculaire. On a synthétisé un très grand nombre
3
644 101
d'analogues de Prostaglandines dans le but de trouver de nouveaux composés dans lesquels il y ait un large écart entre la dose nécessaire pour produire un effet thérapeutique désiré et la dose nécessaire pour produire l'effet secondaire de diarrhée. Jusqu'à présent, on n'avait trouvé aucun analogue de Prostaglandine qui pût être administré par voie orale pour traiter les troubles du système cardio-vasculaire sans provoquer aussi l'effet secondaire de diarrhée.
A la suite de recherches et d'expériences axées sur la découverte d'analogues de Prostaglandine ayant une action hypotensive, une action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et une action vasodilatatrice plus forte que celles des analogues de Prostaglandines déjà connus, en même temps qu'une plus faible action de génération de diarrhée, on a trouvé que les analogues de A2-trans-prostaglandine de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement de formule:
O
/
OH
X représente un chaînon vinylène trans, R1 représente un groupe méthyl-2 hexyle, R2 représente un atome d'hydrogène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone (c'est-à-dire la dimé-thyl-17,20 didéhydro-2,3 trans-PGE, et certains de ses esters d'al-coyle), les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, lorsque R3 représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques de ces acides ont, de façon inespérée, des propriétés pharmacologi-ques remarquables.
La présente invention concerne les analogues de Prostaglandines de formule générale:
•COOR
OH
OH
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, la ligne en zigzag indique la fixation en configuration a ou ß (c'est-à-dire en configuration S ou R) ou un mélange des deux, et les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3, et 13 et 14, sont trans, ainsi que les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques (par exemple de sodium) de ces acides.
La présente invention concerne tous ces composés sous leur forme naturelle telle que représentée par la formule générale (VI).
Comme on le voit, les composés représentés par la formule générale (VI) ont cinq centres chiraux, aux atomes de carbone des positions 8, 11 et 12 de l'anneau alicyclique et aux atomes de carbone des positions 15 et 17 de la chaîne latérale. La présence de chiralité conduit, comme on le sait, à l'existence d'isomérie. Tous les isomères de formule générale (VI) et leurs mélanges doivent être considérés comme étant du domaine de la formule générale (VI).
On a trouvé que les analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) et, quand R représente un atome d'hydrogène, les sels non toxiques de ces acides ont une action hypotensive, une action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et une action vasodilatatrice extrêmement fortes. Ils sont donc utiles comme agents vasodilatateurs et hypotenseurs et sont utiles pour le traitement de l'angine de poitrine et pour le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde, de la thrombose et de l'artériosclérose.
Outre les intéressantes propriétés pharmacologiques indiquées ci-dessus, les composés de l'invention ont une très faible action de génération de diarrhée. Cette surprenante combinaison de propriétés chez les composés de la présente invention est particulièrement avantageuse en ce qu'ils peuvent être administrés par voie orale dans les buts mentionnés ci-dessus.
Par exemple, dans des tests standards de laboratoire: a) en administration intraveineuse à des chiens anesthésiés à l'allobarbital, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque, l'oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle et l'acide oxo-9 dihydr-oxy-lla,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque sont respectivement 10, 5 et 3,5 fois plus puissants que la Prostaglandine Ej (abrégée ci-après en PGEj) en activité hypotensive; b) en administration orale à des rats conscients spontanément hypertendus, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque et l'oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle sont l'un et l'autre 100 fois plus puissants que la PGE, en activité hypotensive; c) en activité d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines induite par l'adénosinediphosphate dans du plasma riche en plaquettes d'hommes et de rats, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque est 81,6 fois (dans le plasma de rat) et 38,5 fois (dans le plasma humain) plus puissant que la PGE!, et l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a prostadiène-2 trans, 13 transoïque est 70,5 fois (dans le plasma de rat) et 48,1 fois (dans le plasma humain) plus puissant que la PGE! ; d) en activité de vasodilatation des coronaires sur des cœurs isolés de lapins, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque et l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque sont respectivement 19,0 et 14,0 fois plus puissants que la PGE,, et e) en administration orale à des souris, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prosta-diène-2 trans, 13 transoïque, l'oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle et l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque montrent une activité de génération de diarrhée plus faible que celle de la PGE!.
Dans l'utilisation des composés de la présente invention comme agents vasodilatateurs ou hypertenseurs, ou pour le traitement de l'angine de poitrine, ou pour la prévention et le traitement de l'infarctus du myocarde, de la thrombose et de l'artériosclérose, l'action hypotensive, l'action d'inhibition de l'agrégation des plaquettes sanguines et l'action vasodilatatrice, parmi les propriétés pharmacologiques décrites ci-dessus, sont des activités utiles, alors que l'action génératrice de diarrhée est un effet secondaire indésirable.
Les activités pharmacologiques de l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque, de l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque et de l'oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle (composés F, G et H dans le tableau qui suit) et celles d'analogues de Prostaglandines déjà décrits dans les brevets britanniques Nos 1416410 et 1540427 de la titulaire, par exemple l'acide oxo-9 dihydoxy-1 la,15a méthyl-16R prostadiène-2 trans, 13 transoïque, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a éthyl-17 protadiène-2 trans, 13 transoïque, l'acide oxo-9 dihydroxy-11a,15a phényl-16 trinor-18,19,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque, l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diéthyl-17,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque et l'oxo-2 dihydroxy-1 la, 15a diéthyl-17,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle, sont comparés dans le tableau qui suit. Dans ce tableau, toutes les activités sont indiquées par rapport à l'activité de la PGEi, comptée pour 1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
644 101
4
A: acide oxo-9 dihydroxy-11 a, 15a méthyl-16Rprostadiène-2
trans, 13 transoïque;
B: acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a éthyl-17 prostadiène-2 trans,13 transoïque;
C: acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a phényl-16 trinor-18,19,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque;
D : acide oxo-9 dihydroxy-11 a, 15a diéthyl-17,20 prostadiène-2
trans, 13 transoïque;
E: oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diéthyl-17,20 prostadiène-2 trans,13
transoate de méthyle;
F: acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2
trans, 13 transoïque;
G: acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2
trans,13 transoïque;
H: oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle.
Comme on peut le remarquer d'après ce tableau, les composés selon l'invention (composés F, G et H) ont des activités pharmacologiques utiles extrêmement fortes, conjointement avec une activité d'induction de la diarrhée (effet secondaire) plus faible que celle des composés connus.
Le très large écart entre les doses nécessaires pour produire les effets pharmacologiques désirés et les effets non désirés rend les produits selon l'invention spécialement appropriés au traitement, par voie orale, des troubles du système cardio-vasculaire mentionnés plus haut. On remarquera que ces composés sont même plus actifs que le composé connu: acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diéthyle-17,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque et que son ester méthylique (décrits dans le brevet britannique N° 1540427, composés donnés comme particulièrement préférés pour leur activité hypotensive)
dans leurs activités et que, en outre, ils ont une plus faible action de génération de diarrhée.
On a effectué des tests de toxicité aiguë sur les composés de la présente invention en les administrant à des souris par voie intraveineuse ou orale. Par exemple, la DLS0 de l'acide oxo-9 dihydr-oxy-lla,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque est d'environ 12 mg/kg de poids corporel de l'animal en administration intraveineuse et d'environ 50 mg/kg de poids corporel en administration orale.
Selon une caractéristique de la présente invention, les analogues de A2-transprostaglandine de formule générale (VI) se préparent par le procédé selon lequel on hydrolyse les groupes OR4 des composés de formule générale:
dans laquelle R4 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, R et «« sont tels que définis précédemment et les doubles liaisons représentées sont trans, en groupes hydroxy. R4 représente de préférence un groupe tétrahydropyrannyle-2.
L'hydrolyse des composés de formule générale (VII) peut être exécutée: 1) à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique, par exemple l'acide acétique, propionique, oxalique ou p-toluènesul-fonique, ou d'une solution aqueuse d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique ou phosphorique, avantageusement en présence d'un solvant organique inerte miscible à l'eau [par exemple un alcanol inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol (de préférence le méthanol), ou un éther tel que le diméthoxy-1,2 éthane, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne (de préférence le tétrahydrofuranne)], à une température allant de la température ambiante à 75° C (de préférence de la température ambiante à 45° C); 2) à l'aide d'une solution anhydre d'un acide organique, par exemple l'acide p-toluè-nesulfonique ou trifluoroacétique, dans un alcanol inférieur anhydre, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 45° C, ou 3) à l'aide d'une solution anhydre du complexe aci-de-p-toluènesulfonique/pyridine dans un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, à une température de 10 à 60° C. Avantageusement, cette hydrolyse modérée en milieu acide s'exécute à l'aide d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlorhydrique dilué et de méthanol, 45 d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou d'un mélange du complexe acide p-toluène/pyridine et de méthanol anhydre.
Les composés de formule générale (VII) peuvent être préparés so par oxydation en groupe oxo du groupe hydroxy-9 d'un composé de formule générale:
OH
60 dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment. On peut effectuer cette oxydation par des méthodes connues en soi pour la transformation en groupe oxo d'un groupe hydroxy en position 9 d'une Prostaglandine, par exemple au moyen d'une solution d'acide chromique (préparée à partir de trioxyde de chrome, de 65 sulfate de manganèse, d'acide sulfurique et d'eau) ou de réactif de Jones. Par le terme «méthodes connues en soi» tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des méthodes antérieurement utilisées ou décrites dans la littérature chimique.
Tableau
Composé
Activité hypotensive
Activité inhibitrice de l'agrégation des plaquettes sanguines
Activité vasodilatatrice
Lapin
Activité d'induction de la diarrhée
Souris (voie orale)
Chien (voie intraveineuse)
Rat (voie orale)
Rat
Homme
A
9,5
2,84
1,6
2-3
270,6
B
1,5
10
14,5
22,1
1,0
<1
C
39,0
0,3
11,9
D
1,45
30-100
1,4
2,4
<0,1
3,2
E
0,88
10
2,2
0,14
0,1
1,7
F
10,0
100
81,6
38,5
19,0
<1
G
3,5
70,5
48,1
14,0
<1
H
5,0
100
<1
20
25
30
5
644 101
Dans la formule (VIII) et dans les formules qui suivent dans le présent texte, les doubles liaisons carbone-carbone représentées par ou par A/ sont trans et la ligne en zigzag indique la fixation en configuration a ou ß ou un mélange des deux.
Les composés de formule générale (VIII) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale:
olì
30
(XI)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, puis en faisant réagir ce composé lithique avec du bromure de benzè-nesélénényle (c'est-à-dire 0SeBr, où 0 représente le radical phényle), du diséléniure de diphényle, ou un disulfure de dialcoyle ou de di-phényle de formule générale R8SSR8, dans laquelle les symboles R8 ^ représentent l'un et l'autre un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes, ou un groupe phényle, et en hydrolysant l'intermédiaire résultant pour transformer le groupe — OLi attaché à l'anneau cy-clopentanique en groupe hydroxy a et obtenir un composé de formule générale: 45
(XII)
dans laquelle Q représente — Se0, où 0 est tel que défini précédemment, ou —SR8, où R8 est tel que défini précédemment, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, puis en traitant le composé résultant par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium et en décomposant le composé résultant, de formule générale:
(XIII)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, pour transformer le groupement:
COOR
attaché à la position 8 de l'anneau cyclopentanique en un groupement A2-trans:
, COOR
(IX) io dans laquelle R5 représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, avec un composé du lithium de formule générale:
R6 \
NLi 20
R7 / (X)
dans laquelle R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupe cycloalcoyle 2J contenant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple le diisopropyl-amide lithique, pour obtenir un composé lithique de formule générale:
R5 étant tel que défini précédemment, c'est-à-dire pour obtenir un composé de formule générale:
OH
(VIIIA)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, et enfin, si on le désire, en hydrolysant le groupe —COOR5 du composé de formule générale (VIIIA) en un groupe carboxy pour obtenir l'acide correspondant de formule générale:
COOH
50
55
(VIIIB)
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment.
La réaction entre le composé prostaglandinique de formule générale (IX) et le composé lithique de formule générale (X) s'exécute au sein d'un solvant organique, par exemple en ajoutant goutte à goutte une solution d'un composé prostaglandinique de formule générale (IX) dans du tétrahydrofuranne à une solution d'une amine de formule générale (X) dans du tétrahydrofuranne, à basse température, par exemple à —70° C, le rapport des équivalents moléculaires des composés de formules générales (IX) et (X) dans le mélange réactionnel étant de Z-i à Zz. Après l'addition goutte à goutte de la solution prostaglandinique, on agite le mélange réactionnel à la même température pendant environ 30 min pour obtenir une solution du composé lithique de formule générale (XI).
La réaction entre le composé lithique de formule générale (XI) et le bromure de benzènesélénényle, le diséléniure de diphényle, le disulfure de dialcoyle ou le disulfure de diphényle s'exécute de préférence au sein de tétrahydrofuranne, d'éther diéthylique, de n-hexane, de n-pentane ou d'un mélange de deux ou de plusieurs de ces corps (on préfère plus spécialement le tétrahydrofuranne), à basse température, par exemple à — 70° C. Ainsi, à la solution du composé lithique obtenue comme décrit plus haut, on ajoute une solution dans le tétrahydrofuranne de 3 à 4 Eq moléculaires de bromure de benzènesélénényle ou de diséléniure de diphényle, ou de 2 à 3 Eq moléculaires de disulfure de dialcoyle ou de diphényle, par équialent moléculaire de composé lithique présent, la température des deux solutions étant de —70° C. On agite le mélange réactionnel à —70° C:
a) pendant 1 h quand le réactif est un composé du sélénium, ou b) pendant 30 min quand le réactif est un disulfure, et ensuite à la température ambiante, par exemple à 15° C, pendant 30 min. Après addition, par exemple, d'une petite quantité d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium à la solution de l'intermédiaire prostaglandinique résultant pour hydrolyser le groupe —OLi attaché à l'anneau cyclopentanique en groupe hydroxy a, on extrait le produit de formule générale (XII) à l'aide d'acétate d'éthyle.
Quand le produit de formule générale (XII) est un composé dans lequel Q est un groupe benzènesélénényle, c'est-à-dire — Se0, la solution du produit dans l'acétate d'éthyle est alors traitée par 5 à 7 Eq moléculaires d'eau oxygénée à une température inférieure à 30° C, ou par 5 Eq moléculaires de periodate de sodium en présence d'un
644 101
6
alcanol inférieur (de préférence le méthanol) et d'eau, à une température inférieure à 20° C, de préférence pendant environ 24 h, pour obtenir un composé de formule générale (XIII) dans laquelle 0=Q— est un groupe benzèneséléninyle, c'est-à-dire — Se(O)0.
Puis on agite le mélange réactionnel pendant 1 h à 25-30° C pour décomposer en un composé de formule générale (VIIIA) qu'on peut séparer du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi et purifier par Chromatographie en colonne.
Quand le produit de formule générale (XII) est un composé dans lequel Q est un groupe —SR8, dans lequel Rs est tel que défini précédemment, on sépare le produit de sa solution dans l'acétate d'éthyle par des méthodes connues en soi et on le traite par de l'eau oxygénée ou du periodate de sodium de la même manière que celle décrite ci-dessus pour le produit de formule générale (XII) dans lequel Q est un groupe benzènesélénényle, pour obtenir un composé de formule générale (XIII) dans laquelle Q est un groupe —SR8, où R8 est tel que défini précédemment, et qu'on peut séparer du mélange réactionnel par des méthodes connues en soi.
Quand le composé de formule générale (XIII) est un composé dans lequel Q représente un groupe alcoylthio —SR9 (où R9 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone), on dissout ce composé dans du toluène et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température de 100 à 120° C pendant un laps de temps allant de 5 à 24 h, pour décomposer le composé en un composé de formule générale (VIIIA). Quand le composé de formule générale (XIII) est un composé dans lequel Q représente le groupe phénylthio, on dissout ce composé dans du tétrachlorure de carbone et on agite la solution, de préférence en présence d'une petite quantité de carbonate de calcium, à une température d'environ 50° C pendant un laps de temps allant de 5 à 24 h, pour décomposer le composé en un composé de formule générale (VIIIA).
On exécute par des méthodes connues en soi l'hydrolyse de l'ester d'alcoyle de formule générale (VIIIA) en l'acide correspondant de formule générale (VIIIB). Par exemple, on l'exécute en traitant l'ester par une solution aqueuse d'un hydroxyde ou d'un carbonate de métal alcalin (par exemple de sodium ou de potassium) en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, par exemple le tétrahydrofuranne ou un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthanol.
Les composés de formule générale (X), par exemple le diiso-propylamide lithique, et le bromure de benzènesélénényle et le diséléniure de diphényle, utilisés pour les réactions susmentionnées, peuvent être préparés par des méthodes connues en soi, par exemple comme décrit dans «J. Amer. Chem. Soc.», 95, 6139 (1973).
On peut préparer les composés de formule générale (IX) par hydrolyse en milieu alcalin d'un composé de formule générale:
COOR-
OR
OR
dans laquelle R10 représente un groupe alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone et les autres symboles sont tels que définis précédemment. On peut effectuer cette hydrolyse en milieu alcalin à l'aide de carbonate de potassium anhydre au sein d'un alcanol anhydre contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence du méthanol absolu.
On peut préparer les composés de formule générale (XIV) en faisant réagir un composé de formule générale:
OR'
COOR-
dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène ou un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou tétrahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, et les autres symboles sont tels que définis précédemment, avec un dihydropyranne, un dihydrofuranne ou de l'éther éthylvinylique, au sein d'un solvant organique inerte, par exemple du chlorure de méthylène, en présence d'un agent de condensation, par exemple de l'acide p-toluènesulfoni-que.
Les composés de formule générale (XV) dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule générale: io
COOR"
(XVA)
OH
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment,
peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule géné-
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, de la même manière que celle décrite plus haut pour l'hydrolyse des composés de formule générale (VII).
Il y a quatre isomères possibles du composé de formule générale (XVA), fondés sur les atomes de carbone asymétriques des positions 15 et 17. Si c'est nécessaire, on peut séparer ces quatre isomères les uns des autres par des méthodes connues en soi, par exemple par Chromatographie liquide en couche mince, en Colonne ou à haute performance sur gel de silice.
On peut préparer les composés de formule générale (XVB) par réduction du groupe oxo-15 d'un composé de formule générale:
,10
OR"
COOR-
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, en groupe hydroxy. On exécute cette réduction de façon convenable à l'aide d'un excès de borohydrure de sodium au sein d'un alcanol contenant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthanol, à basse température (de préférence de —60 à —30° C), ou à l'aide de borohydrure de zinc au sein d'un solvant organique inerte approprié, tel que le diméthoxy-1,2 éthane, à une température de —10 à 10° C. Le produit ainsi obtenu est un mélange d'isomères dans lesquels le groupe hydroxy-15 est en configuration a ou ß. Si on le désire, on peut séparer l'isomère ayant le groupe hydroxy en configuration a de l'isomère ayant ce groupe en configuration ß par Chromatographie en colonne sur gel de silice.
On peut préparer les composés de formule générale (XVI) par réaction de Wittig d'un composé de formule générale:
COOR-
CHO
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
644 101
dans laquelle les divers symboles sont tels que définis précédemment, avec le dérivé sodique d'un phosphonate de dialcoyle de formule gé-
nerale: O O CH3
II II I (R120)2PCH2CCH2C(CH2)3CH3 (XVIII)
dans laquelle R12 représente un groupe alcoyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone. On exécute de préférence cette réaction en mettant de l'hydrure de sodium en suspension dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy-1,2 éthane, et en y ajoutant le phosphonate de dialcoyle de formule générale (XVIII). On peut alors faire réagir le dérivé sodique du phosphonate de dialcoyle, qui en résulte, avec le composé de formule générale (XVII) à une température de 20 à 45° C pendant 1 ä 5 h pour former le composé énone trans de formule générale (XVI) de façon stéréosélective.
Les composés de formule générale (XVII) sont des composés connus et peuvent être préparés comme décrit, par exemple, dans le brevet britannique N° 1545213.
Les phosphonates de dialcoyle de formule générale (XVIII) peuvent être préparés par réaction d'une solution de n-butyllithium dans un solvant organique inerte, par exemple l'éther diéthylique ou l'hexane, avec une solution d'un méthylphosphonate de dialcoyle de formule générale:
II
(R120)2PCH3 (XIX)
dans laquelle R12 est tel que défini précédemment, par exemple le méthylphosphonate de diméthyle ou de diéthyle, à une température inférieure à — 50° C, puis addition goutte à goutte, au mélange réactionnel, d'une solution de méthyl-3 heptanoate de sec.-butyle dans du tétrahydrofuranne, à une température inférieure à — 50° C, agitation du mélange réactionnel en dessous de — 50° C, puis agitation à une température appropriée peu élevée, par exemple allant de 0° C à la température ambiante.
Le méthyl-3 heptanoate de sec.-butyle peut être préparé par réaction de crotonate de sec.-butyle avec du bromure de n-butylmagné-sium en présence de chlorure cuivreux, et hydrolyse du produit de réaction résultant, par exemple en le traitant par un acide tel que l'acide chlorhydrique.
Si on le désire, on peut transformer par des méthodes connues en soi les composés de formule générale (VI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène en sels non toxiques.
Par le terme sels non toxiques, tel qu'on l'utilise dans le présent texte, on entend des sels dont les cations sont relativement inoffen-sifs pour l'organisme animal quand on les utilise à des doses thérapeutiques, de sorte que les propriétés pharmacologiques bénéfiques des composés de formule générale (VI) ne soient pas contrariées par des effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, ces sels sont solubles dans l'eau. Parmi les sels qui conviennent, on peut citer les sels de métaux alcalins, par exemple de sodium ou de potassium, les sels d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables (c'est-à-dire non toxiques). Les aminés qui conviennent pour former de tels sels avec des acides carboxyliques sont bien connues et comprennent, par exemple, les aminés dérivant, en théorie, du remplacement d'un ou de plusieurs des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des groupes, qui peuvent être identiques ou différents quand plus d'un atome d'hydrogène est remplacé, choisis, par exemple, parmi les groupes alcoyles contenant de 1 à 6 atomes de carbone et les groupes hydroxyalcoyles contenant 2 ou 3 atomes de carbone.
On peut préparer ces sels non toxiques à partir des acides de formule générale (VI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, par exemple par réaction de quantités stœchiométriques d'un acide de formule générale (VI) et de la base appropriée, par exemple un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, de l'hydroxyde d'ammonium, de l'ammoniac ou une amine, au sein d'un solvant convenable. On peut isoler les sels par lyophilisation de la solution ou, s'ils sont suffisamment insolubles dans le milieu réactionnel, par filtration, après élimination d'une partie du solvant si c'est nécessaire.
On peut, si on le désire, transformer les analogues de Prostaglandines de formule générale (VI) en clathrates de cyclodextrine. On peut préparer ces clathrates en dissolvant la cyclodextrine dans de l'eau et/ou un solvant organique miscible à l'eau et en ajoutant à la solution l'analogue de Prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. On chauffe alors le mélange et on isole le clathrate de cyclodextrine formé en concentrant le mélange sous pression réduite ou en le refroidissant et en en séparant le produit par filtration ou décantation. On peut faire varier la proportion de solvant organique par rapport à l'eau selon les solubilités des matières de départ et des produits de réaction. De préférence, on ne laisse pas la température s'élever au-dessus de 70° C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser, pour leur préparation, des cyclodextrines a, ß ou y ou leurs mélanges. La transformation en leurs clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de Prostaglandines.
Les exemples de référence et exemples qui suivent illustrent la présente invention. Dans ces divers exemples, IR, RMN, CCM et CCGS signifient respectivement spectre d'absorption infrarouge, spectre de résonance magnétique nucléaire, Chromatographie en couche mince et chromatogaphie en colonne sur gel de silice. Quand des proportions relatives de solvants sont indiquées dans les traitements chromatographiques et autres, les quantités sont exprimées en volumes; les solvants de développement utilisés sont indiqués entre parenthèses.
Exemple de référence 1:
Méthyl-3 heptanoate de sec.-butyle
On ajoute plusieurs gouttes d'une solution de 4,9 g de bromure de n-butyle dans 126 ml d'éther diéthylique anhydre à une suspension de 10,53 g de magnésium et d'une trace d'iode dans 80 ml d'éther diéthylique anhydre, et on agite vigoureusement le mélange. La coloration due à l'iode disparaît par léger chauffage et on ajoute alors goutte à goutte le reste de la solution de bromure de n-butyle, à un rythme suffisant pour maintenir un reflux constant du mélange réactionnel. Après l'addition de la solution de bromure de n-butyle, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant encore 15 min, puis on le refroidit à 5° C au moyen d'un bain de glace. On divise en sept portions égales 0,589 g de chlorure cuivreux: on en ajoute une portion au mélange réactionnel puis on y ajoute goutte à goutte, en 3 h, une solution de 23,9 g de crotonate de sec.-butyle dans 120 ml d'éther diéthylique anhydre, tout en ajoutant, pendant le même temps, les six portions restantes de chlorure cuivreux, de 30 en 30 min. Après agitation du mélange à 5° C pendant 15 min, puis à la température ambiante pendant 1 h, on verse progressivement le mélange réactionnel dans un mélange, refroidi par de la glace, de 150 g de glace, 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml d'éther diéthylique, en agitant vigoureusement. On sépare la couche organique du mélange réactionnel obtenu et on extrait la couche aqueuse par de l'éther diéthylique. On lave la couche organique par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre. On purifie le résidu par distillation sous pression réduite, ce qui donne 17,8 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes :
Point d'ébullition (p.e.): 109-111°C sous 28 mmHg;
RMN (solution dans CDC13): 6 = 4,85 (1H, m), 2,46-2,05 (2H, d), 2,05-1,75 (1H, m), 1,20 (3H, d), 1,08-0,70 (9H, t).
Exemple de référence 2:
Oxo-2 méthyl-4 octylphosphonate de diméthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 375 ml d'une solution 1,33M de n-butyllithium dans du n-hexane à une solution de 61,9 g de méthylphosphonate de diméthyle dans 587 ml de tétra-
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hydrofuranne, à —70° C. Après 1 h d'agitation à —70° C, on ajoute goutte à goutte une solution de 40 g de méthyl-3 heptanoate de sec.-butyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 1) dans 70 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à la même température pendant 4 h, puis à la température ambiante pendant une nuit. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le filtre pour éliminer le solide précipité, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 42 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: p.e.: 115-120° C sous 0,09 mmHg;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 3,78 (6H, d), 3,08 (2H, d), 2,75-2,23 (2H, m), 2,20-1,30 (1H, m), 1,05-0,71 (6H, td).
Exemple de référence 3:
Acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla oxo-15 diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,33 g d'oxo-2 méthyl-4 octylphosphonate de diméthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 2) dans 20 ml de tétrahydrofuranne à une suspension de 597 mg d'hydrure de sodium dans 130 ml de tétrahydrofuranne, à la température ambiante, en agitant, et on continue à agiter le mélange jusqu'à ce qu'il devienne limpide. On ajoute à la solution ainsi obtenue une solution de 6,613 g d'acé-toxy-la (méthoxycarbonyl-6 hexyl)-2a formyl-3ß (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-4a cyclopentane (décrit dans l'exemple de référence 21 du brevet britannique N° 1545213) dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 min. On acidifie ensuite le mélange réactionnel par de l'acide acétique, on le filtre à travers un lit de sulfate de magnésium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On dilue le résidu avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 7,511 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
RMN (solution dans CDC13): 8 = 7,1-5,9 (2H, m), 5,3-4,8 (1H, m), 4,6-4,3 (1H, m).
Exemple de référence 4:
Acétoxy-9a dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle et acétoxy-9a dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostène-13 transoate de méthyle
A une solution des 7,511 g du composé préparé dans l'exemple de référence 3 dans 75 ml de méthanol, on ajoute par portions 1,0 g de borohydrure de sodium, à — 50° C. Après 30 min d'agitation entre —50 et —40° C, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide acétique et on le concentre sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite, ce qui donne l'acétoxy-9a (tétrahydropyrannyl-2 oxy)-a hydroxy-15aß diméthyl-17RS,20 prostène-13 transoate de méthyle (7,791 g de produit brut)
A une solution du produit brut obtenu dans 100 ml de méthanol, on ajoute 150 mg d'acide p-toluènesulfonique et on agite le mélange à 40° C pendant 20 min. On ajuste la solution à pH 8 à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis on concentre le mélange sous pression réduite. On dilue le résidu avec 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 3,052 g d'acétoxy-9a dihydroxy-11a,15a diméthyl-17RS,20 prostène-13 transoate de méthyle et 2,727 g d'acétoxy-9a dihydroxy-11 a, 15ß diméthyl-17RS,20 prostène-13 transoate de méthyle ayant la caractéristique physique suivante: s CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 1/2): deux taches à Rf = 0,21 et 0,25 (isomère 15a)
deux taches à Rf = 0,42 et 0,46 (isomère 15ß)
On purifie davantage 3 g de l'isomère 15a obtenu, par CCGS, en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de benzène et d'acétate io d'éthyle, ce qui donne 1,056 g d'acétoxy-9a dihydroxy-1 la,15a di-méthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle et 1,273 g d'acé-toxy-9a dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostène-13 oate de méthyle ayant les caractéristiques physiques suivantes:
Isomère 17S:
15 CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,20;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 5,76-5,30 (2H, m), 5,30-4,92 (1H, m), 4,34-3,11 (5H, m), 3,00 (2H, bs), 1,02-0,71 (6H, m).
Isomère 17 R:
20 CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 1/2): Rf = 0,26;
RMN (solvant dans CDC13): 8 = 5,76-5,30 (2H, m), 5,40-4,92 (1H, m), 4,34-3,11 (5H, m), 2,82-2,31 (2H, bs), 1,02-0,71 (6H, m).
25 Exemple de référence 5:
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle
On agite à la température ambiante pendant 15 min un mélange 3o de 1,05 g d'acétoxy-9a dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4), de 0,744 ml de dihydro-2,3 pyranne, de 5 mg d'acide p-toluènesulfonique et de 7 ml de chlorure de méthylène, puis on y ajoute plusieurs gouttes de pyridine pour arrêter la réaction. On dilue le mélange réactionnel avec 60 ml d'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite, ce qui donne de l'acétoxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l la,15a dimé-thyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle (2,33 g de produit 40 brut).
On agite à 40° C pendant 1 h un mélange du produit brut obtenu, de 1,32 g de carbonate de potassium et de 35 ml de méthanol, on acidifie le mélange réactionnel par de l'acide acétique, à 0° C, 45 on le dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de 'magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (4/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,135 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 3/1): Rf = 0,47.
Exemple de référence 6:
Phénylséléno-2 hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle
Sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 3,29 ml d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans du n-hexane à une solu-60 tion de 0,738 ml de diisopropylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à la même température pendant 20 min pour obtenir la solution de diisopropylamide lithique. On y ajoute goutte à goutte une solution du 1,135 g du composé final préparé dans l'exemple de référence 5 dans 6 ml de 65 tétrahydrofuranne, à —70° C, et on agite le mélange à cette température pendant 20 min. A la solution ainsi obtenue on ajoute goutte à goutte une solution de 1,31 g de diséléniure de diphényle dans 6 ml de tétrahydrofuranne, à — 70°C, et on agite le mélange à la même
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température pendant 45 min, puis à 0° C pendant 1 h. On verse alors le mélange réactionnel dans 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (3/1) de benzène et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 1,131 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 3/1): Rf = 0,56.
Exemple de référence 7:
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla-15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle
On ajoute 0,44 g de bicarbonate de sodium à une solution de 1,13 g du composé final préparé dans l'exemple de référence 6 dans un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 5 ml de tétrahydrofuranne, puis on ajoute goutte à goutte au mélange 0,526 ml d'eau oxygénée à 30% en volumes, à 35° C. On agite le mélange résultant à la même température pendant 30 min. On dilue ensuite le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de magnésium et on conentre sous pression réduite, ce qui donne 0,92 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 3/1): Rf = 0,48;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 6,98 (1H, dt), 5,81 (1H, dt), 5,69-5,20 (2H, m), 4,82-4,52 (2H, m), 4,30-3,20 (11H, m), 1,02-0,70 (6H, t).
Exemple de référence 8:
Hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-Ila,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle
En procédant comme décrit dans les exemples de référence 5, 6 et 7, mais en utilisant 1,27 g d'acétoxy-9a dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostène-13 transoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 4) au lieu de l'acétoxy-9a dihydr-oxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostène-13 transoate de méthyle utilisé comme matière de départ dans l'exemple de référence 5, on obtient 1,1 g du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: benzène/acétate d'éthyle = 2/1): Rf = 0,44;
RMN (solution dans CDC13): 5 = 6,96 (1H, dt), 5,80 (1H, d), 5,68-5,15 (2H, m), 4,85-4,55 (2H, m), 4,39-3,25 (7H, m), 3,71 (3H, s).
Exemple de référence 9:
Acide hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque
A une solution de 0,9 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7 dans 20 ml d'éthanol, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 2N, on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 Vi h, puis on l'acidifie par de l'acide chlorhydrique IN, à 0° C, et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur du sulfate de magnésium et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne 0,705 g du composé cherché ayant la caractéristique physique suivante:
CCM (solvant de développement: chlorure de méthylène/méthanol = 20/1): Rf = 0,26.
Exemple 1:
Acide oxo-2 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque ( diméthyl-17 S,20 didéhydro-2,3 trans-PGEJ A une solution de 0,7 g de l'acide préparé comme décrit dans l'exemple de référence 9 dans 30 ml d'éther diéthylique, on ajoute 44 ml d'une solution d'acide chromique (préparé en ajoutant 5,05 ml d'acide sulfurique et 4,58 g de trioxyde de chrome à une solution de 16 g de sulfate de manganèse dans 114 ml d'eau), à 0° C, et on agite le mélange pendant 2 h à la même température. On extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne de l'acide oxo-9 bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-lla,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque (0,724 g de produit brut).
On dissout le produit brut obtenu dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne et de 30 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique à 65% en volumes et on agite le mélange à 40° C pendant 1 Vi h. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 150 ml d'un mélange glace/eau et on extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait par de l'eau et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de magnésium et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par CCGS en utilisant comme éluant un mélange (1/2) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, ce qui donne 254 mg du composé cherché (sous forme de cristaux blancs) ayant les caractéristiques physiques suivantes:
point de fusion: 97-100° C;
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydrofuran-ne/acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,26;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 7,20-6,78 (1H, d), 6,30-5,32 (6H, m), 4,40-3,74 (2H, m), 2,25 (1H, dd), 1,05-0,55 (6H, m).
Exemple 2:
Oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle (ester mèthylique de la diméthyl-17S,20 didéhy-dro-2,3 trans-PGE J
En procédant comme décrit dans l'exemple 1, on obtient, à partir de 70 mg d'hydroxy-9a bis(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-l la,15a di-méthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'exemple de référence 7), 19 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes:
CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydrofuran-ne/acide acétique = 20/2/1): Rf = 0,20;
IR (film liquide): r\ = 3400, 1750, 1730,1660, 980 cm"1.
Exemple 3:
Acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17 R,20 prostadiène-2 trans,13 transoïque (diméthyl-17 R,20 didéhydro-2,3 trans-PGE^)
En procédant comme décrit dans l'exemple de référence 9 et dans l'exemple 1, mais en utilisant 1,1 g de l'ester préparé comme décrit dans l'exemple de référence 8 au lieu de l'ester utilisé comme matière de départ dans l'exemple de référence 9, on obtient 161 mg du composé cherché ayant les caractéristiques physiques suivantes: CCM (solvant de développement: chloroforme/tétrahydrofuran-ne/acide acétique = 10/2/1): Rf = 0,23;
RMN (solution dans CDC13): 8 = 7,02 (1H, dt), 5,80 (1H, d), 5,7-5,4 (2H, m), 4,4-3,8 (2H, m);
IR (film liquide); r\ = 3400, 2940, 2870,1740,1700,1600,1380, 1250, 980 cm-1.
La présente invention englobe dans son domaine les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un nouveau composé thérapeutiquement utile de formule générale (VI) ou un de ses clathrates de cyclodextrine ou, lorsque R représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques. En pratique clinique, on administrera normalement les nouveaux composés de la présente invention par voie orale, rectale ou parentérale.
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Les compositions solides pour l'administration orale comprennent les comprimés, les pilules, les poudres dispersables et les granulés. Dans ces compositions solides, un ou plusieurs des composés actifs sont mélangés avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, l'amidon de pommes de terre, l'acide alginique, le mannitol ou le lactose. Ces compositions peuvent aussi comprendre, comme c'est de pratique courante, des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants, comme le stéarate de magnésium. Les compositions liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables, contenant les diluants inertes habituellement utilisés en pharmacie, tels que l'eau et l'huile de paraffine. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants, tels que des agents mouillants, des agents de suspension, des agents édulcorants, aromatisants, des parfums et des agents de conservation. Les compositions selon l'invention pour l'administration orale comprennent aussi les capsules de substance absorbable, telle que la gélatine, contenant une ou plusieurs des substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les compositions solides pour l'administration rectale comprennent les suppositoires préparés de façon connue en soi et contenant un ou plusieurs des composés actifs.
Les préparations selon l'invention pour l'administration parenté-raie comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non aqueuses. Comme solvants ou milieux de suspension non aqueux, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthyl-éneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive, et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels que des agents de conservation, des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. Ces compositions peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre retenant les bactéries, par incorporation d'agents stérilisants ou par irradiation. On peut aussi les fabriquer sous la forme de compositions solides stériles, qui peuvent être dissoutes ex-temporanément dans de l'eau stérile ou un autre milieu stérile injectable.
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon 5 l'invention est variable, mais il est nécessaire qu'il représente une proportion telle qu'on obtienne un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes de dosage unitaire à peu près en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025% en poids de 10 substance active quand elles sont destinées à l'administration par injection; pour l'administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1% en poids de substance active. La dose à employer dépend de l'effet thérapeutique désiré, du mode d'administration et de la durée du traitement.
Chez l'être humain adulte, les doses par personne sont en général comprises entre 0,5 et 200 |ig, de préférence entre 1 et 50 (ig, en administration orale comme vasodilatateur et antihypertenseur, pour le traitement de l'angine de poitrine et pour le traitement et la prévention de l'infarctus du myocarde, de la thrombose et de l'artériosclérose. La dose à employer dépend du mode d'administration, de la durée du traitement et de l'âge, du poids et de l'état du patient.
L'exemple qui suit illustre les compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Exemple 4:
A un mélange de 20 mg de diméthyl-17S,20 didéhydro-2,3 trans-PGEi, de 2 g de carboxyméthylcellulose calcique, de 0,2 g de silice et de 2 g de stéarate de magnésium, on ajoute du mannitol sec de façon à obtenir au total 100 g de mélange. On mélange bien le tout pour le rendre uniforme, puis on soumet ce mélange à un pastillage par compression directe, de la manière traditionnelle avec utilisation de matrices, ce qui donne 1000 tablettes contenant chacune 20 jxg de la substance active.
25
R
Claims (8)
- 644101
- 2. Analogues de Prostaglandines selon la revendication 1, dans lesquels le groupe hydroxy attaché à l'atome de carbone de la position 15 l'est selon la configuration a.2REVENDICATIONS 1. Analogues de Prostaglandines ayant la formule générale:.COORdans laquelle R représente un atome d'hydrqgène ou un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone, la ligne en zigzag indique la fixation en configuration a ou P ou un mélange des deux, et les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et des positions 13 et 14 sont trans, et les clathrates de cyclodextrine de ces acides et esters, ainsi que, quand R représente un atome d'hydrogène, les sels nontoxiques de ces acides.
- 3. En tant que composés selon la revendication 1 : l'acide oxo-9 dihydroxy-lla,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoï-que,l'oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17S,20 prostadiène-2 trans,13 transoate de méthyle,l'acide oxo-9 dihydroxy-1 la,15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans, 13 transoïque,l'oxo-9 dihydroxy-1 la, 15a diméthyl-17R,20 prostadiène-2 trans, 13 transoate de méthyle.
- 4. Procédé de préparation des analogues de Prostaglandine de formule générale (VI) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse en groupes hydroxy les groupes OR4 d'un composé de formule générale:COOR(VII)dans laquelle R4 représente un groupe tétrahydropyrannyle-2 ou té-trahydrofurannyle-2, chacun de ces groupes étant non substitué ou substitué par au moins un groupe alcoyle, ou représente un groupe éthoxy-1 éthyle, la ligne en zigzag indique la fixation en configuration a ou ß ou un mélange des deux, R est tel que défini dans la revendication 1 et les doubles liaisons entre les atomes de carbone des positions 2 et 3 et des positions 13 et 14 sont trans.
- 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'hydrolyse est exécutée à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide organique ou minéral, à une température allant de la température ambiante à 75° C, ou à l'aide d'une solution anhydre d'une acide organique dans un alcanol inférieur, à une température de 10 à 45° C, ou à l'aide d'une solution anhydre de complexe acide p-toluènesulfoni-que/pyridine dans un alcanol inférieur, à une température de 10 à 60° C.
- 6. Procédé selon l'une des revendications 4 ou 5, caractérisé en ce que l'hydrolyse est exécutée à l'aide d'un mélange d'acide chlor-hydrique dilué et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide chlor-hydrique dilué et de méthanol, d'un mélange d'acide acétique, d'eau et de tétrahydrofuranne, d'un mélange d'acide phosphorique, d'eau et de tétrahydrofuranne, ou d'un mélange de complexe acide p-toluènesulfonique/pyridine et de méthanol anhydre.
- 7. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un analogue de Prostaglandine selon la revendication 1, ou un clathrate de cyclodextrine d'un tel analogue de Prostaglandine, ou un de ses sels non toxiques, en association avec un support ou un enrobage pharmaceutiques.
- 8. A titre de moyens pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 4, les composés de la formule générale (VII) représentée et définie dans la revendication 4.(vi)
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