JPH06107655A - １−フェニルエチル−３−フェニル尿素誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔Ｒ¹ ：Ｃ₁ 〜Ｃ₈ のアルキル基 Ｒ² ：水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基，Ｃ₁ 〜Ｃ₅
のアルコキシ基 ｍ ：１または２ Ｘ ： 【化２】 （ｎ，ｒ：０または１ ｐ，ｑ：０〜５の整数。但しｐ＋ｑ≦５ Ｒ³ ，Ｒ⁴ ：水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基）〕 で表される１−フェニルエチル−３−フェニル尿素誘導
体。 【効果】 本発明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活性を
有しており、高脂血症治療薬またはアテローム性動脈硬
化症の治療薬としての用途が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は強力な脂質低下作用を有
する高脂血症治療薬およびアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用な１−フェニルエチル−３−フェニル尿
素誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】脂質
代謝異常による高脂血症は動脈硬化の原因と考えられ、
また虚血性心疾患や、脳梗塞などの危険因子と考えられ
ている。最近、脂質代謝とくにコレステロール代謝にお
いて、酵素のアシル補酵素コレステロールアシルトラン
スフェラーゼ（ＡＣＡＴ）が、コレステロール代謝に重
要な役割を果していることが明らかにされ、酵素ＡＣＡ
Ｔの阻害活性をもつ化合物は、腸管におけるコレステロ
ール吸収を阻害し、血中におけるコレステロールを低下
させ、また、動脈壁におけるコレステロールエステルの
沈着を阻害することが期待される。

【０００３】したがって、ＡＣＡＴを阻害する化合物は
高脂血症治療薬、さらにはアテローム性動脈硬化症の治
療薬として有用である。このようなＡＣＡＴ阻害活性を
示す１−フェニルエチル−３−フェニル尿素誘導体は、
特開昭６３−３１６７６１号公報、特開平１−９３５６
９号公報、特開平２−６４５５号公報、特開平２−６４
５６号公報、特開平２−６４５７号公報、特開平２−２
５８７５６号公報、特開平２−２７５８４８号公報など
に開示されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、これら先
行技術の上にさらに優れた脂質低下作用を示す化合物を
探索した結果、新規でかつ有用な尿素誘導体を見い出
し、本発明を完成することに至った。即ち、本発明の要
旨は下記一般式（Ｉ）

【０００５】

【化３】

【０００６】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₈
のアルキル基を表し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のア
ルキル基またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表し、ｍは
１または２を表し、Ｘは

【０００７】

【化４】 （Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、ｎおよびｒはそれぞれ独
立に０または１を表し、ｐおよびｑはそれぞれ独立して
０〜５の整数を表すが、ｐとｑの和は５を越えない。）
を表す。〕で示される１−フェニルエチル−３−フェニ
ル尿素誘導体に存する。

【０００８】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の化合物は下記一般式（Ｉ）

【０００９】

【化５】

【００１０】｛上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₈
のアルキル基（メチル基、ブチル基、オクチル基等）を
表し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基（メチ
ル基、プロピル基、ペンチル基等）またはＣ₁ 〜Ｃ₅ の
アルコキシ基（メトキシ基、プロポキシ基、ペンチルオ
キシ基等）を表し、ｍは１または２を表し、Ｘは

【００１１】

【化６】 〔Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基（メチル基、プロピル基、ペンチ
ル基等）を表し、ｎおよびｒはそれぞれ独立して０また
は１を表し、ｐおよびｑはそれぞれ独立して０〜５の整
数を表すが、ｐとｑの和は５を越えない。〕を表す。｝
で表される１−フェニルエチル−３−フェニル尿素誘導
体である。

【００１２】本発明化合物はその分子内に不斉炭素を含
むが、これらの化合物についてはラセミ体は言うまでも
なく、その光学異性体についても本発明に包含される。
本発明において好ましい化合物としては、上記一般式
（Ｉ）中、Ｒ¹ がＣ₃ 〜Ｃ₆ のアルキル基であり、Ｒ²
が水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基であり、ｍ
が１または２であり、Ｘが

【００１３】

【化７】 （Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
₁ 〜Ｃ₂ のアルキル基を表し、ｎ，ｐ，ｑおよびｒは上
記一般式（Ｉ）中で定義したとおり。）である化合物が
あげられる。

【００１４】以下、本発明化合物の具体例を表−１，２
に示す。

【００１５】

【表１】

【００１６】

【表２】

【００１７】次に本発明の化合物の製造法について説明
する。

【００１８】

【化８】

【００１９】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｘ及びｍは既に定義
したとおり。） フェニルエチルアミン誘導体（II）とフェニルイソシア
ナート誘導体（III)をベンゼン、トルエン、キシレン、
ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の反応に関与しない溶媒中、０℃〜１５０℃
の温度範囲で縮合させると、本発明の化合物（Ｉ）が得
られる。

【００２０】なお、上記フェニルイソシアナート誘導体
（III)は、下記一般式（VI）

【００２１】

【化９】

【００２２】（式中、Ｒ² およびＸは既に定義したとお
り。）で表される安息香酸誘導体を、トリエチルアミン
等の反応に関与しない有機アミンとアジ化ジフェニルホ
スホリル（ＤＰＰＡ）の存在下、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の不活性溶媒中、室温から１５０℃の温度範
囲で反応させる方法等により得られる。

【００２３】

【化１０】

【００２４】（式中、Ｒ¹ ，Ｒ² ，Ｘ及びｍは既に定義
したとおり。） フェニルエチルイソシアナート誘導体（IV）とアニリン
誘導体（Ｖ）を上記Ａ法と同様の条件で反応させると、
本発明の化合物（Ｉ）が得られる。

【００２５】

【化１１】

【００２６】（式中、Ｒ¹ 及びｍは既に定義したとおり
であり、Ｚはハロゲン原子、アリールオキシ基、アルキ
ルオキシ基等の脱離基を表す。） フェニルエチルアミン誘導体（II）を反応性中間体（VI
I)に変換したのちに、アニリン誘導体（Ｖ）と反応させ
て本発明の化合物（Ｉ）を得る方法である。上記反応性
中間体（VII)としては例えばフェニルエチルアミン誘導
体（II）とホスゲンまたはクロロギ酸トリクロロメチ
ル、炭酸ビス（トリクロロメチル）等と反応させて得ら
れるフェニルアルキルカルバモイルクロリド（式中のＺ
が塩素原子）や、フェニルエチルアミン誘導体（II）と
クロロギ酸アリールまたはクロロギ酸アルキルを反応さ
せて得られるフェニルエチルカルバモイルアリールエス
テルまたはフェニルエチルカルバモイルアルキルエステ
ル（式中のＺがアリールオキシ基またはアルキルオキシ
基）等が挙げられ、この場合の反応溶媒としては反応に
関与しない溶媒であれば特に制限はないが例えばベンゼ
ン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル等が
挙げられる。又、反応に関与しない有機アミン、例えば
トリエチルアミン、ピリジン等、あるいは無機塩基、例
えば炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の存在によ
り、反応を円滑に進行させることができる。反応温度は
−１５℃〜１５０℃、好ましくは０℃〜１２０℃であ
る。

【００２７】

【化１２】

【００２８】（式中、Ｒ² ，Ｘ及びＺは既に定義したと
おり。） アニリン誘導体（Ｖ）を反応性中間体（VIII）に変換し
たのち、フェニルエチルアミン誘導体（II）と反応させ
ると本発明の化合物（Ｉ）が得られる。上記反応性中間
体（VIII）としては例えばアニリン誘導体（Ｖ）とホス
ゲン、またはクロロギ酸トリクロロメチル、炭酸ビス
（トリクロロメチル）を反応させて得られるフェニルカ
ルバモイルクロリド（式中のＺが塩素原子）や、アニリ
ン誘導体（Ｖ）とクロロギ酸アリールまたはクロロギ酸
アルキルを反応させて得られるフェニルカルバモイルア
リールエステルまたはフェニルカルバモイルアルキルエ
ステル（式中のＺがアリールオキシ基またはアルキルオ
キシ基）等が挙げられる。本法の反応条件は上記Ｃ法と
同様である。

【００２９】製造法Ａ〜Ｄにおける出発原料のうちフェ
ニルエチルアミン誘導体（II）は以下の方法により合成
できる。

【００３０】

【化１３】

【００３１】たとえばＪ−Ｐ．ＰｉｅｕらによるＴｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４０９５に記載の方法に
より合成できるフェニルアルキルカルボン酸（IX）をた
とえば塩化チオニルで酸クロリドとしたのちアンモニア
と反応させてフェニルアルキルカルボン酸アミド（Ｘ）
とし、ついで還元剤たとえばリチウムアルミニウムハイ
ドライド（ＬｉＡｌＨ₄ ）あるいは水素化ホウ素ナトリ
ウム−酢酸で還元して合成する方法（スキーム１）、あ
るいはベンジルシアニド誘導体（XI）をたとえば新実験
化学講座１４有機化合物の合成と反応（III)日本化学会
編、丸善（１９７８）ｐ１４４７記載の方法と同様にし
てニトリルのα−水素をアルキル化することによりα−
アルキル置換ベンジルシアニド誘導体（XII)とし、つい
でＬｉＡｌＨ₄ などの還元剤により還元して製造する方
法が勧められる。（スキーム２）光学活性な（II）を得
る方法としてはラセミ体のフェニルアルキルカルボン酸
（IX）を光学活性なアミン類、たとえば（Ｒ）または
（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンと塩を形成させ、最
結晶を行うか、ラセミ体の（II）を光学活性なカルボン
酸類、たとえばＤ−またはＬ−酒石酸と塩を形成させ、
再結晶を行う方法がある。

【００３２】出発原料であるアニリン類（Ｖ）、カルボ
ン酸類（VI）は公知であるか、公知の方法によって合成
できる。具体的な例を挙げるとアニリン類（Ｖ）は以下
のようにして合成できる。

【００３３】

【化１４】

【００３４】ベンゼン誘導体（XIII）を常法によりニト
ロ化してニトロ体（XIV)を得る。

【００３５】

【化１５】

【００３６】またＲ² がアルコキシ基の場合、フェノー
ル誘導体（XV）をニトロ化し、得られたニトロフェノー
ル誘導体（XVI)をアルキルハライド等でアルキル化して
ニトロ体（XIV)を得る。これらニトロ体（XIV)は通常の
ニトロ基の還元法によってアミノ基へ変換すると目的の
アニリン類（Ｖ）が得られる。

【００３７】本発明の化合物は、高脂血症治療薬および
アテローム性動脈硬化症の治療薬として、好ましくは経
口投与によって人に投与される。経口投与のための剤型
としては、錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤等の形体が
用いられ、これらは本発明の化合物に通常の添加剤、た
とえばブドウ糖、乳糖、コーンスターチあるいはマンニ
トール等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等の結
合剤、デンプン、ゼラチン末等の崩壊剤、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等の滑沢剤等を加えて製造するこ
とができる。

【００３８】本発明の化合物の投与量は、経口投与の場
合、成人に対して１日に０．１ｍｇから３００ｍｇ程度
の使用量で投与される。しかしながら使用される特定の
使用量は、患者の必要性、治療される病気の程度及び使
用される化合物の活性度によって変化することができ
る。

【００３９】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳細に説明
するが、本発明の要旨を越えない限り本発明はこれら実
施例により何ら制限を受けるものではない。

【００４０】参考例１ （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸の合成 （±）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸と（Ｓ）−１−フェニルエチルアミンで得られ
る塩を、酢酸エチル−ヘプタン（１：９）の混合溶媒で
３回再結晶した。この塩に塩酸を加え塩化メチレンで抽
出した。有機層を希塩酸で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去して（Ｒ）−２−（２，３−メ
チレンジオキシフェニル）ヘプタン酸を得た。収率３９
％，融点４７−４８℃，〔α〕_D ²⁵−６４．５°（Ｍｅ
ＯＨ，Ｃ＝１．０１）

【００４１】参考例２ （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プチルアミンの合成 （Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタン酸９７．４５ｇ（０．３８９ｍｏｌ）を塩化メチ
レン３９０ｍｌに溶解し、これに塩化チオニル５６．８
ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．９ｍｌを加
え、室温下、３時間攪拌後減圧濃縮し、酸クロリドを得
た。これを塩化メチレン３９０ｍｌに溶解し、濃アンモ
ニア水１１７ｍｌ、塩化メチレン２３０ｍｌの混合物中
に、氷冷下攪拌しながら滴下した。反応液を室温で１時
間攪拌後水を加えて分液し、有機層を水洗、ついで無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、
（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘ
プタンアミド９６．９ｇを得た。

【００４２】次に約７０℃に加温した水素化ホウ素ナト
リウム（ＮａＢＨ₄ ）１８．９２ｇ、ジオキサン２５０
ｍｌの混合物中へ（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオ
キシフェニル）ヘプタンアミド２４．９３ｇ（０．１ｍ
ｏｌ）、酢酸２８．６ｍｌ、ジオキサン１２５ｍｌの溶
液を滴下した。反応液を３時間加熱還流後冷却し、これ
を氷冷した濃塩酸７５ｍｌ、水２５０ｍｌの溶液に少し
づつ加えた。約６０℃に１時間加熱後冷却しヘキサンで
洗浄し、ついで水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし
た。これをヘプタンで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、（Ｒ）−２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチルアミン２１．６ｇをオイルとして得た。

【００４３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）：δ＝０．８
４（ｔ，３Ｈ），１．０〜１．４（ｍ，８Ｈ），１．５
７〜１．６６（ｍ，２Ｈ），２．７０〜２．９３（ｍ，
３Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），６．６４〜６．８３
（ｍ，３Ｈ）

【００４４】参考例３ １−アミノ−２−（１−メチルエトキシ）−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレンの合成 （ｉ）１−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２
−ナフトールの調製 ５，６，７，８−テトラヒドロナフトール２５．９ｇを
エーテル２１０ｍｌに溶解させた後、攪拌しつつ、１５
−２０℃にて６０％硝酸を１時間で滴加した。室温にて
３時間攪拌した後、反応液を水（６回）及び飽和食塩水
で洗浄した。有機層を芒硝乾燥をへて減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒系
酢酸エチル，ｎ−ヘキサン１：１５）にて精製し、１−
ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトー
ル１０．１２ｇを得た。

【００４５】（ii）２−（１−メチルエトキシ）−１−
ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンの調
製 （ｉ）で得た１−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−２−ナフトール４．８３ｇ、沃化イソプロピル５．
９５ｇ、炭酸カリウム５．１８ｇ、酸化銅（II）０．４
０ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌの混合
物を、１００℃にて１．５時間攪拌した。室温まで冷却
し、酢酸エチルを加えた後、セライトを用い不溶部を濾
別した。濾液を減圧濃縮した後、残渣に水を加えて析出
した結晶を濾取することにより、２−（１−メチルエト
キシ）−１−ニトロ−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フタレン５．１８ｇを得た。

【００４６】（iii)鉄粉５ｇ，酢酸０．５ｇ及び水３．
５ｍｌの混合物を３０分間加熱還流した後、８０℃に冷
却し、２−プロパノール１４ｍｌを加え、次いで（ii）
で得た２−（１−メチルエトキシ）−１−ニトロ−５，
６，７，８−テトラヒドロナフタレン５．００ｇを徐々
に加えた。同温度で１時間攪拌した後、４０℃まで冷却
し、炭酸カリウム１．５ｇを水２．５ｍｌに溶解させた
ものを加え更に１時間攪拌した。アセトンを加えた後、
反応混合物をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。残
渣に水を加えた後、エーテルにて抽出し、有機層を水
洗、飽和食塩水洗、芒硝乾燥をへて減圧濃縮することに
より標記化合物４．２６ｇを得た。

【００４７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ
＝１．３４（６Ｈ，ｄ），１．７７（４Ｈ，ｍ），２．
４４（２Ｈ，ｔ），２．６−２．７２（４Ｈ，ｍ），
４．４（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），６．４５，６．
６５（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ） 同様にして１−アミノ−２−メトキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝１．７３，
１．８５（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｍ），２．４９，２．７０
（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｏｂｓ．ｔ），３．６５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５１，６．６５
（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ） および１−アミノ−２−エトキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝１．４１
（３Ｈ，ｔ），１．７３，１．８４（ｅａｃｈ ２Ｈ，
ｍ），２．４８，２．６９（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｏｂｓ．
ｔ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０４（２Ｈ，
ｑ），６．４８，６．６３（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ） を得た。

【００４８】参考例４ ４−アミノ−５−エトキシインダンの合成 （ｉ）５−エトキシ−４−ニトロインダンの調製 ５−ヒドロキシインダン１３．４ｇをエーテル１３０ｍ
ｌに溶解させた後、攪拌しつつ、１５−２０℃にて６０
％硝酸を４５分間で滴加した。室温にて２時間攪拌した
後、反応液を水（６回）及び飽和食塩水で洗浄した。有
機層を芒硝乾燥をへて減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒系酢酸エチル，ｎ−
ヘキサン１：１５）にて精製し、５−ヒドロキシ−４−
ニトロインダンおよび５−ヒドロキシ−６−ニトロイン
ダンの混合物１５．３４ｇを得た。

【００４９】上で得た５−ヒドロキシ−４−ニトロイン
ダンおよび５−ヒドロキシ−６−ニトロインダンの混合
物１５．３ｇ、沃化エチル２０．０ｇ、炭酸カリウム１
７．７ｇ、酸化銅（II）１．３６ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１００ｍｌの混合物を、１００℃にて
１．５時間攪拌した。反応終了後溶媒を減圧下に溜去
し、残渣に水を加え、これを酢酸エチルにて抽出した。
有機層を水（２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した後、
芒硝乾燥をへて溶媒を溜去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒系 トルエン，ｎ−ヘ
キサン１：３）にて精製し、５−エトキシ−４−ニトロ
インダン６．１２ｇを得た。

【００５０】（ii）（ｉ）で得た５−エトキシ−４−ニ
トロインダン６．０４ｇをエタノール６０ｍｌ中５％Ｐ
ｄ／Ｃの存在下に接触還元し、標記化合物４．９２ｇを
得た。 ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝１．
４１（３Ｈ，ｔ），２．１０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ），
２．７３，２．８５（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｔ），３．７０
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０３（２Ｈ，ｑ），６．６
０，６．６４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｄ）

【００５１】実施例１ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２−イソプロポキシ−５，６，
７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（表
−１中、化合物Ｎｏ．１）の合成 １−アミノ−２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テ
トラヒドロナフタレン２０．０ｇ（０．０９７４ｍｏ
ｌ）を塩化メチレン４００ｍｌに溶解し、これに炭酸ビ
ス（トリクロロメチル）（別名、トリホスゲン）、１
２．１ｇ（０．０４０８ｍｏｌ）、ついでトリエチルア
ミン２３．４ｇ（０．２３３ｍｏｌ）を滴下し、１．５
時間加熱還流した。室温まで冷却後、（Ｒ）−２−
（２，３−メチレンジオキシフェニル）ヘプチルアミン
２２．９ｇ（０．０９７３ｍｏｌ）を加え室温で一夜反
応した。反応液に少量のアンモニア水、および水を加え
分液した後、水層を塩化メチレンで抽出し、合わせた有
機層を水洗、ついで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒系：ヘキサン，酢酸エチル１：５）によ
り精製後、ヘプタンと酢酸エチルの混合溶媒より再結晶
し、標記化合物３４．８１ｇを得た。

【００５２】融点：１１５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．２５（６
Ｈ，ｄ），１．６１−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．４
９，２．６７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｍ），２．８８（１
Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，
ｍ），４．３７（１Ｈ，ｏｂｓ．ｑｕｉｎｔ），４．４
５（１Ｈ，ｔ），５．５２（１Ｈ，ｓ），５．７２，
５．７４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ
ｄ），６．６３−６．７３（３Ｈ，ｍ），６．９４（１
Ｈ，ｄ）

【００５３】実施例２ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２−メトキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（表−１
中、化合物Ｎｏ．１５）の合成 実施例１における１−アミノ−２−（１−メチルエトキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンのかわ
りに１−アミノ−２−メトキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレンを用いて実施例１と同様の方法にて
標記化合物を得た。

【００５４】融点：１３７−１３８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．５８−１．
６６（６Ｈ，ｍ），２．５０，２．６７（ｅａｃｈ２
Ｈ，ｍ），２．８９（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），
４．４２（１Ｈ，ｔ），５．６０（１Ｈ，ｓ），５．７
４，５．７４（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），６．５７（１
Ｈ，ｄｄ），６．６５−６．７４（３Ｈ，ｍ），６．９
６（１Ｈ，ｄ）

【００５５】実施例３ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２−エトキシ−５，６，７，８
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）尿素（表−１
中、化合物Ｎｏ．１６）の合成 実施例１における１−アミノ−２−（１−メチルエトキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンのかわ
りに１−アミノ−２−エトキシ−５，６，７，８−テト
ラヒドロナフタレンを用いて実施例１と同様の方法にて
標記化合物を得た。

【００５６】融点：８１．５−８２．５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３２（３
Ｈ，ｔ），１．６０−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．５
０，２．６７（ｅａｃｈ ２Ｈ，ｍ），２．８８（１
Ｈ，ｍ），３．３２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，
ｍ），３．９１（２Ｈ，ｑ），４．４５（１Ｈ，ｔ），
５．５２（１Ｈ，ｓ），５．７１，５．７４（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ），６．６５−
６．７３（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ）

【００５７】実施例４ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（５−エトキシインダン−４−イ
ル）尿素（表−１中、化合物Ｎｏ．１７）の合成 実施例１における１−アミノ−２−（１−メチルエトキ
シ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレンのかわ
りに４−アミノ−５−エトキシインダンを用いて実施例
１と同様の方法にて標記化合物を得た。

【００５８】融点：１０８−１０９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝０．８３
（３Ｈ，ｔ），１．２２（６Ｈ，ｍ），１．３３（３
Ｈ，ｔ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｑ
ｕｉｎｔ），２．６０（２Ｈ，ｄｔ），２．８０（２
Ｈ，ｔ），２．９０（１Ｈ，ｍ），３．３０（１Ｈ，
ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ），
４．５５（１Ｈ，ｔ），５．６９，５．７５（ｅａｃｈ
１Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｓ），６．６０（１
Ｈ，ｄｄ），６．６４−６．７７（３Ｈ，ｍ），７．０
０（１Ｈ，ｄ）

【００５９】実施例５ （Ｒ）−１−（２−（２，３−メチレンジオキシフェニ
ル）ヘプチル）−３−（２，３−ジヒドロ−２，２−ジ
メチルベンゾフラン−７−イル）尿素（表−１中、化合
物Ｎｏ．１８）の合成 ２，３−ジヒドロ−２，２−ジメチルベンゾフラン−７
−カルボン酸０．９０ｇ、ジフェニルホスホリルアジド
１．３８ｇ、トリエチルアミン０．６１ｇ及びトルエン
１２ｍｌの混合物を９０℃にて２時間攪拌した後氷冷し
た。これを氷冷下攪拌しつつ（Ｒ）−２−（２，３−メ
チレンジオキシフェニル）ヘプチルアミン１．１８ｇを
トルエン１０ｍｌに溶解したものに加えた。室温にて２
時間攪拌した後、反応混合物にｎ−ヘキサン３０ｍｌを
加え、析出した結晶を濾取し、これを酢酸エチルから再
結晶して、標記化合物１．０２ｇを得た。

【００６０】融点：１６１−１６２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＴＭＳ）：δ＝０．８４
（３Ｈ，ｔ），１．２４（６Ｈ，ｍ），１．４４（６
Ｈ，ｓ），１．６２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，
ｍ），３．００（２Ｈ，ｓ），３．２９（１Ｈ，ｍ），
３．６９（１Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｔ），５．８
５，５．８７（ｅａｃｈ １Ｈ，ｓ），６．０４（１
Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ），６．７１−６．８
３（４Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ） 上記実施例１〜５と同様の方法により上記表−１および
２に示した化合物１〜３４が合成できる。

【００６１】試験例 本発明の化合物のＡＣＡＴ阻害作用を以下の方法により
測定した。ＡＣＡＴの活性の測定はヒト肝臓癌細胞由来
のＨｅｐＧ２細胞を用いた。同細胞の培養液中へ放射標
識されたオレイン酸−ウシ血清アルブミン複合体を添加
し、細胞内にて放射標識オレイン酸から形成された放射
標識コレステロールオリエートの量を測定することによ
り求めた。したがって、ＡＣＡＴを阻害する本発明の化
合物の活性は、被験薬を加えない対照群のコレステロー
ルオリエート生成量を各濃度（μＭ）の被験薬を加えた
ものが何パーセント低下させたのかを求め、それよりＩ
Ｃ ₅₀値、すなわち酵素の５０％表出を阻害するのに必要
な被験化合物の濃度で表した。その結果を下記表−３に
示す。

【００６２】

【表３】

【００６３】

【発明の効果】上記試験例からも明らかなように、本発
明の化合物は強力なＡＣＡＴ阻害活性を有しており、高
脂血症治療薬またはアテローム性動脈硬化症の治療薬と
しての用途が期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 407/12 8829−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 407/12 317:00 319:00） (Ｃ０７Ｄ 407/12 307:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 407/12 311:00 317:00）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はＣ₁ 〜Ｃ₈ のアルキル基
   を表し、Ｒ² は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基また
   はＣ₁ 〜Ｃ₅ のアルコキシ基を表し、ｍは１または２を
   表し、Ｘは 【化２】 （Ｒ³ およびＲ⁴ はそれぞれ独立して水素原子またはＣ
   ₁ 〜Ｃ₅ のアルキル基を表し、ｎおよびｒはそれぞれ独
   立して０または１を表し、ｐおよびｑはそれぞれ独立し
   て０〜５の整数を表すが、ｐとｑの和は５を越えな
   い。）を表す。〕で表される１−フェニルエチル−３−
   フェニル尿素誘導体。