JPH06116146A - 製 剤 - Google Patents
製 剤Info
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- JPH06116146A JPH06116146A JP26631592A JP26631592A JPH06116146A JP H06116146 A JPH06116146 A JP H06116146A JP 26631592 A JP26631592 A JP 26631592A JP 26631592 A JP26631592 A JP 26631592A JP H06116146 A JPH06116146 A JP H06116146A
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- Japan
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- acid
- butyryl
- phenyl
- pyrrolidinylmethyl
- isoxazole
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理
学的に許容される塩を含む安定な製剤を提供すること。 【構成】 ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理
学的に許容される塩に無機酸、有機酸等の酸性物質を併
用することで、着色や分解物の生成が極めて少ない安定
な製剤を得る。
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理
学的に許容される塩を含む安定な製剤を提供すること。 【構成】 ３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理
学的に許容される塩に無機酸、有機酸等の酸性物質を併
用することで、着色や分解物の生成が極めて少ない安定
な製剤を得る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は中枢性筋弛緩剤として有
用な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理学的に
許容される塩、その光学異性体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有する安定な製剤に関す
るものである。
用な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその薬理学的に
許容される塩、その光学異性体またはその薬理学的に許
容される塩を有効成分として含有する安定な製剤に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】（±）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその薬理学的に許容される塩は優れた筋弛緩作用を
有し、腰背痛症、椎間板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾
患による筋緊張状態の治療剤の有効成分として有用であ
る（特開平３−１５７３７５）。この化合物は光学異性
を有し、（＋）体は（−）体あるいはラセミ体より一層
有効な化合物である（特願平０４−０２２７０３）。
（＋）体は光学活性スルホン酸を用いてラセミ体より光
学分割することにより製造できる。しかしながら、３−
フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチ
リル｝イソオキサゾールまたはその塩はそれ自体は比較
的安定であるにも拘らず、経口、経皮、経粘膜、あるい
は組織内投与に適する剤形とするために一般に使用され
る添加物、例えば乳糖等の添加物を加えると、温度や湿
度に対して極めて不安定となり、経時的に著しく着色、
分解を生じる。また光学活性体は上記剤形とした場合に
経時的にラセミ体へと変化してしまうという不都合があ
った。このため、従来上記化合物またはその塩を有効成
分として含有する安定な製剤の製造は極めて困難であっ
た。
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその薬理学的に許容される塩は優れた筋弛緩作用を
有し、腰背痛症、椎間板ヘルニア、頸肩腕症候群等の疾
患による筋緊張状態の治療剤の有効成分として有用であ
る（特開平３−１５７３７５）。この化合物は光学異性
を有し、（＋）体は（−）体あるいはラセミ体より一層
有効な化合物である（特願平０４−０２２７０３）。
（＋）体は光学活性スルホン酸を用いてラセミ体より光
学分割することにより製造できる。しかしながら、３−
フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチ
リル｝イソオキサゾールまたはその塩はそれ自体は比較
的安定であるにも拘らず、経口、経皮、経粘膜、あるい
は組織内投与に適する剤形とするために一般に使用され
る添加物、例えば乳糖等の添加物を加えると、温度や湿
度に対して極めて不安定となり、経時的に著しく着色、
分解を生じる。また光学活性体は上記剤形とした場合に
経時的にラセミ体へと変化してしまうという不都合があ
った。このため、従来上記化合物またはその塩を有効成
分として含有する安定な製剤の製造は極めて困難であっ
た。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、筋弛
緩剤として有用な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくは
その薬理学的に許容される塩、（＋）−３−フェニル−
５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソ
オキサゾール若しくはその薬理学的に許容される塩また
は（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な
製剤を提供することにある。
緩剤として有用な３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくは
その薬理学的に許容される塩、（＋）−３−フェニル−
５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソ
オキサゾール若しくはその薬理学的に許容される塩また
は（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその薬
理学的に許容される塩を有効成分として含有する安定な
製剤を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は上記課題を
解決するために、３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩に種々の添加物を加えた水溶液、粉末および固型成
形物について、温度、湿度が及ぼす影響を鋭意検討した
結果、ある種の添加物を用いることにより目的を達成で
きることを見出し本発明を完成するに到った。すなわ
ち、本発明は３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその
薬理学的に許容される塩、（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾール若しくはその薬理学的に許容される塩または
（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその薬理
学的に許容される塩および酸性物質を含有してなる製剤
である。
解決するために、３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩に種々の添加物を加えた水溶液、粉末および固型成
形物について、温度、湿度が及ぼす影響を鋭意検討した
結果、ある種の添加物を用いることにより目的を達成で
きることを見出し本発明を完成するに到った。すなわ
ち、本発明は３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその
薬理学的に許容される塩、（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾール若しくはその薬理学的に許容される塩または
（−）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾール若しくはその薬理
学的に許容される塩および酸性物質を含有してなる製剤
である。
【０００５】一般に、製剤は有効成分に１種以上の添加
物を処方して製造される。しかしながら、本発明者の検
討によれば３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその塩
は、乳糖、白糖、Ｄーマンニトール等のような糖類、結
晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース等のようなセルロ−ス類、トウモロコシデン
プン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化
澱粉等の澱粉類、軽質無水ケイ酸、タルク等のケイ酸
類、さらにはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール６０００、ポリソルベート８０、ポリビニー
ルピロリドンＫ２５、ポリビニルアルコールなど、一般
的に使用される添加物を加えると着色、分解が生じ、ま
たその（＋）体においてはラセミ化を生じ、安定な製剤
を調製することは極めて困難であることが知見された。
かかる状況では、比較的有効成分の安定性に影響を及ぼ
さない添加剤を組み合わせた配合処方による製剤の製造
を余儀なくされる。しかし、例えば滑沢剤として極めて
有用であるがその配合は好ましくないステアリン酸マグ
ネシウムにかえ、これと同じ機能が期待され有効成分の
安定性に比較的影響が少ない硬化油等を滑沢剤として用
いた場合には、製錠時にキャッピングやスティキング等
の打錠障害が観察され、良好な製剤を製造することはで
きなかった。さらに、一般に製剤の製造においては有効
成分の溶解や結合剤などの溶解のために例えば水やエタ
ノール等の溶媒が使用されるが、これらの溶媒を用いて
３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾールまたはその塩を含有する製
剤を製造した場合、経時的に着色、分解を生じる。この
ため、溶媒を用いない方法による製造を試みたが、医薬
品として提供するに値する安定な製剤は得られなかっ
た。
物を処方して製造される。しかしながら、本発明者の検
討によれば３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニ
ルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはその塩
は、乳糖、白糖、Ｄーマンニトール等のような糖類、結
晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル
セルロース等のようなセルロ−ス類、トウモロコシデン
プン、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化
澱粉等の澱粉類、軽質無水ケイ酸、タルク等のケイ酸
類、さらにはステアリン酸マグネシウム、ポリエチレン
グリコール６０００、ポリソルベート８０、ポリビニー
ルピロリドンＫ２５、ポリビニルアルコールなど、一般
的に使用される添加物を加えると着色、分解が生じ、ま
たその（＋）体においてはラセミ化を生じ、安定な製剤
を調製することは極めて困難であることが知見された。
かかる状況では、比較的有効成分の安定性に影響を及ぼ
さない添加剤を組み合わせた配合処方による製剤の製造
を余儀なくされる。しかし、例えば滑沢剤として極めて
有用であるがその配合は好ましくないステアリン酸マグ
ネシウムにかえ、これと同じ機能が期待され有効成分の
安定性に比較的影響が少ない硬化油等を滑沢剤として用
いた場合には、製錠時にキャッピングやスティキング等
の打錠障害が観察され、良好な製剤を製造することはで
きなかった。さらに、一般に製剤の製造においては有効
成分の溶解や結合剤などの溶解のために例えば水やエタ
ノール等の溶媒が使用されるが、これらの溶媒を用いて
３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチル）
ブチリル｝イソオキサゾールまたはその塩を含有する製
剤を製造した場合、経時的に着色、分解を生じる。この
ため、溶媒を用いない方法による製造を試みたが、医薬
品として提供するに値する安定な製剤は得られなかっ
た。
【０００６】しかしながら、種々検討した結果、本発明
のごとく酸性物質を加えることにより、汎用される添加
物との配合による異性化への移行を含め、有効成分の安
定性の問題をほぼ完全に抑制するので、それらの添加物
の配合が可能になり、さらに溶媒使用の有無を問わず、
安定で、良好な製剤の製造を可能にした。本発明の製剤
の有効成分である３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩は例えば特開平３−１５７３７５号公報記載の方法
で製造することができる。また、その（＋）体はラセミ
体から光学活性スルホン酸を用いて光学分割することに
より製造できる。本発明に用いられる酸性物質として
は、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；酢酸、乳酸、フマル
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、リンゴ酸、ステアリン酸、アジピン酸
等のカルボン酸；アミノエタンスルホン酸等のスルホン
酸；アルギン酸等の酸性多糖；グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の酸性アミノ酸；塩酸グリシン、塩酸アスパラ
ギン酸および塩酸グルタミン酸等のアミノ酸と鉱酸との
塩等を例示することができ、これらは１種または２種以
上使用することができる。とりわけ、アミノ酸と鉱酸と
の塩が好ましい。また、その使用量に特に制限はない
が、好ましくは有効成分に対して１〜３０重量％加えれ
ば良い。
のごとく酸性物質を加えることにより、汎用される添加
物との配合による異性化への移行を含め、有効成分の安
定性の問題をほぼ完全に抑制するので、それらの添加物
の配合が可能になり、さらに溶媒使用の有無を問わず、
安定で、良好な製剤の製造を可能にした。本発明の製剤
の有効成分である３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩は例えば特開平３−１５７３７５号公報記載の方法
で製造することができる。また、その（＋）体はラセミ
体から光学活性スルホン酸を用いて光学分割することに
より製造できる。本発明に用いられる酸性物質として
は、塩酸、硫酸、燐酸等の鉱酸；酢酸、乳酸、フマル
酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マロン
酸、マレイン酸、リンゴ酸、ステアリン酸、アジピン酸
等のカルボン酸；アミノエタンスルホン酸等のスルホン
酸；アルギン酸等の酸性多糖；グルタミン酸、アスパラ
ギン酸等の酸性アミノ酸；塩酸グリシン、塩酸アスパラ
ギン酸および塩酸グルタミン酸等のアミノ酸と鉱酸との
塩等を例示することができ、これらは１種または２種以
上使用することができる。とりわけ、アミノ酸と鉱酸と
の塩が好ましい。また、その使用量に特に制限はない
が、好ましくは有効成分に対して１〜３０重量％加えれ
ば良い。
【０００７】また、本発明において固形製剤、例えば顆
粒剤、カプセル剤、錠剤等を製造するには、有効成分に
酸性物質を直接加えるか、あるいは酸性物質を水または
適当な溶剤に溶解したものを加え、必要に応じ賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を用いて当
業者が通常行う方法で製造することができる。賦形剤と
しては乳糖、無水乳糖、マンニトール、コーンスター
チ、結晶セルロース等を、結合剤としてはヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース等を、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン等
を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸等を、コーティング剤
としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタア
クリル酸アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート等を例示することができる。
また、使用する溶媒は、水、エタノ−ル、アセトン、塩
化メチレンあるいはこれらの混合溶媒等を例示すること
ができる。
粒剤、カプセル剤、錠剤等を製造するには、有効成分に
酸性物質を直接加えるか、あるいは酸性物質を水または
適当な溶剤に溶解したものを加え、必要に応じ賦形剤、
結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤等を用いて当
業者が通常行う方法で製造することができる。賦形剤と
しては乳糖、無水乳糖、マンニトール、コーンスター
チ、結晶セルロース等を、結合剤としてはヒドロキシプ
ロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセル
ロース等を、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン等
を、滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ステアリン酸等を、コーティング剤
としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタア
クリル酸アクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート等を例示することができる。
また、使用する溶媒は、水、エタノ−ル、アセトン、塩
化メチレンあるいはこれらの混合溶媒等を例示すること
ができる。
【０００８】液剤、例えば注射剤を製造するには、注射
用水に酸性物質を添加した水溶液に有効成分を溶解後、
必要に応じ等張化剤、保存剤、無痛化剤等を用いて当業
者が通常行う方法で製造することができる。等張化剤と
してはＤーマンニトール、保存剤としてはパラオキシ安
息香酸メチル、無痛化剤としてはベンジルアルコールを
例示することができる。液剤のｐＨは２．０〜４．０が
好ましい。さらにこのようにして製造される液剤は凍結
乾燥してもよく、また軟膏剤、パップ剤、坐剤等の半固
形剤の製造に適用することも可能である。本発明の製造
方法を実施するに当たっては、必要に応じ一般的に用い
られる製造機器を使用し、常法により製造すればよい。
本発明の製剤の臨床投与量は、治療すべき症状やその程
度および投与方法等によって左右されるが、通常成人に
は有効成分である３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩の量に換算して１日５〜１０００ｍｇが通常であ
り、好ましくは１０〜３００ｍｇである。
用水に酸性物質を添加した水溶液に有効成分を溶解後、
必要に応じ等張化剤、保存剤、無痛化剤等を用いて当業
者が通常行う方法で製造することができる。等張化剤と
してはＤーマンニトール、保存剤としてはパラオキシ安
息香酸メチル、無痛化剤としてはベンジルアルコールを
例示することができる。液剤のｐＨは２．０〜４．０が
好ましい。さらにこのようにして製造される液剤は凍結
乾燥してもよく、また軟膏剤、パップ剤、坐剤等の半固
形剤の製造に適用することも可能である。本発明の製造
方法を実施するに当たっては、必要に応じ一般的に用い
られる製造機器を使用し、常法により製造すればよい。
本発明の製剤の臨床投与量は、治療すべき症状やその程
度および投与方法等によって左右されるが、通常成人に
は有効成分である３−フェニル−５−｛２−（１−ピロ
リジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールまたはそ
の塩の量に換算して１日５〜１０００ｍｇが通常であ
り、好ましくは１０〜３００ｍｇである。
【０００９】また投与形態としては散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤としたり、
あるいは注射剤、坐剤、経皮剤等の非経口投与剤とする
ことができる。
剤、カプセル剤、シロップ剤等の経口投与剤としたり、
あるいは注射剤、坐剤、経皮剤等の非経口投与剤とする
ことができる。
【００１０】
１）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−１０−
カンファ−スルホン酸塩 特開平３−１５７３７５号公報に記載の方法により製造
した３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩１０ｇ（０．０
３ｍｏｌ）を水６０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌの混
合液に溶解した。この溶液に６％炭酸水素ナトリウム水
溶液７２ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。水層を再度酢酸エチル６０
ｍｌで抽出して得られた有機層を先に得た有機層と合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別して得た濾液にＬ−１０−カンファ−スルホン酸
（［α］20 D ＝２１°（ｃ＝２，水））１４．２ｇ
（０．０６ｍｏｌ）を加えて ３０分間攪拌し溶解させ
た。反応液を氷冷下、６時間攪拌して析出した結晶を濾
取し，酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して目的とする
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−カンファ−
スルホン酸塩を得た。 収量９．５ｇ 収率４２％ 融点１１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D ＝−１４．４°（ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．７％ｅｅ ２）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩 （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−１０−カン
ファ−スルホン酸塩９．４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を水
５４ｍｌおよび酢酸エチル５４ｍｌの混合液に溶解し、
１０％炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを滴下した。反応
液を１０分間攪拌した後、分液して有機層を得た。得ら
れた有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗
浄し、さらに水１５ｍｌで洗浄した。この有機層に、２
Ｎ塩酸２８ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機
層を再び２Ｎ塩酸１５ｍｌで抽出して得られた水層を先
に得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホルム
１７．６ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。水
層を再度クロロホルム１７．６ｍｌで抽出して得られた
クロロホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせた。
得られたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム溶液
に酢酸エチル１０６ｍｌを滴下した。この溶液を氷冷
下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチ
ルで洗浄して目的とする（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾ−ル塩酸塩を得た。 収量３．４ｇ 収率８２％ 融点 １５８〜１５９．５℃ ［α］20 D＝＋２９°（ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δPPM）；０．９９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１１
（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．２３（２Ｈ，ｍ），２．
７０〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９５（１
Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４７〜３．６４
（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．７１（１Ｈ，ｍ），３．
８３〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３〜４．３８（１
Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７６
（１Ｈ，ｓ），７．８７〜７．９０（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ） 計算値 Ｃ：６４．５７，Ｈ：６．９２，Ｎ：８．３
７，Ｃｌ：１０．５９ 測定値 Ｃ：６４．５１，Ｈ：６．９６，Ｎ：８．２
０，Ｃｌ：１０．４２ 実施例１ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、Ｄ−マンニトール、酸性物質を混合し、打
錠機で錠剤となし、本発明試料ａ〜ｅを得た。また、酸
性物質を加えないものを同様に操作し、比較対照試料ｆ
を得た。
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−１０−
カンファ−スルホン酸塩 特開平３−１５７３７５号公報に記載の方法により製造
した３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニルメチ
ル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩１０ｇ（０．０
３ｍｏｌ）を水６０ｍｌおよび酢酸エチル７０ｍｌの混
合液に溶解した。この溶液に６％炭酸水素ナトリウム水
溶液７２ｍｌを滴下した。反応液を１０分間攪拌した
後、分液して有機層を得た。水層を再度酢酸エチル６０
ｍｌで抽出して得られた有機層を先に得た有機層と合わ
せて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを
濾別して得た濾液にＬ−１０−カンファ−スルホン酸
（［α］20 D ＝２１°（ｃ＝２，水））１４．２ｇ
（０．０６ｍｏｌ）を加えて ３０分間攪拌し溶解させ
た。反応液を氷冷下、６時間攪拌して析出した結晶を濾
取し，酢酸エチルで洗浄後、減圧下乾燥して目的とする
（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−カンファ−
スルホン酸塩を得た。 収量９．５ｇ 収率４２％ 融点１１５．８〜１１６．３℃ ［α］20 D ＝−１４．４°（ｃ＝０．５，エタノ−ル） 光学純度 ９８．７％ｅｅ ２）（＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジ
ニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル塩酸塩 （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１−ピロリジニル
メチル）ブチリル｝イソオキサゾ−ル Ｌ−１０−カン
ファ−スルホン酸塩９．４ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）を水
５４ｍｌおよび酢酸エチル５４ｍｌの混合液に溶解し、
１０％炭酸ナトリウム水溶液３０ｍｌを滴下した。反応
液を１０分間攪拌した後、分液して有機層を得た。得ら
れた有機層を１０％炭酸ナトリウム水溶液１５ｍｌで洗
浄し、さらに水１５ｍｌで洗浄した。この有機層に、２
Ｎ塩酸２８ｍｌを加えて分液抽出して水層を得た。有機
層を再び２Ｎ塩酸１５ｍｌで抽出して得られた水層を先
に得た水層と合わせた。得られた水溶液にクロロホルム
１７．６ｍｌを加え抽出してクロロホルム層を得た。水
層を再度クロロホルム１７．６ｍｌで抽出して得られた
クロロホルム層を先に得たクロロホルム層と合わせた。
得られたクロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。硫酸ナトリウムを濾別して得たクロロホルム溶液
に酢酸エチル１０６ｍｌを滴下した。この溶液を氷冷
下、３時間攪拌した。析出した結晶を濾取して酢酸エチ
ルで洗浄して目的とする（＋）−３−フェニル−５−
｛２−（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキ
サゾ−ル塩酸塩を得た。 収量３．４ｇ 収率８２％ 融点 １５８〜１５９．５℃ ［α］20 D＝＋２９°（ｃ＝０．５，水） 光学純度 ９９．９％ｅｅ以上 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δPPM）；０．９９（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７７〜１．８３（１Ｈ，ｍ），
１．８８〜１．９７（１Ｈ，ｍ），１．９８〜２．１１
（２Ｈ，ｍ），２．１１〜２．２３（２Ｈ，ｍ），２．
７０〜２．７８（１Ｈ，ｍ），２．７９〜２．９５（１
Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｍ），３．４７〜３．６４
（１Ｈ，ｍ），３．６８〜３．７１（１Ｈ，ｍ），３．
８３〜３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３〜４．３８（１
Ｈ，ｍ），７．４８〜７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７６
（１Ｈ，ｓ），７．８７〜７．９０（２Ｈ，ｍ） 元素分析（Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ） 計算値 Ｃ：６４．５７，Ｈ：６．９２，Ｎ：８．３
７，Ｃｌ：１０．５９ 測定値 Ｃ：６４．５１，Ｈ：６．９６，Ｎ：８．２
０，Ｃｌ：１０．４２ 実施例１ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、Ｄ−マンニトール、酸性物質を混合し、打
錠機で錠剤となし、本発明試料ａ〜ｅを得た。また、酸
性物質を加えないものを同様に操作し、比較対照試料ｆ
を得た。
【００１１】 実施例２ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、乳糖、カルボキシメチルセルロース、フマ
ル酸または塩酸グルタミン酸を混合し、乾式造粒法によ
り、顆粒とする。
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、乳糖、カルボキシメチルセルロース、フマ
ル酸または塩酸グルタミン酸を混合し、乾式造粒法によ
り、顆粒とする。
【００１２】次いでステアリン酸マグネシウムを加え混
合後、打錠機で錠剤とする。更に得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと酸化チタンからなる水
系コーティング液で常法に従って処方量のコーティング
を行い、それぞれ本発明試料ｇおよびｈを得た。また、
酸性物質を加えないものを同様に操作し、比較対照試料
ｉを得た。 実施例３ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、無水乳糖、カルボキシメチルセルロースお
よび塩酸グルタミン酸をヒドロキシプロピルセルロース
のアルコール溶液あるいは水溶液を用いた湿式造粒法に
よって造粒、乾燥し顆粒とする。次いで、ステアリン酸
マグネシウムを加え、打錠機で錠剤とする。以下、得ら
れた錠剤を実施例２と同様に操作し、それぞれ本発明試
料ｊ（ｊ−１〜３；溶媒 アルコール、ｊ−４；溶媒
水）を得た。
合後、打錠機で錠剤とする。更に得られた錠剤をヒドロ
キシプロピルメチルセルロースと酸化チタンからなる水
系コーティング液で常法に従って処方量のコーティング
を行い、それぞれ本発明試料ｇおよびｈを得た。また、
酸性物質を加えないものを同様に操作し、比較対照試料
ｉを得た。 実施例３ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、無水乳糖、カルボキシメチルセルロースお
よび塩酸グルタミン酸をヒドロキシプロピルセルロース
のアルコール溶液あるいは水溶液を用いた湿式造粒法に
よって造粒、乾燥し顆粒とする。次いで、ステアリン酸
マグネシウムを加え、打錠機で錠剤とする。以下、得ら
れた錠剤を実施例２と同様に操作し、それぞれ本発明試
料ｊ（ｊ−１〜３；溶媒 アルコール、ｊ−４；溶媒
水）を得た。
【００１３】また、処方量の上記有効成分、無水乳糖、
カルボキシメチルセルロースをヒドロキシプロピルセル
ロースのアルコール溶液を用いた湿式造粒法によって造
粒、乾燥し顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加え、打錠機で錠剤とする。以下、得られた錠剤を
実施例２と同様に操作し、比較対照試料ｋを得た。 実施例４ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、Ｄ−マンニトール、酸性物質を注射用水に
溶解後、０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過
後、無菌操作にてアンプルに分注、溶封して本発明試料
ｌ〜ｐを得た。また、酸性物質を除いたものを同様に操
作し、比較対照試料ｑを得た。 試験例１ 実施例１〜３の各試料は、２５℃、４０℃、５０℃およ
び６０℃、または４０℃相対湿度７５％の条件に保存
し、経時的にその外観の観察、色差計による変色度合い
（色差）の計測および高速液体クロマトグラフ法による
分解物、および異性体（（−）体）の測定を行った。
カルボキシメチルセルロースをヒドロキシプロピルセル
ロースのアルコール溶液を用いた湿式造粒法によって造
粒、乾燥し顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシウ
ムを加え、打錠機で錠剤とする。以下、得られた錠剤を
実施例２と同様に操作し、比較対照試料ｋを得た。 実施例４ 処方量の有効成分（（＋）−３−フェニル−５−｛２−
（１−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾ−
ル塩酸塩）、Ｄ−マンニトール、酸性物質を注射用水に
溶解後、０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過
後、無菌操作にてアンプルに分注、溶封して本発明試料
ｌ〜ｐを得た。また、酸性物質を除いたものを同様に操
作し、比較対照試料ｑを得た。 試験例１ 実施例１〜３の各試料は、２５℃、４０℃、５０℃およ
び６０℃、または４０℃相対湿度７５％の条件に保存
し、経時的にその外観の観察、色差計による変色度合い
（色差）の計測および高速液体クロマトグラフ法による
分解物、および異性体（（−）体）の測定を行った。
【００１４】実施例４の各試料は、４０℃に保存し、経
時的に有効成分の含量を高速液体クロマトグラフ法によ
り測定した。表１はそれぞれ実施例１〜３で得られた試
料を５０゜Ｃで１箇月間保存した際の外観、色差、分解
物および異性体の割合を示したものである。表２は実施
例４で得られた試料を４０゜Ｃで６時間保存した際の有
効成分の残存率を示したものである。また、２５℃、４
０゜Ｃおよび６０℃、または４０℃相対湿度７５％の条
件で保存した場合も実施例１〜３の錠剤はそれぞれの比
較対照に比して安定であった。
時的に有効成分の含量を高速液体クロマトグラフ法によ
り測定した。表１はそれぞれ実施例１〜３で得られた試
料を５０゜Ｃで１箇月間保存した際の外観、色差、分解
物および異性体の割合を示したものである。表２は実施
例４で得られた試料を４０゜Ｃで６時間保存した際の有
効成分の残存率を示したものである。また、２５℃、４
０゜Ｃおよび６０℃、または４０℃相対湿度７５％の条
件で保存した場合も実施例１〜３の錠剤はそれぞれの比
較対照に比して安定であった。
【表１】
【表２】
【００１５】
【発明の効果】本発明の製剤は、着色や分解物の生成が
極めて少ない安定な製剤である。
極めて少ない安定な製剤である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 古谷 征幸 千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者 清水 信行 千葉県茂原市東郷2142 (72)発明者 明官 勇雄 富山県富山市総曲輪４−２−14 (72)発明者 北山 功 富山県富山市豊田町１−６−４ (72)発明者 高倉 勇 富山県富山市任海453
Claims (5)
- 【請求項１】 （±）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその薬理学的に許容される塩および酸性物質を含有
してなる製剤。 - 【請求項２】 （＋）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその薬理学的に許容される塩および酸性物質を含有
してなる製剤。 - 【請求項３】 （−）−３−フェニル−５−｛２−（１
−ピロリジニルメチル）ブチリル｝イソオキサゾールま
たはその薬理学的に許容される塩および酸性物質を含有
してなる製剤。 - 【請求項４】 酸性物質が鉱酸、カルボン酸、スルホン
酸、酸性多糖、酸性アミノ酸およびアミノ酸と鉱酸との
塩よりなる群から選択された請求項１〜３の何れか１項
記載の製剤。 - 【請求項５】 酸性物質が塩酸、硫酸、燐酸、コハク
酸、フマル酸、酒石酸、グルタミン酸、アスパラギン酸
および塩酸グルタミン酸よりなる群から選択された１種
または２種以上である請求項１〜４のいずれか１項記載
の製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4266315A JP2923139B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 製 剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4266315A JP2923139B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 製 剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116146A true JPH06116146A (ja) | 1994-04-26 |
| JP2923139B2 JP2923139B2 (ja) | 1999-07-26 |
Family
ID=17429223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4266315A Expired - Lifetime JP2923139B2 (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | 製 剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2923139B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| KR20190018628A (ko) * | 2016-04-22 | 2019-02-25 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 억제제의 제제 |
| US11155532B2 (en) | 2014-02-13 | 2021-10-26 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| US11247992B2 (en) | 2014-02-13 | 2022-02-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| US11401272B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-08-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
| US11498900B2 (en) | 2015-08-12 | 2022-11-15 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
| US11512064B2 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-29 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
-
1992
- 1992-10-05 JP JP4266315A patent/JP2923139B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001240540A (ja) * | 1999-12-22 | 2001-09-04 | Toyama Chem Co Ltd | 固形製剤の製造法 |
| US11155532B2 (en) | 2014-02-13 | 2021-10-26 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| US11247992B2 (en) | 2014-02-13 | 2022-02-15 | Incyte Corporation | Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors |
| US11401272B2 (en) | 2015-04-03 | 2022-08-02 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors |
| US11498900B2 (en) | 2015-08-12 | 2022-11-15 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor |
| KR20190018628A (ko) * | 2016-04-22 | 2019-02-25 | 인사이트 코포레이션 | Lsd1 억제제의 제제 |
| JP2019514881A (ja) * | 2016-04-22 | 2019-06-06 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | Ｌｓｄ１阻害剤の製剤 |
| US11512064B2 (en) | 2018-08-31 | 2022-11-29 | Incyte Corporation | Salts of an LSD1 inhibitor and processes for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2923139B2 (ja) | 1999-07-26 |
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