JPS6256478A - ジアゼピン−１１−オン、その単離法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−
５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル］−
１１８−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　［１，４１−ジアゼピン
−１１−オン、エナンチオマーの混合物からのその単離
、および医薬物質としてのその使用に関する。

ヨーロッパ特許出願第８３　１００　６７７゜０号（公
開第０　０８５　８９２号）は、置換ジベンゾジアゼピ
ノン類、それらの製造法、およびそれらを含有する医薬
組成物を記載している。それはまた、なかんずく、式Ｉ の化合物、６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［（
１−メチル−４−ピペリジニル）アセチル］−１１Ｈ−
ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　　［１，４］−ジアゼピン−１１
−オンを記載している。

今や、驚くべきことには、式■の化合物は室温で安定な
エナンチオマー形で生成し、そしてエナンチオマーの混
合物が分割できることが見出された。この型の挙動は、
次の理由から予測できなかった。

式１の研究は、不斉原子がないことを示している。しか
しながら、この種の化合物において、７員環は平面では
なくて舟型であり、従って式■の型の３環化合物は、２
つの鏡一対称性キラル配置において理論的に生じうろこ
とが知られている。

しかしながら、両方の形は平行におけるものであり、そ
して分離できるはずがない。かくの如く、式■ の物質のピレンゼピンは、急速に相互変換する２つのエ
ナンチオマー形で生成することが示されている［アルツ
ナイミ・フォルシュ（Ａｒｚｎｅｉｉ、−’　　　ＦＯ
ｒＳＣｔｌ、　）／ドラッグ／レス（Ｄｒｔｌ！ＩＩ　
Ｒｅｄ、　”）且（ＩＩ）　、８．８４９〜８５９（１
９８４）、参照］。しかしながら、１方の形から他方へ
の変形は、室温においてさえも非常に急速に生じるので
、個々の形に分離を行うことは不可能である。従って、
式Ｉの化合物は、同様に挙動することが推測される。

今や、驚くべきことに、式１の化合物はその光学エナン
チオマーに分割できること、更に驚くべきことには、光
学エナンチオマーは、１５０℃までの温度においてさえ
もうセミ化しないことが見出された。それらの事実は、
エナンチオマーの１つのみ、この場合には生理学的に高
度に有効な（＋）形を、消化管疾病の治療における使用
を可能とする。

次の３環のエナンチオマー配置が式Ｉの化合物について
可能である。

０．７１；クロ［１ホルム中）を有するエナンチオマー
は生理的活性形であること、そして３ｍ分子部分にＪ３
いて、それはｘｔＱ１１４造分析により実証される如く
配置Ｉａを有することが見出された。この分析のために
、塩結畠をし一酒石酸および式Ｉのエナンチオマーで製
造し、ついでラジオグラフィにより測定する：結果の評
価は、配置１ａを生じた。

上記に示したヨーロッパ特許第８３　１００６７７．０
号中に示された方法によって得られるラセミ体は、それ
自体公知の方法により、たとえば光学活性酸を使用して
分割しうる。光学活性酸の例は、特に、Ｌ−（＋）また
はＤ−０酒石酸、それらの誘導体の１つ、たとえば、（
＋）または０ジアセチル酒石酸、θ）または０モノメヂ
ルタートレート、あるいは（＋）カンファー酸を包含す
る。好ましくは、Ｌ　−（））またはＤ　−Ｃ−）酒石
酸が、分割のために使用される。式■のエナンチオマー
の混合物を、上記光学活性酸の１つと、溶媒中、当モル
争において反応させ、そして得られた結晶性ジアステレ
オマー塩を、それらの異った溶解性を使用して分離する
。この反応は、それが塩のために充分に異った溶解性を
証明するという条件で、任意の型の溶媒中で行われる。

好ましくは、たとえばメタノール、エタノールまたは５
０　：　５０の容量比におけるそれらの混合物が使用さ
れる。塩に対するアルカリの添加により、エナンチオマ
ー塩基が遊離しつる。

かく得られる（＋）−６−りＯロー５．１０−ジヒドロ
−５−［（１−メチル−４−ピペリジニル）−アレデル
１−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ’、ｅｌＮ。

４］ジアピピン−１１−オンは、（→形と異って、強力
な抗潰瘍効果および胃酸の分泌に対する阻害効果を有し
、そしてまたＰＪｉｉ性結腸が特に強調されなければな
らない胃腸管の各種の他の疾病に対し好ましい効果を証
明する。（Ｉ）形で同じ効果を達成するためには、混合
物を使用するときに必要とされる約半量のみの用テを投
与することが必要であり；他方、０形を使用するとき、
少くとも５０倍の量が、同じ結果を達成するために必要
である。

弐■の２つのエナンチオマーにより与えられる冑に対す
る保護効果を、モデル実験を用いて試験した：方法およ
び結果を以下に記載する。

幽門の結紮後のラットに対する効果 ７ｊ基：２４時間絶食させたが水は自由摂取させた雄・
クイスターラット（体重１００から１２５ｇまでの問）
を使用した。ラットを、動物１０匹の群に分割した。ラ
ットをエーテルで麻酔し、そして膣腔を縦方向に切間し
、そして幽門を縛った。幽門の結紮の前に、塩溶液に溶
かした物質を計測用ｆｆ１（０，１ａｅ／１００ｇ体明
）テ静脈内投与し、静脈内投与は幽門の結紮の直前に行
い：対照動物は塩溶液のみを与えた。結紮の２時間後に
動物を殺し、そして冑を注意して取除いた。胃内容物を
採取し、そして４０００　ｒＥ）ｌｉｔで１５分間遠心
分離し、ついで胃液の容伍を決定するために上澄液を分
離した。ｐＨ測定装置［アイ・チー・チー・ラジオメー
ター（１，Ｔ、Ｔ、Ｒａｄｉｏｇｉｅｔｅｒ）　Ｐ　Ｈ
Ｍ　６２　）を使用して、酸度を、胃液の１耐構体のＤ
Ｈ７までの滴定により測定した。

総酸は測定容量の生成物および酸度（マイク口当１　ｄ
）から計算し、モして２または４時間のマイクロ当量と
して表現した。個々の前処理ラットから得られたデータ
ーを対照群から得られた平均値と比較し、そしてパーセ
ント偏差として表現した。容量および総酸分泌につきＥ
Ｄ５ｏ値を決定するために、パーセント値をブＯビット
に変換し、そして線状回帰分析に付し、他方９５％信頼
限界を観察した。

結！Ｉ！： （ト〉　形　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　０．１８０形　　　　　　　　　　　）３ ら１．６％偏差のみである。

本実験は、（■形が活性を担う形であることを明らかに
示している。

式１の右旋性エナンチオマーまたは、無機または有機酸
との反応後に、他の生理的に受容しうる塩の形で生じろ
る。適当な酸は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、ｒｌＡ
酸、０酒石酸、フマール酸およびクエン酸を包含する。

本発明は更に、式■の右旋性エナンチオマーを含有する
医薬組成物に関する。■形は、公知方法で、通常の医薬
製剤、たとえば溶液、坐剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル
剤または潅流液中に合体しうる。１日用■は、一般的に
ｏ、ｏｏｉから０．５までの問、好ましくは０．００２
から０．２５までの間、より特定的には０．００５から
０．１１１１！１／に９体重までの間であり、所望の効
果を達成するために、数回、好ましくは１から３回まで
の個々用量の形で多分投与される。

以下の実施例で、本発明を説明する： 例１ Ｌ　−（＋）−酒石酸（１天然“酒石酸）２５ｇを、エ
タノール１００ｄに溶かし、そしてエタノール９００ｍ
１ｔ中の０−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［
（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１１
Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　　［１゜４］ジアゼピン−１
１−オン１２７．９ｙの沸騰した溶液に加える。

冷却により、６−クロロ−５，１０−ジヒド０−５−　
［（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１
１８−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　　［１，４］ジアゼピン−
１１−オン−Ｌ−〇）−タートレート６８．５ｇが、こ
の溶液から結晶化する。これは（■形の９０　：　１０
１１１縮である。母液は、（−）形を単離するために使
用する（下記参照）。

上記タートレート（１１１縮された■形）５０ｇを水１
００ＩＩＲ中で撹拌し、メチレンクロライド２００ａｄ
！を加え、そして撹拌しつつ、固体炭酸カリウムを水性
層がフラスコの底に沈澱するまで加える。

分離した水性層を、更にメチレンクロライドで２目抽出
する。合せた有ｌ１層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ついで真空中蒸発によりＳ縮する。残渣（４４，ｌＦ）
を、熱エタノール５０Ｏ１ｌｅ中のＬ　−Ｃト）酒石１
８．６ｇと反応させる。冷却により、０−６−クロロ−
５，１０−ジヒドロ−５−［（１−ツブルー４−ピペリ
ジニル）−アチセル］−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　
［１，４］ジアゼピン−１１−メン−１−一〇−タート
レート４２．１ＬＪが結晶化する。

母液を、特にＤ　−（−）酒石酸での結晶化により濃縮
された０形の分離後に処理することにより、（＋）形更
に２８．２５ｇを単離することが可能である。

ラセミ６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［（１−
メチル−４−ピペリジニル）−アセデル］＝１１日−ジ
ベンゾ［ｂ、ｅｌ　［１，４］ジアゼピン−１１−オン
に基く純（））−６−りＤロー５゜１０−ジヒドロ−５
−［（１−メチル−４−ピペリジニル）−アチセル］−
１１８−ジベンゾ［ｂ。

ｅｌ　　［１，４１ジアゼピン−１１−オン−Ｌ−（→
−タートレートの収率は、かくして理論量の８５％であ
る。

融点：１７５℃（分解） 元素分析値：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｊ！Ｎ３０２ｘ　３／４　
Ｃ４Ｈ６０６（４９６，４５）として 計算値：Ｃ５８，０７Ｈ５，３８Ｃ１，１４Ｎ８．４６
測定値：　　　５７．８８　　　５．６０　　　　６．
８８　　　８．３２例２ （＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［（１
−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１１日−
ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　［１，４］ジアゼピン−１１−オ
ン−Ｌ　−（＋）−タートレート５ｇを水に溶かし、苛
性カリと混合し、そしてメチレンクロライドで抽出した
。抽出液を合せ、そしてエタノールと数回蒸発した。（
＋）−６−クロロ−５゜１０−ジヒドロ−５−［（１−
メチル−４−ピペリジニル）アセチル）］−］１１８−
ジベンゾｂ。

ｅｌ　［１，４］ジアゼピン−１１−オン３．９９（理
論量の９５％）が行られた。

融点；１１２℃：［α］。−＋１６５．９°　（Ｃ＝０
．７１　；クロロホルム）。

かく得られた生成物の光学純度（他のすべては、同様に
特徴づけた）を、キラル１」Ｐ　Ｌ　Ｏｌそしてまた史
に再結晶に際する旋光度の不変性により照合した。

５ミクロンアミノプロピルシリカＥジエ・チー・ベーカ
ー・ケミカルψカンパニー（Ｊ、　Ｔ、　ＢａｋｅｒＣ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ　）　：ベーカーボンド（Ｂａｋ
ｅｒｂｏｎｄ　＞２５０ｘ４．ｅｉｍｌ上の（Ｒ）−Ｎ
−３，５−ジニトロベンゾイル−ロイシンのカラム、２
５０マイクロリツトルサンプルループ［スペクトラ・フ
ィジックス・インチグレーター◆システムＩ（Ｓｐｅｃ
ｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ　［ｎｔｅａｒａｔｏｒ　Ｓｙ
ｓｔｅｍ　Ｉ　）　］で、レオダイム・インレット争バ
ルブ（１１ｈｅｏｄ’Ｖｌｉｎｌｅｔ　Ｖａｌｖｅ　）
　ｎｏ、　７１２５を有するカラムを、パーキン・エル
マー・リキッド・クロマトグラフ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌ
ｉｅｒ　Ｌｉｑｕｉｄ　Ｃｈｒｏｌａｔｏｇｒａｐｈ　
＞　　ＣシリーズＩ［［Ｂ）、分光光度計ＬＣ７５およ
びシャイバー・タイプ（Ｓｃｈｅｉｂｅｒ　ＴＶｐｅ　
）　５６１と一緒で使用し：ｎ−ヘキサン／エタノール
／メタノール（２００：８：８）を、移ｖＪ層として使
用した。

この様にして、（＋）形の含量は９８％以上であり、そ
して他の１ナンヂオマーは２％より少ない串で存在する
のを実証することが可能であった。

例３ エナンチオマーの混合物とＤ　−（−）−酒石酸との例
１と同様の反応は、０−エナンチオマーをＤ−０−ター
トレートの形で生成する。

融点：１７５℃（分解） 元素分析値：Ｃ２１Ｈ２２ＣＩＮ３０２Ｘ３／４Ｃ４Ｈ
６０６（４９６，４５）として 計算ｆｆｉ：Ｃ５８，０７Ｈ５，３８Ｃ！７．１４　　
Ｎ８．４６測定値：　　　５７．８２　　　５．４９　
　　　６．９０　　　８．２５例４ 塩基を、０−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［
（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセデル３−１１
８−ジベンゾ［ｂ、ｅｌ　［１，４１−シアぜビン−１
１−オンーＤ−〇−タートレー＝０．７９：クロロホル
ム〉。

例５ ０−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−［（１−メ
チル−４−ピペリジニル）〜アセチル］−１１日−ジベ
ンゾ［ｂ、ｅｌ　　［１，４］ジアゼピン−１１−オン
−Ｄ　−（−）−タートレートは、約７５　：　２５の
濃縮されたモル比においてＯエナンチオマーを含有する
例１の母液から、苛性カリ水溶液の添加で遊離させ、そ
してＤ−０酒石酸の添加で熱アルコールから２回再結晶
することにより、８２％収率で得ることができる。

融点：１７５℃（分解） 元素分析値：Ｃ２１Ｈ２□ＣｌＮ３０２ｘ　３／４　Ｃ
４８６０６（４９６，４５）として 計算１１：Ｃ５８，０７Ｎ５．３８　　Ｃ１０，１４Ｎ
８．４６測定値：　　　５８．０２　　　５．１９　　
　　７．０２　　　８．３２例６ （＋）−６−りＯロー５，１０−ジヒドロ−５−［（１
−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］＝１１日−
ジベンゾ［ｂ、］［１，４］ジアゼピン−１１−オン−
Ｌ−（→−タートレートは、約７５　：　２５の濃縮さ
れた比率において（４−）エナンチオマーを含有づる例
３の母液から、Ｌ　−（−））酒石酸の存在における熱
エタノールからの遊離および結晶化により、８６％収率
で得ることができる。

融点＝１７５℃（分解） 元素分析値：Ｃ２１Ｈ２２Ｃ１Ｎ３０２×３／４Ｃ４Ｈ
６０６（４９６，４５）として 計算値：Ｃ５８，０７８５，３８Ｃ１７，１４Ｎ８．４
６測定値：　　　５７．９１　　　５．１２　　　　　
ｆ３．８０　　　８．０９例７ ラセミ化試験 各種ｐＨ範囲（ＤＨＩから９まで）において、各種溶媒
（水、グリコール）中で、そしてその熔融物の形におい
て、０−６−りＯロー５．１０−ジヒドロ−５−［（１
−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１日−ジ
ベンゾ［ｂ、　ｅｌ　　［１’。

４］ジアゼピン−１１−オンは、例１の物質のラセミ化
を、１５０℃までの温度において１５分間まで、何も示
さなかった。旋光値は一定に留まり、モしてＨＰＬＣは
Ｏエナンチオマーが何も形成しなかったことを示した。

若干の医薬形の製造を、若干の実施例によりここに説明
する： 例工 組成： １錠は次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　　Ｑ、５ＩＩｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　１５２．５＃Ｆ
バレイシヨデンプン　　　　　　　　　６５．０■ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　２．Ｑ■２２０、
０ａｊ １１基ユ １０％粘液を、バレイショデンプンから加熱により製造
する。活性物質、乳糖および残りのバレイショデンブン
を一緒に混合し、そして粘液で１．５ａｍ＋メツシュサ
イズの篩に通して顆粒化する。

顆粒を４５℃で乾燥し、同じ篩に再び通し、ステアリン
酸マグネシウムと混合し、そして圧縮して錠剤を形成さ
せる。

錠剤の重量：２２０ａｇ バンチ：９ＩＩＩＩ 例■ 例工で製造した錠剤を、公知方法において、基本的に糖
およびタルクからなる被覆で被覆する。

仕上った被覆錠剤を蜜ロウと研磨する。

被覆錠剤の重量：３００Ｍｇ 例■ プル 組成： １アンプルは次のものを含有する： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　　０．２ｆｔｔ
ｇ塩化す１ヘリウム　　　　　　　　　　　８０■蒸留
水　　　　　　適は　　全酢　　　ＩＩｌ！ｉ！製造法
： 活性物質および塩化ナトリウムを蒸留水に溶かし、つい
で特定した容Ｇにする。溶液を滅菌濾過し、そして１ｄ
容アンプルに移す。

滅菌：１２０℃で２０分間。

例■ 組成： 活性物質　　　　　　　　　　　　　　　１．Ｏｑ坐剤
基剤［たとえば、 ライチッソ／Ｌｚ（１４ｉｔｅｐｓＯ１＞Ｗ４５Ｒ１１
６９９，０＋９１７００、０ｍｇ 製造法： 微細に粉末化した活性物質を、熔融した坐削り剤に懸渇
し、そして４０℃に冷Ｗする。塊を僅かに冷却した坐剤
型中に３７℃で注入する。

坐剤のΦ吊：１．７ｇ 例Ｖ 組成： 病剤溶液１００−は次のものを含有する：メチルｐ−ヒ
ドロキシベンゾエート　　　０．０３５　ｇプロピルｐ
−ヒドロキシベンゾエート　　０．０１５９アニス実油
　　　　　　　　　　　　　　０．０５　ｇメントール
　　　　　　　　　　　　　０．０６　ｇ純エタノール
　　　　　　　　　　　　１０．０　　ｇ活性物質　　
　　　　　　　　　　　　０．１ｇナトリウムサイクラ
メート　　　　　　　１．０　９グリレロール　　　　
　　　　　　　　１５．０　９蒸留水　　　　　　　退
引　　全ｆｉ　　１００．０　　ｇ製造法 活性およびナトリウムサイクラメートを本釣７０戒に溶
かし、そしてグリセロールを加える。ｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート類、アニス実演およびメントールをエタノー
ルに溶かし、そしてこの溶液を水溶液に撹拌しつつ加え
る。最後に、溶液を水で１００Ｉ７１ｉ！となし、そし
て存在しつる懸濁化粒子を除去するために濾過する。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−
   ［（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１
   １Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１
   −オン、およびその無機または有機酸との生理的に受容
   しうる塩。
2. （２）（＋）−６−クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−
   ［（１−メチル−４−ピペリジニル）−アセチル］−１
   １Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−６−
   オン、またはその無機または有機酸との生理的に受容し
   うる塩を含有する医薬組成物。
3. （３）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物のラセミ体を、溶媒中、光学活性酸を使用して
   ジアステレオマー塩に変換し、それら塩を、それらの異
   つた溶解性を使用して分離し、そして生成した（＋）形
   の塩からアルカリの添加により遊離塩基を単離し、そし
   て随意に、遊離塩基をついで、無機または有機酸を使用
   して対応の塩に変換することを特徴とする、（＋）−６
   −クロロ−５，１０−ジヒドロ−５−〔（１−メチル−
   ４−ピペリジニル）−アセチル］−１１Ｈ−ジベンゾ［
   ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−１１−オンを単離し、
   そして随意にその無機または有機酸との塩を製造するた
   めの方法。
4. （４）有機酸としてＬ−（＋）およびＤ−酒石酸、そし
   て溶媒としてエタノールの使用を特徴とする、特許請求
   の範囲第３項に従う方法。