JPH06116257A - ベンゾフラン誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す）で表わされる
ベンゾフラン誘導体及びその用途。 【効果】 顕著な５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を
有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有
し、気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾
患、乾癬その他の各種炎症などの治療・予防薬として有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾフラン誘導体及
びその用途に関し、更に詳しくは５−リポキシゲナーゼ
活性に対し阻害作用を有する、アレルギー性疾患や各種
炎症の治療、予防等に有効なベンゾフラン誘導体及びそ
の用途に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】気管支
喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症には、ヒスタミ
ン、セロトニン、プロスタグランジン（ＰＧ）、ロイコ
トリエン（ＬＴ）、トロンボキサン（ＴＸ）、血小板活
性化因子、リゾレシチン、各種リンホカインなど多数の
因子が関与しているが、これらの因子の中でＰＧとＬＴ
はその数と生理活性の多様性から、アレルギー性疾患や
各種炎症反応に特別に重要な役割を果たしている。

【０００３】生体内のアラキドン酸代謝系に異常が起こ
ると、細胞内においてＰＧ、ＬＴ、ＴＸなどのアラキド
ン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じ、それらが原
因となって血管透過性亢進、気管支収縮、血小板凝集促
進などの病状が現われることとなり、アレルギー性疾患
や各種炎症をひき起こす。

【０００４】アラキドン酸代謝経路に関与する種々の酵
素作用を阻害する薬剤が抗炎症剤として数多く開発され
ている。例えばシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、そ
の結果ＰＧ生成を抑制することにより、抗炎症作用を示
す薬剤として、アスピリン、インドメタシン等の非ステ
ロイド系抗炎症剤が挙げられる。しかし、これらはＰＧ
系が関与する炎症には有効であるものの、ＬＴを起因と
する炎症に対する抑制作用はない。

【０００５】気管支喘息の強力なメディエータとしてア
ナフィラキシーの遅反応性物質（ｓｌｏｗ ｒｅａｃｔ
ｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ ｏｆ ａｎａｐｈｙｌａ
ｘｉｓ；ＳＲＳ−Ａ）の存在が明らかにされている。こ
のＳＲＳ−ＡはＣＴＣ₄ 、ＬＴＤ₄ 及びＬＴＥ₄ の混合
物である。また、ＬＴＢ₄ は強力な白血球誘引作用、白
血球活性化作用を有し、炎症への関与が注目されてい
る。従って、これらＬＴを産生する際の初発酵素である
５−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、気管
支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症に対する治療
や予防に有効であると予想される。そして、このような
観点から５−リポキシゲナーゼ活性を阻害し得る化合物
が開発されてきている（例えば、特開平１−２１３２７
６号公報、ＷＯ９１／０７３９６号公報）。

【０００６】しかしながら、これらの化合物のなかには
その作用又は安全性において不十分なものやその製造に
困難性をともなうものがある。

【０００７】そこで、優れた抗アレルギー作用及び抗炎
症作用を有するとともに安全性にも優れる化合物の開発
が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する化合物（１）が、
優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、しかも
安全性に優れることを見出し、本発明を完成するに至っ
た。

【０００９】すなわち、本発明は、第一に、下記一般式
（１）

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す）
で表わされるベンゾフラン誘導体を提供するものであ
る。

【００１２】本発明は、第二に、ベンゾフラン誘導体
（１）を有効成分とする抗アレルギー剤を提供するもの
である。

【００１３】本発明は、第三に、ベンゾフラン誘導体
（１）を有効成分とする抗炎症剤を提供するものであ
る。

【００１４】本発明のベンゾフラン誘導体（１）は、そ
のペンタジエニル基の２個の二重結合に基づく四種の幾
何異性体を包含するとともに不整炭素原子に基づく光学
異性体をも包含するものである。

【００１５】以下に本発明の化合物（１−１）の製造方
法について説明する。化合物（１−１）の製造は例えば
下記反応経路に従う。

【００１６】

【化３】

【００１７】まず、ヒドロキノンモノメチルエーテル
（２）にトシルクロライドを加え、アセトン中において
無水Ｋ₂ＣＯ₃を塩基として用いることにより、モノトシ
ル体（３）を得る。次いで、ジクロロメタン中でエタン
チオールとルイス酸としてＡｌＣｌ₃ を加えることによ
り、（３）のメトキシ基を切断し、モノフェノール体
（４）を得た後、（４）とアリルブロマイドとを、アセ
トン中で無水Ｋ₂ＣＯ₃を塩基として用いることにより、
反応させアリルエーテル体（５）を得る。

【００１８】（５）にクライゼン転位反応を施すことに
よりアリルフェノール体（６）とし、次いで（６）のオ
レフィン部をｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）と
反応せしめることにより環化し（７）を得る。環化体
（７）とＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）とを反応させる、いわゆるモファット酸化反応を
施すことによりアルデヒド体（８）を得た後、（８）に
２−ブテニルホスホニウムブロマイドとＮａＨとをテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で加えることによりジエン
体（９）を得る。更に、（９）をＫＯＨとメタノールと
により加水分解することにより、目的化合物（１−１）
を得る。

【００１９】以下に本発明の化合物（１−２）の製造方
法について説明する。化合物（１−２）の製造は例えば
下記反応経路に従う。

【００２０】

【化４】

【００２１】まず、３，４−ジヒドロキシベンズアルデ
ヒド（１２）とベンジルブロマイドとを反応させてジベ
ンジルオキシ体（１３）を得、次いで（１３）とｍ−Ｃ
ＰＢＡとを反応させることによりモノフェノール体（１
４）を得た後、（１４）とジメチルアミン及びホルムア
ルデヒドとをこの順に反応させ、アミノメチルフェノー
ル体（１５）を得る。

【００２２】更に、（１５）とカルベトキシメチルジメ
チルスルホニウムブロマイドとを、無水Ｋ₂ＣＯ₃を塩基
として用いて、反応させ環化体（１６）を得、次いで
（１６）と水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）を反
応させることによりヒドロキシメチル体（１７）を得た
後、（１７）とＤＣＣとを反応させアルデヒド体（１
８）を得る。更に、（１８）と２−ブテニルトリフェニ
ルホスホニウムブロマイドとを反応させジエン体（１
９）を得、（１９）を脱ベンジル化することにより目的
化合物（１−２）を得る。

【００２３】本発明のベンゾフラン誘導体（１）は、ア
ラキドン酸カスケードにおける５−リポキシゲナーゼ活
性への顕著な阻害作用〔５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀値）は
１０ ^-6Ｍ程度〕を示し、その代謝産物である５（Ｓ）−
ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＰＥＴ
Ｅ）、ロイコトリエン、５（Ｓ）−ヒドロキエイコサテ
トラエン酸（５−ＨＥＴＥ）などの生成を抑制する。ま
た本発明化合物（１）は、感作モルモットの気管標本に
抗原を添加することにより惹起される気管の収縮を抑制
することから、アレルギー反応の一種であるアナフィラ
キシーの抑制作用を有しており、その作用はＷＯ９１／
０７３９６号公報記載のベンゾフラン誘導体と比較して
より強いものである。

【００２４】また、毒性試験による毒性が極めて低いこ
とから、本発明化合物を有効成分として含有する医薬は
気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、
乾癬その他各種炎症等の治療・予防に有用である。

【００２５】本発明化合物を有効成分として含有する医
薬は、本発明化合物をそのまま、或いは公知の担体や賦
形剤を用いて錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤等
の剤型にして経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量はその対象や経路、症状などによって異なる
が、例えば成人の気管支喘息に対して投与する場合は通
常０．１〜３０mg／kg体重程度投与するのがよい。

【００２６】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００２７】実施例１ ２−（１，３−ペンタジエニル）−５−ヒドロキシ−
２，３−ジヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン（化合物１−
１）の製造 （イ）４−メトキシフェニル−ｐ−トルエンスルホネー
ト（３）の製造 ヒドロキノンモノメチルエーテル（２）２４．８３ｇ
（２００mmol）、トシルクロライド３８．１３ｇ（２０
０mmol）、無水Ｋ₂ＣＯ₃ ２７．６０ｇ（２００mmol）
をアセトン５００ml中に加え６時間加熱還流した後、反
応液を濾過する。濾液を減圧留去し、得られた物質を酢
酸エチルで抽出した。５％ＮａＯＨ、飽和ＮａＣｌ及び
水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥した。減圧留去
して得られた結晶を、酢酸エチルとヘキサンを用い再結
晶を行い、無色の結晶４９．８９ｇ（収率８９．７％）
を得た。

【００２８】融点：６８．６〜６９．２℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）δ：
７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），３．７６
（３Ｈ，ｓ） ２．４５（３Ｈ，ｓ）

【００２９】（ロ）４−ヒドロキシフェニル−ｐ−トル
エンスルホネート（４）の製造 氷冷下においてＡｌＣｌ₃ ６４．６０ｇ（４８４．５mm
ol）をＣＨ₂Ｃｌ₂ ２００mlに加えた溶液に、エタンチ
オール１６０mlとＣＨ₂Ｃｌ₂ １６０mlを混和した溶液
及びモノトシル体（３）４４．９５ｇ（１６１．５mmo
l）をＣＨ₂Ｃｌ₂ １６０mlに溶解した溶液を加え、４時
間氷冷攪拌した。反応液が透明になるまで、１０％ＨＣ
ｌを加えＣＨ₂Ｃｌ₂層を分取し、飽和ＮａＣｌで洗浄し
た後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥、減圧留去した。得られた
油状物質をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、無色の結晶３
８．８８ｇ（収率９１．１％）を得た。

【００３０】融点：９７．２〜９７．８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）δ：
７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），５．０１（１Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）

【００３１】（ハ）４−アリロキシフェニル−ｐ−トル
エンスルホネート（５）の製造 モノフェノール体（４）２６．４０ｇ（１００mmol）、
無水Ｋ₂ＣＯ₃ １３．８０ｇ（１００mmol）、及びアリ
ルブロマイド１２．１０ｇ（１００mmol）をアセトン５
００ml中に加え一晩加熱還流した。反応液を濾過し、濾
液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。飽和
ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥した後、減圧
留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，ＣＨ
Ｃｌ₃ ：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、無色の結晶
２２．４８ｇ（収率７４．０％）を得た。

【００３２】融点：５３．５〜５４．０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）δ：
７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），５．５０〜
５．４４（１Ｈ，ｍ），５．３６〜５．１９（２Ｈ，
ｍ），４．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），４．４
５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，
ｓ）

【００３３】（ニ）４−ヒドロキシ−３−アリルフェニ
ル−ｐ−トルエンスルホネート（６）の製造 アリルエーテル体（５）１９．９８ｇ（６５．６mmol）
をトリグライム４０mlに溶解し、２４０℃（外温）で５
時間加熱した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、水洗した
後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥、減圧留去した後、カラムク
ロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）にて精製し、黄色の油状物質１０．１３ｇ（収
率５０．８％）を得た。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／Ｔ
ＭＳ）δ：７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８〜６．６０（３
Ｈ，ｍ），６．０８〜５．６６（１Ｈ，ｍ），５．３５
（１Ｈ，ｓ），５．１６〜４．９０（２Ｈ，ｍ），３．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ）

【００３５】（ホ）５−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
２，３−ジヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン−２−メタノ
ール（７）の製造 アリルフェノール体（６）５．３４３ｇ（１７．６mmo
l）をＣＨＣｌ₃ １００mlに加え、ｍ−クロロ過安息香
酸（ｍ−ＣＰＢＡ）６．０４ｇ（３５mmol）を加え、室
温で２時間攪拌後、更に一晩加熱還流した。酢酸エチル
で抽出、１０％ＮａＨＳＯ₃ により過酸を除去し、飽和
ＮａＨＣＯ₃ ，飽和ＮａＣｌにより洗浄し、無水ＭｇＳ
Ｏ₄ で乾燥した。減圧留去し、カラムクロマトグラフィ
ー（ＳｉＯ ₂ ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により
精製し、黄色の油状物質３．５７ｇ（収率６３．１％）
を得た。

【００３６】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／Ｔ
ＭＳ）δ：７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２〜６．８８（１
Ｈ，ｍ），６．５９〜６．５８（１Ｈ，ｍ），５．０１
〜４．７８（１Ｈ，ｍ），３．８３〜３．６６（２Ｈ，
ｍ），３．１９５〜３．００（２Ｈ，ｍ），２．４５
（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）

【００３７】（ヘ）５−ｐ−トルエンスルホニロキシ−
２，３−ジヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン−２−アルデ
ヒド（８）の製造 環化体（７）３．４７ｇ（１０．８mmol）をＤＭＳＯ５
５mlに溶解したものに、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）８．９２６ｇ（４３．４mmol）と
１．０Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄／ＤＭＳＯ５．５mlを加え、室温で
一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、セライト濾過した。
飽和ＮａＣｌで洗浄した後、無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、
減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，
酢酸エチル：ＰｈＨ＝１：１，ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１及びヘキサン：酢酸エチル＝１：１）へと順に展
開溶媒を変化させ精製し、無色の油状物質１．４６ｇ
（収率４２．６％）を得た。

【００３８】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／Ｔ
ＭＳ）δ：９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），
７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３〜６．８９（１Ｈ，ｍ），
６．７１〜６．５８（２Ｈ，ｍ），５．１７〜４．５０
（１Ｈ，ｍ），３．４３〜３．０２（２Ｈ，ｍ），２．
４５（２Ｈ，ｓ）

【００３９】（ト）２−（１，３−ペンタジエニル）−
５−ｐ−トルエンスルホニロキシ−２，３−ジヒドロキ
シベンゾ〔ｂ〕フラン（９）の製造 テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）７０mlに２−ブテニルト
リフェニル−ホスホニウムブロマイド（１０）２．７３
ｇ（６．８７mmol）を溶解したものに６０％ＮａＨ
０．２７５ｇ（６．８７mmol）を加え、室温で１５分間
攪拌した後、ＴＨＦ３０mlにアルデヒド体（８）１．４
６ｇ（４．５８mmol）を溶解したものを加え、室温で一
晩攪拌した。その後、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、酢酸エチ
ルで抽出し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、無水ＭｇＳＯ₄ で
乾燥し、減圧留去した。カラムクロマトグラフィー（Ｓ
ｉＯ₂ ，ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、無
色の油状物質０．６５３ｇ（収率４０．０％）を得た。

【００４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／Ｔ
ＭＳ）δ：７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９２〜６．８９（１
Ｈ，ｍ），６．５７〜６．５５（２Ｈ，ｍ），６．５１
〜５．１６（５Ｈ，ｍ），３．４９〜２．７７（２Ｈ，
ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），１．８４〜１．７４（３
Ｈ，ｍ）

【００４１】なお、上記化合物（１０）は以下の方法に
より製造した。クロチルブロマイド２．７ｇ（２００mm
ol）及びトリフェニルホスフィン５．２４ｇ（２０mmo
l）を無水ベンゼン中に加え、攪拌下において一夜加熱
還流した。析出する白色粉末を濾取し、ベンゼン、エー
テルにて洗浄した。減圧乾燥し、白色粉末６．９０ｇ
（収率８６．８％）を得た。

【００４２】融点：２４０．１〜２４１．３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）δ：
８．０３〜７．５０（１５Ｈ，ｍ），６．１７〜５．８
０（１Ｈ，ｍ），５．４１〜５．０３（１Ｈ，ｍ），
４．８９〜４．６０（２Ｈ，ｍ），１．６９〜１．５４
（３Ｈ，ｍ）

【００４３】（チ）２−（１，３−ペンタジエニル）−
５−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フ
ラン（１−１）の製造 ジエン体（９）１００mg（０．２８mmol）にＭｅＯＨ
５ml、５Ｎ ＫＯＨ／ＭｅＯＨ １ml、Ｈ₂Ｏ ２mlを
加え、１時間加熱還流した後、減圧留去した。１０％Ｈ
Ｃｌを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄した。無水ＭｇＳＯ₄ で乾燥し、減圧留去
した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ，ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）により精製し、無色の結晶体
４５mg（収率７８．６％）を得た。

【００４４】融点：７１．３〜７１．９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ₃／ＴＭＳ）δ：
６．７１〜６．６０（３Ｈ，ｍ），６．４９〜５．１２
（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｓ），３．４８〜２．
７９（２Ｈ，ｍ），１．８５〜１．７３（３Ｈ，ｍ）

【００４５】実施例２ ２−（１，３−ペンタジエニル）−５，６−ヒドロキシ
−２，３−ジヒドロキシベンゾ〔ｂ〕フラン（化合物１
−２）の製造 （イ）３，４−ジベンジロキシベンズアルデヒド（１
３）の製造 ３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２）２０ｇ
（１４５mmol）とベンジルブロマイド４９．６ｇ（２９
０mmol）をアセトン中で８０℃、６時間攪拌した。冷却
後反応液を濾過し、濾液を水に注ぎジエチルエーテルで
抽出した。有機層を食塩水で洗浄しＮａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ
₂Ｏにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキ
サン−酢酸エチル混合溶媒にて再結晶し、淡黄色針状結
晶４４ｇ（融点：８４〜８５℃）を得た。（収率９５．
４％）。

【００４６】（ロ）３，４−ジベンジロキシフェノール
（１４）の製造 ２００mlの酢酸エチルに化合物（１３）を１８ｇ（５
６．５mmol）とｍ−ＣＰＢＡ １５ｇ（８６．７mmol）
を溶解混合し室温で一晩攪拌した。反応混液を酢酸エチ
ルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で
順次洗浄後Ｎａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏにて乾燥した。溶媒
を減圧下で留去後ＴＨＦ５０mlに溶解した。この溶液に
１５％水酸化ナトリウム溶液５０mlを攪拌しながら添加
した。３０分後この溶液に０℃で１５％塩酸溶液をpH２
になるまで添加し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
を食塩水で洗浄後Ｎａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏにて乾燥し
た。溶媒を減圧下で留去後、粗生成物をヘキサン−クロ
ロホルム混合溶媒中で沈澱させ分取した。粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製し化合物（１４）１４．２ｇを得
た（収率８２．０％）。ヘキサン／酢酸エチルからの再
結晶物の融点は９９〜１００℃であった。

【００４７】（ハ）２−ジメチルアミノメチル−４，５
−ジベンジロキシフェノール（１５）の製造 化合物（１４）１１．０ｇ（３５．９mmol）のＴＨＦ
（５０ml）溶液に攪拌しながら５０％ジメチルアミン３
１．６ｇ（０．３６mol ）及び水５０mlを加える。次い
で３７％ホルムアルデヒド２９．１ｇ（０．３６mol ／
水５０ml）を室温で徐々に添加後、２時間攪拌し一晩静
置した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水
で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１
０：１）で精製し淡褐色粉末状化合物（１５）９．３９
ｇを得た（収率７２．０％）。ヘキサンで再結晶するこ
とにより無色の結晶（融点５８〜５９℃）を得た。

【００４８】（ニ）エチル ５，６−ジベンジロキシ−
２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−２−カルボキシ
レート（１６）の製造 カルベトキシメチル ジメチルスルホニウム ブロマイ
ド２．０６ｇ（９mmol）と炭酸カリウム１．２４ｇ（９
mmol／１０mlＮ，Ｎ′−ジメチルホルムアミド）の混合
液を室温で５時間攪拌した。この混合液に化合物（１
５）１．０９ｇ（３mmol）を添加し、６０〜７０℃で４
時間攪拌した。反応混合物を濾過し濾液を酢酸エチルで
希釈後食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄・
１０Ｈ₂Ｏで乾燥し、減圧留去し、残渣の油状物質をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製し化合物（１６）を淡黄色油状物
質として得た。これにヘキサンを添加して得られた結晶
を濾取し０．７２ｇ（融点６８〜６９℃）を得た（収率
５９．３％）。

【００４９】（ホ）５，６−ジベンジロキシ−２，３−
ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−２−メタノール（１７）
の製造 水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ；１ｇ／１０ml
ＴＨＦ）の懸濁液に化合物（１６）１．９３ｇ（４．７
７mmol／２０ml ＴＨＦ）を氷冷下で徐々に添加した。
０．５時間後、水１ml、１５％水酸化ナトリウム溶液１
ml、水３ml、硫酸マグネシウムの順にゆっくりと添加
し、０．５時間室温で攪拌した。混合液を濾過し、濾液
の溶媒を減圧下で留去し化合物（１７）を無色油状物質
として１．６３ｇ得た（収率９４．３％）。

【００５０】（ヘ）５，６−ジベンジロキシ−２，３−
ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フラン−２−アルデヒド（１８）
の製造 化合物（１７）３．１２ｇ（８．６１mmol）、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド７．１０ｇ（３４．４mmol／４
０ml ＤＭＳＯ（ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄ
ｅ））、１Ｍ Ｈ₃ＰＯ₄／４ml ＤＭＳＯの溶液を室温
下で３時間攪拌した。反応混合液を５０mlのクロロホル
ムに加え濾過した。濾液を酢酸エチルと混合し、食塩水
で洗浄した。酢酸エチル層をＮａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏに
て乾燥し、減圧留去し淡黄色油状物質が得られた。この
油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル：クロロホルム＝９：１）で精製し化合物（１
８）を無色油状物質として１．９２ｇ得た（収率６１．
８％）。

【００５１】（ト）２−（１，３−ペンタジエニル）−
５，６−ジベンジロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ
〔ｂ〕フラン（１９）の製造 水素化ナトリウム１０２mg（４．２５mmol）、２−ブテ
ニル トリフェニルホスホニウム ブロマイド１．０ｇ
（２．５５mmol／１０ml ＴＨＦ）の混合物を室温で１
５分間かき混ぜ、それに化合物（１８）６１０mg（１．
６９mmol／５mlＴＨＦ）を添加した。反応混合液を室温
で５時間攪拌後飽和塩化アンモニウム１０mlを添加し、
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後
Ｎａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ₂Ｏにて乾燥し、減圧留去して淡黄
色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、
化合物（１９）をやや黄味がかった油状物質として２７
７mg得た（収率４１．１％）。

【００５２】（チ）２−（１，３−ペンタジエニル）−
５，６−ジヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕
フラン（１−２）の製造 化合物（１９）９５０mgの攪拌溶液（２．３８mmol／８
mlジクロロメタン）にジメチルスルフィド９．５mlと三
フッ化ホウ素・エーテラート（６ml）を−２０℃で添加
した。反応混合液を−２０℃で３時間かきまぜ、その後
徐々に室温まで加温した。１時間後水１５mlを添加し酢
酸エチル１５mlで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液及び食塩水で順次洗浄後Ｎａ₂ＳＯ₄・１０Ｈ
₂Ｏにて乾燥し、溶媒を減圧下で留去すると赤みがかっ
た油状物質が残った。これをシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、結晶性の固体を得た。この固体を酢酸エチル−ヘキ
サン混合溶媒から再結晶し目的とする化合物（１−２）
の結晶１６２mg（融点１２９〜１３０℃）を得た（収率
３１．２％）。化合物（１−２）の¹Ｈ−ＮＭＲスペク
トル（内部標準ＴＭＳ）を図１に示す。

【００５３】実験例１（５−リポキシゲナーゼ活性阻害
作用） ＲＢＬ−１細胞（Ｒａｔ Ｂａｓｏｐｈｉｌｉｃ Ｌｅ
ｕｋｅｍｉａ、大日本製薬より購入）２．５×１０⁷ 細
胞を、０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５で２回洗
った後超音波で細胞を破砕する。得られた細胞破砕液を
１０００００×ｇで９０分間超遠心にかけ、その上清を
５−リポキシゲナーゼ酵素液とする。この酵素液２５０
μl と０．１Ｍトリス−塩酸緩衝液（pH７．５）１．７
５ml、アラキドン酸１００μM 、ＣａＣｌ₂ １ml、ＡＴ
Ｐ（アデノシン三燐酸）１mM及び本発明化合物（１−
１）及び（１−２）（最終濃度が１０μM 、３．０μM
、１．０μM 、０．３μM 及び０．１μM からなる）
からなるそれぞれの反応液を３７℃で１０分間反応させ
る。反応液に１Ｎ ＨＣｌ ５０μl を加えて反応を停
止させ、酢酸エチル６mlで抽出する。この抽出液を減圧
下で濃縮し、この濃縮液を天野らの方法（ビタミン、５
９、２１１−２１９（１９８５））に従ってＨＰＬＣに
かけ、ＵＶ検出器で５−ＨＥＴＥを定量する。５−リポ
キシゲナーゼ活性を５０％阻害する本発明化合物の濃度
（ＩＣ₅₀）は、５−ＨＥＴＥの生成を、対照群と比較し
て、５０％抑制するときの本発明化合物の濃度で表わさ
れる。結果を表１に示す。

【００５４】

【表１】

【００５５】表１に示す結果より明らかなように、本発
明化合物は顕著な５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を
有していることがわかる。

【００５６】実験例２（感作モルモット摘出気管標本に
対する収縮抑制作用） ５０mg／ml生理食塩水の卵白アルブミン（ＯＶＡ）を、
雄性のモルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ）の腹腔内及び皮下
に１ml／ボディ（ｂｏｄｙ）づつ１回投与し、２〜３週
間経過後に気管を摘出して実験に用いた。摘出気管を螺
旋状に切り、等張性トランスデューサーに接続したマグ
ヌス管内（１０ml、３１℃）に１．０ｇの荷重をかけて
懸垂させて張力の変化を記録した。プロスタグランジン
類の作用を取り除くために、インドメタシン（ｉｎｄｏ
ｍｅｔｈａｃｉｎ；１．４×１０^-6Ｍ）を含むクレブス
（Ｋｒｅｂｓ）溶液でマグヌス管を満たした。マグヌス
管内にヒスタミン（１０μg ／ml）を添加して気管を収
縮させ、その際の最大張力を測定して、その値を各々の
気管標本の標準張力とした。次いで、抗ヒスタミン剤で
あるピリラミン（ｐｙｒｉｌａｍｉｎ；７×１０^-6Ｍ）
をマグヌス管内に加えてヒスタミンの作用を除去した
後、化合物（１−１）（２０μM ）或いは化合物（１−
２）（１０μM 又は２０μM ）を添加し、更に抗原（Ｏ
ＶＡ）（１０μg ／ml）を加えて、ＯＶＡにより惹起さ
れる気管の収縮を張力により経時的に測定した。ＯＶＡ
が惹起する気管の収縮に対する化合物（１−１）及び化
合物（１−２）の阻害率を、標準張力との比較により、
最大収縮時及びＯＶＡ添加後６０分経過時の２点につい
て求めた。結果を表２に示す。

【００５７】

【表２】

【００５８】表２に示す結果より明らかなように、本発
明化合物は顕著な気管収縮阻害作用を有することがわか
る。なお、本実験系によれば、化合物（１−１）、化合
物（１−２）とも、ＷＯ９１／０７３９６号公報記載の
ベンゾフラン誘導体と比較して、より強く気管の収縮を
抑制することが認められた。

【００５９】実験例３（マウスにおける単回投与毒性試
験） 被験動物は、５週令の雄性ＩＣＲマウス（日本チャール
ズリバーから購入）を用いた。化合物（１−１）及び
（１−２）を６６．７％ポリエチレングリコールにより
４mg／mlに調製し、４０mg／kgを５匹に、６０mg／kgを
１匹に、尾静脈より静脈内単回投与した。投与後、一般
状態・死亡状況の観察及び体重の測定を行い、死亡動物
は直ちに、生残動物は投与後１３日後に屠殺してから剖
検した。

【００６０】化合物（１−１）においては、６０mg／kg
投与例では投与１分後に死亡した。４０mg／kg投与例で
は、投与後１３日後まで全例が生存した。以上から、化
合物（１−１）のＬＤ₅₀値は６０mg／kg弱であると推定
された。体重推移については、投与後１３日間を通して
正常な体重増加を示した。剖検については、死亡例、生
存例とも明らかな変化は認められなかった。

【００６１】化合物（１−２）においては、６０mg／kg
投与例では投与６分後に死亡した。４０mg／kg投与例で
は、２例がそれぞれ投与１日後及び２日後に死亡した。
以上から、化合物（１−２）のＬＤ₅₀値は４０mg／kg強
であると推定される。体重推移については、投与後７日
後まで体重減少ないしは増加抑制を示した。７日後以降
は体重の増加の程度は対照群よりも大幅で、１３日後に
は対照群と差がなくなった。剖検については、死亡例に
ついては６０mg／kg投与群、４０mg／kg投与群とも肺の
硬度の鬱血による暗赤色化を示した。生存例では全例に
おいて全身の臓器に変化は認められなかった。

【００６２】

【発明の効果】本発明のベンゾフラン誘導体は、顕著な
５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた
抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息な
どのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、乾癬その他の
各種炎症などの治療・予防薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明化合物（１−２）の¹Ｈ−ＮＭＲスペク
トルを示す図面である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐藤 吉朗 神奈川県小田原市成田540 明治乳業ヘル スサイエンス研究所内 (72)発明者 横田 逸郎 神奈川県小田原市成田540 明治乳業ヘル スサイエンス研究所内 (72)発明者 吉山 良博 神奈川県小田原市成田540 明治乳業ヘル スサイエンス研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を示す）で表わされる
   ベンゾフラン誘導体。
2. 【請求項２】 請求項１記載のベンゾフラン誘導体を有
   効成分とする抗アレルギー剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のベンゾフラン誘導体を有
   効成分とする抗炎症剤。