JPH0611703B2 - 新規シクロスポリン製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、有効成分としてシクロスポリンを含有する
新規製剤に関するものである。

［従来の技術］ シクロスポリン(cyclosporin)類は、普通薬理学的、特
に免疫抑制、抗炎症および／または抗寄生虫活性を有す
る、構造が特有の環状ポリ−Ｎ−メチル化エンデカペプ
チドの１群を包含する。シクロスポリン類の中で最初に
単離されたのは、シクロスポリンＡとしても知られ、サ
ンディムン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮまたはＳＡＮＤＩＭＭ
ＵＮＥ）という商標名で市販されている天然菌類代謝物
「シクロスポリン」(CiclosporinまたはCyclosporine)
であった。「シクロスポリン」は、式(A)で示されるシ
クロスポリンである。

（式中、−ｘ−ｙ−は−ＣＨ＝ＣＨ−（トランス）であ
る） で示されるＮ−メチル−（４Ｒ）−４−ブタ−２Ｅ−エ
ン−１−イル−４−メチル−（Ｌ）トレオニル残基を表
す］ この種類の母体として、「シクロスポリン」はこれまで
最も注目されてきた。「シクロスポリン」に関する臨床
研究の主領域は、免疫抑制剤として、特に臓器移植、例
えば心臓、肺、心肺同時、肝臓、腎臓、すい臓、骨髄、
皮膚および角膜移植並びに特に異型臓器移植の受容者に
対するその適用に関するものであった。この分野で「シ
クロスポリン」は、著しい成果および評判を得ている。

同時に、様々な自己免疫疾患および炎症状態、特に自己
免疫要素を含む病因による炎症状態、例えば関節炎（例
えばリューマチ様関節炎、慢性進行性関節炎および変形
性関節炎）およびリューマチ疾患に対する「シクロスポ
リン」の適用性は非常に強く、インビトロ、動物モデル
および臨床試験における報告および結果は文献に広く記
載されている。「シクロスポリン」療法が提案または適
用されている具体的な自己免疫疾患としては、自己免疫
血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不能性貧血、先天性
形成不良性貧血および突発性血小板減少症を含む）、全
身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、硬皮症、ウェゲ
ネル肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力
症、乾せん、スティーブン−ジョンソン症候群、突発性
スプルー、自己免疫炎症性腸疾患（例えば、潰よう性大
腸炎およびクローン病を含む）、内分泌性眼病、グレー
ブス病、サルコイドーシス、多発性硬化症、原発性胆汁
性肝硬変、若年型糖尿病（真性糖尿病Ｉ型）、ブドウ膜
炎（前部および後部）、乾燥性角結膜炎および春季角結
膜炎、間質性肺線維症、乾せん性関節炎および糸球体腎
炎（例えば、突発性ネフローゼ症候群または微細病変ネ
フロパシーを含むネフローゼ症候群を伴う場合または伴
わない場合）がある。

研究の別の領域は、抗寄生虫、特に抗原生動物剤として
の潜在的適用性であり、マラリア、コクシジオイデス症
および住血吸虫症の処置を含む可能な用途、さらに最近
では例えば他の抗新生物または細胞増殖抑制療法に対す
る抵抗を解除または排除する薬剤としての癌治療におけ
る用途が示唆されている。

シクロスポリンの最初の発見以来、広範囲の天然シクロ
スポリン類が単離および同定されており、多くのされに
別の非天然シクロスポリン類が、全もしくは半合成手段
または修飾培養技術の適用により製造されてきた。すな
わち、シクロスポリン類が包含する種類は豊富であり、
例えば天然シクロスポリンＡ〜Ｚ［参考、トラバー等、
１、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」(Helv.Chim.Act
a.)６０、１２４７−１２５５（１９７７）、トラバー
等、２、「ヘルベティカ・シミカ・アクタ」(Helv.Chi
m.Acta.)６５、ナンバー１６２、１６５５−１６６７
（１９８２）、コーベル等、「ヨーロピアン・ジャーナ
ル・オブ・アプライド・マイクロバイオロジー・アンド
・バイオテクノロジー」(Europ.J.Applied Microbiolog
y and Biotechnology)１４、２７３−２４０（１９８
２）、およびフォン・バルトバーグ等、「プログレス・
イン・アラジー」(Progress in Allergy)、３８、２８
−４５（１９８６）］、並びに様々な非天然シクロスポ
リン誘導体および人工もしくは合成シクロスポリン類、
例えばいわゆるジヒドロ−シクロスポリン類［この場
合、−MeBmt−残基の−ｘ−ｙ−部分（上記式Ｂ）を飽
和させることにより、−ｘ−ｙ−＝−ＣＨ₂−ＣＨ₂−が
得られる］、誘導体化シクロスポリン類（例、別の置換
基をシクロスポリン分子の３位のサルコシル残基のα炭
素原子に導入する場合）、−MeBmt−残基が異性体形態
で存在するシクロスポリン類（例、−MeBmt−残基の
６′および７′位間の立体配置がトランスではなくシス
である場合）、および例えばウェンガーにより開発され
た全合成的シクロスポリン製造方法の使用により、変異
型アミノ酸がペプチド配列の特定位置に組み込まれてい
るシクロスポリン類［例えばトラバー１、トラバー２お
よびコーベル、前出、アメリカ合衆国特許第４１０８９
８５号、同第４２１０５８１号および同第４２２０６４
１号、ヨーロッパ特許公開第００３４５６７号、同００
５６７８２号および同第０２９６１２２号、国際特許公
開第ＷＯ８６／０２０８０号、ウェンガー１、「トラン
スプランテーション・プロシーディングス」(Transp.Pr
oc.)１５、補遺１：２２３０（１９８３）、ウェンガー
２、「アンゲバンテ・ヘミー・インターナショナル・エ
ディション・イン・イングリッシュ」(Angew.Chem.Int.
Ed.)、２４、７７（１９８５）およびウェンガー３、
「プログレス・イン・ザ・ケミストリー・オブ・オーガ
ニック・ナチュラル・プロダクツ」(Progress in the C
hemistry of Organic Natural Products)、５０、１２
３（１９８６）参照］が挙げられる。

すなわち、シクロスポリン類に含まれる種類としては、
例えば[Thr]²−、[Val]²−、[Nva]²−および[Nva]²−[N
va]⁵−［シクロスポリン］（各々、シクロスポリンＣ、
Ｄ、ＧおよびＭとしても知られている）、［３′−Ｏ−
アシル−MeBmt]¹−「シクロスポリン」（シクロスポリ
ンＡ酢酸塩としても知られている）、ジヒドロ−[MeBm
t]¹−[Val]²−「シクロスポリン」（ジヒドロ−シクロ
スポリンＤとしても知られている）、３′−デスオキシ
−３′−オキソ−[MeBmt]¹−[Val]²−および−[Nva]²−
「シクロスポリン」、[(D)フルオロメチル−Sar]³−
「シクロスポリン」、[(D)Ser]⁸−「シクロスポリ
ン」、[MeIle]¹¹−「シクロスポリン」、[(D)MeVal]¹¹
−「シクロスポリン」（シクロスポリンＨとしても知ら
れている）、[MeAla]⁶−「シクロスポリン」、[(D)Pro]
³−「シクロスポリン」などがある。

［シクロスポリン類に関する現行の慣用的命名法に従
い、「シクロスポリン」（すなわち、シクロスポリン
Ａ）の構造を基準にしてこれらを定義する。これは、ま
ず「シクロスポリン」に存在するアミノ酸残基とは異な
った（存在する）アミノ酸残基を示し（例、「[(D)Pro]
³」は問題のシクロスポリンが、３位に−Sar−残基では
なく、−(D)Pro−を有することを示す）、次に「シクロ
スポリン」なる語を適用して「シクロスポリン」に存在
する残基と一致する残りの残基の特徴を示すことにより
行なわれる。個々の残基については、１位の残基−MeBm
t−、ジヒドロ−MeBmt−またはその均等残基から出発し
て番号を付す。］ さらにこれらのシクロスポリン類の非常に多くは、「シ
クロスポリン」に匹敵する医薬的有用性またはさらに特
異的有用性、例えば特に細胞増殖抑制療法に対する腫よ
う耐性を打ち消す活性を呈し、治療剤としてのそれらの
適用性に関する提案が文献に多く記載されている。

「シクロスポリン」は、特に臓器移植領域および自己免
疫疾患の治療に対して非常に大きく貢献したが、より有
効で好都合な投与手段を提供する場合に直面する困難、
および望ましくない副作用、特に腎臓毒性反応の発生が
報告されていることは、その広範な使用または適用にと
って明白で深刻な障害となっている。

シクロスポリン類は、高い疎水性を特徴としている。例
えばシクロスポリン類の経口投与用に提案された液体製
剤は、従来、担体媒質として例えばエタノールおよびラ
ブラフィルおよび均等賦形剤を含む溶媒系と組み合わせ
た油類の使用に基づくものであった。すなわち、市販さ
れている「シクロスポリン」飲用液は、共溶媒としての
ラブラフィルと共に担体媒質としてエタノールおよびオ
リーブ油を使用している（例えば、アメリカ合衆国特許
第４３８８３０７号参照）。しかしながら、当業界で提
案された飲用液および類似組成物の使用は、多様な困難
を伴う。

第一に、従来、油を基剤とする系を採用した場合、溶解
性を維持するために高いエタノール濃度の使用が要求さ
れた。特に子供への投与が予測される場合、エタノール
の使用はそれ自体本質的に望ましいことではない。さら
に、例えば封入形態または他の形態からエタノールが蒸
発した結果（例えば開いたとき）、沈澱が現れる。それ
らの組成物を例えばゼラチン軟カプセル形態に製剤化す
る場合、この特別な問題点故に、気密性区画、例えば気
密性ブリスターまたはアルミニウム・ホイル・ブリスタ
ー−パッケージまたは容器に封入した製品を包装する必
要がある。この結果、製品はかさばり、かつ製造費用も
高くつく。それらの製剤の貯蔵特性は理想とはほど遠い
ものである。

また、それらの用量形態の使用は、必要とされる患者の
服用量における非常に高い変動を特徴とする。有効な免
疫抑制治療を達成するため、シクロスポリン血中または
血清レベルを特定の範囲内に維持しなければならない。
この場合、この範囲は、処置される特定の状態、例え
ば、その治療が移植拒絶の阻止を目的とするのか自己免
疫疾患または状態の制御を目的とするのか、また別の免
疫抑制療法をシクロスポリン療法と同時に用いているの
か否かにより変化し得る。しかしながら、経験的には、
例えば入手可能な「シクロスポリン」飲用液を用いる
と、要求される血清レベルの達成に必要とされる一日用
量は、個体間および単一個体の場合でも時間によってか
なり変化する。この理由により、必要範囲内に血液／血
清レベルを維持すべく一日摂取用量を調節し得るために
は、一定した頻繁な間隔でシクロスポリン療法を受けて
いる患者の血液／血清レベルをモニターすることが必要
である。一般にＲＩＡまたは均等な免疫検定技術、例え
ばモノクローナル抗体に基づく科学技術を用いて行なわ
れている血液／血清レベルのモニターは、「シクロスポ
リン」療法を受けている各患者に対して規則正しい体制
で行なわれなければならない。これは必然的に時間の浪
費かつ不都合なことであり、実質的に治療の全費用がか
さむことになる。

同様に、利用可能な服用システムを用いて達成される血
液／血清シクロスポリン・レベルは、ピークおよびトラ
フ（谷）レベル間で非常な変動を呈する。すなわち、各
患者に関して有効なシクロスポリン血中レベルは、個々
の用量の投与間で広範に変動する。患者応答におけるこ
の変動は、処置される対象の胃腸管内での天然界面活性
成分、例えば胆汁酸および塩類の利用能における変動に
かなりの程度起因し得ることが見出された。当業界でこ
れまでに知られているシクロスポリン製剤では、満足す
べき吸収を達成させる場合、充分な量でのそれらの天然
界面活性剤の存在が要求される。しかしながら、胃腸管
におけるそれらの界面活性剤の利用能は、必然的に対象
間および個々の対象において経時的に変動する。

上述の治療において首尾一貫しないという不満足な性質
に加えて、これはまた、確実に例えばピークレベルが用
量に対する高い応答として間違って記録されることがな
いようにするため、比較的狭い時間帯内の各時点で個々
の患者をモニターしなければならないことを意味する。

何よりも、これらの非常に明白な実際上の障害は、利用
可能な経口用量形態を用いた場合に観察される、既に少
し述べた望ましくない副作用の発生に存する。

固体および液体の両経口用量形態を含め、当業界ではこ
れらの様々な問題を解決するための幾つかの提案が示さ
れた。しかしながら、最も重大な障害は、依然として水
性媒質におけるシクロスポリン類、例えば「シクロスポ
リン」特有の不溶性であり、従って、好便な使用を可能
にし、さらに生物学的利用能に関する要求基準を満た
す、例えば胃または腸管腔からの有効な吸収および一貫
した適度に高い血液／血清レベルの達成を可能にする程
度に充分高い濃度でシクロスポリンを含み得る用量の提
供に存する。

既に述べた通り、現在市販されている「シクロスポリ
ン」の経口用量形態は、例えばアメリカ合衆国特許第４
３８８３０７号に開示および主張されている。この開発
の初期段階は、この特許の優先権証明書として用いられ
ているスイス国特許出願第８６３４／７８−８号に示さ
れている。この出願は、次の成分： i)ゴマ油、 ii)非イオン性界面活性剤、例えばトウィーン(Tween)８
０、クレモフォー(Cremophore)ＥＬ、４０または６０ま
たはレシチン類、 iii)エステル交換非イオン性トリグリセリド、例えばラ
ブラフィル(Labrafil)、 iv)レシチン（例、エピクロン(Epikuron)）、成分(iii)
およびエチルオレアートの混合物、 v)中性油類、例えば飽和Ｃ_8-12トリグリセリド、例えば
ミグリオール(Miglyol)８１２、および vi)モノ−および／またはジ−グリセリド類、例えばグ
リセリンモノオレアート、グリセリンモノステアラート
およびグリセリンジステアラート のいずれか１つまたはそれ以上を含む担体媒質と一緒に
有効成分として「シクロスポリン」を含む製剤に関する
ものである。

実施例を含むこの明細書において、(i)は、経口または
非経口投与用として単独使用に関して記載され、(ii)
は、経口または非経口投与用としてエタノールとの組み
合わせ、および非経口投与用として成分(v)との組み合
わせ使用に関して記載され、(iii)は、経口または非経
口投与用として単独並びに植物油および追加的にエタノ
ールと共に使用する場合に関して記載され、(iv)は、経
口投与用として、可能なさらに別の添加剤、例えば保存
剤との定義された組み合わせに関して記載され、(v)
は、特に非経口投与用として、溶媒、例えばエタノー
ル、安息香酸ベンジルエステル、１，２−ブチレングリ
コール−１−メチルエーテルおよび成分(iii)（ラブラ
フィル）との組み合わせ並びに上記成分(ii)との組み合
わせ使用に関して記載され、(vi)は、封入またはペレッ
ト形態での経口投与用として、単独使用または増粘剤、
例えばアエロシルまたはセルロースとの組み合わせ使用
に関して記載されている。成分(vi)［モノ−／ジ−グリ
セリド類］と任意の他の成分(i)〜(vi)との組み合わせ
（逆もまた同様）に関する具体的な提案は為されていな
い。

アメリカ合衆国特許第４３８８３０７号として完成した
特許出願では、上記スイス国出願において開示された開
発の焦点は、成分(iii)［ラブラフィル等］、(v)［中性
油類］および(vi)［モノ−／ジ−グリセリド類、特にス
テアリン酸またはオレイン酸モノ−／ジ−グリセリド
類、特にグリセリンモノオレアート］の１種またはそれ
以上を含む担体媒質と一緒に、有効成分としてシクロス
ポリン類を含む組成物に集中している。経口用量形態に
ついては、共溶媒、エタノールおよび植物油、例えばオ
リーブ油およびトウモロコシ油の使用が好ましい。成分
(v)は、非経口用量形態に関して好ましいものとして具
体的に示されている。成分(vi)は、所望により経口投与
された水性または水性／エタノール性エマルジョンにお
ける成分(iii)と一緒に、レシチン類との使用に関して
提案されている。

主として多発性硬化症の処置における［ジヒドロ−MeBm
t]¹−[Val]²−「シクロスポリン」（またはジヒドロ−
シクロスポリンＤ）の使用に関するベルギー国特許第８
９５７２４号はまた、この特定化合物の投与に適した２
種の経口製剤を記載している。これらは両方とも、市販
の「シクロスポリン」（サンディムン、商標）飲用液に
基づくものであり、特定のシクロスポリン有効成分を適
合させている。１番目の製剤は、５−１０％の［ジヒド
ロ−MeBmt]¹−[Val]²−「シクロスポリン」、１０−１
２％のエタノール、３０−４０％のマイシン(Maisin
e)、約４％のクレモフォーおよび５１−３０％のラブラ
フィル（すなわち適量加えて１００％とする）を含有す
る。これは、サンディムン（商標）飲用液の組成に対応
するが、例外として、天然植物油成分をマイシンと置き
換え、小パーセンテージの界面活性剤クレモフォーを導
入している。マイシンは、トウモロコシ油とグリセリン
とのエステル交換生成物であり、そのさらに正確な組成
は以下の通りである。それは、トウモロコシ油誘導トリ
グリセリド類およびモノ−／ジ−グリセリド類を約１：
８ppw（トリ−：モノ−／ジ−グリセリド類）の割合で
含む。開示された組成物におけるシクロスポリン：界面
活性剤の割合は、約１：0.4−0.8であり、シクロスポリ
ン：トリグリセリド類：モノ−／ジ−グリセリド類の割
合は、約１：0.4−0.9：2.6−7.1である。界面活性成分
の可能な増加についても、共溶媒としてのラブラフィル
またはエタノール成分の使用を避ける何らかの手段につ
いても提案は全く為されていない。

２番目に開示された組成物は、１５−２５％の［ジヒド
ロ−MeBmt]¹−[Val]²−「シクロスポリン」、２−５％
のエタノール、４０−６０％のマイシンおよび１０−４
０％のインウィトール(Imwitor)７４２、＞４５％のモ
ノグリセリド類と追加のジ−およびトリ−グリセリド成
分を含むココヤシ油モノ−グリセリド製品を含有する。
この場合もまた、エタノールの使用は避けられず、何ら
かの界面活性成分の混入に関する提案は為されていな
い。

オーストラリア国特許出願第８７３３５１２２号は、ポ
リエトキシル化ひまし油、ポリエトキシル化硬化ひまし
油およびひまし油または硬化ひまし油から誘導されたポ
リエトキシル化脂肪酸から成る群に属する界面活性剤、
例えば放出制御系、例えば親水性ゲル系への難溶性医薬
成分の導入用可溶化剤としてのクレモフォー、ミルジ(M
yrj)およびニッコール(Nikkol)ＨＣＯ−６０の使用を開
示している。挙げられた難溶性医薬には「シクロスポリ
ン」も含まれているが、シクロスポリンへの前記系の適
用例は与えられていない。単一脂肪酸モノ−、ジ−また
はトリ−グリセリドと組み合わせたそれらの可溶化剤／
界面活性剤の使用に関する示唆も全く与えられていな
い。

［発明の構成］ この発明によると、驚くべきことに、例えば前述の、こ
れまで当業界が直面してきた投与上の問題点を解決また
は実質的に減少させるシクロスポリン類、特に「シクロ
スポリン」有効成分を含有する医薬組成物が、親水性界
面活性剤と組み合わせ、一緒に用いた形での脂肪酸トリ
−グリセリドおよびモノ−／ジ−グリセリドを含む担体
系の使用により達成され得ることが見出された。特に、
前記担体系を用いると、水性エマルジョンではなく、追
加溶媒、共溶媒または可溶化剤、例えばエタノールまた
はラブラフィルなどの存在を必要せず、公知シクロスポ
リン／脂肪酸トリグリセリド／溶媒／共溶媒系、例えば
公知のサンディムン（商標）飲用液と比べて高い安定性
および改善された生物学的利用能特性を呈する油に基づ
いた組成物を得ることが可能であることが見出された。
この発明は、実施態様において、油に基づく医薬組成
物、特にエタノール不含有または実質的不含有である、
水性エマルジョン以外の油に基づく医薬組成物を提供す
る。

特に、この発明による組成物は、吸収／生物学的利用能
レベルを同時に高め、および／または、シクロスポリン
療法を受けている個々の患者において、および個体間の
両方に関して達成される吸収／生物学的利用能レベルの
変動を低下させる有効なシクロスポリン投与を可能にす
ることが見出された。特に、驚くべきことに、この発明
の組成物は、処置される対象の胃腸管における天然界面
活性成分、例えば胆汁酸または塩類の相対的生物学的利
用能に対する依存性が全く無いか、または実質的に低減
化した形で、シクロスポリンの吸収を可能にすることが
見出された。この発明の数理を適用することにより、用
量間および個体間で達成されるシクロスポリン血液／血
清レベルの変動を低下させるシクロスポリン用量形態が
得られる。すなわち、この発明は、有効な治療の達成に
必要とされるシクロスポリン用量レベルの低減化を可能
にする。さらにこの発明は、シクロスポリン療法を受け
ている個々の対象および均等な治療が行なわれている患
者群に関する継続中の一日用量必要条件のより精密な標
準化および最適化を可能にする。

個々の患者の用量割合および血液／血清レベル応答、並
びに患者群に関する用量および応答パラメーターをより
精密に標準化することにより、モニター必要条件が縮小
され得、すなわち実質的に治療コストを減らすことがで
きる。

必要とされるシクロスポリン用量の低減化／達成される
生物学的利用能特性の標準化により、この発明はまた、
シクロスポリン療法が施されている患者における、望ま
しくない副作用、特に腎臓毒性反応の発生を減少させ得
る手段を提供する。

さらにこの発明の組成物は、エタノールまたは均等なア
ルカノール類の使用に基づく組成物と比べて貯蔵時にお
ける改善された安定性を呈し、特に例えばカプセル、例
えばゼラチン硬または軟カプセル形態としての製剤化に
より適合したものである。エタノール不含有または実質
的不含有であるこの発明の発見による組成物は、例えば
ゼラチン軟カプセル封入形態の包装に関して例えば先に
述べた、包装上の問題点を排除または実質的に低減化さ
せるという特別な利点を有する。

この発明によると、その最も広範な態様において、 Ａ．(a)有効成分としてのシクロスポリンを、 (b)脂肪酸トリグリセイド、 (c)グリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロピレング
リコール（例、１，２−プロピレングリコール）または
ソルビトール完全または部分エステル、および (d)少なくとも１０の親水性−親油性バランス（ＨＬ
Ｂ）を有する界面活性剤 から成る担体媒質中に含む医薬組成物であって、 成分(b)および(c)が植物油とグリセリンのエステル交換
生成物の個々の成分により構成または本質的に構成され
る場合、前記組成物が、 (i)エタノール不含有または実質的に不含有であるか、
または、 (ii)成分(a)として「シクロスポリン」または[Nva]²−
「シクロスポリン」を含むか、または、 (iii)１：少なくとも１ppwの割合で成分(a)および(b)を
含む ものである組成物が提供される。

上記条件(i)〜(iii)は互いに両立し得るものである。す
なわち、この発明は、上記条件のいずれか１項またはそ
れ以上の基準を満たす組成物を包含する。

特許請求の範囲を含め、この明細書で使用されている
「医薬組成物」という語は、定義されている組成物に関
して、その個々の成分または材料が、それら自体医薬的
に許容し得、例えば経口投与が予測される場合、経口用
として許容し得、または局所投与が予測される場合、局
所用として許容し得るものとして理解すべきである。

成分(a)は、この発明の組成物中、成分(a)〜(d)を含め
た総重量に対して好適には約２−２０％、さらに好まし
くは約５−１５％の量で存在する。成分(a)は、例えば
前記で示した、任意の治療上適用可能なシクロスポリン
であり得る。この発明の組成物において好ましい成分
(a)は、「シクロスポリン」である。この発明の組成物
においてさらに好ましい成分(a)は、シクロスポリンＧ
としても知られている[Nva]²−「シクロスポリン」であ
る。

この発明の組成物における適当な成分(d)の例は次の通
りである。

(d.1)天然または硬化ひまし油およびエチレンオキシド
の反応生成物。それらの生成物は、公知方法で、例えば
西ドイツ国公告公報第１１８２３８８号および同第１５
１８８１９号に開示された方法に従い、例えば約１：３
５〜約１：６０のモル比で、例えば天然または硬化ひま
し油とエチレンオキシドとを反応させ、所望により生成
物からポリエチレングリコール成分を除去することによ
り生成され得る。特に適当なのは、クレモフォーの商標
名で入手可能な様々な界面活性剤である。特に適当なの
は、約５０−６０の鹸化価、酸価＜１、ヨウ素価＜１、
含水率（フィッシャー）＜２％、約1.453−1.457の▲ｎ
⁶⁰ _D▼および約１４−１６のＨＬＢを有するクレモフォ
ーＲＨ４０、約４０−５０の鹸化価、酸価＜１、ヨウ素
価＜１、含水率（フィッシャー）4.5−5.5％および約1.
453−1.457の▲ｎ⁶⁰ _D▼および約１５−１７のＨＬＢを
有するクレモフォーＲＨ６０、並びに約１６３０の分子
量（上記浸透圧測定による）、約６５−７０の鹸化価、
約２の酸価、約２８−３２のヨウ素価および約1.471の
▲ｎ⁶⁰ _D▼を有するクレモフォーＥＬといった製品であ
る。また、この範ちゅうでの使用に適当なのは、ニッコ
ールという商標名で入手可能な様々な界面活性剤、例え
ばニッコールＨＣＯ−４０およびＨＣＯ−６０である。
前記製品ニッコールＨＣＯ−６０は、硬化ひまし油およ
びエチレンオキシドの反応生成物であり、次の特性：酸
価約0.3、鹸化価約47.4、水酸基価約42.5、約4.6のpH
（５％）、カラーＡＰＨＡ＝約４０、融点＝約36.0℃、
凍結点＝約32.4℃、Ｈ₂Ｏ含有率（％、ＫＦ）＝0.03を
呈する。

(d.2)ポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸エステ
ル類、例えばモノ−およびトリ−ラウリル、パルミチ
ル、ステアリルおよびオレイルエステル類、例えばトウ
ィーン（参考、フィードラー、「レキシコン・デル・ヒ
ルフストッフェ」(Lexikon der Hilfstofe)、第２改訂
および拡充版（１９８１）、第２巻、９７２−９７５
頁）という商標名で市販されている公知タイプの製品。
例えば次のトウィーン製品がある。２０ ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウ
レート］、４０ ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパル
ミテート］、６０ ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステ
アレート］、６５ ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリステ
アレート］、８５ ［ポリオキシエチレン（２０）ソルビタントリオレ
エート］、２１ ［ポリオキシエチレン（４）ソルビタンモノラウレ
ート］、８１ ［ポリオキシエチレン（５）ソルビタンモノオレエ
ート］、 この発明の組成物で使用されるこの種類の特に好ましい
製品は、上記製品トウィーン４０およびトウィーン８０
である。

(d.3)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、例えばミ
ルジ（参考、フィードラー、前出、１、２２８頁）とい
う商標名で市販されている公知タイプのポリオキシエチ
レンステアリン酸エステル類。この発明の組成物で使用
されるこの種類の特に好ましい製品は、Ｄ²⁵＝約1.1、
融点＝約４０−４４℃、ＨＬＢ価＝約16.9、酸価＝約０
−１および鹸化価＝約２５−３５を有するミルジ５２製
品である。

(d.4)例えばプルロニック(Pluronic)、エンカリクス(Em
kalyx)およびポロキサマー(Poloxamer)（参考、フィー
ドラー、前出、２、７２０−７２３頁）という商標名で
市販されている公知タイプのポリオキシエチレン−ポリ
オキシプロピレン・コポリマーおよびブロック・コポリ
マー。この発明の組成物で使用されるこの種類の特に好
ましい製品は、融点＝約５２℃および約６８００−８９
７５の分子量を有するプルロニックＦ６８製品である。
この発明の組成物で使用されるこの種類のさらに好まし
い製品は、ポロキサマー１８８製品である。

(d.5)ジオチルスクシナートまたはジ−［２−エチルヘ
キシル］−スクシナート（参考、フィードラー、前出
１、３０７頁）。

(d.6)燐脂質、特にレシチン類（参考、フィードラー、
前出、２、５５９−５６０頁）。この発明の組成物にお
ける使用に適したレシチン類には、特に大豆レシチン類
がある。

(d.7)プロピレングリコール・モノ−およびジ−脂肪酸
エステル類、例えばプロピレングリコール・ジカプリレ
ート（ミグリオール(Miglyol)８４０という商標名でも
知られ、市販されている）、プロピレングリコール・ジ
ラウレート、プロピレングリコール・ヒドロキシステア
レート、プロピレングリコール・イソステアレート、プ
ロピレングリコール・ラウレート、プロピレングリコー
ル・リシノレエート、プロピレングリコール・ステアレ
ートなど（参考、フィードラー、前出、２、７６０およ
び次頁）。

(d.8)ラウリル硫酸ナトリウム。

この発明の組成物における成分(a)：(d)の割合は、好適
には１：１〜２５ppw程度、さらに好ましくは１：1.25
〜２０ppw、さらに好ましくは１：1.5〜８または１０pp
w、例えば約１：２〜５ppwである。最も好ましくは、成
分(a)：(d)の割合は、１：少なくとも２ppwである。す
なわち、成分(a)は、好適にはこの発明の組成物中成分
(a)および(d)の総重量に対して、例えば約２０−５０重
量％、さらに好ましくは２５−４０重量％の量で存在す
る。

上記定義(A)から明らかな通り、この発明の組成物中に
おける成分(b)および(c)は、単一成分、例えば単一材料
または生成物の個々の成分(b)および(c)を含むか、また
はそれらにより構成または本質的に構成され得る。この
発明における使用に適した(a)および(b)の両成分を含む
成分の例には、例えば公知混合脂肪酸トリ−グリセリド
および脂肪酸モノ−／ジ−グリセリド生成物がある。こ
のタイプの適当な生成物には、特に植物油［水素添加を
含む飽和または不飽和］、例えばへん桃油、グラウンド
ナッツ(groundnut)油、パーム油または好ましくはトウ
モロコシ油とグリセリン、プロピレングリコール（例、
1,2−プロピレングリコール）またはソルビトールとの
エステル交換生成物がある。

それらのエステル交換生成物は、一般に例えばステンレ
ス鋼反応器中、不活性雰囲気下連続攪はんしながら植物
油、例えばトウモロコシ油をグリセリン、プロピレング
リコールまたはソルビトールと高温で加熱してエステル
交換、例えばグリセリン分解、糖分解またはソルビトー
ル分解させることにより得られる。

すなわち、この発明による使用に適したエステル交換生
成物は、モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類（すな
わち、グリセリン・モノ−、ジ−およびトリ−エステル
類）と一般的に少量の遊離グリセリンとの混合物を含
む。

この発明で使用される(b)および(c)の両成分を含む成分
が、植物油とプロピレングリコールまたはソルビトール
とのエステル交換により得られる場合、それらはまた、
少量の遊離プロピレングリコールまたはソルビトールを
含有する。それらはまた、例えばプロピレングリコー
ル、プロピレングリコール・モノ−およびジ−エステル
類とのエステル交換生成物の場合、並びにソルビトー
ル、ソルビトール・モノ−、ジ−およびテトラ−エステ
ル類とのエステル交換生成物の場合、かなりの量でその
エステル類を含有する。

この発明で使用される(b)および(c)の両成分を含む成分
に存在するトリグリセリドの量は、前記成分における
［(b)＋(c)］の総重量に対して、好ましくはかなりの割
合、例えば５重量％より大、好適には7.5〜１２重量％
またはそれ以上の割合を占める。

この発明で使用される(b)および(c)の両成分を含む成分
中に存在する遊離グリセリン＋プロピレングリコールま
たはソルビトール（存在するとすれば）の量は、前記成
分の総重量に対して、好ましくは１０％未満、さらに好
ましくは５％未満、最も好ましくは１〜２％またはそれ
未満である。この発明で使用される(b)または(c)の両成
分を含む成分に存在するモノ−グリセリドの量は、前記
成分の総重量に対して、好ましくは約２５〜５０重量
％、さらに好ましくは約３０〜４５重量％である。

植物油、例えばトウモロコシ油およびグリセリンのエス
テル交換生成物が、［(b)＋(c)］を与える成分として使
用される場合、前記生成物に存在する遊離グリセリンの
量は、好ましくは１０重量％未満、さらに好ましくは５
重量％未満、最も好ましくは約４重量％未満である。存
在するモノ−グリセリドの量は、好ましくは約３０また
は３５〜５０重量％、さらに好ましくは約３５または４
０〜４５重量％である。存在するジ−グリセリドの量
は、好ましくは約６０重量％未満、好適には４０重量％
未満である。存在するトリ−グリセリドの量は、好まし
くは約１０重量％、例えば約7.5〜１４％である（パー
センテージは全て前記生成物の総重量に基づくものであ
る）。すなわち、前記餌捨てる交換生成物における成分
(b)：(c)の割合は、好適には約１：８〜約１：９ppw程
度である。

植物油、例えばトウモロコシ油およびソルビトールのエ
ステル交換生成物が［(b)＋(c)］を与える成分として使
用される場合、前記生成物に存在する遊離グリセリン＋
遊離ソルビトールの量は、好ましくは５重量％未満、さ
らに好ましくは約１〜２重量％未満である。存在するモ
ノ−グリセリドの量は、好ましくは約３０〜４０重量
％、さらに好ましくは約３５重量％である。（パーセン
テージは全て前記生成物の総重量に基づくものであ
る）。

この発明による使用に適した上記エステル交換生成物の
うち特に適当なのは、例えばマイシンという商標名で市
販されている。トウモロコシ油およびグリセリンのエス
テル交換生成物である。それらの生成物は、主としてリ
ノール酸およびオレイン酸モノ−、ジ−およびトリ−グ
リセリド類により構成され、少量のパルミチン酸および
ステアリン酸モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド類を
一緒に含有する（トウモロコシ油自体は、重量にして約
５６％のリノール酸、３０％のオレイン酸、約１０％の
パルミチン酸および約３％のステアリン酸を成分とす
る）。マイシン［３６、ヒュマン・ド・グナ、ピー・オ
ー・ボックス６０３、６９８０４サン−プリースト、セ
デュー（フランス）のエタブリッスマン・ガトゥフォッ
セ社から入手可能］に関する物理特性は、下記の大体の
組成により示される。

遊離グリセリン −最大１０％（代表的には 3.9−4.9％またはさら に最近のバッチでは、約0. 2％） モノグリセリド類 −約４０％（代表的には４ １−44.1％または、さ らに最近のバッチでは、約 ３８％） ジグリセリド類 −約４０％（または、さら に最近のバッチでは、約４ ６％） トリグリセリド類 −約１０％（または、さら に最近のバッチでは、約１ ２％） 遊離オレイン酸含有率−約１％。

マイシンに関する別の物理特性は、酸価＝最大約２、ヨ
ウ素価＝約８５−１０５、鹸化価＝約１５０−１７５、
無機酸含有率＝０である。

マイシンに関する脂肪酸含有率は、代表的にはパルミチ
ン酸−約１１％、ステアリン酸−約2.5％、オレイン酸
−約２９％、リノール酸−約５６％、他の酸−約1.5％
である。

この発明により使用に適した前述のさらに別のエステル
交換生成物は、例えばエタブリッスマン・ガトゥフォッ
セイ社からソルビト・グリセリド(Sorbito Glyceride)
という商標名で市販されている、トウモロコシ油および
ソルビトールのエステル交換生成物、例えばソルビト・
グリセリドＷＬ７１３であり、次の大体の組成を有す
る。

生成物：約２モルのトウモロコシ油および約１モルのソ
ルビトールのエステル交換生成物：大体の組成− モノグリセリド類−約３５％ 追加としてジ−およびトリ−グリセリド類並びにソルビ
トール・モノ−、ジ−、トリ−およびテトラ−エステル
類。

色（エヒェレ・ガーナー）＝＜８。エタノールおよびク
ロロホルム中では高い可溶性／エチルエーテル中では僅
かに可溶性／Ｈ₂Ｏ中では不溶性。酸価＝＜１、鹸化価
＝約１６０−１８５、ヨウ素価＝約１１０−１４０。

この発明による組成物において、成分(b)および(c)が、
単一成分の個々の成分(b)および(c)により構成または本
質的に構成される場合、例えば成分(b)および(c)が、完
全または実質的に完全に前記エステル交換生成物から成
る場合、(a)：［(b)＋(c)］の割合は、好適には１：0.7
5−３５程度、好ましくは１：１−２５ppwであり、さら
に好ましくはこの割合は、１：３−１０程度、特に約
１：６ppwである。(b)および(c)の両方を含む成分のみ
を使用する場合、すなわち［(b)＋(c)］は、この発明の
組成物中、成分(a)〜(d)を含む総重量に対して、好適に
は約１５−７０重量％、さらに好ましくは約２０−５０
重量％の量で存在する。

前述の内容から、この発明はまた、実施態様において、 Ｂ． a)有効成分としてのシクロスポリンを、 b+c)植物油およびグリセリン、プロピレングリコールま
たはソルビトールのエステル交換生成物、および d)少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤から成る
担体媒質中に含有する 医薬組成物であって、前記組成物が上記(A)項記載の他
の成分(b)または(c)を全く含まない場合、 i)エタノール不含有または実質的不含有であるか、また
は ii)成分(a)として「シクロスポリン」または[Nva]²−
「シクロスポリン」を含むか、または iii)１：少なくとも１ppwの割合で成分(a)および(d)を
含む 組成物を提供する。

前述の好ましい比率でのこの発明の組成物における成分
(b)および(c)の組み合わせを可能にするため、この発明
の組成物における成分(b)は、好ましくは、上記成分(b)
（すなわち、脂肪酸トリグリセリド類）であるか、また
はこれにより構成または本質的に構成される、例えば重
量にして少なくとも７５％、好ましくは少なくとも９０
％、さらに好ましくは少なくとも９５％の成分(b)を含
む、脂肪酸トリグリセリドそのものとして定義され得る
少なくとも１種の成分、例えば材料または生成物を含
む。この発明の組成物における成分(c)はまた、好まし
くはグリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロピレング
リコールまたはソルビトール完全もしくは部分エステル
そのものとして定義され得る、例えば上記成分(c)であ
るか、またはこれにより構成または本質的に構成され
る、例えば重量にして少なくとも７５％、好ましくは少
なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％の
前記成分(c)を含む、少なくとも１種の成分を含有す
る。

さらに好ましくは、この発明の組成物における成分(b)
および(c)は、選択された後記比率(b)：(c)で組み合わ
せ可能な別々の成分を含む。すなわち、成分(b)および
(c)に関して、この発明の組成物は、最も好ましくは定
義(b)に従う成分および定義(c)に従う成分から成る２つ
に別れた(bi-partite)組み合わせ、例えば成分(b)によ
り構成または本質的に構成される第一成分（複数もあり
得る）および成分(c)により構成または本質的に構成さ
れる第二成分（複数もあり得る）から成る組み合わせを
含む。

適当な成分(b)は、両飽和（水素添加を含む）および不
飽和脂肪酸トリ−グリセリド類、特に動物または植物油
を含む。成分(b)の脂肪酸構成成分は、好適には例えば
６〜２２個の炭素原子の鎖長を有する飽和またはモノ
−、ジ−もしくはポリ不飽和酸を含む。この発明による
使用に特に適当なのは、高い含有率の不飽和脂肪酸成
分、特に少なくとも１６個の炭素原子、好ましくは１８
個またはそれ以上の炭素原子を有するモノ−、ジ−およ
びポリ−不飽和脂肪酸を有する、特に高いオレイン、リ
ノールまたはリノレン脂肪酸成分含有率を有する脂肪酸
トリグリセリド類である。特に興味深いのは、例えば高
度精製油類を使用する場合、少なくとも４５％、好まし
くは少なくとも６０％および６５または８０％以下のリ
ノールおよび／またはリノレン酸成分含有率を有する脂
肪酸トリグリセリド類である。

この発明による使用に適した脂肪酸トリグリセリド類の
第一群は、飽和Ｃ_6-12脂肪酸植物油トリグリセリド類、
例えばカプリル−カプリン酸トリグリセリド類を含む。
すなわち、成分(b)として適当な成分の例としては、分
別化植物油、例えば分別化ココヤシ油、例えばミグリオ
ール（参考、フィードラー、前出、２、６１５および６
１６）という商標名で市販されている公知製品、例えば
ミグリオール８１０、すなわち約５２０の分子量および
脂肪酸構成＝Ｃ₆最大約２％、Ｃ₈約６５−７５％、Ｃ₁₀
約２５−３５％、Ｃ₁₂最大約２％を有する分別化ココヤ
シ油カプリル−カプリン酸トリグリセリドがある。ミグ
リオール８１０は、さらに次の物理特性：▲α²⁰ _D▼＝
1.4490−1.4510、酸価＝最大0.1、鹸化価＝約３４０−
３６０、ヨウ素価＝最大１を有する。特に好ましいの
は、ミグリオール８１２、すなわち約５−０の分子量お
よび脂肪酸構成＝Ｃ₆最大約３％、Ｃ₈約５０−６５％、
Ｃ₁₀約３５−４０％、Ｃ₁₂最大約５％を有する分別化コ
コヤシ油カプリル−カプリン酸トリグリセリドである。
ミグリオール８１２は、さらに次の物理特性：▲α²⁰ _D
▼＝1.4480−1.4500、鹸化価＝約３３０−３４５、ヨウ
素価＝最大１を有する。

成分(b)としての使用に適当な似た種類のさらに別の成
分としては、エスタサン(Estasan)という商標名で市販
されている公知製品、例えばエスタサンＧＴ８−６０お
よびＧＴ８−６５がある。エスタサンＧＴ８−６０は、
脂肪酸成分が主に飽和Ｃ_8-10脂肪酸、特にカプリルおよ
びカプリン酸により構成される植物油脂肪酸トリグリセ
リドである。脂肪酸構成＝カプロン酸(C₆)最大約３％、
カプリル酸(C₈)最大約５０−６５％、カプリン酸(C₁₀)
最大約３５−４５％、ラウリン酸(C₁₂)最大約３％。エ
スタサンＧＴ８−６０は、次の追加的物理特性：鹸化価
＝約３２５−３４５、ヨウ素価＝最大約１、酸価＝最大
約0.1、▲α²⁰ _D▼＝約1.448−1.451を有する。またエス
タサンＧＴ８−６５は、主に飽和Ｃ_8-10脂肪酸、特にカ
プリルおよびカプリン酸により構成される植物油脂肪酸
トリグリセリドである。脂肪酸構成＝カプロン酸最大約
１％、カプリル酸最小約６５％、カプリン酸約２５−３
５％、ラウリン酸最大約１％。

この種類のさらに別の成分は、ミリトール(Myritol)と
いう商標名で市販されている公知製品、例えばミリトー
ル３１８［参考、フィードラー、前出、２、６３５−６
３６頁］である。ミリトール３１８は、鹸化価＝約３４
０−３５０、ヨウ素価＝約0.5および▲ｎ²⁰ _D▼＝約1.44
8−1.450を有するカプリル／カプリン酸トリグリセリド
である。

成分(b)としての使用に適したさらに別の成分として
は、例えば植物油、例えばトウモロコシ油、へん桃油、
仁油（例えばアプリコット仁油）、アボカド油、ババス
ー油、高級脂肪酸ココヤシ油、サクラソウ油、ブドウ種
油、メンヘイドン（大型ニシン、menhaden）油、オリー
ブ油、オレンジ・ラフィー(roughy)油、落花生油、ベニ
バナ油、ゴマ油、大豆油および小麦麦芽油並びに動物
油、例えば魚油、例えば魚の肝油、例えばサメの肝油お
よびミンク油がある。上記タイプのいずれかの精製油、
特に例えば次の大体のオレイン／リノール／リノレン酸
成分含有率： オレイン リノール リノレン 例 酸 酸 酸 約９％ 約68％ 約15％ マツヨイグサ油 約27％ 約64％ − ブドウ種油 約４％ 約13％ 約76％ ベニバナ油 約５％ 約40％ 約47％ ゴマ油 約25％ 約54％ 約６％ 大豆油 約14％ 約58％ 約８％ 小麦麦芽油 を有する精製植物油は、この発明による使用に関して特
に興味深い。

成分(c)は、好適にはグリセリン脂肪酸部分エステル、
すなわち脂肪酸モノ−もしくはジ−グリセリドまたはそ
のアセチル化誘導体を含む。成分(c)としての使用に適
した成分は、好ましくは脂肪酸トリグリセリド成分を全
くまたは実質的に含まず、例えば、脂肪酸トリグリセリ
ドの含有割合は、２５％未満、好ましくは１０％未満、
さらに好ましくは５％未満、例えば１または２％未満で
ある。

この発明の組成物における使用に適した成分(c)には、
対称モノ−およびジ−グリセリド類（すなわち、β−モ
ノグリセリド類およびα，α¹−グリセリド類）並びに
非対称モノ−およびジ−グリセリド類（すなわち、α−
モノグリセリド類およびα，β−ジグリセリド類）の両
方およびそれらのアセチル化誘導体がある。それらはま
た、均一グリセリド類（すなわち、脂肪酸成分が主とし
て単一脂肪酸により構成されている）並びに混合グリセ
リド類（すなわち、脂肪酸成分が様々な脂肪酸により構
成されている）の両方およびそれらのアセチル化誘導体
を含む。

成分(c)の脂肪酸成分は、６〜２２個の炭素原子の鎖長
を有する飽和および不飽和脂肪酸の両方を含み得る。好
ましくは、脂肪酸成分は、主として８〜１８個の炭素原
子、特に８個、１０個または１４〜１８個、例えば１６
個または１８個の炭素原子の鎖長を有する飽和または不
飽和脂肪酸を含む。特に適当なのは、脂肪酸成分が、主
にカプリル酸、カプリン酸、リノレン酸、パルミチン
酸、ステアリン酸およびオレイン酸から成る群から選ば
れる１種またはそれ以上の構成員により構成されている
モノ−およびジ−グリセリド類である。

成分(c)としての使用に特に好ましいのは、モノ−／ジ
−グリセリド含有率が少なくとも５０重量％、好ましく
は少なくとも６０重量％、さらに好ましくは少なくとも
７５重量％である、モノ−およびジ−グリセリド類並び
にそれらのアセチル化誘導体を含む成分である。成分
(c)としての使用に適当な成分の例は次の通りである。

(c.1)インウィトール（参考、フィードラー、前出、
１、４９１頁）という商標名で市販されている脂肪酸モ
ノ−およびジ−グリセリド類、特にカプリルおよびカプ
リン酸モノ−およびジ−グリセリド類、例えばインウィ
トール７４２（これは、少なくとも４５％の前記モノ−
グリセリド類を含み、次の追加特性データ：酸価＝最大
約２％、ヨウ素価＝最大約1.0、鹸化価＝約２５０−２
８０、遊離グリセリン含有率＝最大約２％を呈する）、
およびステアリン酸モノ−グリセリド類、例えばインウ
ィトール１９１（これは、少なくとも９０％の前記モノ
−グリセリド類を含み、次の追加特性データ：mp＝約６
３−６６℃、酸価＝最大約３、鹸化価＝約１６０−１７
０、ヨウ素価＝最大約３、遊離グリセリン含有率＝最大
約２％を呈する）、およびインウィトール９６０Ｋ（こ
れは、３０−４０％の前記モノグリセリド類を含み、次
の追加特性データ：mp＝約５６〜約６０℃、鹸化価＝約
１５５−１７０、酸価＝最大約３、ヨウ素価＝最大約
３、遊離グリセリン含有率＝最大約４％を呈する）。

(c.2)クチーナ(Cutina)（参考、フィードラー、前出、
１、２６３および２６４頁）という商標名で市販されて
いる脂肪酸モノ−およびジ−グリセリド類、特にパルミ
チンおよびステアリン酸モノ−およびジ−グリセリド
類、例えば前述のモノ−およびジ−グリセリド類を含
み、次の特性データ：酸価＝最大約８、鹸化価＝約１６
０−１７０を呈するクチーナＭＤ−Ａ、およびステアリ
ン酸モノ−グリセリド類、例えば前述のモノ−グリセリ
ド類を含み、次の特性データ：mp＝約５４−６０℃、酸
価＝最大約２、鹸化価＝約１６２−１７３、ヨウ素価＝
最大約２を呈するクチーナＧＭＳ。

(c.3)ミベロール(Myverol)（参考、フィードラー、前
出、２、６３７）という商標名で市販されている脂肪酸
モノ−グリセリド類、特にＣ₁₈脂肪酸、例えばリノレン
酸、モノ−グリセリド類、例えばミベロール１８−９
２。これは、少なくとも９０％の前記モノ−グリセリド
類を含み、次の追加特性データ：酸価＝最大約3.0、ジ
グリセリド含有率＝最大約５％、遊離グリセリン含有率
＝最大約1.2％を呈する。

(c.4)ミバプレックス(Myvaplex)（参考、フィードラ
ー、前出、２、６３７）という商標名で市販されている
脂肪酸モノ−グリセリド類、特にステアリン酸モノ−グ
リセリド類、例えばミバプレックス６００シリーズの製
品、例えば約９４−９０％の前記モノ−グリセリド類を
含み、次の追加特性データ：mp＝約７３℃、密度＝８０
℃で約0.92ｇ／cm³を呈するミバプレックス６００Ｐ。

(c.5)エスタゲル(Estagel)という商標名で市販されてい
る脂肪酸モノ−グリセリド類、例えば主としてＣ_16-18
脂肪酸モノ−グリセリド類、特にパルミチンおよびステ
アリン酸モノ−グリセリド類により構成されるエスタゲ
ルＧ−１８。エスタゲルＧ−１８のα−モノグリセリド
含有率は、最小約４０％である。別の特性データ：酸価
＝最大約２、鹸化価＝約１６２−１７３、ヨウ素価＝最
大約３、遊離グリセリン含有率＝最大約６％。

(c.6)例えばミバセット(Myvaset)（参考、フィードラ
ー、前出、２、６３６−６３７頁）という商標名で市販
されているアセチル化脂肪酸モノ−およびジ−グリセリ
ド類、特にモノ−およびジ−アセチル化脂肪酸モノ−グ
リセリド類、例えばモノ−およびジ−アセチル化ステア
リン酸モノ−グリセリド類、例えば次の特性データ：▲
α⁵⁰ _D▼＝約1.4468−1.4476、mp＝約５℃、酸価＝最大
約1.5、鹸化価＝約３７５−３８５を有するミバセット
９−４０および次の特性データ：▲α⁵⁰ _D▼＝約1.4465
−1.4475、mp＝約８−12.4℃、酸価＝約1.5、鹸化価＝
約３７５−３８５を有するミバセット９−４５。

特に有用なさらに別の成分(c)は、混合グリセリン脂肪
酸部分エステル並びにプロピレングリコール完全および
部分エステル、例えば脂肪酸モノ−およびジ−グリセリ
ド並びにプロピレングリコール脂肪酸モノ−およびジ−
エステルを含む生成物である。それらの成分(c)の例に
は、次のものが含まれる。

(c.7)アトモス(Atmos)［参考、フィードラー、前出、
１、１５６頁］という商標名で市販されている脂肪酸モ
ノ−およびジ−グリセリド／プロピレングリコール脂肪
酸モノ−およびジ−エステル、特に脂肪酸部分が主とし
てオレイン酸残基により構成されているアトモス３０
０、および脂肪酸部分が主としてステアリン酸残基によ
り構成されているアトモス１５０。

(c.8)アーラセル(Arlacel)［参考、フィードラー、前
出、１、１４３−１４４頁］という商標名で市販されて
いる脂肪酸モノ−およびジ−グリセリド／プロピレング
リコール脂肪酸モノ−およびジ−エステル、特に、脂肪
酸部分が主としてオレイン酸残基により構成されている
アーラセル１８６。

成分(b)および(c)は、好ましくは約１：0.02〜3.0ppwの
割合でこの発明の組成物中に存在する。さらに好ましく
は、成分(b)：(c)の割合は、１：0.1〜2.5ppw、最も好
ましくは１：0.25−1.25ppw程度である。この発明の組
成物における成分(b)および(c)が例えば前述した別々の
成分を含む場合、前記成分は好適には同じ相対比率で使
用される。すなわち、この発明の組成物における成分
(b)の量は、成分(a)〜(d)を含めた総重量に対して、好
適には１０−５０重量％、好ましくは２０−４０重量％
程度であり、この発明の組成物における成分(c)の量
は、成分(a)〜(d)を含めた総重量に対して、好適には１
−３０重量％、好ましくは１０−２５重量％程度であ
る。

この発明の組成物における(a)：(b)＋(c)の割合は、好
適には１：0.5〜４０ppw程度である。好ましくは、
(a)：(b)＋(c)の割合は、約１：１〜３５、さらに好ま
しくは約１：1.5〜３０ppw、最も好ましくは約１：２〜
６である。

前述したことから、この発明はまた、 C)上記(b)項記載の成分（複数もあり得る）により構成
または本質的に構成される少なくとも１種の成分を含む
上記Ａ項記載の医薬組成物、 D)上記(c)項記載の成分（複数もあり得る）により構成
または本質的に構成される少なくとも１種の成分を含む
上記Ａ項記載の医薬組成物、 E)成分(a)および(b)が別々の成分を含む、上記Ａ項記載
の医薬組成物 を提供する。

この発明の組成物は、必要に応じてさらに別の成分、例
えば増粘剤、造粒剤、分散剤、風味および／または着色
剤または抗菌剤などを含み得る。それらはまた、ポリマ
ー性増粘剤を含むことにより、錠剤化またはか粒形成に
適した固体または半固体の塊への加工処理が可能となり
得る。

この発明の組成物は、好適には貯蔵寿命を改善するため
の酸化防止剤、例えばブチル−ヒドロキシ−トルエン
（またはＢＨＴ）、ブチル−ヒドロキシ−アニソール
（またはＢＨＡ）、アスコルビル・パルミテート、アス
コルビン酸、くえん酸またはα−トコフェロール−アセ
テートを含む。

特にこの発明の組成物は、例えば加工処理中または貯蔵
時における成分(a)の分解を防ぐために、好適には１種
またはそれ以上の安定剤または緩衝剤を含む。それらの
安定剤には、酸性安定剤、例えばくえん酸、酢酸、酒石
酸またはフマル酸および塩基性安定剤、例えば燐酸水素
カリウム、グリシン、リジン、アルギニンまたはトリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタンが含まれ得る。

それらの安定剤または緩衝剤は、好適には約５〜７、さ
らに好ましくは６ないし７の範囲内のpHを達成または維
持するのに充分な量で加えられる。

この発明の組成物における成分(b)および(c)が、植物油
とグリセリンのエステル交換生成物である単一成分によ
り構成される場合、この発明の組成物は、好ましくは上
記(A)項記載の条件(i)に従うものである、すなわち、そ
れらはエタノール不含有または実質的に不含有である。
さらに好ましくは、それらは、希釈剤または成分(a)に
対する溶媒媒質として用いられる別の成分を全く含まな
いか、または実質的に含まない。

特定の場合に上記条件(i)が当てはまる場合、この発明
による組成物は、エタノールを全くまたは実質的に含ま
ない場合が一般に好ましい。また、この発明による組成
物が希釈剤または(a)に対する溶媒媒質として用いられ
る別の成分を全くまたは実質的に含まない場合が一般に
好ましい。すなわち、さらに別の一連の実施態様におい
て、この発明はまた、 F)エタノール不含有または実質的に不含有である、上記
(A)〜(E)のいずれか１項記載の医薬組成物、および G)希釈剤または成分(a)に対する溶媒媒質として用いら
れる別の成分を全くまたは実質的に含まない、上記(A)
〜(E)のいずれか１項記載の医薬組成物 を提供する。

前記組成物は、全成分の総重量に対して、好適には２重
量％未満、さらに好適には０〜0.5または１重量％のエ
タノールを含有する。前記組成物は、好適には２０重量
％未満、さらに好ましくは１０重量％未満、例えば０〜
2.5または5.0重量％の割合で希釈剤または成分(a)に対
する溶媒媒質として用いられるさらに別の成分を含有す
る。この発明による具体的な組成物は、(a)に対する担
体媒質としての成分(b)、(c)および(d)により構成また
は本質的に構成される、すなわち、例外として増粘剤、
造粒剤、分散剤、芳香剤、着色剤、安定剤または同様の
賦形剤もまた存在し得、担体媒質への添加剤として存在
する、上記(A)〜(G)のいずれか１項記載の医薬組成物で
ある。

希釈剤として用いられる成分とは、特にこの発明の組成
物の粘ちゅう性の低減化／流動性の増加を助ける成分で
あると理解すべきである。(a)に対する溶媒媒質として
用いられる成分とは、特に共溶媒またはこの発明の組成
物において成分(a)の溶解度を高める他の物質であると
理解すべきである。それらの成分の例は、特に１０未満
のＨＬＢを有する溶媒または希釈剤成分、例えば天然植
物油トリグリセリドおよびポリアルキレンポリオールの
エステル交換生成物、例えばラブラフィル（参考、フィ
ードラー、前出、２、５３９）という商標名で市販され
ている公知製品およびエタノールである。

この発明による組成物は、任意の適当な手段による投与
に適した用量形態、例えば局所または目に対する投与用
のクリーム、ゲルなどの形態または経口投与用のか粒、
錠剤、カプセルなどの形態または例えば乾せんの処置に
おける病変部内適用に適した形態で適用され得る。しか
しながら、好ましくはこの発明の組成物は経口投与され
る。従って、好ましい実施態様において、この発明は、
経口投与に適当または適合した形態、特に経口単位用量
形態である前記組成物を提供する。経口投与に特に適し
た単位用量形態には、カプセル封入形態、例えばゼラチ
ン軟または硬カプセル封入形態がある。

この発明による経口単位用量形態は、例えば１日２−５
回の投与用として、好適には５〜２００mg、さらに好ま
しくは２０〜１００mg、例えば約２５、５０または１０
０mgの成分(a)を含む。

前述したことに加えて、この発明はまた、これまでに定
義および記載した医薬組成物の製造方法であって、その
成分(a)、(b)、(c)および(d)を緊密に混合することを含
む方法を提供する。

好ましい態様において、この発明は、前記方法であっ
て、成分(a)を、１種またはそれ以上の脂肪酸トリグリ
セリドにより構成または本質的に構成される第一成分
(b)、およびグリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロ
ピレングリコールまたはソルビトール完全もしくは部分
エステルを含む第二成分(c)、または脂肪酸トリグリセ
リドを含む第一成分(b)、および１種またはそれ以上の
グリセリン脂肪酸部分エステルおよび／またはプロピレ
ングリコールおよび／またはソルビトール完全もしくは
部分エステルにより構成または本質的に構成される第二
成分(c)、および(d)少なくとも１０の親水性−親油性バ
ランスを有する界面活性剤と緊密に混合することを含む
方法を提供する。

さらに好ましい態様において、この発明は、前記方法で
あって、成分(a)を、１種またはそれ以上の脂肪酸トリ
グリセリドにより構成または本質的に構成される第一成
分(b)、１種またはそれ以上のグリセリン脂肪酸部分エ
ステルおよび／またはプロピレングリコールおよび／ま
たはソルビトール完全もしくは部分エステルにより構成
または本質的に構成される第二成分(c)および(d)少なく
とも１０の親水性−親油性バランスを有する界面活性剤
と緊密に混合することを含む方法を提供する。

［実施例］ 以下、実施例により、この発明による組成物の製法を説
明する。

実施例１ 成分 量(mg) a)シクロスポリン（例、「シクロ スポリン」） ５０．００ b)ミグリオール８１２ １００．００ c)ミベロール１８−９２ １００．００ d)クレモフォーＲＨ４０ ５０．００ (a)−(d)を指示された比率で常法により緊密に混合し、
得られた混合物を、各々５０mgのシクロスポリンを含む
ゼラチン軟または硬カプセルに仕込む。

実施例２ 実施例１と同様にして、各々示された量の下記成分を含
有するゼラチン軟または硬カプセルが製造される。

成分 量(mg) ２ａa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)ミグリオール８１２ １００．００ c)インウィトール７４２ １００．００ d)クレモフォーＲＨ４０ １００．００ ２ｂa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)＋c)マイシン ３００．００ d)クレモフォーＲＨ４０ １００．００ ２ｃa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)大豆油 １５０．００ c)ミベロール１８−９２ ５０．００ d)エムルジンＲ０４０＊ ２５０．００ ２ｄa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)ゴマ油 １５０．００ c)インウィトール900Ｋ １２５．００ d)エムルフォーEL-719＊ １５０．００ ２ｅa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)ミリトール３１８ ７５．００ c)エスタゲルＧ−１８ １００．００ d)プルロニックＦ６８ １７５．００ ２ｆa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)エスタサンＧＴ８−６０ １３０．００ c)アーラセル１８６ ７５．００ d)トウィーン８０ １２５．００ ２ｇa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)＋c)マイシン １００．００ c)ミベロール１８−９２ ２００．００ d)クレモフォーＲＨ４０ １００．００ ２ｈa)シクロスポリン（例、 「シクロスポリン」） ５０．００ b)ミグリオール８１２ １００．００ c)ミベロール１８−９２ ２００．００ d)クレモフォーＲＨ４０ １００．００ ［＊参考、フィードラー、前出、１、３４４頁］ 実施例１および２に従い得られた組成物は、移植拒絶の
予防または自己免疫疾患の処置における投与、例えば一
日１〜５カプセルの投与に適している。均等な組成物
は、成分(a)として「シクロスポリン」の代わりに同量
または均等量の他のシクロスポリン、例えば[Nva]²−
「シクロスポリン」を用いることにより製造され得る。

この発明による組成物の有用性は、例えば次の要領で行
なわれる動物または臨床試験で示され得る。

イヌにおけるこの発明の組成物に関する生物学的利用能
試験 ８匹のビーグル犬（雄、約１１−１３kg）から成る群を
用いる。試験組成物投与の１８時間以内は動物に食物を
与えないが、投与時まで水には自由に近付ける状態にす
る。試験組成物を胃管栄養法により投与し、次いでＮａ
Ｃｌの0.9％溶液２０ｍを投与する。試験組成物投与
の３時間後、動物を食物および水に自由に近付ける状態
にする。

２ｍの血液試料（またはブランクの場合５ｍ）を伏
在静脈から採取し、投与の−１５分（ブランク）、３０
分、および１、1.5、２、３、４、６、８、１２および
２４時間後、ＥＤＴＡを含む５ｍのプラスチック管に
集める。検定実施まで血液試料を−１８℃で貯蔵する。

血液試料をＲＩＡにより分析する。台形規則により血中
薬剤濃度対時間曲線下領域を計算する。分散量の分析
は、ＡＵＣ（曲線下領域）、Cmax（最大濃度）およびTm
ax（最大値の時間）に関して行なわれる。

個々の試験経過から計算された平均ＡＵＣ（ng・時／ｍ
^-1）およびCmax(ng／ｍ^-1）値並びに同じ試験組成
物を投与した試験動物間の応答において算出された変動
率（ＣＶ）は、例えば同じ「シクロスポリン」用量レベ
ルで投与された既知サンディムン飲用液の場合の結果と
比べると、この発明による組成物、例えば実施例１によ
る組成物のＡＵＣおよびCmaxの両方に関して対象応答に
おける比較的低い変動性と結び付いた高い生物学的利用
能（ＡＵＣおよびCmax）を立証している。

臨床試験 経口投与におけるこの発明の組成物の有利な特性はま
た、例えば次の要領で行なわれる臨床試験において立証
され得る。

試験対象は成人ボランティア、例えば専門的な教育を受
けた３０〜５５歳の男性である。試験群は好適には１２
対象により構成される。

次の包含／除外基準を適用する。

包含：正常スクリーニングＥＣＧ、正常血圧および心拍
数、体重＝５０−９５kg。

除外：薬剤吸収、分布、代謝、排出または安全性に抵触
し得る臨床上重大な介入的医学状態、試験前２週間にお
ける臨床的に重大な疾患の徴候、臨床的に意味のある異
常な実験値または心電図、試験の全過程における付随医
療の必要性、試験前３箇月以内における主要臓器系に対
して充分定義された潜在的毒性を有することが知られて
いる薬剤の投与、試験開始前６週間以内における研究薬
剤の投与、薬物またはアルコール依存症歴、過去３箇月
以内における５００ｍまたはそれ以上の血液の喪失、
薬剤副作用または過敏症、薬剤治療を必要とするアレル
ギーの病歴、Ｂ型肝炎／ＨＩＶ陽性。

試験の前後に、完全な身体検査およびＥＣＧを実施す
る。試験の前後１箇月以内に下記のパラメーターを評価
する。

血液：赤血球数、ヘモグロビン、ヘマトクリット、赤血
球沈降、白血球数、スミア、血小板数および空腹時グル
コース。

血清／血しょう−総蛋白および電気泳動、コレステロー
ル、トリグリセリド類、Ｎａ⁺、Ｋ⁺、Ｆｅ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺、
Ｃｌ^-、クレアチニン、尿素、尿酸、ＳＧＯＴ、ＳＧＰ
Ｔ、−ＧＴ、アルカリ性ホスファターゼ、総ビリルビ
ン、α−アミラーゼ。

尿−pH、マイクロアルブミン、グルコース、赤血球、ケ
トン体、沈澱物。

またクレアチニン・クリアランスを、試験開始１箇月前
に測定する。

各対象にはランダムな順序で試験組成物を与える。組成
物を経口投与し（１回総用量１５０mgのシクロスポリ
ン、例えば「シクロスポリン」）、各投与の間は少なく
とも１４日あける。

１０時間の一夜絶食（ただし、水のみ認める）後の朝に
投与を行う。投与後２４時間以内はカフェイン不含有飲
料のみ許可する。投与後１２時間以内は対象の喫煙を認
めない。投与の４時間後、対象に標準的昼食を与える。

投与の１時間前並びに投与の0.25、0.5、１、1.5、２、
2.5、３、3.5、４、4.5、５、６、９、１２、１４、２
４、２８および３２時間後に血液試料（２ｍ）を採取
する。クレアチニンを測定するため、２ｍの血液試料
を投与直前並びに投与の１２、２４および４８時間後に
採取する。シクロスポリン測定用試料を、各時点で２本
のＥＤＴＡ被覆ポリスチレン管（各々１ｍ）に集め、
穏やかに攪はん後−２０℃で急速冷凍する。特異および
／または非特異ＭＡＢ検定によるＲＩＡを用いて全血中
のシクロスポリンを測定する。両場合における検出限界
＝約１０ng／ｍ。

上記プロトコルに従い実施された試験では、例えばゼラ
チン硬カプセル形態の実施例１の組成物を、標準として
「シクロスポリン」飲用液（「シクロスポリン」＝５０
mg、ラブラフィル＝１５０mg、エタノール＝５０mg、と
うもろこし油＝２１３mg、ゼラチン軟カプセル形態中、
内容物の最終重量＝４６３mg／用量）と比較すると、確
立されたＡＵＣ（０−３２時間）およびCmaxの両値に反
映している通り、標準と比べて、実施例１の組成物の場
合生物学的利用能レベルのかなりの増加が記録されてい
る。さらに、試験組成物（１５０mgの「シクロスポリ
ン」用量）の１回投与後の経時的な全血「シクロスポリ
ン」濃度の変化（特異的モノクローナルＲＩＡにより測
定）を比較すると、標準組成物を投与した全対象の場合
と比べて、実施例１による組成物を投与した全対象間の
応答の変動性が著しく減少していることが立証される。

この発明による他の組成物、例えば実施例２に記載され
ている組成物の経口投与後にも類似または均等の結果が
得られる。

本発明により次の事項が可能となる。

(1) (a)有効成分としてのシクロスポリンを、 (b)脂肪酸トリグリセリド、 (c)グリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロピレング
リコールまたはソルビトール完全または部分エステル、
および (d)少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤 から成る担体媒質中に含む医薬組成物であって、 成分(b)および(c)が植物油とグリセリンのエステル交換
生成物の個々の成分により構成または本質的に構成され
る場合、前記組成物が、 (i)エタノール不含有または実質的に不含有であるか、
または、 (ii)成分(a)として「シクロスポリン」または[Nva]²−
「シクロスポリン」を含むか、または、 (iii)１：少なくとも１ppwの割合で成分(a)および(d)を
含む ものである組成物。

(2)(a)が、成分(a)〜(d)を含めた総重量に基づき約２〜
約２０重量％の量で存在する、１記載の組成物。

(3)(d)が、天然もしくは硬化ひまし油およびエチレンオ
キシドの反応生成物、ポリオキシエチレン−ソルビタン
−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン・コポ
リマーもしくはブロック・コポリマー、ジオクチルスク
シナート、ジ−［２−エチルヘキシル］−スクシナー
ト、燐脂質、プロピレングリコール・モノ−もしくはジ
−脂肪酸エステルまたはラウリル硫酸ナトリウムを含
む、１または２記載の組成物。

(4)(a)および(d)が、約１：１〜２５ppw［(a)：(d)］の
割合で存在する、１〜３のいずれか１項記載の組成物。

(5)１記載の成分(a)および成分(d)並びに［(b)＋(c)］
植物油およびグリセリン、プロピレングリコールまたは
ソルビトールのエステル交換生成物を含有する、１〜４
のいずれか１項記載の組成物。

(6)(b)および(c)が、６記載の成分［(b)＋(c)］の個々
の成分(b)および(c)により構成または本質的に構成され
る、１〜４のいずれか１項記載の組成物。

(7)(a)および［(b)＋(c)］が、約１：0.75〜３５ppw
［(a)：［(b)＋(c)］］の割合で存在する、６記載の組
成物。

(8)１記載の成分(b)（複数もあり得る）また１記載の成
分(c)（複数もあり得る）により構成または本質的に構
成される少なくとも１種の成分を含む、１〜５のいずれ
か１項記載の組成物。

(9)(c)がグリセリン脂肪酸部分エステルまたはそのアセ
チル化誘導体を含む、１〜６または８のいずれか１項記
載の組成物。

(10)(b)および(c)が、約１：0.02〜3.0ppw［(b)：(c)］
の割合で存在する、１〜５、８または９のいずれか１項
記載の組成物。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】(a)有効成分としてのシクロスポリンを、 (b)脂肪酸トリグリセリド、 (c)グリセリン脂肪酸部分エステルまたはプロピレング
   リコールまたはソルビトール完全または部分エステル、
   および (d)少なくとも１０のＨＬＢを有する界面活性剤 から成る担体媒質中に含む医薬組成物であって、 成分(b)および(c)が植物油とグリセリンのエステル交換
   生成物の個々の成分により構成または本質的に構成され
   る場合、前記組成物が、 (i)エタノール不含有または実質的に不含有であるか、
   または、 (ii)成分(a)として「シクロスポリン」または［Ｎｖ
   ａ］²−「シクロスポリン」を含むか、または、 (iii)１：少なくとも１ppwの割合で成分(a)および(d)を
   含む ものである組成物。